ROSUVASTATINE MYLAN 5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ROSUVASTATINE VIATRIS 5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient de la rosuvastatine calciquecorres­pondant à 5 mg de rosuvastatine.

Lactose monohydraté :

Chaque comprimé pelliculé de 5 mg contient 12,92 mg de lactosemonohydraté.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé biconvexe rond de couleur jaune, de diamètre 4.3 mm,gravé « M » sur une face et « RS » sur l’autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Adultes, adolescents et enfants âgés de 6 ans ou plus avechypercholes­térolémies pures (type IIa incluant les hypercholesté­rolémiesfamili­ales hétérozygotes) ou dyslipidémies mixtes (type IIb) en complémentd'un régime lorsque la réponse au régime et aux autres traitements nonpharmacologiques (exercice, perte de poids) n'est pas suffisante.

Adultes, adolescents et enfants âgés de 6 ans ou plus avechypercholes­térolémie familiale homozygote, en complément d'un régime etd'autres traitements hypolipidémiants (notamment l'aphérèse des LDL) oulorsque ces traitements ne sont pas appropriés.

Prévention des événements cardiovasculaires majeurs chez les patientsestimés à haut risque de faire un premier événement cardiovasculaire (voirrubrique 5.1), en complément de la correction des autres facteurs derisque.

4.2. Posologie et mode d'administration

Avant de débuter le traitement, le patient doit suivre un régimehypocho­lestérolémiant adapté qu'il devra continuer pendant toute la duréedu traitement.

La posologie sera adaptée selon l'objectif thérapeutique et la réponse dupatient, en fonction des recommandations en vigueur.

ROSUVASTATINE VIATRIS peut être administré à tout moment de la journée,indépen­damment des repas.

La dose initiale recommandée est de 5 ou 10 mg une fois/jour par voieorale aussi bien chez les patients naïfs de statines que chez les patientsprécé­demment traités par un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase. Pour unpatient donné, le choix de la dose initiale devra tenir compte du taux decholestérol, du risque cardiovasculaire potentiel ainsi que du risque desurvenue d'effets indésirables (voir ci-dessous).

Une augmentation de la posologie à la dose supérieure peut se faire après4 semaines si besoin est (voir rubrique 5.1).

Compte-tenu de l'augmentation du nombre d'effets indésirables observés àla dose de 40 mg par rapport aux doses plus faibles (voir rubrique 4.8), unedose maximale de 40 mg (2 fois 20 mg) ne sera envisagée que chez despatients présentant une hypercholesté­rolémie sévère avec un risquecardiovas­culaire élevé (en particulier ceux présentant unehypercholes­térolémie familiale) n'ayant pas atteint l'objectifthé­rapeutique fixé à une dose de 20 mg/jour et qui feront l'objet d'un suivirégulier (voir rubrique 4.4). Il est recommandé que l'avis d'un spécialistesoit pris lors de l'initiation d'une dose à 40 mg.

Dans l'étude de réduction du risque des événements cardiovasculaires, ladose utilisée était de 20 mg une fois par jour (voir rubrique 5.1).

L'utilisation en pédiatrie doit être exclusivement réservée auxspécialistes.

Enfants et adolescents de 6 à 17 ans (stades <II-V sur l’échelle deTanner).

Hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote

Chez les enfants et les adolescents ayant une hypercholesté­rolémiefamili­ale hétérozygote, la dose d’initiation usuelle est de 5 mgpar jour.

· Chez les enfants âgés de 6 à 9 ans présentant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote, la dose usuelle varie entre5 et 10 mg une fois par jour par voie orale. La sécurité d’emploi etl'efficacité des doses supérieures à 10 mg n'ont pas été étudiées danscette population.

· Chez les enfants âgés de 10 à 17 ans présentant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote, la dose usuelle varie entre5 et 20 mg une fois par jour par voie orale. La sécurité d’emploi etl'efficacité des doses supérieures à 20 mg n'ont pas été étudiées danscette population.

Les ajustements posologiques doivent être réalisés en fonction de laréponse individuelle et de la tolérance au traitement de la populationpédi­atrique, en tenant compte des recommandations sur les traitementspé­diatriques (voir rubrique 4.4). Les enfants et adolescents doivent suivre unrégime hypocholestéro­lémiant standard avant l'initiation du traitement parrosuvastatine, le régime devant être poursuivi pendant la période detraitement.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote

La dose maximale recommandée chez les enfants âgés de 6 à 17 ansatteints d’hypercholes­térolémie familiale homozygote est de 20 mg en uneprise par jour.

Une dose initiale de 5 à 10 mg en une prise par jour est recommandée, enfonction de l’âge, du poids et de la prise préalable de statines.L’ajus­tement posologique jusqu’à une dose maximale de 20 mg une fois parjour doit être fonction de la réponse individuelle et de la tolérance chezl’enfant conformément aux recommandations de traitement pour la populationpédi­atrique (voir rubrique 4.4). Les enfants et les adolescents doivent suivreun régime alimentaire hypocholestéro­lémiant classique avantl’instauration du traitement par rosuvastatine ; ce régime doit êtremaintenu pendant le traitement par rosuvastatine.

L’expérience est limitée avec des doses autres que 20 mg dans cettepopulation.

La dose de 40 mg ne doit pas être utilisée dans la populationpédi­atrique.

Enfants de moins de 6 ans

La sécurité d’emploi et l'efficacité de l’utilisation chez les enfantsde moins de 6 ans n'ont pas été établies. Pour cette raison, ROSUVASTATINE­VIATRIS n'est pas recommandé chez les enfants âgés de moins de 6 ans.

Une dose initiale de 5 mg est recommandée chez les patients > 70 ans(voir rubrique 4.4).

Aucun autre ajustement thérapeutique lié à l'âge n'est nécessaire.

En cas d'insuffisance rénale légère à modérée, aucun ajustementposo­logique n'est nécessaire.

Une dose initiale de 5 mg est recommandée chez les patients avec uneinsuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine < 60ml/min),

La dose de 40 mg est également contre-indiquée chez les patients avec uneinsuffisance rénale modérée.

En cas d'insuffisance rénale sévère, tous les dosages de ROSUVASTATINE­VIATRIS sont contre-indiqués (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Chez les patients avec un score de Child-Pugh ≤ 7, aucune augmentation del'exposition systémique à la rosuvastatine n'a été observée.

Chez les patients avec un score de Child-Pugh de 8 ou 9 : une augmentationde l'exposition systémique à la rosuvastatine a été observée (voir rubrique5.2). Chez ces patients une évaluation de la fonction rénale sera envisagée(voir rubrique 4.4).

Chez les patients avec un score de Child-Pugh > 9 : aucune donnée n'estdisponible.

ROSUVASTATINE VIATRIS est contre-indiqué chez les patients présentant uneaffection hépatique évolutive (voir rubrique 4.3).

Une augmentation de l'exposition systémique a été observée chez lessujets asiatiques (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). Une dose initiale de 5 mgest recommandée chez les patients ayant des origines asiatiques. La dose de40 mg est contre-indiquée chez ces patients.

Certains types spécifiques de polymorphismes génétiques peuvent induireune augmentation de l’exposition à la rosuvastatine (voir rubrique 5.2). Chezles patients connus pour présenter ces types spécifiques de polymorphismes,une dose quotidienne plus faible de la rosuvastatine est recommandée.

La dose initiale recommandée est de 5 mg chez les patients présentant desfacteurs prédisposant de myopathie (voir rubrique 4.4).

La dose de 40 mg est contre-indiquée chez ces patients (voirrubrique 4.3).

La rosuvastatine est un substrat de divers transporteurs protéiques (parexemple OATP1B1 et BCRP). Le risque de myopathie (y compris de rhabdomyolyse)est augmenté lorsque la rosuvastatine est administrée de façon concomitanteavec certains médicaments qui peuvent augmenter la concentration plasmatique derosuvastatine en raison de leurs interactions avec ces transporteurs protéiques(par exemple, la ciclosporine et certains inhibiteurs de protéase, y comprisdes associations de ritonavir avec l'atazanavir, le lopinavir, et/ou letipranavir ; voir rubriques 4.4 et 4.5). Si possible, des alternativesthé­rapeutiques doivent être considérées, et, si nécessaire, un arrêttemporaire du traitement par la rosuvastatine doit être envisagé. Dans lessituations où la co-administration de ces médicaments avec la rosuvastatineest inévitable, le bénéfice et le risque du traitement associé et lesajustements posologiques de rosuvastatine doivent être attentivement pris enconsidération (voir rubrique 4.5).

4.3. Contre-indications

ROSUVASTATINE VIATRIS est contre-indiqué dans les cas suivants :

· Hypersensibilité à la rosuvastatine ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· Affection hépatique évolutive y compris élévations inexpliquées etprolongées des transaminases sériques et toute augmentation des transaminases­sériques au-delà de 3 fois la limite supérieure de la normale ;

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) ;

· Myopathie ;

· Traitement concomitant par sofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprévir (voirrubrique 4.5) ;

· En association avec la ciclosporine ;

· Pendant la grossesse, l’allaitement et chez les femmes en âge deprocréer n'utilisant pas de moyens contraceptifs appropriés.

La dose de 40 mg est contre-indiquée chez les patients présentant desfacteurs prédisposant de myopathie/rhab­domyolyse. Ces facteursincluent :

· Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine <60 ml/min) ;

· Hypothyroïdie ;

· Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculairesgé­nétiques ;

· Antécédents personnels d'atteinte musculaire avec un autre inhibiteur del'HMG-CoA réductase ou un fibrate ;

· Consommation excessive d'alcool ;

· Situations favorisant une élévation des taux plasmatiques ;

· Patients asiatiques ;

· En association avec les fibrates.

(voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une protéinurie, détectée par bandelette urinaire et principalemen­td'origine tubulaire, a été observée chez les patients traités par de fortesdoses de rosuvastatine, en particulier à la dose de 40 mg.

Elle est, dans la plupart des cas, transitoire ou intermittente. Cetteprotéinurie n'apparaît pas être un facteur prédictif d'une affection rénaleaiguë ou évolutive (voir rubrique 4.8).

Le taux de notification d'événements rénaux sérieux depuis la mise sur lemarché est plus élevé à la dose de 40 mg.

Des tests fonctionnels rénaux devront être envisagés régulièrement aucours du suivi des patients traités par une dose de 40 mg.

Des effets musculaires tels que des myalgies, des myopathies et rarement desrhabdomyolyses ont été observés chez des patients traités par larosuvastatine à toutes les doses, en particulier aux doses > 20 mg.

De très rares cas de rhabdomyolyses ont été rapportés lors del'utilisation d'ézétimibe en association avec les inhibiteurs de l'HMG-CoAréductase. Une interaction pharmacodynamique ne peut pas être exclue (voirrubrique 4.5) et toute précaution doit être prise lors d'une utilisationas­sociée.

Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, le taux denotification de rhabdomyolyses associé à la rosuvastatine depuis la mise surle marché est plus élevé à la dose de 40 mg.

Le dosage des CPK ne doit pas être pratiqué après un effort musculaireintense ou en présence d'une autre cause possible d'élévation des CPK quipourrait fausser l'interprétation des résultats. Si le taux de CPK initial estsignificati­vement élevé (supérieur à 5 fois la normale), le taux devraêtre recontrôlé dans les 5 à 7 jours suivants. Si le taux initial de CPK> 5 fois la normale est confirmé, le traitement ne devra pas êtredébuté.

La rosuvastatine, comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, seraprescrite avec précaution chez les patients présentant des facteursprédis­posant de myopathie/rhab­domyolyse.

Ces facteurs incluent :

· insuffisance rénale,

· hypothyroïdie,

· antécédents personnels ou familiaux de maladie musculairegéné­tique,

· antécédents personnels d'atteinte musculaire avec un autre inhibiteur del'HMG-CoA réductase ou avec un fibrate,

· consommation excessive d'alcool,

· âge > 70 ans,

· situations favorisant une élévation des taux plasmatiques (voirrubriques 4.2, 4.5 et 5.2),

· association aux fibrates.

Dans ces situations, il est nécessaire de bien évaluer l'intérêt dutraitement et de surveiller le patient au plan clinique. Si le taux initial deCPK est significativement élevé (supérieur à 5 fois la normale), letraitement ne doit pas être débuté.

Il convient de demander au patient de signaler immédiatement toute douleur,faiblesse ou crampe musculaire inexplicable, particulièrement si elles sontassociées à des malaises ou de la fièvre. Un dosage des CPK doit êtrepratiqué chez ces patients. Le traitement sera interrompu en cas d'élévationim­portante des CPK (supérieure à 5 fois la normale) ou en cas desymptomatologie musculaire importante avec gêne fonctionnelle quotidienne(même si les CPK sont égales ou inférieures à 5 fois la normale).

Si les symptômes disparaissent et que le taux de CPK revient à la normale,la ré-introduction de ROSUVASTATINE VIATRIS ou d'un autre inhibiteur del'HMG-CoA réductase, à la dose la plus faible pourra être envisagée soussurveillance clinique attentive.

En l'absence de signes cliniques, la surveillance systématique des CPK n'estpas nécessaire.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune(MNAI) ont été signalés pendant ou après le traitement par les statines, ycompris la rosuvastatine. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune estcaractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et uneélévation de la créatine kinase sérique, qui persiste malgré l'arrêt dutraitement par la statine.

Durant les études cliniques, il n'a pas été mis en évidenced'augmen­tation des effets musculosquelet­tiques chez quelques patients traitéspar rosuvastatine en association à d'autres traitements.

Cependant, une augmentation de l'incidence des cas de myosites et demyopathies a été observée chez des patients traités par des inhibiteurs del'HMG-CoA réductase en association avec des fibrates dont le gemfibrozil, laciclosporine, l'acide nicotinique, les antifongiques azolés, les inhibiteurs deprotéases et les macrolides.

Le gemfibrozil augmente le risque de myopathie quand il est associé àcertains inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. L'association de ROSUVASTATINE­VIATRIS et du gemfibrozil n'est donc pas recommandée. Le bénéfice obtenu del'association de ROSUVASTATINE VIATRIS avec les fibrates ou la niacine sur lesparamètres lipidiques sera évalué en fonction du risque potentiel de tellesassociations. La dose de 40 mg est contre-indiquée en cas d'association auxfibrates (voir rubriques 4.5 et 4.8).

ROSUVASTATINE VIATRIS ne doit pas être administré en association avec desformes systémiques de l’acide fusidique ou dans les 7 jours suivantl’arrêt du traitement par acide fusidique. Dans les situations oùl’utilisation de formes systémiques de l’acide fusidique est jugéeindispensable, l’administration de statines doit être interrompue pendanttoute la durée du traitement par l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse(dont certains cas mortels) ont été signalés chez les patients recevant cetteassociation (voir rubrique 4.5). Il convient d’informer le patient qu’ildoit consulter un médecin immédiatement s’il ressent des symptômes defaiblesse musculaire, de douleurs ou de sensibilité musculaires.

Le traitement par statines peut être recommencé sept jours après ladernière dose d’acide fusidique.

Exceptionnellement, dans des cas où un traitement prolongé et systémiquepar l’acide fusidique est nécessaire (traitement d’infections sévères,par exemple), le recours à une co-administration de ROSUVASTATINE VIATRIS etd’acide fusidique ne doit être envisagée qu’au cas par cas et soussurveillance médicale stricte.

ROSUVASTATINE VIATRIS ne doit pas être utilisé en cas de survenue desymptômes graves, aigus suggérant une myopathie ou prédisposant àl'apparition d'une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (ex.septicémie, hypotension, intervention chirurgicale majeure, traumatisme,trou­bles métaboliques, électrolytiques ou endocriniens sévères ou épilepsienon contrôlée).

Des effets indésirables cutanés sévères, y compris le syndrome deStevens-Johnson (SSJ) et une réaction médicamenteuse avec éosinophilie etsymptômes systémiques (DRESS), qui pourraient mettre la vie en danger ou êtrefatals, ont été rapportés avec la rosuvastatine.

Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signeset symptômes de réactions cutanées sévères et être étroitementsur­veillés. Si des signes et symptômes évocateurs de cette réactionappara­issent, ROSUVASTATINE VIATRIS doit être arrêté immédiatement et untraitement alternatif doit être envisagé.

Si le patient a développé une réaction grave telle que SSJ ou DRESS avecl'utilisation de ROSUVASTATINE VIATRIS, le traitement par ROSUVASTATINE VIATRISne doit à aucun moment être repris chez ce patient.

Comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, ROSUVASTATINE VIATRISdoit être utilisé avec précaution chez les patients consommant d'importantes­quantités d'alcool et/ou présentant des antécédents de maladiehépatique.

Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant ledébut du traitement et 3 mois après. Une élévation des transaminases­supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale doit conduire àl'arrêt du traitement par ROSUVASTATINE VIATRIS ou à une diminution de ladose. Le taux de notification d'évènements hépatiques graves (consistantprin­cipalement à une augmentation des transaminases hépatiques) depuis la misesur le marché est plus élevé à la dose de 40 mg.

Chez les patients avec une hypercholesté­rolémie secondaire à unehypothyroïdie ou à un syndrome néphrotique, la pathologie sous-jacente devraêtre traitée avant tout démarrage d'un traitement par ROSUVASTATINE­VIATRIS.

Les études de pharmacocinétique montrent une augmentation de l'expositionchez des sujets asiatiques comparativement aux caucasiens (voir rubriques 4.2,4.3 et 5.2).

Une augmentation de l’exposition systémique à la rosuvastatine a étéobservée chez les sujets recevant de façon concomitante de la rosuvastatineavec divers inhibiteurs de protéases en association avec le ritonavir. Il doitêtre pris en considération à la fois le bénéfice hypolipidémiant del’utilisation de la rosuvastatine chez les patients atteints du VIH recevantdes inhibiteurs de protéases et l’augmentation potentielle des concentration­splasmatiques de la rosuvastatine à l’initiation du traitement et par lasuite, lors de l’augmentation de la dose de rosuvastatine chez les patientstraités avec des inhibiteurs de protéases.

L'utilisation concomitante avec certains inhibiteurs de protéases n’estpas recommandée à moins que la posologie de la rosuvastatine ne soit ajustée(voir rubriques 4.2 et 4.5).

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportésavec certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme (voirrubrique 4.8). Les symptômes peuvent comprendre une dyspnée, une toux nonproductive et une altération de l'état de santé général (fatigue, perte depoids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez unpatient, le traitement par statine doit être interrompu.

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classethérape­utique, augmentent la glycémie et chez certains patients, à hautrisque de développer un diabète, peuvent induire une hyperglycémie où lestraitements conventionnels du diabète sont appropriés. Cependant avec lesstatines, ce risque est compensé par la réduction du risque vasculaire et nedevrait donc pas être une raison pour interrompre le traitement. Les patientsà risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, hypertension artérielle)doivent être surveillés à la fois cliniquement et biologiquemen­t,conformément aux recommandations nationales.

Dans l’étude JUPITER, la fréquence globale de diabète rapportée, chezles patients ayant une glycémie à jeun 5,6 au 6,9 mmol/l, a été de 2.8%avec la rosuvastatine et de 2.3% dans le placebo, la plupart du temps.

L'évaluation de la croissance (taille), du poids, de l'IMC (indice de massecorporelle), et les caractéristiques secondaires de maturation sexuelle enfonction des stades de Tanner chez les patients pédiatriques de 6 à 17 anstraités par de la rosuvastatine sont limitées à une période de 2 ans.Après 2 ans de traitement, aucun effet sur la croissance, le poids et l'IMC oula maturation sexuelle n'a été détecté (voir rubrique 5.1).

Dans une étude clinique réalisée chez les adolescents et les enfantsrecevant de la rosuvastatine pendant 52 semaines, les élévations de CPK >10× LSN et les symptômes musculaires suivant un exercice ou une augmentationde l'activité physique ont été observés plus fréquemment que dans lesessais cliniques conduits chez l'adulte (voir rubrique 4.8).

ROSUVASTATINE VIATRIS contient du lactose. Les patients présentant uneintolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) nedoivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Inhibiteurs des transporteurs protéiques : la rosuvastatine est un substratpour certains transporteurs protéiques, dont le transporteur hépatocytaired'in­flux OATP1B1 et le transporteur d’efflux BCRP. L’administrati­onconcomitante de la rosuvastatine avec des médicaments inhibiteurs de cestransporteurs protéiques peut entraîner une augmentation des concentration­splasmatiques de rosuvastatine et un risque accru de myopathie (voir rubriques4.2, 4.4 et 4.5 Tableau 1).

Lors de l'administration concomitante de rosuvastatine et de ciclosporine,les valeurs de l’ASC de la rosuvastatine sont en moyenne 7 fois plusélevées que celles observées chez le volontaire sain (voir Tableau 1).ROSUVASTATINE VIATRIS est contre indiqué chez les patients recevant de laciclosporine de façon concomitante (voir rubrique 4.3).

L'administration concomitante de ciclosporine et de rosuvastatine ne modifiepas les concentrations plasmatiques de la ciclosporine.

+ Inhibiteurs de protéases

Bien que le mécanisme exact d'interaction n'ait pas été élucidé, uneutilisation concomitante d'inhibiteurs de protéases peut augmenter fortementl'ex­position à la rosuvastatine (voir Tableau 1).

Par exemple, au cours d'une étude de pharmacocinétique conduite chez desvolontaires sains, l'administration concomitante de la rosuvastatine 10 mg àune association de deux inhibiteurs de protéases (300 mg d’atazanavir/100 mg de ritonavir) a entraîné une augmentation de l’ASC et du Cmax de larosuvastatine, respectivement d'environ 3 et 7 fois leur valeur.

L’utilisation concomitante de rosuvastatine et de certaines associationsd’in­hibiteurs de protéases peut être envisagée après un examen attentifdes ajustements de la posologie de la rosuvastatine basés sur l’augmentatio­nattendue de l’exposition à la rosuvastatine (voir rubriques 4.2, 4.4 et4.5 Table­au 1).

+ Gemfibrozil et autres hypolipidémiants

L'association de la rosuvastatine et du gemfibrozil, augmente laconcentration maximale (Cmax) et l’ASC (multipliées par deux) de larosuvastatine (voir rubrique 4.4).

Sur la base de données d'études d'interactions spécifiques, aucuneinteraction pharmacocinétique significative avec le fénofibrate n'est attendue; cependant, une interaction pharmacodynamique peut survenir.

Le gemfibrozil, le fénofibrate et les autres fibrates ou la niacine (acidenicotinique) à des doses hypolipidémiantes (doses ≥ à 1 g/jour),admi­nistrés en association avec certains inhibiteurs de l'HMG-CoA réductaseaugmentent le risque de myopathie, probablement parce qu'ils sont eux-mêmes àl'origine de myopathie lorsqu'ils sont administrés seuls.

La dose de 40 mg est contre-indiquée lors de l'association aux fibrates(voir rubriques 4.3 et 4.4). Ces patients doivent aussi débuter leurtraitement avec la dose de 5 mg.

+ Ezétimibe

L’utilisation concomitante de la rosuvastatine 10 mg et de 10 mgd'ézétimibe entraîne une augmentation de l’ASC de la rosuvastatine de1,2 fois sa valeur chez les patients présentant une hypercholesté­rolémie(Table­au 1).

Une interaction pharmacodynamique au regard des effets indésirables entre larosuvastatine et l'ézétimibe ne peut pas être exclue (voirrubrique 4.4).

+ Antiacides

La prise concomitante de rosuvastatine et d'un antiacide contenant unhydroxyde d'aluminium et de magnésium entraîne une diminution de laconcentration plasmatique de rosuvastatine d'environ 50%. Cet effet diminue sil'antiacide est administré 2 heures après la rosuvastatine. La signification­clinique de cette interaction n'a pas été étudiée.

+ Erythromycine

L'utilisation concomitante de rosuvastatine et d'érythromycine entraîne unediminution de 20% de l’ASC et une diminution de 30% de la concentration­maximale (Cmax) de rosuvastatine.

Cette interaction peut être due à une augmentation de la motilitéintestinale induite par l'érythromycine.

+ Cytochrome P450

Les résultats des études in vitro et in vivo montrent que la rosuvastatinen'est ni un inhibiteur ni un inducteur des isoenzymes du cytochrome P450. Deplus, la rosuvastatine est un substrat mineur pour ces isoenzymes.

Par conséquent, aucune interaction résultant du métabolisme via lecytochrome P450 n'est attendue.

Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée entre larosuvastatine et le fluconazole (inhibiteur du CYP2C9 et CYP3A4) ou lekétoconazole (inhibiteur du CYP2A6 et CYP3A4).

Lorsqu’il est nécessaire d’administrer de façon concomitanteRO­SUVASTATINE VIATRIS avec d’autres médicaments connus pour augmenterl’ex­position à la rosuvastatine, la posologie de ROSUVASTATINE VIATRIS doitêtre ajustée. Commencer avec une dose de ROSUVASTATINE VIATRIS 5 mg une foispar jour si l’augmentation attendue de l’exposition (ASC) estd’approxima­tivement 2 fois sa valeur ou plus. La dose maximale journalièrede ROSUVASTATINE VIATRIS doit être ajustée afin que l’exposition attendue àla rosuvastatine ne soit pas supérieure à celle d’une dose journalière de40 mg de ROSUVASTATINE VIATRIS sans interaction médicamenteuse, par exempleune dose de rosuvastatine 20 mg avec du gemfibrozil (augmentation del’exposition de 1,9 fois), et une dose de ROSUVASTATINE VIATRIS 10 mg avecl’association ritonavir/ata­zanavir (augmentation de l’exposition de3,1 fois).

S’il est observé que le médicament augmente l’ASC de la rosuvastatinede moins de 2 fois, il n’est pas nécessaire de diminuer la dose initialemais il faut être prudent si la dose de ROSUVASTATINE VIATRIS est augmentéeau-delà de 20 mg.

Tableau 1. Effet de l’administration concomitante de médicaments surl’exposition à la rosuvastatine (ASC ; par ordre décroissant de surface) àpartir des essais cliniques publiés

*Les résultats présentés en multiples de (ou x-fois) représentent lerapport entre l'administration concomitante des deux produits et larosuvastatine seule. Les résultats présentés en % représentent ladifférence relative en % par rapport à la rosuvastatine se­ule.

Une augmentation est indiquée par « ↑ », une diminution par «↓ ».

**Plusieurs études d’interaction ont été effectuées à différentesdoses de rosuvastatine, le tableau met en évidence le rapport le plussignificatif.

ASC = aire sous la courbe

Les médicaments/com­binaisons suivants n’ont pas eu d’effetcliniquement significatif sur le ratio de l’ASC de la rosuvastatine lors de laco-administration :

Aleglitazar 0,3 mg, 7 jours ; Fénofibrate 67 mg 3 fois/jour, 7 jours ;Fluconazole 200 mg 1 fois/jour, dose unique, 11 jours ; Fosamprénavir700 mg / Ritonavir 100 mg 2 fois/jour, 8 jours ; Kétoconazole 200 mg2 fois/jour, 7 jours ; Rifampicine 450 mg 1 fois/jour, dose unique, 7 jours; Silymarine 140 mg 3 fois/jour, 5 jours

+ AntiVitamine K

Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, l'initiation dutraitement ou l'augmentation de la posologie de rosuvastatine chez les patientstraités par AVK (par exemple la warfarine ou un autre anticoagulantcou­marinique) peut entraîner une augmentation de l'INR. L'arrêt de larosuvastatine ou la baisse de sa posologie peut entraîner une diminution del'INR. Dans ces conditions, une surveillance de l'INR est recommandée.

+ Contraception orale / traitement hormonal substitutif (THS)

L'utilisation concomitante de la rosuvastatine et d'une contraception oraleentraîne une augmentation de l’ASC de l'éthinylestradiol et du norgestrel(res­pectivement de 26% et 34%). Ces augmentations de taux plasmatiques doiventêtre prises en compte lors du choix de la dose du contraceptif oral. Iln'existe pas de données pharmacocinétiques disponibles pour des sujetstraités simultanément par la rosuvastatine et un THS, par conséquent un effetsimilaire ne peut être exclu.

Cette association a été cependant largement utilisée chez des femmes aucours des essais cliniques et a été bien tolérée.

+ Autres médicaments

Digoxine : sur la base de données d'études d'interactions spécifiques,aucune interaction cliniquement significative avec la digoxine n'estattendue.

Acide fusidique : des études d’interaction entre la rosuvastatine etl’acide fusidique n’ont pas été réalisées.

Le risque de myopathie, y compris les rhabdomyolyses, pourrait être plusélevé lors de l’administration concomitante de formes systémiques d’acidefusidique et de statines. Le mécanisme de cette interaction (qu’elle soitpharmacody­namique ou pharmacocinétique, ou les deux) est toujours inconnu. Descas de rhabdomyolyses (dont certains mortels) ont été signalés chez lespatients recevant cette association.

Dans les situations où l’utilisation de formes systémiques de l’acidefusidique est jugée indispensable, l’administration de rosuvastatine doitêtre interrompue pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique(voir rubrique 4.4).

+ Population pédiatrique :

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez les adultes.L’étendue des interactions dans la population pédiatrique n’est pasconnue.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

ROSUVASTATINE VIATRIS est contre-indiqué pendant la grossesse etl'allaitement.

Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures de contraceptiona­déquates.

Le cholestérol et ses dérivés étant essentiels au développement dufœtus, le risque potentiel de l'inhibition de l'HMG-CoA réductase prime sur lebénéfice attendu d'un traitement lors d'une grossesse. Les études surl'animal mettent en évidence une toxicité limitée sur la reproduction (voirrubrique 5.3).

En cas de découverte d'une grossesse pendant le traitement, celui-ci doitêtre interrompu immédiatement.

Chez le rat, la rosuvastatine est excrétée dans le lait. Dans l'espècehumaine, il n'y a pas de données concernant le passage de la rosuvastatine dansle lait maternel (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n'a été réalisée pour déterminer l'effet de larosuvastatine sur l'aptitude à utiliser ou conduire des véhicules. Cependant,sur la base des propriétés pharmacodynamiques de la rosuvastatine, aucun effetn'est attendu. Lors de l'utilisation de véhicule ou de la conduite de machine,la survenue possible de vertiges doit être prise en compte.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables observés avec la rosuvastatine sont généralementlégers et transitoires.

Dans les essais cliniques contrôlés, moins de 4% des patients traités parla rosuvastatine ont dû arrêter le traitement en raison d'effetsindési­rables.

Tableau des effets indésirables :

Le tableau ci-après présente les effets indésirables de la rosuvastatine,i­dentifiés au cours des essais cliniques et après commercialisation.

Les effets indésirables listés ci-après sont classés en fonction de leurfréquence et de leur classe de système d’organes (SOC).

Les fréquences des effets indésirables sont classées selon la conventionsui­vante :

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10), Peu Fréquent (≥ 1/1 000, <1/100),

Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) Très rare (<1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Tableau 2. Effets indésirables identifiés au cours des essais cliniques etaprès commercialisation

1 : La fréquence dépend de la présence ou non de facteurs de risque(glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC>30 kg/m², augmentation destriglycérides, antécédents d’hypertension artérielle).

Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, l'incidence desévénements indésirables semble être dose-dépendante.

Effets rénaux

Une protéinurie, détectée par bandelette urinaire et principalemen­td'origine tubulaire, a été observée chez des patients traités par larosuvastatine. Des modifications du taux de protéines dans l’urine d'absenceou traces à ++ ou plus ont été observées chez moins de 1% des patientstraités par 10 mg et 20 mg, et chez approximativement 3% des patientstraités par 40 mg. Une augmentation mineure du taux de protéines d'absence outraces à + a été observée avec la dose de 20 mg.

Dans la plupart des cas, la protéinurie diminue ou disparaît spontanémentalors que le traitement est poursuivi. La revue des données issues des essaiscliniques ou de l'expérience depuis la mise sur le marché n'a pas identifiéde lien de causalité entre la protéinurie et une affection rénale aiguë ouévolutive.

Une hématurie a été observée chez des patients traités par larosuvastatine et les données des essais cliniques montrent que le taux desurvenue est faible.

Effets musculosquelet­tiques

Des effets musculosquelet­tiques tels des myalgies, des myopathies (ycompris myosites) et rarement des rhabdomyolyses avec ou sans insuffisancerénale aiguë ont été observés chez des patients traités par larosuvastatine, à toutes les doses et en particulier aux doses > 20 mg.

Une augmentation dose-dépendante des CPK a été observée chez des patientsprenant de la rosuvastatine ; la majorité des cas étaient légers,asympto­matiques et transitoires.

Si les taux de CPK sont élevés (supérieurs à 5 fois la normale), letraitement doit être interrompu (Voir rubrique 4.4).

Effets hépatiques

Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, une augmentationdose-dépendante des transaminases a été rapportée chez un faible nombre depatients traités par rosuvastatine. La majorité des cas rapportés étaitbénins, asymptomatiques et transitoires.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec quelques statines: Troubles sexuels.

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier lors detraitement à long terme (voir rubrique 4.4).

Le taux de notification de rhabdomyolyses, d'événements rénaux sérieux etd'événements hépatiques sérieux (consistant principalement à uneaugmentation des transaminases hépatiques) est plus élevé à la dose de40 mg.

Des élévations de la créatine kinase > 10 fois la LSN (limitesupérieure de la normale) ainsi que des symptômes musculaires suivant unexercice ou après une activité physique augmentée ont été observés plusfréquemment dans une étude clinique de 52 semaines réalisée chez desenfants et des adolescents, comparativement à des adultes (voirrubrique 4.4).

Pour les autres aspects, le profil de sécurité de la rosuvastatine étaitsimilaire chez les enfants et adolescents comparativement à celui desadultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage. La prise encharge sera symptomatique ; d'autres mesures supplémentaires peuvent êtrenécessaires si besoin.

La fonction hépatique et le taux de CPK doivent être surveillés.L'hé­modialyse n'est probablement pas utile.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AGENTS REDUISANT LES LIPIDES SERIQUES,INHI­BITEURS DE L'HMG-CoA REDUCTASE, code ATC : C10AA07.

La rosuvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoAréductase, enzyme responsable du contrôle de la transformation de la3-hydroxy-3 méthylglutaryl coenzyme A en mévalonate, précurseur ducholestérol. Le principal site d'action de la rosuvastatine est le foie, organecible pour la baisse du cholestérol.

La rosuvastatine augmente le nombre des récepteurs des LDL à la surface deshépatocytes, augmentant la captation du LDL cholestérol, et renforçant soncatabolisme et inhibant la synthèse hépatique des VLDL, réduisant ainsi lenombre de particules de VLDL et de LDL.

La rosuvastatine réduit les taux élevés de LDL-cholestérol, decholestérol total et de triglycérides et augmente le taux deHDL-cholestérol.

Il réduit également les taux des ApoB, du non HDL-C, du VLDL-C, du VLDL-TGet augmente le taux d'ApoA-I (Voir tableau 3).

La rosuvastatine réduit également les ratios LDL-C / HDL-C, cholestéroltotal / HDL-C, non HDL-C / HDL- C et ApoB/ApoA-I.

Tableau 3 : Résultats en fonction de la dose chez les patients avechypercholes­térolémie primaire (type IIa et IIb) (variation moyenne ajustéeen pourcentage par rapport à la valeur initiale)

Un effet thérapeutique est obtenu au cours de la première semaine detraitement et 90% de la réponse maximale sont observés au bout de 2 semaines.La réponse maximale est habituellement atteinte en 4 semaines et se maintientensuite.

La rosuvastatine est efficace chez les patients adultes présentant unehypercholes­térolémie avec ou sans hypertriglycé­ridémie, quels que soientla particularité ethnique, le sexe ou l'âge, et chez des populationsspé­cifiques telles que les diabétiques et les patients avec unehypercholes­térolémie familiale.

Dans les études poolées de phase III, il a été démontré quel'efficacité de la rosuvastatine a permis à la majorité des patientsprésentant une hypercholesté­rolémie type IIa ou IIb (valeur moyenneinitiale du LDL-C : environ 4,8 mmol/L) d'atteindre les objectifs desrecommandations de la Société Européenne sur l'Athérosclérose (EAS ; 1998); environ 80 % des patients traités par rosuvastatine 10 mg ont atteint lavaleur cible (< 3 mmol/l) de LDL-C.

Dans une grande étude, 435 sujets atteints d'hypercholes­térolémiefami­liale hétérozygote ont reçu 20 mg à 80 mg de rosuvastatine suivant unschéma de titration forcée. Toutes les doses testées ont montré unbénéfice sur les paramètres lipidiques et ont permis d'atteindre lesobjectifs thérapeutiques. Après une titration jusqu'à la dose quotidienne de40 mg (12 semaines de traitement), le LDL-C a été réduit de 53%.Trente-trois pour cent (33%) des patients ont atteint la valeur cible desrecommandations de l'EAS pour le LDL-C (< 3 mmol/L).

Dans un essai en ouvert en titration forcée, 42 patients (dont 8 patientspédi­atriques) atteints d'une hypercholesté­rolémie familiale homozygote ontété traités avec des doses de 20 à 40 mg de rosuvastatine. La réductionmoyenne du taux de LDL-C sur l'ensemble des patients a été de 22%.

Durant des essais cliniques, sur un nombre limité de patients, uneefficacité supplémentaire de la rosuvastatine a été démontrée sur labaisse des triglycérides en association avec le fénofibrate et surl'augmentation du taux de HDL-C en association avec la niacine (voirrubrique 4.4).

Dans une étude clinique multicentrique, en double-insu, contrôlée versusplacebo (METEOR), 984 patients âgés de 45 à 70 ans présentant un faiblerisque coronaire (risque < 10 % à 10 ans selon le score de Framingham),avec des taux moyens de LDL-C de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), mais uneathérosclérose infraclinique (déterminée par mesure de l'épaisseurintima-média carotidienne), ont été randomisés pour recevoir soit 40 mg derosuvastatine une fois par jour soit un placebo, sur une durée de 2 ans. Larosuvastatine a réduit significativement l'évolution de l'épaisseur maximaleintima-media carotidienne de –0,0145 mm/an pour les 12 sites carotidiens encomparaison avec le placebo [intervalle de confiance :95% –0,0196, –0,0093 ; p < 0,0001]. La diminution de l'épaisseurintima-media, par rapport à la valeur de base, a été de –0,0014 mm/an(-0,12% par an (non significatif)) sous rosuvastatine contre une progression de+0,0131 mm/an (1,12% par an (p < 0,0001)) avec le placebo. Aucunecorrélation directe entre la diminution de l'épaisseur intima-mediacarotidienne et la réduction du risque d'événements cardiovasculaires n'aencore été démontrée.

La population étudiée dans METEOR a un faible risque coronaire et nereprésente pas la population cible de la rosuvastatine 40 mg. La dose de40 mg ne doit être prescrite qu'aux patients avec une hypercholesté­rolémietrès sévère et avec un risque cardiovasculaire élevé (voirrubrique 4.2).

Dans l'étude sur la « justification de l'utilisation d'une statine enprévention primaire : étude interventionnelle évaluant la rosuvastatine »(JUPITER), l'effet de la rosuvastatine sur la fréquence des événementsmajeurs de la maladie cardiovasculaire athérosclérotique a été évalué chez17 802 patients hommes (≥ 50 ans) et femmes (≥ 60 ans).

Les sujets participant à cette étude étaient randomisés soit dans legroupe placebo (n= 8 901) soit dans le groupe rosuvastatine 20 mg une fois parjour (n=8 901) et ont été suivis pendant une durée moyenne de 2 ans.

Le taux de LDL-cholestérol a été réduit de 45% (p< 0,001) dans legroupe rosuvastatine comparé au groupe placebo.

Dans une analyse réalisée à posteriori dans un sous-groupe de patients àhaut risque présentant à l'inclusion un risque > 20% selon l'échelle deFramimghan (1 558 patients), une réduction significative du critère combiné: décès d'origine cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral etinfarctus du myocarde (p= 0,028) dans le groupe rosuvastatine versus placebo aété observée.

La réduction du risque absolu du taux d'événements pour1 000 patient-années a été de 8.8.

La mortalité totale était inchangée dans ce groupe de patients à hautrisque (p= 0,193).

Dans une analyse réalisée à posteriori portant sur un sous-groupe depatients à haut risque (total de 9 302 patients) présentant à l'inclusionun risque ≥ 5% selon l'échelle de SCORE (extrapolé pour inclure les patientsde plus de 65 ans), une réduction significative (p=0,0003) du critèrecombiné : décès d'origine cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral etinfarctus du myocarde pour le bras rosuvastatine versus placebo a étéobservée. La réduction du risque absolu du taux d'événements pour1 000 patient-années était de 5,1. La mortalité totale était inchangéedans ce groupe de patients à haut risque (p= 0,076).

Dans l'étude JUPITER l'arrêt de traitement en raison d'événementsin­désirables a été de 6,6% pour les sujets traités par rosuvastatine et de6,2% pour ceux recevant le placebo. Les événements indésirables les plusfréquents entrainant le plus fréquemment l'arrêt de l'étude étaient : lesmyalgies (rosuvastatine 0,3%, placebo 0,2%), douleur abdominale (rosuvastatine0,03%, placebo 0,02%), et éruption cutanée (rosuvastatine 0,02%, placebo0,03%). Les événements indésirables les plus fréquents, avec une fréquencesupérieure ou égale au placebo étaient : les infections du tractus urinaires(rosu­vastatine 8,7%, placebo 8,6%), rhinopharyngite (rosuvastatine 7,6%, placebo7,2%), douleur lombaire (rosuvastatine 7,6%, placebo 6,9%), et myalgie(rosuvas­tatine 7,6%, placebo 6,6%).

Dans une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôléeversus placebo de 12 semaines (n= 176, 97 garçons et 79 filles), suivied'une période de titration de la dose de rosuvastatine en ouvert pendant40 semaines (n= 173, 96 garçons et 77 filles), les patients âgés de 10 à17 ans (stade II-V sur l'échelle de Tanner, filles 1 an au moins aprèsl'apparition des règles) avec une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote ont reçu soit de la rosuvastatine 5mg, 10mg ou 20mg soit unplacebo une fois par jour pendant 12 semaines puis ils ont tous reçu de larosuvastatine une fois par jour pendant 40 semaines. A l'entrée dansl'étude, approximativement 30% des patients étaient âgés de 10 à 13 anset approximativement 17%, 18%, 40% et 25% étaient respectivement au stade II,III, IV et V sur l'échelle de Tanner.

Le LDL-C a été réduit dans le groupe rosuvastatine 5mg, 10mg et 20mg de38,3%, 44,6% et 50% respectivement comparé à 0,7% dans le groupe placebo.

A la fin de la période de 40 semaines de l’étude en ouvertd’ajustement de la dose vers la dose cible avec un dosage maximum de 20 mgune fois par jour, 70 patients sur 173 (40,5%) ont atteint l'objectif de LDL-Cde moins de 2,8 mmol/l.

Après 52 semaines de traitement, aucun effet sur la croissance, le poids,l'IMC ou la maturation sexuelle n'a été détecté (voir rubrique 4.4).

Cette étude (n= 176) n'était pas conçue pour la détection d'effetsindési­rables rares.

La rosuvastatine a aussi fait l’objet d’une étude de recherche de dosescibles en ouvert pendant 2 ans sur 198 enfants présentant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote et âgés de 6 à 17 ans(88 garçons et 110 filles, stade <II-V sur l’échelle de Tanner). Ladose d’initiation pour tous les patients était de 5 mg de rosuvastatine unefois par jour. Les patients âgés de 6 à 9 ans (n=64) pouvaient recevoirjusqu’à 10 mg maximum une fois par jour et les patients âgés de 10 à17 ans (n=134) pouvaient recevoir jusqu’à 20 mg maximum une foispar jour.

Après 24 mois de traitement avec la rosuvastatine, la réduction enpourcentage de la valeur de référence du LDL-C, calculée par la méthode desmoindres carrés, était de –43% (valeur de référence : 236 mg/dl ; à24 mois : 133 mg/dl). Pour chaque tranche d’âge, les réductions desvaleurs de référence du taux de LDL-C, calculées par la méthode des moindrescarrés, étaient respectivement de –43% (valeur de référence : 234 mg/dl; à 24 mois : 124 mg/dl), –45% (valeur de référence : 234 mg/dl ; à24 mois : 124 mg/dl) et –35% (valeur de référence : 241 mg/dl ; à24 mois : 153 mg/dl) dans les groupes d’âges de 6 à <10 ans, 10 à<14 ans et 14 à <18 ans.

La rosuvastatine aux doses de 5 mg, 10 mg et 20 mg a également entraînédes variations statistiquement significatives des valeurs de référence pourles variables lipidiques et lipoprotéiniques secondaires suivantes : HDL-C, CT(cholestérol total), non-HDL-C, LDL-C/HDL-C, CT/HDL-C, TG/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Ces variations ont toutes conduit àl’amélioration de la réponse lipidique et ont été maintenues pendant2 ans.

Après 24 mois de traitement, aucun effet sur la croissance, le poids, l'IMCou la maturation sexuelle n'a été détecté (voir rubrique 4.4).

Une étude croisée, randomisée, multicentrique, en double aveugle etcontrôlée contre placebo a comparé l’utilisation de rosuvastatine 20 mg enune prise par jour à un placebo chez 14 enfants et adolescents (âgés de6 à 17 ans) atteints d’hypercholes­térolémie familiale homozygote. Cetteétude comportait une phase initiale active de 4 semaines avec régime au coursde laquelle les patients recevaient 10 mg de rosuvastatine, suivie d’unephase croisée de 6 semaines de traitement par rosuvastatine à 20 mgprécédée ou suivie d’une phase de 6 semaines de traitement par placebo,ainsi qu’une phase de maintenance de 12 semaines pendant laquelle tous lespatients étaient traités par rosuvastatine 20 mg. Les patients traités avantleur inclusion dans l’étude par ézétimibe ou aphérèse ont continué cetraitement pendant toute la durée de l’étude.

Comparativement au placebo, une réduction statistiquement significative (p =0,005) du taux de cholestérol LDL (22,3 %, 85,4 mg/dl ou 2,2 mmol/l) a étéobservée après 6 semaines de traitement par rosuvastatine 20 mg. Desréductions statistiquement significatives des taux de cholestérol total(20,1 %, p = 0,003), de cholestérol non-HDL (22,9 %, p = 0,003) et d’ApoB(17,1 %, p = 0,024) ont été observées. Des réductions du taux detriglycérides totales, ainsi que des rapports cholestérol LDL/cholestérolHDL, cholestérol total/cholestérol HDL, cholestérol non-HDL/cholestérol HDLet ApoB/ApoA-1, ont également été constatées par rapport au placebo après6 semaines de traitement par rosuvastatine. La réduction du taux decholestérol LDL après 6 semaines de traitement par rosuvastatine 20 mgfaisant suite à 6 semaines de traitement par placebo a été maintenue sur les12 semaines de traitement en continu.Un patient a présenté une réductionsupplé­mentaire du LDL-C (8,0 %), du cholestérol total (6,7 %) et du nonHDL-C (7,4 %) suite à 6 semaines de traitement à 40 mg après titration dela dose.

Au cours d’un traitement prolongé en ouvert pour 9 de ces patients sous20 mg de rosuvastatine sur une durée pouvant aller jusqu’à 90 semaines, laréduction du LDL-C a été maintenue entre –12,1 % et – 21,3 %.Chez les7 enfants et adolescents (âgés de 8 à 17 ans) atteintsd’hyper­cholestérolémie familiale homozygote (voir ci-dessus) de l’étudeouverte d’ajustement forcé pour lesquels les données étaient analysables,les pourcentages de réduction des taux de cholestérol LDL (21,0 %), decholestérol total (19,2 %) et de cholestérol non-HDL (21,0 %) par rapportaux valeurs initiales après 6 semaines de traitement par rosuvastatine 20 mgétaient cohérents avec ceux observés dans l’étude susmentionnée chez lesenfants et adolescents atteints de hypercholesté­rolémie familialehomo­zygote.

L’Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec lemédicament de référence contenant de la rosuvastatine dans tous lessous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement del’hypercholes­térolémie familiale homozygote, de la dyslipidémie (mixte)primaire combinée, et dans la prévention des évènements cardiovascula­ires(voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’utilisation­pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales derosuvastatine sont atteintes en 5 heures environ. La biodisponibilité absolueest approximativement de 20 %.

La rosuvastatine est majoritairement captée par le foie, qui est l'organeprincipal de la synthèse du cholestérol et de la clairance de LDL-C. Le volumede distribution est d'environ 134 litres. Approximativement 90% derosuvastatine sont liés aux protéines plasmatiques et principalement àl'albumine.

La rosuvastatine subit un métabolisme limité (approximativement 10 %).

Les études de métabolisme in vitro utilisant des hépatocytes humainsmontrent que la rosuvastatine est un substrat mineur des cytochromes P450.

Le CYP2C9 est le principal isoenzyme impliqué avec, dans une moindre mesure,le 2C19, le 3A4 et le 2D6. Les principaux métabolites identifiés sont lesmétabolites N-desméthyl et lactone.

Le métabolite N-desméthyl est approximativement 50 % moins actif que larosuvastatine alors que la lactone est considérée comme cliniquementi­nactive.

La rosuvastatine est responsable de plus de 90 % de l'activité inhibitricede l'HMG-CoA réductase circulante.

Environ 90 % de la dose de rosuvastatine sont excrétés sous formeinchangée dans les selles (fraction absorbée et non absorbée de la substanceactive), le reste étant excrété dans les urines. Approximativement 5% sontexcrétés sous forme inchangée dans les urines.

La 1/2 vie d'élimination plasmatique est d'environ 19 heures et n'augmentepas avec les fortes doses. La moyenne géométrique de la clairance plasmatiqueest approximativement de 50 l/heure (coefficient de variation de 21.7%). Commeavec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, le passage hépatiqueimplique le transporteur membranaire OATP-C. Ce transporteur joue un rôleimportant dans l'élimination hépatique de la rosuvastatine.

L'exposition systémique à la rosuvastatine augmente en fonction de la dose.Il n'y a pas de changement des paramètres pharmacocinétiques après uneadministration quotidienne répétée.

Age et sexe : il n'y a pas d'effet clinique significatif de l'âge ou du sexesur la pharmacocinétique de la rosuvastatine chez les adultes. L’expositionchez les enfants et les adolescents ayant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote semble être similaire ou inférieure à celle des patientsadultes atteints de dyslipidémie (voir « Population pédiatrique »ci-dessous).

Particularités ethniques : les études de pharmacocinétique montrent unemultiplication par 2 environ de l'ASC médiane et de la Cmax chez lesasiatiques (Japonais, Chinois, Philippins, Vietnamiens et Coréens)compa­rativement aux caucasiens.

Une augmentation de 1,3 de l'ASC médiane et de la Cmax a été montréechez les Indiens.

Une analyse de pharmacocinétique de population n'a démontré aucunedifférence cliniquement significative entre les populations caucasiennes etnoires.

Insuffisance rénale : dans une étude incluant des patients avec différentsdegrés d'insuffisance rénale, une altération légère à modérée de lafonction rénale n'a pas d'effet sur les concentrations plasmatiques derosuvastatine ou du métabolite N-desméthyl. Cependant une insuffisance rénalesévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) entraîne unemultiplication par 3 des concentrations plasmatiques et une multiplication par9 de la concentration du métabolite N-desméthyl comparées à celles desvolontaires sa­ins.

Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de la rosuvastatinechez les sujets hémodialysés étaient approximativement 50% plus élevées quechez les volontaires sains.

Insuffisance hépatique : dans une étude avec des patients présentantdif­férents degrés d'insuffisance hépatique, il n'a pas été démontréd'augmen­tation des concentrations de rosuvastatine chez les sujets présentantun score de Child-Pugh de 7 ou inférieur. Cependant, chez deux sujetsprésentant des scores de Child-Pugh de 8 et 9, une augmentation del'exposition systémique au moins double de celle des sujets avec des scores deChild-Pugh inférieurs a été observée. Il n'existe pas de données chez lessujets ayant un score de Child-Pugh supérieur à 9.

Polymorphismes génétiques :

La pharmacocinétique des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, y compris larosuvastatine, implique les protéines de transport OATP1B1 et BCRP. Chez lespatients présentant les polymorphismes génétiques SLCO1B1 (OATP1B1) et/ouABCG2 (BCRP), il y a un risque d'augmentation de l'exposition à larosuvastatine. Les polymorphismes individuels SLCO1B1 c.521CC et ABCG2 c.421AAsont associés à une exposition à la rosuvastatine (ASC) plus importante parrapport aux génotypes SLCO1B1 c.521TT ou ABCG2 c.421CC. Ce génotypagespé­cifique n'est pas établi dans la pratique clinique ; néanmoins, chez lespatients connus pour présenter ces types de polymorphismes, une dosequotidienne plus faible de rosuvastatine est recommandée.

Population pédiatrique : deux études pharmacocinétiques avec larosuvastatine (prise sous forme de comprimés) conduites chez des patientspédia­triques, présentant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote, âgés de 10 à 17 ans ou de 6 à 17 ans (214 patients autotal) ont montré que l’exposition des patients pédiatriques apparaîtcomparable ou inférieure à celle des patients adultes.

L’exposition à la rosuvastatine était prévisible en ce qui concerne ladose et le temps tout au long des 2 ans.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques conventionnelles, de pharmacologie de sécurité,de génotoxicité et de carcinogénicité, n'ont pas mis en évidence de risquesparticuliers chez l'Homme. Les tests spécifiques pour les effets hERG n'ont pasété évalués.

Les effets indésirables non observés dans les études cliniques, mais vuschez les animaux à des niveaux d'exposition similaires aux expositionscli­niques sont les suivants : dans les études de toxicité à dosesrépétées, des changements histopathologiques au niveau hépatiqueproba­blement dus à l'action pharmacologique de la rosuvastatine ont étéobservés chez la souris, le rat et dans une moindre mesure avec des effets surla vésicule biliaire chez le chien, mais pas chez le singe. En outre, unetoxicité testiculaire a été observée chez le singe, chez le chien à desdoses plus élevées. Une toxicité de la reproduction a été évidente chez lerat, avec une diminution de la taille et du poids de la portée ainsi que dunombre de jeunes survivants à des doses materno-toxiques lorsque l'expositionsys­témique était plusieurs fois supérieure aux doses thérapeutiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline

Lactose monohydraté

Silice colloïdale anhydre

Crospovidone

Oxyde de magnésium

Stéarate de magnésium

Oxyde de fer rouge (E172)

Pelliculage

Lactose monohydraté

Hypromellose (E464)

Dioxyde de titane (E171)

Triacétine

Oxyde de fer jaune (E172)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes : 2 ans

Flacon PEHD : 2 ans. Après ouverture, à utiliser dans les 3 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dansl’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90 et 98 comprimés pelliculés sous plaquettes(po­lyamide/alumi­nium/dessicant PEBD-PEHD et aluminium) et(OPA/Alumini­um/PVC-aluminium) et (PVC/Aclar-aluminium)

28, 30, 56, 60, 84 et 90 comprimés pelliculés en flacon (PEHD avec unbouchon à vis en polypropylène contenant un dessicant).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

VIATRIS SANTE

1 RUE DE TURIN

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 869 1 9 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(po­lyamide/alumi­nium/dessicant PEBD-PEHD)

· 34009 300 869 3 3 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(po­lyamide/alumi­nium/dessicant PEBD-PEHD)

· 34009 300 869 4 0 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC-aluminium)

· 34009 300 869 5 7 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC-aluminium)

· 34009 300 869 6 4 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­clar-aluminium)

· 34009 300 869 7 1 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­clar-aluminium)

· 34009 300 869 8 8 : 30 comprimés pelliculés en flacon (PEHD avec undessicant)

· 34009 300 869 9 5 : 90 comprimés pelliculés en flacon (PEHD avec undessicant)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

à compléter ultérieurement par le titulaire

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

à compléter ultérieurement par le titulaire

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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