ROSUVASTATINE SUN 10 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ROSUVASTATINE SUN 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Rosuvastatine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......10,00 mg

Sous forme de rosuvastatine calcique

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé de couleur rose pâle à rose, rond, gravé «RT2» surune face et lisse sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Adultes, adolescents et enfants âgés de 6 ans ou plus avechypercholes­térolémies pures (type IIa incluant les hypercholesté­rolémiesfamili­ales hétérozygotes) ou dyslipidémies mixtes (type IIb) en complémentd’un régime lorsque la réponse au régime et aux autres traitements nonpharmacologiques (exercice, perte de poids) n’est pas suffisante.

Adultes, adolescents et enfants âgés de 6 ans ou plus avechypercholes­térolémie familiale homozygote, en complément d’un régime etd’autres traitements hypolipidémiants (notamment l’aphérèse des LDL) oulorsque ces traitements ne sont pas appropriés.

Prévention des événements cardiovasculaires majeurs chez les patientsestimés à haut risque de faire un premier événement cardiovasculaire (voirrubrique 5.1), en complément de la correction des autres facteurs derisque.

4.2. Posologie et mode d'administration

Avant de débuter le traitement, le patient doit suivre un régimehypocho­lestérolémiant adapté qu’il devra continuer pendant toute ladurée du traitement.

La posologie sera adaptée selon l’objectif thérapeutique et la réponsedu patient, en fonction des recommandations en vigueur.

ROSUVASTATINE SUN peut être administré à tout moment de la journée,indépen­damment des repas.

Traitement des hypercholesté­rolémies

La dose initiale recommandée est de 5 ou 10 mg une fois/jour par voieorale aussi bien chez les patients naïfs que chez les patients précédemmenttraités par un autre inhibiteur de l’HMG-CoA Réductase. Pour un patientdonné, le choix de la dose initiale devra tenir compte du taux de LDL-C, durisque cardiovasculaire potentiel ainsi que du risque de survenue d’effetsindési­rables.

Une augmentation de la posologie à la dose supérieure peut se faire après4 semaines si besoin est (voir rubrique 5.1).

Compte-tenu de l’augmentation du nombre d’effets indésirables observésà la dose de 40 mg par rapport aux doses plus faibles (voir rubrique 4.8), unedose maximale de 40 mg (2 fois 20 mg) ne sera envisagée que chez despatients présentant une hypercholesté­rolémie sévère avec un risquecardiovas­culaire élevé (en particulier ceux présentant unehypercholes­térolémie familiale) n’ayant pas atteint l’objectifthé­rapeutique fixé à une dose de 20 mg/jour et qui feront l’objet d’unsuivi régulier (voir rubrique 4.4). Il est recommandé que l’avis d’unspécialiste soit pris lors de l’initiation d’une dose à 40 mg.

Prévention des événements cardiovasculaires

Dans l’étude de réduction du risque des événements cardiovascula­ires,la dose utilisée était de 20 mg une fois par jour (voir rubrique 5.1).

Population pédiatrique

L’utilisation en pédiatrie doit être exclusivement réservée auxspécialistes.

Enfants et adolescents de 6 à 17 ans (stades II-V sur l’échelle deTanner).

Hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote

Chez les enfants et les adolescents ayant une hypercholesté­rolémiefamili­ale hétérozygote, la dose d’initiation usuelle est de 5 mgpar jour.

· Chez les enfants âgés de 6 à 9 ans présentant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote, la dose usuelle varie entre5 et 10 mg une fois par jour par voie orale. La sécurité d’emploi etl’efficacité des doses supérieures à 10 mg n’ont pas été étudiéesdans cette population.

· Chez les enfants âgés de 10 à 17 ans présentant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote, la dose usuelle moyenne varieentre 5 et 20 mg une fois par jour par voie orale. La sécurité d’emploi etl’efficacité des doses supérieures à 20 mg n’ont pas été étudiéesdans cette population.

Les ajustements posologiques doivent être réalisés en fonction de laréponse individuelle et de la tolérance au traitement de la populationpédi­atrique, en tenant compte des recommandations sur les traitementspé­diatriques (voir rubrique 4.4). Les enfants et adolescents doivent suivre unrégime hypocholestéro­lémiant standard avant l’initiation du traitementpar rosuvastatine, le régime devant être poursuivi pendant la période detraitement.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote

Chez les enfants âgés de 6 à 17 ans présentant unehypercholes­térolémie familiale homozygote, la dose maximale recommandée estde 20 mg une fois par jour.

Une dose initiale de 5 à 10 mg administrée une fois par jour estrecommandée en fonction de l’âge, du poids et de l’utilisation­précédente d’une statine. Les ajustements posologiques jusqu’à une dosemaximale de 20 mg une fois par jour doivent être réalisés en fonction de laréponse individuelle et de la tolérance au traitement de la populationpédi­atrique en tenant compte des recommandations sur les traitementspé­diatriques (voir rubrique 4.4). Les enfants et adolescents doivent suivre unrégime hypocholestéro­lémiant standard avant l’initiation du traitementpar rosuvastatine, le régime devant être poursuivi pendant la période detraitement.

L’expérience est limitée pour des doses autres que 20 mg dans cettepopulation.

La dose de 40 mg ne doit pas être utilisée dans la populationpédi­atrique.

Enfants de moins de 6 ans :

La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’utilisation chez lesenfants de moins de 6 ans n’ont pas été étudiées. Pour cette raison,ROSUVAS­TATINE SUN n’est pas recommandé chez les enfants âgés de moins de6 ans.

Utilisation chez le sujet âgé

Une dose initiale de 5 mg est recommandée chez les patients > 70 ans(voir rubrique 4.4).

Aucun autre ajustement thérapeutique lié à l’âge n’estnécessaire

Posologie chez l’insuffisant rénal

En cas d’insuffisance rénale légère à modérée, aucun ajustementposo­logique n’est nécessaire.

Une dose initiale de 5 mg est recommandée chez les patients avec uneinsuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine < 60ml/min),

La dose de 40 mg est également contre-indiquée chez les patients avec uneinsuffisance rénale modérée.

En cas d’insuffisance rénale sévère, tous les dosages de ROSUVASTATINESUN sont contre-indiqués (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Posologie chez l’insuffisant hépatique

Chez les patients avec un score de Child-Pugh ≤ 7, aucune augmentation del’exposition systémique à la rosuvastatine n’a été observée.

Chez les patients avec un score de Child-Pugh de 8 ou 9 : une augmentationde l’exposition systémique à la rosuvastatine a été observée (voirrubrique 5.2). Chez ces patients une évaluation de la fonction rénale seraréalisée (voir rubrique 4.4).

Chez les patients avec un score de Child-Pugh > 9 : aucune donnée n’estdisponible.

ROSUVASTATINE SUN est contre-indiqué chez les patients présentant uneaffection hépatique évolutive (voir rubrique 4.3).

Particularités ethniques

Une augmentation de l’exposition systémique a été observée chez lessujets asiatiques (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). Une dose initiale de 5 mgest recommandée chez les patients ayant des origines asiatiques. La dose de40 mg est contre-indiquée chez ces patients.

Polymorphismes génétiques

Certains types spécifiques de polymorphismes génétiques peuvent induireune augmentation de l’exposition à la rosuvastatine (voir rubrique 5.2). Chezles patients connus pour présenter ces types spécifiques de polymorphismes,une dose quotidienne plus faible de ROSUVASTATINE SUN est recommandée.

Posologie chez les patients présentant des facteurs prédisposant demyopathie

La dose initiale recommandée est de 5 mg chez les patients présentant desfacteurs prédisposant de myopathie (voir rubrique 4.4).

La dose de 40 mg est contre-indiquée chez ces patients (voirrubrique 4.3).

Traitements concomitants

La rosuvastatine est un substrat de divers transporteurs protéiques (parexemple OATP1B1 et BCRP). Le risque de myopathie (y compris de rhabdomyolyse)est augmenté lorsque ROSUVASTATINE SUN est administré de façon concomitanteavec certains médicaments qui peuvent augmenter la concentration plasmatique derosuvastatine en raison de leurs interactions avec ces transporteurs protéiques(par exemple la ciclosporine et certains inhibiteurs de protéases, y comprisdes associations de ritonavir avec l’atazanavir, le lopinavir et/ou letipranavir ; voir rubriques 4.4 et 4.5). Si possible, des alternativesthé­rapeutiques doivent être considérées et, si nécessaire, un arrêttemporaire du traitement par ROSUVASTATINE SUN doit être envisagé. Dans lessituations où la co-administration de ces médicaments avec ROSUVASTATINE SUNest inévitable, le bénéfice et le risque du traitement associé et lesajustements posologiques de ROSUVASTATINE SUN doivent être attentivement prisen considération (voir rubrique 4.5).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Affection hépatique évolutive y compris élévations inexpliquées etprolongées des transaminases sériques et toute augmentation des transaminases­sériques au-delà de 3 fois la limite supérieure de la normale.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

· Myopathie.

· Traitement concomitant par sofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprévir (voirrubrique 4.5).

· Traitement concomitant par la ciclosporine.

· Grossesse, allaitement et chez les femmes en âge de procréer n'utilisantpas de moyens contraceptifs appropriés.

La dose de 40 mg est contre-indiquée chez les patients présentant desfacteurs prédisposant de myopathie/rhab­domyolyse. Ces facteursincluent :

· Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine <60 ml/min).

· Hypothyroïdie.

· Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculairesgé­nétiques.

· Antécédents personnels d'atteinte musculaire avec un autre inhibiteur del'HMG-CoA réductase ou un fibrate.

· Consommation excessive d'alcool.

· Situations favorisant une élévation des taux plasmatiques derosuvastatine.

· Patients asiatiques

· Association aux fibrates (Voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets rénaux

Une protéinurie, détectée par bandelette urinaire et principalemen­td’origine tubulaire, a été observée chez les patients traités par defortes doses de rosuvastatine, en particulier à la dose de 40 mg.

Elle est, dans la plupart des cas, transitoire ou intermittente. Cetteprotéinurie n’apparaît pas être un facteur prédictif d’une affectionrénale aiguë ou évolutive (voir rubrique 4.8).

Le taux de notification d’évènements rénaux sérieux depuis la mise surle marché est plus élevé à la dose de 40 mg.

Des tests fonctionnels rénaux devront être envisagés régulièrement aucours du suivi des patients traités par une dose de 40 mg.

Effets musculaires

Des effets musculaires tels que des myalgies, des myopathies et rarement desrhabdomyolyses ont été observés chez des patients traités par de larosuvastatine à toutes les doses, en particulier aux doses > 20 mg.

De très rares cas de rhabdomyolyses ont été rapportés lors del’utilisation d’ézétimibe en association avec les inhibiteurs del’HMG-CoA réductase. Une interaction pharmacodynamique ne peut pas êtreexclue (voir rubrique 4.5) et toute précaution doit être prise lors d’uneutilisation associée. Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoAréductase, le taux de notification de rhabdomyolyses associé à rosuvastatinedepuis la mise sur le marché est plus élevé à la dose de 40 mg.

Dosage de la créatine phosphokinase (CPK)

Le dosage des CPK ne doit pas être pratiqué après un effort musculaireintense ou en présence d’une autre cause possible d’élévation des CPK quipourrait fausser l’interprétation des résultats. Si le taux de CPK initialest significativement élevé (supérieur à 5 fois la normale), le taux devraêtre recontrôlé dans les 5 à 7 jours suivants. Si le taux initial de CPK> 5 fois la normale est confirmé, le traitement ne devra pas êtredébuté.

Avant le traitement

ROSUVASTATINE SUN, comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase,sera prescrit avec précaution chez les patients présentant des facteursprédis­posant de myopathie/rhab­domyolyse.

Ces facteurs incluent :

· insuffisance rénale,

· hypothyroïdie,

· antécédents personnels ou familiaux de maladie musculairegéné­tique,

· antécédents personnels d’atteinte musculaire avec un autre inhibiteurde l’HMG-CoA réductase ou avec un fibrate,

· consommation excessive d’alcool,

· âge > 70 ans,

· situations favorisant une élévation des taux plasmatiques derosuvastatine (voir rubriques 4.2, 4.5 et 5.2).

· association aux fibrates.

Dans ces situations, il est nécessaire de bien évaluer l’intérêt dutraitement et de surveiller le patient au plan clinique. Si le taux initial deCPK est significativement élevé (supérieur à 5 fois la normale), letraitement ne doit pas être débuté.

Pendant le traitement

Il convient de demander au patient de signaler immédiatement toute douleurmusculaire inexpliqué, fatigue musculaire ou crampes, particulièrement sielles sont associées à des malaises ou de la fièvre. Un dosage des CPK doitêtre pratiqué chez ces patients. Le traitement sera interrompu en casd’élévation importante des CPK (supérieure à 5 fois la normale) ou en casde symptomatologie musculaire importante avec gêne fonctionnelle quotidienne(même si les CPK sont inférieures à 5 fois la normale). Si les symptômesdispa­raissent et que le taux de CPK revient à la normale, la ré-introductionde ROSUVASTATINE SUN ou d’un autre inhibiteur de l’HMG-CoA réductase, à ladose la plus faible pourra être envisagée sous surveillance cliniqueattentive. En l’absence de signes cliniques, la surveillance systématique desCPK n’est pas nécessaire.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune ontété signalés pendant ou après le traitement par les statines, y compris larosuvastatine. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune estcaractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et uneélévation de la créatine kinase sérique, qui persiste malgré l’arrêt dutraitement par la statine.

Durant les études cliniques, il n’a pas été mis en évidenced’augmen­tation des effets musculaires chez quelques patients traités par dela rosuvastatine en association à d’autres traitements.

Cependant, une augmentation de l’incidence des cas de myosites et demyopathies a été observée chez des patients traités par des inhibiteurs del’HMG-CoA réductase en association avec des fibrates dont le gemfibrozil, laciclosporine, l’acide nicotinique, les antifongiques azolés, les inhibiteursde la protéase et les macrolides.

Le gemfibrozil augmente le risque de myopathie quand il est associé àcertains inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. L’association de ROSUVASTATINESUN et du gemfibrozil n’est donc pas recommandée. Le bénéfice obtenu del’association de ROSUVASTATINE SUN avec les fibrates ou la niacine sur lesparamètres lipidiques sera évalué en fonction du risque potentiel de tellesassociations. La dose de 40 mg est contre-indiquée en cas d’association auxfibrates (voir rubriques 4.5 et 4.8).

ROSUVASTATINE SUN ne doit pas être co-administré avec des formulationssys­témiques d’acide fusidique ou dans les 7 jours suivant l’arrêt d’untraitement par l’acide fusidique. Chez les patients pour lesquelsl’uti­lisation de l’acide fusidique par voie systémique est considéréecomme essentiel, le traitement par statine doit être arrêté pendant toute ladurée du traitement par l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyses ontété rapportés (dont certains fatals) chez des patients recevant de l’acidefusidique et des statines en association (voir rubrique 4.5). Il est conseilléaux patients de solliciter immédiatement un avis médical s’ils rencontrentdes symptômes de faiblesse, douleur ou sensibilité musculaire. Le traitementpar statines peut être réintroduit 7 jours après la dernière prised’acide fusidique. Dans des circonstances exceptionnelles où la prolongationdu traitement par l’acide fusidique par voie systémique est nécessaire,comme par exemple pour le traitement d’infections sévères, la nécessitéd’une co-administration de ROSUVASTATINE SUN et de l’acide fusidique doitêtre envisagée uniquement au cas par cas et sous surveillance médicaleétroite.

ROSUVASTATINE SUN ne doit pas être utilisé en cas de survenue de symptômesgraves, aigus suggérant une myopathie ou prédisposant à l’apparitiond’une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (ex. infectionaiguë sévère, hypotension, intervention chirurgicale majeure, traumatisme,trou­bles métaboliques, électrolytiques ou endocriniens sévères ou épilepsienon contrôlée).

Effets indésirables cutanées sévères

Des effets indésirables cutanés sévères, y compris un syndrome deStevens-Johnson (SSJ) et un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), pouvant engager le pronosticvital ou être fatals, ont été rapportés avec la rosuvastatine. Au moment dela prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômesde réactions cutanées sévères, puis être étroitement surveillés. En casd’apparition de signes et symptômes évocateurs d’une telle réaction, letraitement par ROSUVASTATINE SUN doit être interrompu immédiatement et untraitement alternatif doit être envisagé.

Si le patient a développé une réaction grave telle qu’un SSJ ou un DRESSlors de l’utilisation de ROSUVASTATINE SUN, le traitement par ROSUVASTATINESUN ne doit en aucun cas être réinstauré chez ce patient.

Effets hépatiques

Comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, ROSUVASTATINE SUNdoit être utilisé avec précaution chez les patients consommantd’im­portantes quantités d’alcool et/ou présentant des antécédents demaladie hépatique.

Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant ledébut du traitement et 3 mois après. Une élévation des transaminases­supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale doit conduire àl’arrêt du traitement ou à une diminution de la dose. Le taux denotification d’évènements hépatiques sérieux (consistant principalement àune augmentation des transaminases hépatiques) depuis la mise sur le marchéest plus élevé à la dose de 40 mg.

Chez les patients avec une hypercholesté­rolémie secondaire à unehypothyroïdie ou à un syndrome néphrotique, la pathologie sous-jacente devraêtre traitée avant tout démarrage d’un traitement parROSUVASTATI­NE SUN.

Particularités ethniques

Les études de pharmacocinétique montrent une augmentation de l’expositionchez des sujets asiatiques comparativement aux caucasiens (voir rubriques 4.2,4.3 et 5.2).

Inhibiteurs de protéases

Une augmentation de l’exposition systémique à la rosuvastatine a étéobservée chez les sujets recevant de façon concomitante de la rosuvastatineavec divers inhibiteurs de protéases en association avec le ritonavir. Il doitêtre pris en considération à la fois le bénéfice hypolypémiant del’utilisation de ROSUVASTATINE SUN chez les patients atteints du VIH recevantdes inhibiteurs de protéases et l’augmentation potentielle des concentration­splasmatiques de la rosuvastatine, à l’initiation du traitement et par lasuite, lors de l’augmentation de la dose de ROSUVASTATINE SUN chez lespatients traités avec des inhibiteurs de protéases. L’utilisation­concomitante avec certains inhibiteurs de protéases n’est pas recommandée àmoins que la posologie de ROSUVASTATINE SUN soit ajustée (voir rubriques4.2 et 4­.5).

Intolérance au lactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Pneumopathie interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportésavec certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme (voirrubrique 4.8). Les symptômes peuvent comprendre une dyspnée, une toux nonproductive et une altération de l’état de santé général (fatigue, pertede poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez unpatient, le traitement par statine doit être interrompu.

Diabète

Certaines données suggèrent que la classe pharmacologique des statines,augmen­terait la glycémie.et que chez certains patients à risque élevé desurvenue d'un diabète, les statines pourraient entraîner une hyperglycémie­nécessitant l'instauration d'un traitement anti-diabétique. Ce risque estnéanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous statines et parconséquent il ne doit pas être un motif d'arrêt des statines. Les patients àrisque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/1, IMC >30 kg/m2, triglycérides élevés, hypertension) devront faire l'objet d'unesurveillance clinique et biologique conformément aux recommandation­snationales.

Dans l'étude JUPITER, l'incidence des cas de diabète était de 2,8% dans legroupe rosuvastatine et de 2,3% dans le groupe placebo. La majorité despatients présentaient une glycémie à jeun comprise entre 5,6 et6,9 mmol/l.

L’évaluation de la croissance (taille), du poids, de l’IMC (indice demasse corporelle), et des caractéristiques secondaires de maturation sexuelleen fonction des stades de Tanner chez les patients pédiatriques de 6 à17 ans traités par de la rosuvastatine sont limitées à une période de deuxans. Après deux ans de traitement, aucun effet sur la croissance, le poids etl’IMC ou la maturation sexuelle n’a été détecté (voirrubrique 5.1).

Dans une étude clinique réalisée chez des adolescents et des enfantsrecevant de la rosuvastatine pendant 52 semaines, les élévations de CPK >10× LSN et les symptômes musculaires suivant un exercice ou une augmentationde l’activité physique ont été observés plus fréquemment que dans lesessais cliniques conduits chez l’adulte (voir rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Inhibiteurs des transporteurs protéiques : La rosuvastatine est un substratpour certains transporteurs protéiques, dont le transporteur hépatocytaired'in­flux OATP1B1 et le transporteur d’efflux BCRP. L’administrati­onconcomitante de ROSUVASTATINE SUN avec des médicaments inhibiteurs de cestransporteurs protéiques peut entraîner une augmentation des concentration­splasmatiques de rosuvastatine et un risque accru de myopathie (voir rubriques4.2, 4.4 et 4.5 Tableau 1).

Ciclosporine : Lors de l’administration concomitante de ROSUVASTATINE SUNet de ciclosporine, les valeurs de l’ASC de la rosuvastatine sont en moyenne7 fois plus élevées que celles observées chez le volontaire sain (voirTableau 1). ROSUVASTATINE SUN est contre-indiqué chez les patients recevant dela ciclosporine de façon concomitante (voir rubrique 4.3). L’administrati­onconcomitante de ciclosporine et de ROSUVASTATINE SUN ne modifie pas lesconcentrations plasmatiques de ciclosporine.

Inhibiteurs de protéases : Bien que le mécanisme exact d’interactionn’ait pas été élucidé, une utilisation concomitante d’inhibiteurs deprotéases peut augmenter fortement l’exposition à la rosuvastatine (voirTableau 1). Par exemple, au cours d’une étude de pharmacocinétique conduitechez des volontaires sains, l’administration concomitante de la rosuvastatine10 mg avec une association de deux inhibiteurs de protéases (300 mgd’atazanavir / 100 mg de ritonavir) a entraîné une augmentation del’ASCet de la Cmax de la rosuvastatine, d’environ 3 et 7 foisrespecti­vement.

L’utilisation concomitante de ROSUVASTATINE SUN et de certainesasso­ciations d’inhibiteurs de protéases peut être envisagée après unexamen attentif des ajustements de la posologie de ROSUVASTATINE SUN basés surl’augmentation attendue de l’exposition à la rosuvastatine (voir rubriques4.2, 4.4 et 4.5 Tableau 1).

Gemfibrozil et autres hypolipémiants : L’association de ROSUVASTATINE SUNet du gemfibrozil, augmente la concentration maximale (Cmax) et l’ASC(multipliées par deux) de la rosuvastatine (voir rubrique 4.4).

Sur la base de données d’études d’interactions spécifiques, aucuneinteraction pharmacocinétique significative avec le fénofibrate n’estattendue ; cependant une interaction pharmacodynamique peut survenir. Legemfibrozil, le fénofibrate, les autres fibrates et la niacine (acidenicotinique) à des doses hypolipémiantes (doses ³ à 1g/jour), administrésen association avec certains inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, augmententle risque de myopathie, probablement parce qu’ils sont eux-mêmes àl’origine de myopathie lorsqu’ils sont administrés seuls. La dose de 40 mgest contre-indiquée lors de l’association aux fibrates (voir rubriques4.3 et 4.4). Ces patients doivent aussi débuter leur traitement avec la dosede 5 mg.

Ezétimibe : L’utilisation concomitante de ROSUVASTATINE SUN 10mg et de10 mg d’ézétimibe entraîne une augmentation de l’ASC de la rosuvastatinede 1,2 fois sa valeur chez les patients présentant unehypercholes­térolémie (voir Tableau 1). Une interaction pharmacodynamique, auregard des effets indésirables, entre ROSUVASTATINE SUN et l’ézétimibe nepeut pas être exclue (voir rubrique 4.4).

Antiacides : La prise concomitante de ROSUVASTATINE SUN et d’un antiacidecontenant un hydroxyde d’aluminium et de magnésium entraîne une diminutionde la concentration plasmatique de rosuvastatine d’environ 50%. Cet effetdiminue si l’antiacide est administré 2 heures après ROSUVASTATINE SUN. Lasignification clinique de cette interaction n’a pas été étudiée.

Érythromycine : L’utilisation concomitante de ROSUVASTATINE SUN etd’érythromycine entraîne une diminution de 20% de l’ASC et une diminutionde 30% de la concentration maximale (Cmax) de rosuvastatine. Cette interactionpeut être due à une augmentation de la motilité intestinale induite parl’érythromycine.

Cytochrome P450 : Les résultats des études in vitro et in vivo montrent quela rosuvastatine n’est ni un inhibiteur ni un inducteur des isoenzymes ducytochrome P450. De plus, la rosuvastatine est un substrat mineur pour cesisoenzymes. Par conséquent, aucune interaction résultant du métabolisme viale cytochrome P450 n’est attendue. Aucune interaction cliniquementsig­nificative n’a été observée entre la rosuvastatine et le fluconazole(in­hibiteur du CYP2C9 et CYP3A4) ou le kétoconazole (inhibiteur du CYP2A6 etCYP3A4).

Interactions nécessitant des ajustements de la posologie de rosuvastatine(voir Tableau 1) :

Lorsqu’il est nécessaire de co-administrer ROSUVASTATINE SUN avecd’autres médicaments connus pour augmenter l’exposition à larosuvastatine, la posologie de ROSUVASTATINE SUN doit être ajustée. Commenceravec une dose de ROSUVASTATINE SUN 5 mg une fois par jour si l’augmentatio­nattendue de l’exposition (ASC) est d’approximativement 2 fois sa valeur ouplus. La dose maximale journalière de ROSUVASTATINE SUN doit être ajustéeafin que l’exposition attendue à la rosuvastatine ne soit pas supérieure àcelle d’une dose journalière de 40 mg de ROSUVASTATINE SUN sans interactionmé­dicamenteuse, comme par exemple une dose de ROSUVASTATINE SUN 20 mg avec dugemfibrozil (augmentation de l’exposition de 1,9 fois), et une dose deROSUVASTATINE SUN 10 mg avec l’association ritonavir/ata­zanavir(augmen­tation de l’exposition de 3,1 fois).

S’il est observé que le médicament augmente l’ASC de la rosuvastatinede moins de 2 fois, il n’est pas nécessaire de diminuer la dose initialemais il faut être prudent si la dose de CRESTOR est augmentée au-delà de20 mg.

Tableau 1. Effet de l’administration concomitante de médicaments surl’exposition à la rosuvastatine (ASC ; par ordre décroissant de surface) àpartir des essais cliniques publiés

Les médicaments/com­binaisons suivants n’ont pas eu d’effetcliniquement significatif sur le ratio de l’ASC de la rosuvastatine lors de laco-administration :

Aleglitazar 0,3 mg, 7 jours ; Fénofibrate 67 mg 3 fois/jour, 7 jours ;Fluconazole 200 mg 1 fois/jour, dose unique, 11 jours ; Fosamprénavir700 mg / Ritonavir 100 mg 2 fois/jour, 8 jours ; Kétoconazole 200 mg2 fois/jour, 7 jours ; Rifampicine 450 mg 1 fois/jour, dose unique, 7 jours; Silymarine 140 mg 3 fois/jour, 5 jours

Effet de la rosuvastatine sur les médicaments co-administrés

AntiVitamine K : Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase,l’i­nitiation du traitement ou l’augmentation de la posologie deROSUVASTATINE SUN chez les patients traités par AVK (par exemple la warfarineou un autre anticoagulant coumarinique) peut entraîner une augmentationde l’IN­R.

L’arrêt de ROSUVASTATINE SUN ou la baisse de sa posologie peut entraînerune diminution de l’INR. Dans ces conditions, une surveillance de l’INR estrecommandée.

Contraception orale / traitement hormonal substitutif (THS) : L’utilisation­concomitante de ROSUVASTATINE SUN et d’une contraception orale entraîne uneaugmentation de l’ASC de l’éthinylestradiol et du norgestrel(res­pectivement de 26% et 34%). Ces augmentations de taux plasmatiques doiventêtre prises en compte lors du choix de la dose du contraceptif oral. Iln’existe pas de données pharmacocinétiques disponibles pour des sujetstraités simultanément par de la rosuvastatine et un THS, par conséquent, uneffet similaire ne peut être exclu. Cette association a été cependantlargement utilisée chez des femmes au cours des essais cliniques et a étébien tolérée.

Autres médicaments :

Digoxine : Sur la base de données d’études d’interactions spécifiques,aucune interaction cliniquement significative avec la digoxine n’estattendue.

Acide fusidique : Les études d’interactions entre la rosuvastatine etl’acide fusidique n’ont pas été conduites.

Le risque de myopathie incluant une rhabdomyolyse peut être augmenté parl’administration concomitante d’acide fusidique par voie systémique avecles statines. Le mécanisme de cette interaction (qu’il soit pharmacodynamiqueou pharmacocinétique, ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyseont été rapportés (dont certains fatals) chez les patients recevant cetteassociation.

Si le traitement par l’acide fusidique par voie systémique estnécessaire, celui par ROSUVASTATINE SUN doit être arrêté pendant toute ladurée du traitement par l’acide fusidique (voir égalementrubrique 4.4).

Les études d’interaction ont été uniquement réalisées chez l’adulte.L’étendue des interactions dans la population pédiatrique n’est pasconnue.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

ROSUVASTATINE SUN est contre-indiqué pendant la grossesse etl’allaitement.

Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures de contraceptiona­déquates.

Le cholestérol et ses dérivés étant essentiels au développement dufœtus, le risque potentiel de l’inhibition de l’HMG-CoA réductase primesur le bénéfice attendu d’un traitement par statine lors d’une grossesse.Les études sur l’animal mettent en évidence une toxicité limitée sur lareproduction (voir rubrique 5.3). En cas de découverte d’une grossessependant le traitement, celui-ci doit être interrompu immédiatement.

Chez le rat, la rosuvastatine est excrétée dans le lait. Dans l’espècehumaine, il n’y a pas de données concernant le passage de la rosuvastatinedans le lait maternel (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n'a été réalisée pour déterminer l'effet de larosuvastatine sur l'aptitude à utiliser ou conduire des véhicules. Cependant,sur la base des propriétés pharmacodynamiques de la rosuvastatine aucun effetn'est attendu. Lors de l'utilisation de véhicule ou de la conduite de machine,la survenue possible de vertiges doit être prise en compte.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables observés avec ROSUVASTATINE SUN sont généralementlégers et transitoires.

Dans les essais cliniques contrôlés, moins de 4% des patients traités parde la rosuvastatine ont dû arrêter le traitement en raison d’effetsindési­rables.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables de la rosuvastatine,i­dentifiés au cours des essais cliniques et après commercialisation. Leseffets indésirables listés ci-dessous sont classés en fonction de leurfréquence et de leur classe de système d’organes.

Les fréquences des effets indésirables sont classées selon la conventionsui­vante :

Fréquents (≥ 1/100 – < 1/10) ; Peu fréquents (≥ 1/1000 – <1/100) ; Rares (≥ 1/10000 – < 1/1000) ; Très rares (<1/10000) ;Inconnus (fréquence ne pouvant pas être estimée avec les donnéesdisponi­bles).

Tableau 2. Effets indésirables identifiés au cours des essais cliniques etaprès commercialisation

1 : la fréquence dépend de la présence ou non de facteurs de risque(glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol /L, IMC> 30 kg/m², augmentation destriglycérides, antécédents d'hypertension).

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, l’incidencedes événements indésirables semble être dose-dépendante.

Effets rénaux : Une protéinurie, détectée par bandelette urinaire etprincipalement d’origine tubulaire, a été observée chez des patientstraités par de la rosuvastatine . Les modifications des protéines urinairesd’absence ou traces à ++ ou plus ont été observées chez moins de 1% despatients traités par 10 mg et 20 mg, et chez approximativement 3% despatients traités par 40 mg. Une augmentation mineure des modificationsd’ab­sence ou traces à + a été observée avec la dose de 20 mg.

Dans la plupart des cas, la protéinurie diminue ou disparaît spontanémentalors que le traitement est poursuivi. La revue des données issues des essaiscliniques et de l’expérience depuis la mise sur le marché n’a pasidentifié de lien de causalité entre la protéinurie et une affection rénaleaiguë ou évolutive.

Une hématurie a été observée chez des patients traités par de larosuvastatine et les données des essais cliniques montrent que le taux desurvenue est faible.

Effets musculaires : Des effets musculaires tels des myalgies, des myopathies(y compris myosites) et rarement des rhabdomyolyses avec ou sans insuffisancerénale aiguë ont été observés chez des patients traités par de larosuvastatine , à toutes les doses et en particulier aux doses > 20 mg.

Une augmentation dose-dépendante des CPK a été observée chez des patientsprenant de la rosuvastatine ; la majorité des cas étaient bénins,asympto­matiques et transitoires. Si les taux de CPK sont élevés (supérieursà 5 fois la normale), le traitement doit être interrompu (voirrubrique 4.4).

Effets hépatiques : Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoAréductase, une augmentation dose-dépendante des transaminases a étérapportée chez un faible nombre de patients traités par rosuvastatine. Lamajorité des cas rapportés était bénins, asymptomatiques ettransitoires.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec quelquesstatines :

· Troubles sexuels.

· Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier lorsd’un traitement à long terme (voir rubrique 4.4).

Le taux de notification de rhabdomyolyses, d’évènements rénaux sérieuxet d’évènements hépatiques sérieux (consistant principalement en uneaugmentation des transaminases hépatiques) depuis la mise sur le marché estplus élevé à la dose de 40 mg.

Des élévations de la créatine kinase > 10 fois la LSN (limitesupérieure de la normale) ainsi que des symptômes musculaires après uneactivité physique augmentée ont été observés plus fréquemment dans uneétude clinique de 52 semaines chez des enfants, des adolescentscom­parativement à des adultes (voir rubrique 4.4).

Pour les autres aspects, le profil de tolérance de la rosuvastatine étaitsimilaire chez les enfants et adolescents comparativement à celui desadultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage. La prise encharge sera symptomatique; d'autres mesures supplémentaires peuvent êtrenécessaires si besoin.

La fonction hépatique et le taux de CPK doivent être surveillés.L'hé­modialyse n'est probablement pas utile.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteur de l’HMG-CoA réductase –Code ATC : C10A A07.

La rosuvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l’HMG-CoAréductase, enzyme responsable du contrôle de la transformation de la3-hydroxy-3 méthylglutaryl coenzyme A en mévalonate, précurseur ducholestérol. Le principal site d’action de la rosuvastatine est le foie,organe cible pour la baisse du cholestérol.

La rosuvastatine augmente le nombre des récepteurs des LDL à la surface deshépatocytes, augmentant la captation du LDL cholestérol, et renforçant soncatabolisme et inhibant la synthèse hépatique des VLDL, réduisant ainsi lenombre de particules de VLDL et de LDL.

ROSUVASTATINE SUN réduit les taux élevés de LDL-cholestérol, decholestérol total et de triglycérides et augmente le taux deHDL-cholestérol.

Il réduit également les taux des ApoB, du non HDL-C, du VLDL-C, du VLDL-TGet augmente le taux d’ApoA-I (voir tableau 3).

ROSUVASTATINE SUN réduit également les ratios LDL-C / HDL-C, cholestéroltotal / HDL-C, non HDL-C / HDL- C et ApoB/ApoA-I.

Tableau 3 : Résultats sur les paramètres lipidiques en fonction de la dosechez les patients avec hypercholesté­rolémie primaire (type IIa et IIb)(variation moyenne ajustée en pourcentage par rapport à la valeurinitiale)

Un effet thérapeutique est obtenu au cours de la première semaine detraitement et 90% de la réponse maximale sont observés au bout de 2 semaines.La réponse maximale est habituellement atteinte en 4 semaines et se maintientensuite.

ROSUVASTATINE SUN est efficace chez les patients adultes présentant unehypercholes­térolémie avec ou sans hypertriglycé­ridémie, quels que soientla particularité ethnique, le sexe ou l'âge, et chez des populationsspé­cifiques telles que les diabétiques et les patients avec unehypercholes­térolémie familiale.

Dans les études poolées de phase III, il a été démontré quel’efficacité de rosuvastatine a permis à la majorité des patientsprésentant une hypercholesté­rolémie type IIa ou IIb (valeur moyenneinitiale du LDL-C : environ 4,8 mmol/L) d’atteindre les objectifs desrecommandations de la Société Européenne sur l’Athérosclérose (EAS ;1998) ; environ 80 % des patients traités par rosuvastatine 10 mg ont atteintla valeur cible (< 3 mmol/L) de LDL-C.

Dans une grande étude, 435 sujets atteints d'hypercholes­térolémiefami­liale hétérozygote ont reçu 20 mg à 80 mg de rosuvastatine suivant unschéma de titration forcée. Toutes les doses testées ont montré unbénéfice sur les paramètres lipidiques et ont permis d’atteindre lesobjectifs thérapeutiques. Après une titration jusqu’à la dose quotidiennede 40 mg (12 semaines de traitement), le LDL-C a été réduit de 53%.Trente-trois pourcent (33%) des patients ont atteint la valeur cible desrecommandations de l’EAS pour le LDL-C (< 3 mmol/L).

Dans un essai en ouvert en titration forcée, 42 patients (incluant8 patients pédiatriques) atteints d'une hypercholesté­rolémie familialehomozygote ont été traités avec des doses de 20 à 40 mg de rosuvastatine.La réduction moyenne du taux de LDL-C sur l’ensemble des patients a étéde 22%.

Durant des essais cliniques, sur un nombre limité de patients, uneefficacité supplémentaire de ROSUVASTATINE SUN a été démontrée sur labaisse des triglycérides en association avec le fénofibrate et surl’augmentation du taux de HDL-C en association avec la niacine (voirrubrique 4.4).

Dans une étude clinique multicentrique, en double aveugle, contrôléeversus placebo (METEOR), 984 patients âgés de 45 à 70 ans présentant unfaible risque coronaire (risque < 10 % à 10 ans selon le score deFramingham), avec des taux moyens de LDL-C de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), maisune athérosclérose infraclinique (déterminée par mesure de l'épaisseurintima-média carotidienne), ont été randomisés pour recevoir soit 40 mg derosuvastatine une fois par jour soit un placebo, sur une durée de 2 ans. Larosuvastatine a réduit significativement l'évolution de l'épaisseur maximaleintima-media carotidienne de –0,0145 mm/an pour les 12 sites carotidiens encomparaison avec le placebo [intervalle de confiance :95% –0,0196, –0,0093; p < 0,0001]. La diminution de l'épaisseurintima-media, par rapport à la valeur de base, a été de –0,0014 mm/an (-12% par an (non significatif)) sous rosuvastatine contre une progression de+0,0131 mm/an (1,12% par an (p < 0,0001)) avec le placebo. Aucunecorrélation directe entre la diminution de l'épaisseur intima-mediacarotidienne et la réduction du risque d'événements cardiovasculaires n'aencore été démontrée.

La population étudiée dans METEOR a un faible risque coronaire et nereprésente pas la population cible de rosuvastatine 40 mg. La dose de 40 mgne doit être prescrite qu'aux patients avec une hypercholesté­rolémie trèssévère avec un risque cardiovasculaire élevé (voir rubrique 4.2).

Dans l’étude sur la « justification de l’utilisation d’une statine enprévention primaire : étude interventionnelle évaluant la rosuvastatine »(JUPITER), l’effet de la rosuvastatine sur la fréquence des événementsmajeurs de la maladie cardiovasculaire athérosclérotique a été évaluéechez 17 802 patients hommes (≥ 50 ans) et femmes (≥ 60 ans).

Les sujets participant à cette étude étaient randomisés soit dans legroupe placebo (n= 8901) soit dans le groupe rosuvastatine 20 mg une fois parjour (n=8901) et ont été suivis pendant une durée moyenne de 2 ans.

Le taux de LDL-cholestérol a été réduit de 45% (p< 0,001) dans legroupe rosuvastatine comparé au groupe placebo.

Dans une analyse réalisée a posteriori dans un sous-groupe de patients àhaut risque présentant à l’inclusion un risque > 20% selon l’échellede Framingham (1558 patients), une réduction significative (p<0,03) ducritère combiné : décès d’origine cardiovasculaire, accident vasculairecérébral et infarctus du myocarde (p= 0,028) dans le groupe rosuvastatineversus placebo a été observée.

La réduction du risque absolu du taux d’événements pour1000 patient-années a été de 8,8.

La mortalité totale était inchangée dans ce groupe de patients à hautrisque (p= 0,193).

Dans une analyse réalisée a posteriori portant sur un sous-groupe depatients à haut risque (total de 9302 patients) présentant à l’inclusionun risque ≥ 5% selon l’échelle de SCORE (extrapolé pour inclure lespatients de plus de 65 ans), une réduction significative (p=0,0003) ducritère combiné : décès d’origine cardiovasculaire, accident vasculairecérébral et infarctus du myocarde pour le bras rosuvastatine versus placebo aété observée. La réduction du risque absolu du taux d’événements pour1000 patient-années était de 5,1. La mortalité totale était inchangéedans ce groupe de patients à haut risque (p= 0,076).

Dans l’étude JUPITER l’arrêt de traitement en raison d’événementsin­désirables a été de 6,6% pour les sujets traités par rosuvastatine et de6,2% pour ceux recevant le placebo. Les événements indésirables les plusfréquents entrainant le plus fréquemment l’arrêt de l’étude étaient :les myalgies (rosuvastatine 0,3%, placebo 0,2%), douleur abdominale(ro­suvastatine 0,03%, placebo 0,02%), et éruption cutanée (rosuvastatine0,02%, placebo 0,03%).

Les événements indésirables les plus fréquents, avec une fréquencesupérieure ou égale au placebo étaient : les infections du tractus urinaires(rosu­vastatine 8,7%, placebo 8,6%), rhinopharyngite (rosuvastatine 7,6%, placebo7,2%), douleur lombaire (rosuvastatine 7,6%, placebo 6,9%), et myalgie(rosuvas­tatine 7,6%, placebo 6,6%).

Dans une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôléeversus placebo de 12 semaines (n= 176, 97 garçons et 79 filles), suivied’une période de titration de la dose de rosuvastatine en ouvert pendant40 semaines (n= 173, 96 garçons et 77 filles), les patients âgés de 10 à17 ans (stade II-V sur l’échelle de Tanner, filles 1 an au moins aprèsl’apparition des règles) avec une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote ont reçu soit de la rosuvastatine 5 mg, 10 mg ou 20 mg soitun placebo une fois par jour pendant 12 semaines puis ils ont tous reçu de larosuvastatine une fois par jour pendant 40 semaines. A l’entrée dansl’étude, approximativement 30% des patients étaient âgés de 10 à 13 anset approximativement 17%, 18%, 40% et 25% étaient respectivement au stade II,III, IV et V sur l’échelle de Tanner.

Le LDL-C a été réduit dans le groupe rosuvastatine 5 mg, 10 mg et 20 mgde 38,3%, 44,6% et 50% respectivement comparé à 0,7% dans le groupeplacebo.

A la fin de la période de 40 semaines de l’étude en ouvertd’ajustement de la dose vers la dose cible avec un dosage maximum de 20 mgune fois par jour, 70 patients sur 173 (40,5%) ont atteint l’objectif deLDL-C de moins de 2,8 mmol/l.

Après 52 semaines de traitement, aucun effet sur la croissance, le poids,l’IMC ou la maturation sexuelle n’a été détecté (voirrubrique 4.4).

Cette étude (n= 176) n’était pas conçue pour la comparaison d’effetsindési­rables rares.

La rosuvastatine a aussi fait l’objet d’une étude de recherche de dosescibles en ouvert pendant 2 ans sur 198 enfants présentant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote et âgés de 6 à 17 ans(88 garçons et 110 filles, stade <II-V sur l’échelle de Tanner). Ladose d’initiation pour tous les patients était de 5 mg de rosuvastatine unefois par jour. Les patients âgés de 6 à 9 ans (n= 64) pouvaient recevoirjusqu’à 10 mg maximum une fois par jour et les patients âgés de 10 à17 ans (n= 134) pouvaient recevoir jusqu’à 20 mg maximum une foispar jour.

Après 24 mois de traitement avec la rosuvastatine, la réduction enpourcentage de la valeur de référence du LDL-C, calculée par la méthode desmoindres carrés, était de 43% (valeur de référence : 236 mg/dL, à 24 mois: 133 mg/dL). Pour chaque tranche d’âge, les réductions des valeurs deréférences du taux de LDL-C, calculées par la méthode des moindres carrés,étaient respectivement de 43% (valeur de référence : 234 mg/dL, à 24 mois: 124 mg/dL), 45% (valeur de référence : 234 mg/dL, à 24 mois :124 mg/dL), et 35% (valeur de référence : 241 mg/dL, à 24 mois :153 mg/dL) dans les groupes 6 à <10 ans, 10 à <14 ans, et 14 à<18 ans.

La rosuvastatine aux doses de 5 mg, 10 mg et 20 mg a également entraînédes variations statistiquement significatives des valeurs de référence pourles variables lipidiques et lipoprotéiniques secondaires suivantes : HDL-C, CT(Cholestérol Total), non-HDL-C,LDL-C/HDL-C, CT/HDLC,TG/HDL-C, non HDL C/HDL-C,ApoB, ApoB/ApoA-1. Ces variations ont toutes conduit à l’amélioration de laréponse lipidique et ont été maintenues pendant 2 ans.

Après 24 mois de traitement, aucun effet sur la croissance, le poids,l’IMC ou la maturation sexuelle n’a été détecté (Voirrubrique 4.4).

La rosuvastatine a été étudiée dans une étude multicentriqu­erandomisée, en double aveugle, croisée avec 20 mg une fois par jour versusplacebo chez 14 enfants et adolescents (âgés de 6 à 17 ans) présentantune hypercholesté­rolémie familiale homozygote. L’étude comprenait unephase d’introduction active de 4 semaines de régime pendant laquelle lespatients étaient traités par la rosuvastatine 10 mg, une phase croisée de6 semaines de traitement par la rosuvastatine 20 mg précédée ou suivie parune période de traitement de 6 semaines par placebo, et une phased’entretien de 12 semaines pendant laquelle tous les patients étaienttraités par la rosuvastatine 20 mg. Les patients ayant débuté l’étudesous ezétimibe ou aphérèse ont continué le traitement durant toutel’étude.

Une réduction statistiquement significative (p=0.005) du LDL-C (22,3 %,85,4 mg/dL ou 2,2 mmol/L) a été observée après 6 semaines de traitementpar la rosuvastatine 20 mg versus placebo. Des réductions statistiquemen­tsignificatives du CT (20,1 %, p=0.003), du non HDL-C (22,9 %, p=0.003), et del’ApoB (17,1 %, p=0.024) ont été observées. Des réductions des TG, LDL-C/HDL-C, CT/HDL-C, non HDL-C/HDL-C, et ApoB/ApoA-1 ont également étéobservées après 6 semaines de traitement par la rosuvastatine 20 mg versusplacebo. La réduction du LDL-C après 6 semaines de traitement par larosuvastatine 20 mg et suivant 6 semaines de traitement par placebo a étémaintenue après 12 semaines de thérapie continue.

Un patient a présenté une réduction supplémentaire du LDL-C (8,0 %), ducholestérol total (6,7 %) et du non HDL-C (7,4 %) suite à 6 semaines detraitement à 40 mg après titration de la dose.

Au cours d’un traitement prolongé en ouvert pour 9 de ces patients sous20 mg de rosuvastatine sur une durée pouvant aller jusqu’à 90 semaines, laréduction du LDL-C a été maintenue entre –12,1 % et – 21,3 %.

Parmi les 7 patients enfants et adolescents évaluables (âgés de 8 à17 ans) issus de l’étude ouverte de titration présentant unehypercholes­térolémie familiale homozygote (voir ci-dessus), le pourcentagede réduction du LDL-C (21,0 %), du CT (19,2 %), et du non-HDL-C (21,0 %)depuis leur valeur de départ après 6 semaines de traitement par larosuvastatine 20 mg était cohérent avec les observations de l’étudesusmen­tionnée chez les enfants et adolescents présentant unehypercholes­térolémie familiale homozygote.

L’Agence Européenne des Médicaments a différé l’obligation desoumettre les résultats des études réalisées avec la rosuvastatine dans tousles sous-ensembles de la population pédiatrique dans le traitement del’hypercholes­térolémie familiale homozygote, de la dyslipidémie (mixte)primaire combinée, et dans la prévention des évènements cardiovascula­ires(Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’utilisation­pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales derosuvastatine sont atteintes en 5 heures environ. La biodisponibilité absolueest approximativement de 20 %.

La rosuvastatine est majoritairement captée par le foie, qui est l'organeprincipal de la synthèse du cholestérol et de la clairance de LDL-C. Le volumede distribution est d’environ 134 litres. Approximativement 90% derosuvastatine sont liés aux protéines plasmatiques et principalement àl'albumine.

La rosuvastatine subit un métabolisme limité (approximativement 10 %).

Les études de métabolisme in vitro utilisant des hépatocytes humainsmontrent que la rosuvastatine est un substrat mineur des cytochromes P450.

Le CYP2C9 est le principal isoenzyme impliqué avec, dans une moindre mesure,le 2C19, le 3A4 et le 2D6. Les principaux métabolites identifiés sont lesmétabolites N-desméthyl et lactone.

Le métabolite N-desméthyl est approximativement 50 % moins actif que larosuvastatine alors que la lactone est considérée comme cliniquementi­nactive.

La rosuvastatine est responsable de plus de 90 % de l'activité inhibitricede l’HMG-CoA réductase circulante

Environ 90 % de la dose de rosuvastatine sont excrétés sous formeinchangée dans les selles (fraction absorbée et non absorbée de la substanceactive), le reste étant excrété dans les urines. Approximativement 5% sontexcrétés sous forme inchangée dans les urines.

La ½ vie d'élimination plasmatique est d’environ 19 heures et n'augmentepas avec les fortes doses. La moyenne géométrique de la clairance plasmatiqueest approximativement de 50 L/heure (coefficient de variation de 21.7%). Commeavec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, le passage hépatiqueimplique le transporteur membranaire OATP-C. Ce transporteur joue un rôleimportant dans l’élimination hépatique de la rosuvastatine.

L’exposition systémique à la rosuvastatine augmente en fonction de ladose. Il n’y a pas de changement des paramètres pharmacocinétiques aprèsune administration quotidienne répétée.

Âge et sexe : il n’y a pas d'effet clinique significatif de l’âge ou dusexe sur la pharmacocinétique de la rosuvastatine chez les adultes.L’expo­sition à la rosuvastatine chez les enfants et les adolescents ayant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote semble être similaire ouinférieure à celle des adultes ayant une dyslipidémie (voir populationpédi­atrique ci-dessous).

Particularités ethniques : les études de pharmacocinétique montrent unemultiplication par 2 environ de l’ASC médiane et de la Cmax chez lesasiatiques (Japonais, Chinois, Philippins, Vietnamiens et Coréens)compa­rativement aux caucasiens.

Une augmentation de 1,3 de l’ASC médiane et de la Cmax a été montréechez les Indiens.

Une analyse de pharmacocinétique de population n’a démontré aucunedifférence cliniquement significative entre les populations caucasiennes etnoires.

Insuffisance rénale : dans une étude incluant des patients avec différentsdegrés d’insuffisance rénale, une altération légère à modérée de lafonction rénale n’a pas eu d’effet sur les concentrations plasmatiques derosuvastatine ou de N-desméthyl. Cependant une insuffisance rénale sévère(clairance de la créatinine < 30 ml/min) a entraîné une multiplicationpar 3 des concentrations plasmatiques et une multiplication par 9 de laconcentration du métabolite N-desméthyl comparées à celles desvolontaires sa­ins.

Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre de larosuvastatine chez les sujets hémodialysés étaient approximativement 50% plusélevées que chez les volontaires sains.

Insuffisance hépatique : dans une étude avec des patients présentantdif­férents degrés d’insuffisance hépatique, il n’a pas été démontréd’augmen­tation des concentrations de rosuvastatine chez les sujets présentantun score de Child-Pugh de 7 ou inférieur. Cependant, chez deux sujetsprésentant des scores de Child-Pugh de 8 et 9, une augmentation del’exposition systémique au moins double de celle des sujets avec des scoresde Child-Pugh inférieurs a été observée. Il n’existe pas de données chezles sujets ayant un score de Child-Pugh supérieur à 9.

Polymorphisme génétique : la configuration des inhibiteurs de l'HMG-CoAréductase, dont la rosuvastatine, implique les transporteurs protéiquesOATP1B1 et BCRP. Chez les patients présentant un polymorphisme génétiqueSLCO1B1 (OATP1B1) et/ou ABCG2 (BCRP), il y a un risque d’augmentation del’exposition à la rosuvastatine. Les polymorphismes individuels SLCO1B1c.521CC et ABCG2 c.421AA sont associés à une exposition à la rosuvastatine(ASC) plus importante, par rapport aux génotypes SLCO1B1 c.521TT et ABCG2c.421CC. Ce génotypage spécifique n’est pas établi dans la pratiqueclinique ; néanmoins, chez les patients connus pour présenter ces types depolymorphismes, une dose quotidienne plus faible de ROSUVASTATINE SUN estrecommandée.

Population pédiatrique : Deux études pharmacocinétiques avec larosuvastatine (prise sous forme de comprimés) conduites chez des patientspédia­triques, présentant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote, âgés de 10 à 17 ou de 6 à 17 ans (214 patients autotal), ont montré que l’exposition des patients pédiatriques apparaîtcomparable ou inférieure à celle des patients adultes. L’exposition à larosuvastatine était prévisible en ce qui concerne la dose et le temps tout aulong des 2 ans.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques conventionnelles, de pharmacologie de sécurité,de génotoxicité et de carcinogénicité, n'ont pas mis en évidence de risquesparticuliers chez l'homme. Les tests spécifiques pour les effets hERG n'ont pasété évalués.

Les effets indésirables non observés dans les études cliniques, mais vuschez les animaux à des niveaux d'exposition similaires aux expositionscli­niques sont les suivants: dans les études de toxicité à doses répétées,des changements histopathologiques au niveau hépatique probablement dus àl'action pharmacologique de la rosuvastatine ont été observés chez la souris,le rat et dans une moindre mesure avec des effets sur la vésicule biliaire chezle chien, mais pas chez le singe. En outre, une toxicité testiculaire a étéobservée chez le singe, chez le chien à des doses plus élevées. Unetoxicité de la reproduction a été évidente chez le rat, avec une diminutionde la taille et du poids de la portée ainsi que du nombre de jeunes survivantsà des doses materno-toxiques lorsque l'exposition systémique était plusieursfois supérieures aux doses thérapeutiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé : lactose monohydraté, cellulose microcristalli­ne,citrate de sodium, stéarate de magnésium, crospovidone.

Pelliculage : Opadry 03B24082 rose (hypromellose, macrogol 400, dioxyde detitane (E171), oxyde de fer rouge (E 172)).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage d'origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 50, 60, 84 et 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium ouOPA/Aluminium/PE-déshydratant/PEH­D/Aluminium)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SUN PHARMA FRANCE

11–15 QUAI DE DION BOUTON

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 502 6 9 : 28 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 301 502 7 6 : 30 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 301 502 8 3 : 50 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 301 502 9 0 : 60 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 301 503 0 6 : 84 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 301 503 2 0 : 90 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 301 503 3 7 : 28 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PE-déshydratant/PEH­D/Aluminium).

· 34009 301 503 4 4 : 30 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PE-déshydratant/PEH­D/Aluminium).

· 34009 301 503 5 1 : 50 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PE-déshydratant/PEH­D/Aluminium).

· 34009 301 503 6 8 : 60 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PE-déshydratant/PEH­D/Aluminium).

· 34009 301 503 7 5 : 84 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PE-déshydratant/PEH­D/Aluminium).

· 34009 301 503 8 2 : 90 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PE-déshydratant/PEH­D/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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