ROSUVASTATINE ZYDUS FRANCE 10 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ROSUVASTATINE ZYDUS FRANCE 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Rosuvastatine (sous formecalcique)­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........10 mg

Pour un comprimé

Excipient(s) à effet notoire : lactose, rouge allura AC (E129).

Chaque comprimé contient 91,440 mg de lactose monohydraté et 0,0288 mg derouge allura AC (E129).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés biconvexes ronds, de couleur jaunâtre de 7 mm de diamètre, surlesquels sont gravés « 10 » d’un côté.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Adultes, adolescents et enfants âgés de 6 ans ou avechypercholes­térolémies pures (type IIa incluant les hypercholesté­rolémiesfamili­ales hétérozygotes) ou dyslipidémies mixtes (type IIb) en complémentd’un régime lorsque la réponse au régime et aux autres traitements nonpharmacologiques (p.ex. exercice, perte de poids) n’est pas suffisante.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote, en complément d’un régimeet d’autres traitements hypolipidémiants (notamment l’aphérèse des LDL)ou lorsque ces traitements ne sont pas appropriés.

Prévention des événements cardiovasculaires majeurs chez les patientsestimés à haut risque de faire un premier événement cardiovasculaire (voirrubrique 5.1), en complément de la correction des autres facteurs derisque.

4.2. Posologie et mode d'administration

Avant de débuter le traitement, le patient doit suivre un régimehypocho­lestérolémiant adapté qu’il devra continuer pendant toute ladurée du traitement. La posologie sera adaptée selon l’objectifthé­rapeutique et la réponse du patient, en fonction des recommandations envigueur.

Rosuvastatine ZYDUS FRANCE, peut être administré à tout moment de lajournée, indépendamment des repas.

Traitement de l'hypercholes­térolémie

La dose initiale recommandée est de 5 ou 10 mg une fois/jour par voieorale aussi bien chez les patients naïfs de statine que chez les patientsprécé­demment traités par un autre inhibiteur de l’HMG-CoA Réductase. Lechoix de la dose initiale doit tenir compte le niveau de cholestérol du patientdonné, du risque cardiovasculaire futur ainsi que du risque potentiel desurvenue d’effets indésirables (voir ci-dessous). Une augmentation de laposologie à la dose supérieure peut se faire après 4 semaines si besoin est(voir rubrique 5.1).

Compte-tenu de l’augmentation du nombre d’effets indésirables observésà la dose de 40 mg par rapport aux doses plus faibles (voir rubrique 4.8), unedose maximale de 40 mg (2 fois 20 mg) ne sera envisagée que chez despatients présentant une hypercholesté­rolémie sévère avec un risquecardiovas­culaire élevé (en particulier ceux présentant unehypercholes­térolémie familiale) n’ayant pas atteint l’objectifthé­rapeutique fixé à une dose de 20 mg/jour et qui feront l’objet d’unsuivi régulier (voir rubrique 4.4).

Il est recommandé que l’avis d’un spécialiste soit pris lors del’initiation d’une dose à 40 mg.

Prévention des événements cardiovasculaires

Lors de l'étude sur la réduction des risques cardiovasculaires, la doseutilisée était de 20 mg par jour (voir rubrique 5.1).

L’utilisation en pédiatrie doit exclusivement être réservée auxspécialistes.

Enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans (stades < II-V surl’échelle de Tanner)

Chez les enfants et les adolescents ayant une hypercholesté­rolémiefamili­ale hétérozygote, la dose d’initiation usuelle est de 5 mg.

· Chez les enfants âgés de 6 à 9 ans présentant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote, la dose usuelle varie entre5 et 10 mg une fois par jour par voie orale. La sécurité d’emploi etl’efficacité des doses supérieures à 10 mg n’ont pas été étudiéesdans cette population.

· Chez les enfants âgés de 10 à 17 ans présentant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote, la dose usuelle varie entre5 et 20 mg une fois par jour par voie orale. La sécurité d’emploi etl’efficacité des doses supérieures à 20 mg n’ont pas été étudiéesdans cette population.

Les ajustements posologiques doivent être réalisés en fonction de laréponse individuelle et de la tolérance au traitement de la populationpédi­atrique, en tenant compte des recommandations sur les traitementspé­diatriques (voir rubrique 4.4). Les enfants et adolescents doivent suivre unrégime hypocholestéro­lémiant standard avant l’initiation du traitementpar rosuvastatine, le régime devant être poursuivi pendant la période detraitement.

L’expérience chez les enfants présentant une hypercholesté­rolémiefamili­ale homozygote est limitée à un petit nombre d’enfants âgés de 8 à17 ans.

La dose de 40 mg ne doit pas être utilisée dans la populationpédi­atrique.

Enfants de moins de 6 ans

La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’utilisation chez lesenfants de moins de 6 ans n’ont pas été étudiées. Pour cette raison,Rosuvas­tatine ZYDUS FRANCE, n’est pas recommandé chez les enfants âgés demoins de 6 ans.

Utilisation chez le sujet âgé

Une dose initiale de 5 mg est recommandée chez les patients de > 70 ans(voir rubrique 4.4). Aucun autre ajustement thérapeutique relatif à l’âgen’est nécessaire.

Posologie chez l’insuffisant rénal

En cas d’insuffisance rénale légère à modérée, aucun ajustementposo­logique n’est nécessaire.

Une dose initiale de 5 mg est recommandée chez les patients avec uneinsuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine < 60ml/min) Ladose de 40 mg est contre-indiquée chez les patients avec une insuffisancerénale modérée. L'utilisation de Rosuvastatine ZYDUS FRANCE, quelle que soitla dose, est contre-indiquée chez les patients avec une insuffisance rénalesévère. (Voir rubriques 4.3 et 5.2).

Posologie chez l’insuffisant hépatique

Aucune augmentation de l’exposition systémique à la rosuvastatine n’aété observée chez les sujets avec un score de Child-Pugh ≤ 7. Toutefois,une augmentation de l’exposition systémique à la rosuvastatine a étéobservée chez les sujets avec un score de Child-Pugh de 8 ou 9 (voir rubrique5.2). Chez ces patients une évaluation de la fonction rénale sera réalisée(voir rubrique 4.4). Aucune donnée n’est disponible chez les sujets avec unscore de Child-Pugh > 9. RosuvastatinE ZYDUS FRANCE, est contre-indiquéchez les patients présentant une maladie hépatique évolutive (voirrubrique 4.3).

Particularité ethnique

Une augmentation de l’exposition systémique a été observée chez dessujets asiatiques (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). Une dose initiale de 5 mgest recommandée chez des patients d’origine asiatique. La dose de 40 mg estcontre-indiquée chez ces patients.

Polymorphismes génétiques

Il a été démonté que certains types spécifiques de polymorphismes­génétiques peuvent conduire à une exposition augmentée à la rosuvastatine(voir rubrique 5.2). Chez les patients présentant ces types spécifiques depolymorphismes, une dose quotidienne plus faible de la rosuvastatine estrecommandée.

Posologie chez les patients présentant des facteurs prédisposant demyopathie

Une dose initiale de 5 mg est recommandée chez les patients présentant desfacteurs prédisposant de myopathie (voir rubrique 4.4).

La dose de 40 mg est contre-indiquée chez certains de ces patients (voirrubrique 4.3).

Traitement concomitant

La rosuvastatine est un substrat de diverses protéines transporteuses (parexemple le OATP1B1 et BCRP). Le risque de myopathie (y compris rhabdomyolyse)est accru lorsque la rosuvastatine est administrée en concomitance aveccertains médicaments qui peuvent augmenter la concentration plasmatique de larosuvastatine due aux interactions avec ces protéines transporteuses (parexemple, la ciclosporine et certains inhibiteurs de protéase, y compris descombinaisons de ritonavir avec l'atazanavir, lopinavir, et/ ou tipranavir ; voirles rubriques 4.4 et 4.5). Si possible, des médicaments alternatifs doiventêtre envisagés et, si nécessaire, un arrêt temporaire du traitement avec larosuvastatine doit être envisagé. Si la co-administration de ces médicamentsavec la rosuvastatine s'avère inévitable, les bénéfices et les risques dutraitement concomitant et des ajustements de dosage rosuvastatine doivent êtreexaminés avec soin (voir rubrique 4.5).

4.3. Contre-indications

Rosuvastatine ZYDUS FRANCE, est contre-indiqué :

· Chez les patients présentant une hypersensibilité à la rosuvastatine ouà l’un de ses excipients énumérés dans la rubrique 6.1 ;

· Chez les patients présentant une affection hépatique évolutive, ycompris des élévations inexpliquées et prolongées des transaminases­sériques et toute augmentation des transaminases sériques au-delà de 3 foisla limite supérieure de la normale ;

· Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairancede la créatinine < 30 ml/min) ;

· En cas de myopathie ;

· En cas de traitement concomitant avec la ciclosporine ;

· Pendant la grossesse, l'allaitement et chez les femmes en âge deprocréer n’utilisant pas de moyens contraceptifs appropriés.

La dose de 40 mg est contre-indiquée chez les patients présentant desfacteurs prédisposant de myopathie/rhab­domyolyse. Ces facteursincluent :

· Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine <60 ml/min) ;

· Hypothyroïdie ;

· Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculairesgé­nétiques ;

· Antécédents personnels de toxicité musculaire avec un autre inhibiteurde l’HMG-CoA réductase ou un fibrate ;

· Consommation excessive d’alcool ;

· Situations favorisant une élévation des taux plasmatiques derosuvastatine ;

· Patients asiatiques ;

· Utilisation concomitante des fibrates.

(Voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une protéinurie, détectée par bandelette urinaire et principalemen­td’origine tubulaire, a été observée chez les patients traités par defortes doses de rosuvastatine, en particulier à la dose de 40 mg. Dans laplupart des cas, cette protéinurie est transitoire ou intermittente. Ellen'apparaît pas être un facteur prédictif d'une affection rénale aiguë ouévolutive (voir rubrique 4.8).

Depuis la commercialisation du produit, le taux de déclaration des effetsrénaux graves est plus élevé lors de l'administration de la dose de 40 mg.Des tests fonctionnels rénaux devront être envisagés au cours du suivirégulier des patients traités par une dose de 40 mg.

Des effets sur les muscles squelettiques tels que des myalgies, desmyopathies et rarement des rhabdomyolyses ont été déclarés chez des patientstraités par rosuvastatine à toutes les doses et en particulier aux doses >20 mg. De très rares cas de rhabdomyolyse ont été rapportés lors del'utilisation de l'ézétimibe en association avec des inhibiteurs de la HMG-CoAréductase. Une interaction pharmacodynamique ne peut être exclue (voirrubrique 4.5) ; la prudence est de rigueur lors de l'utilisation associée.

Comme dans les cas des autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, depuis lacommercialisation du produit, le taux de déclaration de rhabdomyolyse associéeà la rosuvastatine est plus élevé lors de l'administration de la dose de40 mg.

La mesure du taux de la créatine kinase (CK) ne doit pas être effectuéeaprès un exercice intense ou en présence d’une autre cause possibled’élévation de CK qui pourrait fausser l’interprétation des résultats.Si le taux de CK initial est significativement élevé (>5 fois la limitesupérieure à la normale), un test de confirmation doit être effectuée dansles 5 à 7 jours suivants. Si le taux initial de CK > 5 fois la normaleest confirmé, le traitement ne doit pas être débuté.

Avant le traitement

RosuvastatinE ZYDUS FRANCE, comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoAréductase, sera prescrit avec précaution chez les patients présentant desfacteurs prédisposant de myopathie/rhab­domyolyse. Ces facteursincluent :

· Insuffisance rénale ;

· Hypothyroïdie ;

· Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculairesgé­nétiques ;

· Antécédents personnels de toxicité musculaire avec un autre inhibiteurde l’HMG-CoA réductase ou un fibrate ;

· Consommation excessive d’alcool ;

· Âge > 70 ans ;

· Situations favorisant une élévation des taux plasmatiques derosuvastatine (voir rubriques 4.2, 4.5 et 5.2) ;

· Utilisation concomitante des fibrates.

Chez ces patients, il est nécessaire de bien évaluer le risque et lesbénéfices du traitement et de surveiller le patient au plan clinique. Si letaux de CK initial est significativement élevé (>5 fois la limitesupérieure à la normale), le traitement ne doit pas être débuté.

Pendant le traitement

Il convient de demander au patient de signaler immédiatement toute douleurmusculaire inexpliquée, faiblesse musculaire ou crampes, particulièrement sielles sont associées à des malaises ou de la fièvre. Dans ces cas, ilconvient de mesurer le taux de CK. Le traitement sera interrompu en casd’élévation importante du taux de CK (>5 fois la limite supérieure à lanormale) ou en cas de symptomatologie musculaire importante avec gênefonctionnelle quotidienne (même si le taux de CK ≤ 5 fois la limitesupérieure à la normale). Si les symptômes disparaissent et que le taux de CKrevient à la normale, la réintroduction de RosuvastatinE ZYDUS FRANCE oud’un autre inhibiteur de l’HMG-CoA réductase, à la dose la plus faible,pourra être envisagée sous surveillance clinique attentive. La surveillancesys­tématique du taux de CK n’est pas nécessaire chez les patientsasympto­matiques. De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiationauto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement parcertaines statines, y compris la rosuvastatine. La myopathie nécrosante àmédiation auto-immune (IMNM) est caractérisée cliniquement par une faiblessemusculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, quipersistent malgré l’arrêt du traitement par la statine.

Pendant les études cliniques, il n’a pas été mis en évidenced’augmen­tation des effets musculaires chez quelques patients traités par larosuvastatine avec les traitements concomitants. Cependant, une augmentation del’incidence des cas de myosites et de myopathies a été observée chez despatients traités par des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase en associationavec l'acide fibrique dont le gemfibrozil, la ciclosporine, l’acidenicotinique, les antifongiques azolés, les inhibiteurs de la protéase et lesantibiotiques macrolides. Le gemfibrozil augmente le risque de myopathielorsqu'il est associé à certains inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase.L’as­sociation de la rosuvastatine et du gemfibrozil n’est donc pasrecommandée.

Le bénéfice d'une régulation ultérieure des taux de lipides, obtenu del’association de la rosuvastatine avec les fibrates ou la niacine seraévalué en fonction du risque potentiel de telles associations. La dose de40 mg est contre-indiquée en cas d’association aux fibrates. (Voir rubriques4.5 et 4.8). La rosuvastatine ne doit pas être administrée en associationavec les formulations systémiques d’acide fusidique ou dans les 7 jourssuivant l’arrêt du traitement par l’acide fusidique. Chez les patients pourlesquels l’utilisation d’acide fusidique systémique est considérée commeessentielle, le traitement par la statine doit être arrêté pendant toute ladurée du traitement par l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dontcertains d’issue fatale) ont été rapportés chez des patients recevant untraitement concomitant par l’acide fusidique et une statine (voir rubrique4.5). Les patients doivent être avertis qu’ils doivent consulterimmé­diatement un médecin s’ils présentent tout symptôme de faiblesse,douleur ou sensibilité musculaire.

Le traitement par la statine peut être repris 7 jours après la dernièredose d’acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles, si l’administration prolongéed’acide fusidique systémique est nécessaire, par exemple pour le traitementd’in­fections sévères, l’administration concomitante de rosuvastatine etd’acide fusidique ne doit être envisagée qu’au cas par cas et soussurveillance médicale étroite.

Comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, Rosuvastatine ZYDUSFRANCE, sera utilisé avec précaution chez les patients qui consomment desquantités importantes d’alcool et/ou qui présentent des antécédents demaladie hépatique.

Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant letraitement et 3 mois après le début du traitement. Le traitement avecRosuvastatine ZYDUS FRANCE, doit être interrompu ou la dose doit êtrediminuée si le taux des transaminases sériques dépasse 3 fois la limitesupérieure de la normale. Depuis la commercialisation du produit, le taux dedéclaration des effets hépatiques graves (consistant principalement à uneaugmentation des transaminases hépatiques) est plus élevé lors del'administration de la dose de 40 mg.

Chez les patients avec une hypercholesté­rolémie secondaire à unehypothyroïdie ou à un syndrome néphrotique, la pathologie sous-jacente doitêtre traitée avant l’instauration du traitement par Rosuvastatine ZYDUSFRANCE.

Les études de pharmacocinétique montrent une augmentation de l’expositionchez des sujets asiatiques par rapport aux caucasiens (voir rubriques 4.2,4.3 et 5.2).

Une augmentation de l’exposition systémique à la rosuvastatine a étéobservée chez les sujets recevant de façon concomitante de la rosuvastatineavec divers inhibiteurs de protéases en association avec le ritonavir. Il doitêtre pris en considération à la fois le bénéfice hypolipémiant del’utilisation de la rosuvastatine chez les patients atteints du VIH recevantdes inhibiteurs de protéases et l’augmentation potentielle des concentration­splasmatiques de la rosuvastatine, à l’initiation du traitement et par lasuite, en augmentant la posologie de la rosuvastatine chez les patients traitésavec des inhibiteurs de protéases. L’utilisation concomitante avec lesinhibiteurs de protéases n’est pas recommandée sans adaptation de la dose derosuvastatine (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient aussi un agent colorant azoïque (Rouge Allura AC(E129)) et peut provoquer des réactions allergiques.

Des cas exceptionnels d’atteinte pulmonaire interstitielle, ainsi que derares cas d'hypertension pulmonaire ont été rapportés avec certainesstatines, en particulier avec la thérapie à long terme (voirrubrique 4.8).

Les symptômes peuvent comprendre la dyspnée, la toux non productive et ladétérioration de l'état général (fatigue, perte de poids et fièvre).

Si l'on soupçonne que le patient a développé une atteinte pulmonaireinter­stitielle, le traitement par statine doit être interrompu.

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classepharmaco­logique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risqueélevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner unehyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement antidiabétique.Ce risque est cependant compensé par la réduction du risque vasculaire sousstatines et par conséquent il ne doit pas être un motif d’arrêt dutraitement avec les statines. Les patients à risque (glycémie à jeun compriseentre 5,6 et 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux destriglycérides, hypertension artérielle) devront faire l’objet d’unesurveillance clinique et biologique, conformément aux recommandation­snationales.

Dans l'étude JUPITER, la fréquence globale déclarée du diabète sucré aété de 2,8 % dans le groupe rosuvastatine et de 2,3% dans le groupe placebo,princi­palement chez les patients avec une glycémie à jeun de 5,6 à6,9 mmol/l.

L’évaluation de la croissance (taille), du poids, de l’IMC (indice demasse corporelle), et les caractéristiques secondaires de maturation sexuelleen fonction des stades de Tanner chez les patients pédiatriques de 6 à17 ans traités par de la rosuvastatine sont limitées à une période de deuxans. Après deux ans de traitement étudié, aucun effet sur la croissance, lepoids, l’IMC ou la maturation sexuelle n’a été détecté (voirrubrique 5.1).

Dans une étude clinique réalisée chez les adolescents et les enfantsrecevant de la rosuvastatine pendant 52 semaines, les élévations de CK >10 x LSN et les symptômes musculaires suivant un exercice ou une augmentationde l’activité physique ont été observés plus fréquemment que dans lesessais cliniques conduits chez les adultes (voir rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Inhibiteurs des transporteurs protéiques : la rosuvastatine est un substratpour certains transporteurs protéiques, dont le transporteur hépatocytaired'in­flux OATP1B1 et le transporteur d’efflux BCRP. L’administrati­onconcomitante de rosuvastatine avec des médicaments inhibiteurs de cestransporteurs protéiques peut entraîner une augmentation des concentration­splasmatiques de rosuvastatine et un risque accru de myopathie (voir rubriques4.2, 4.4 et 4.5, Tableau 1).

Ciclosporine : lors de l’administration concomitante de rosuvastatine et deciclosporine, les valeurs de l’ASC de la rosuvastatine sont en moyenne 7 foisplus élevées que celles observées chez le volontaire sain (voir Tableau 1).La rosuvastatine est contre-indiquée chez les patients recevant de laciclosporine de façon concomitante (voir rubrique 4.3).

L’administration concomitante n'affecte pas les concentrations plasmatiquesde ciclosporine.

Inhibiteurs de protéases : bien que le mécanisme exact d’interactionn’ait pas été élucidé, une utilisation concomitante d’inhibiteurs deprotéases peut fortement augmenter l’exposition à la rosuvastatine (voirTableau 1). Par exemple, au cours d’une étude de pharmacocinétique conduitechez des volontaires sains, l’administration concomitante de la rosuvastatine10 mg avec une association de deux inhibiteurs de protéases (300 mgd’atazanavir / 100 mg de ritonavir) a entraîné une augmentation de l’ASCet du Cmax de la rosuvastatine, respectivement d’environ 3 et 7 fois leurvaleur. L’utilisation concomitante de la rosuvastatine et de certainesasso­ciations d’inhibiteurs de protéases peut être envisagée après unexamen attentif des ajustements de la posologie de la rosuvastatine basés surl’augmentation attendue de l’exposition à la rosuvastatine (voir rubriques4.2, 4.4 et 4.5, Tableau 1).

Gemfibrozil et autres hypolipémiants : l’association de la rosuvastatineet du gemfibrozil augmente deux fois la concentration maximale (Cmax) et l’ASCde la rosuvastatine (voir rubrique 4.4).

Sur la base de données d’études d’interactions spécifiques, aucuneinteraction pharmacocinétique significative avec le fénofibrate n’estattendue ; cependant une interaction pharmacodynamique peut survenir. Legemfibrozil, le fénofibrate, les autres fibrates ainsi que la niacine (acidenicotinique) à des doses hypolipémiantes (doses > ou égales à 1 g/jour),admi­nistrés en association avec certains inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase,augmen­tent le risque de myopathie, probablement parce qu’ils peuvent êtreeux-mêmes à l’origine de myopathie lorsqu’ils sont administrés seuls. Ladose de 40 mg est contre-indiquée lors de l’utilisation concomitante desfibrates (voir rubriques 4.3 et 4.4). Ces patients doivent aussi débuter leurtraitement avec la dose de 5 mg.

Ezétimibe : l’utilisation concomitante de 10 mg de rosuvastatine et de10 mg d’ézétimibe entraîne une augmentation de l’ASC de la rosuvastatinede 1,2 fois sa valeur chez les patients présentant unehypercholes­térolémie (voir Tableau 1). Une interaction pharmacodynamique, auregard des effets indésirables, entre la rosuvastatine et l’ézétimibe nepeut pas être exclue (voir rubrique 4.4).

Antiacides : la prise concomitante de la rosuvastatine et d’une suspensionantiacide contenant aluminium et hydroxyde de magnésium entraîne unediminution de la concentration plasmatique de rosuvastatine d’environ 50%. Ceteffet diminue si l’antiacide est administré 2 heures après larosuvastatine. La signification clinique de cette interaction n’a pas étéétudiée.

Erythromycine : l’utilisation concomitante de la rosuvastatine etd’érythromycine entraîne une diminution de 20 % de l’ASC et unediminution de 30% de la concentration maximale (Cmax) de rosuvastatine. Cetteinteraction peut être due à une augmentation de la motilité intestinaleinduite par l’érythromycine.

Cytochromes P450 : les résultats des études in vitro et in vivo montrentque la rosuvastatine n’est ni un inhibiteur ni un inducteur des isoenzymes ducytochrome P450. De plus, la rosuvastatine est un substrat mineur pour cesisoenzymes. Par conséquent, aucune interaction résultant du métabolisme viale cytochrome P450 n’est attendue. Aucune interaction cliniquementsig­nificative n’a été observée entre la rosuvastatine et le fluconazole(in­hibiteur du CYP2C9 et CYP3A4) ou le kétoconazole (inhibiteur du CYP2A6 etCYP3A4).

Interactions nécessitant des ajustements de la posologie de rosuvastatine(voir également Tableau 1) : lorsqu’il est nécessaire de co-administrer larosuvastatine avec d’autres médicaments connus pour augmenter l’expositionà la rosuvastatine, la posologie de la rosuvastatine doit être ajustée.Commencer avec une dose de 5 mg de rosuvastatine une fois par jour sil’augmentation attendue de l’exposition (ASC) est d’approximati­vement2 fois sa valeur ou plus. La dose maximale journalière de la rosuvastatinedoit être ajustée afin que l’exposition attendue à la rosuvastatine ne soitpas supérieure à celle d’une dose journalière de 40 mg de la rosuvastatinesans interaction médicamenteuse, comme par exemple une dose de rosuvastatine20 mg avec du gemfibrozil (augmentation de l’exposition de 1,9 fois), et unedose de rosuvastatine 10 mg avec l’association ritonavir/ata­zanavir(augmen­tation de l’exposition de 3,1 fois).

AntiVitamine K : comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase,l’i­nitiation du traitement ou l’augmentation de la posologie de larosuvastatine chez les patients traités par AVK (par exemple la warfarine ou unautre anticoagulant coumarinique) peut entraîner une augmentation de l’INR(rapport international normalisé). L’arrêt ou la baisse de la posologie dela rosuvastatine peut entraîner une diminution de l’INR. Dans ces conditions,une surveillance appropriée de l’INR est recommandée.

Contraception orale / traitement hormonal substitutif (THS) : l’utilisation­concomitante de rosuvastatine et d’une contraception orale entraîne uneaugmentation de l’ASC de l’éthinylestradiol et du norgestrel(res­pectivement de 26% et 34%). Ces augmentations de taux plasmatiques doiventêtre prises en compte lors du choix de la dose du contraceptif oral. Iln’existe pas de données pharmacocinétiques disponibles pour des sujetstraités simultanément par la rosuvastatine et un THS, par conséquent, uneffet similaire ne peut être exclu. Cette association a été cependantlargement utilisée chez des femmes au cours des essais cliniques et a étébien tolérée.

Digoxine : sur la base de données d’études d’interactions spécifiques,aucune interaction cliniquement significative avec la digoxine n’estattendue.

Acide fusidique : le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, peutêtre augmenté par l’administration concomitante d’acide fusidiquesystémique avec des statines. Le mécanisme de cette interaction (qu’il soitpharmacody­namique et/ou pharmacocinétique) n’est pas encore élucidé. Descas de rhabdomyolyse (dont certains d’issue fatale) ont été rapportés chezdes patients recevant cette association.

Si le traitement par l’acide fusidique systémique est nécessaire, letraitement par la rosuvastatine doit être arrêté pendant toute la durée dutraitement par l’acide fusidique. Voir également rubrique 4.4.

Population pédiatrique : les études d’interaction n’ont étéréalisées que chez les adultes. L’étendue des interactions dans lapopulation pédiatrique n’est pas connue.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La rosuvastatine est contre-indiquée pendant la grossesse etl’allaitement.

Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures de contraceptiona­déquates.

Le cholestérol et ses dérivés étant essentiels au développement dufœtus, le risque potentiel de l’inhibition de l’HMG-CoA réductase primesur le bénéfice attendu d’un traitement par statine pendant la grossesse.Les études sur l’animal mettent en évidence une toxicité limitée sur lareproduction (voir rubrique 5.3). En cas de découverte d'une grossesse pendantle traitement, celui-ci doit être interrompu immédiatement.

Chez le rat, la rosuvastatine est excrétée dans le lait. Dans l’espècehumaine, il n’y a pas de données concernant le passage de la rosuvastatinedans le lait maternel (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n'a été réalisée pour déterminer l'effet de larosuvastatine sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines. Cependant, sur la base des propriétés pharmacodynamiques de larosuvastatine, il est peu probable que la rosuvastatine diminue cette aptitude.Lors de l'utilisation d'une machine ou de la conduite d'un véhicule, lasurvenue possible de vertiges doit être prise en compte.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables observés avec la rosuvastatine sont généralementlégers et transitoires. Dans les essais cliniques contrôlés, moins de 4% despatients traités par la rosuvastatine ont dû arrêter le traitement en raisond’effets indésirables.

Le tableau ci-dessous présente le profil des effets indésirables de larosuvastatine, basé sur les données des essais cliniques et sur l'expériencepost-commercialisation. Les effets indésirables listés ci-dessous sontclassés en fonction de leur fréquence et de leur classe de systèmed’organes.

Les fréquences des effets indésirables sont classées selon la conventionsuivante : fréquent (³ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (³ 1/1 000, <1/100) ; rare ³ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; etfréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Tableau 2. Effets indésirables, sur la base des données des essaiscliniques et l'expérience post-commercialisation.

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, la survenue deseffets indésirables a tendance à être dose-dépendante.

Effets rénaux : une protéinurie, détectée par bandelette urinaire etprincipalement d’origine tubulaire, a été observée chez les patientstraités la rosuvastatine. Les modifications des protéines urinairesd’absence ou traces à ++ ou plus ont été observées chez moins de 1% despatients traités par 10 mg et 20 mg, et chez approximativement 3% despatients traités par 40 mg. Une augmentation mineure des modificationsd’ab­sence ou traces à + a été observée avec la dose de 20 mg. Dans laplupart des cas, la protéinurie diminue ou disparaît spontanément alors quele traitement est poursuivi. La revue des données issues des essais cliniqueset de l’expérience post-commercialisation n’a pas identifié de lien decausalité entre la protéinurie et une affection rénale aiguë ouévolutive.

Une hématurie a été observée chez des patients traités par larosuvastatine et les données des essais cliniques montrent que le taux desurvenue est faible.

Effets sur les muscles squelettiques : des effets sur les musclessquelet­tiques tels des myalgies, des myopathies (y compris myosites) et rarementdes rhabdomyolyses avec ou sans insuffisance rénale aiguë ont été observéschez des patients traités par la rosuvastatine, à toutes les doses et enparticulier aux doses > 20 mg.

Une augmentation dose-dépendante des CK a été observée chez des patientsprenant de la rosuvastatine ; la majorité des cas étaient bénins,asympto­matiques et transitoires. Si le taux de CK est élevé (> 5 fois lalimite supérieure à la normale), le traitement doit être interrompu (voirrubrique 4.4).

Effets hépatiques : comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoAréductase, une augmentation dose-dépendante des transaminases a étérapportée chez un faible nombre de patients traités par rosuvastatine.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec certainesstatines :

· Troubles sexuels.

· Des cas exceptionnels d’atteinte pulmonaire interstitielle, enparticulier lors d’un traitement au long cours (voir rubrique 4.4).

Le taux de déclaration de rhabdomyolyses, d’effets rénaux sévères etd’effets hépatiques sévères (consistant principalement en une augmentationdes transaminases hépatiques) est plus élevé à la dose de 40 mg.

Population pédiatrique : des élévations de la créatine kinase >10 fois la limite supérieure de la normale, ainsi que des symptômesmuscu­laires suivant un exercice ou une augmentation de l’activité physiqueont été observés plus fréquemment dans une étude clinique de 52 semaineschez des enfants et des adolescents comparativement à des adultes (voirrubrique 4.4). Par ailleurs, le profil de sécurité de la rosuvastatine étaitcomparable chez les enfants et adolescents et chez les adultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage. Dans le cas dusurdosage, la prise en charge doit être symptomatique ; d'autres mesurespeuvent être introduites si nécessaire. La fonction hépatique et le taux deCK doivent être surveillés. L'hémodialyse n'est probablement pas utile.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteur de l’HMG-CoA réductase, codeATC : C10AA07

La rosuvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l’HMG-CoAréductase, enzyme responsable du contrôle de la transformation de la3-hydroxy-3 méthylglutaryl coenzyme A en mévalonate, précurseur ducholestérol. Le principal site d’action de la rosuvastatine est le foie,organe cible pour la baisse du cholestérol.

La rosuvastatine augmente le nombre des récepteurs des LDL à la surface descellules, augmentant la captation du LDL cholestérol, et renforçant soncatabolisme et inhibant la synthèse hépatique des VLDL, réduisant ainsi lenombre de particules de VLDL et de LDL.

La rosuvastatine réduit les taux élevés de LDL-cholestérol, decholestérol total et de triglycérides et augmente le taux de HDL-cholestérol.Elle réduit également les taux des ApoB, du non HDL-C, du VLDL-C, du VLDL-TGet augmente le taux d’ApoA-I (voir tableau 3). La rosuvastatine réduitégalement les ratios LDL-C / HDL-C, cholestérol total / HDL-C, non HDL-C /HDL-C et ApoB/ApoA-I.

Tableau 3 : Effets de la dose chez les patients avec hypercholesté­rolémieprimai­re (type IIa et IIb) (variation moyenne ajustée en pourcentage parrapport à la valeur initiale)

Un effet thérapeutique est obtenu au cours de la première semaine detraitement et 90 % de la réponse maximale sont observés au bout de2 semaines. La réponse maximale est habituellement atteinte en 4 semaines etse maintient ensuite.

La rosuvastatine est efficace chez les patients adultes présentant unehypercholes­térolémie avec ou sans hypertriglycé­ridémie, quels que soientleur race, sexe ou âge, et chez des populations spécifiques telles que lesdiabétiques et les patients avec une hypercholesté­rolémie familiale.

Dans les études poolées de phase III, il a été démontré que larosuvastatine est efficace dans le traitement de la majorité des patientsprésentant une hypercholesté­rolémie type IIa ou IIb (valeur moyenneinitiale du LDL-C : environ 4,8 mmol/l) et atteint les objectifs desrecommandations de la Société Européenne sur l’Athérosclérose (EAS ;1998) ; environ 80 % des patients traités par rosuvastatine 10 mg ont atteintla valeur cible (< 3 mmol/l) de LDL-C.

Dans une grande étude, 435 sujets atteints d'hypercholes­térolémiefami­liale hétérozygote ont reçu 20 mg à 80 mg de rosuvastatine suivant unschéma de titration forcée. Toutes les doses testées ont montré unbénéfice sur les paramètres lipidiques et ont permis d’atteindre lesobjectifs thérapeutiques. Après une titration jusqu’à la dose quotidiennede 40 mg (12 semaines de traitement), le LDL-C a été réduit de 53 %. 33 %des patients ont atteint la valeur cible des recommandations de l’EAS pour leLDL-C (< 3 mmol/l).

Dans un essai en ouvert en titration forcée, l'effet de la dose de 20 à40 mg de rosuvastatine a été évalué chez 42 patients atteints d'unehypercho­lestérolémie familiale homozygote. La réduction moyenne du taux deLDL-C sur l’ensemble de cette population a été de 22 %.

Dans des essais cliniques, sur un nombre limité de patients, une efficacitésup­plémentaire de la rosuvastatine a été démontrée sur la baisse destriglycérides, lors de l'administration en association avec le fénofibrate,ainsi que sur l’augmentation du taux de HDL-C en association avec la niacine(voir rubrique 4.4).

Dans une étude clinique multicentrique, en double insu, contrôlée versusplacebo (METEOR), 984 patients âgés de 45 à 70 ans présentant un faiblerisque coronaire (risque < 10 % à 10 ans selon le score de Framingham),avec des taux moyen de LDL-C de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), mais avec uneathérosclérose infraclinique (déterminée par mesure de l'épaisseurintima-média carotidienne), ont été randomisés pour recevoir soit 40 mg derosuvastatine une fois par jour soit le placebo, sur une durée de 2 ans. Larosuvastatine a réduit significativement l'évolution de l'épaisseur maximaleintima-media carotidienne de –0,0145 mm/an pour les 12 sites carotidiens encomparaison avec le placebo [intervalle de confiance :95% –0,0196, –0,0093 ; p < 0,0001]. La diminution de l'épaisseurintima-media, par rapport à la valeur initiale, a été de –0,0014 mm/an(-0,12 % par an (non significatif)) sous rosuvastatine contre une progressionde +0,0131 mm/an (1,12 % par an (p < 0,0001)) avec le placebo. Aucunecorrélation directe entre la diminution de l'épaisseur intima-mediacarotidienne et la réduction du risque d'événements cardiovasculaires n'aencore été démontrée. La population étudiée dans METEOR présente unfaible risque coronaire et ne représente pas la population cible de larosuvastatine 40 mg. La dose de 40 mg ne doit être prescrite qu'aux patientsavec une hypercholesté­rolémie très sévère avec un risque cardiovascula­ireélevé (voir rubrique 4.2).

Dans l’étude sur la « justification de l’utilisation d’une statine enprévention primaire : étude interventionnelle évaluant la rosuvastatine »(JUPITER), l’effet de la rosuvastatine sur la fréquence des événementsmajeurs de la maladie cardiovasculaire athérosclérotique a été évaluéechez 17 802 patients hommes (50 ans) et femmes (60 ans).

Les sujets participant à cette étude étaient randomisés soit dans legroupe placebo (n= 8901) soit dans le groupe rosuvastatine 20 mg une fois parjour (n=8901) et ont été suivis pendant une durée moyenne de 2 ans.

Le taux de LDL-cholestérol a été réduit de 45 % (p< 0,001) dans legroupe rosuvastatine comparé au groupe placebo.

Dans une analyse réalisée a posteriori dans un sous-groupe de patients àhaut risque présentant un risque initial de > 20 % selon l’échelle deFramingham (1558 patients), une réduction significative du critère combiné :décès d’origine cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral etinfarctus du myocarde (p= 0,028) dans le groupe rosuvastatine versus placebo aété observée. La réduction du risque absolu du taux d’événements pour1000 patient-années a été de 8,8. La mortalité totale était inchangéedans ce groupe de patients à haut risque (p= 0,193). Dans une analyseréalisée a posteriori dans un sous-groupe de patients à haut risque (total de9302 patients) présentant un risque initial de 5% selon l’échelle de SCORE(extrapolé pour inclure les patients de plus de 65 ans), une réductionsigni­ficative du critère combiné : décès d’origine cardiovascula­ire,accident vasculaire cérébral et infarctus du myocarde (p=0,0003) dans legroupe rosuvastatine versus placebo a été observée. La réduction du risqueabsolu du taux d’événements pour 1000 patient-années a été de 5,1. Lamortalité totale était inchangée dans ce groupe de patients à haut risque(p= 0,076).

Dans l’étude JUPITER, l’arrêt de traitement en raison d’effetsindési­rables a été de 6,6 % pour les sujets traités par rosuvastatine et de6,2 % pour ceux recevant le placebo. Les effets indésirables les plusfréquents entrainant l’arrêt de l’étude étaient : les myalgies(rosu­vastatine 0,3 %, placebo 0,2 %), douleur abdominale (rosuvastatine 0,03%,placebo 0,02 %) et le rash (rosuvastatine 0,02 %, placebo 0,03 %). Les effetsindésirables les plus fréquents, avec une fréquence supérieure ou égale auplacebo étaient : les infections du tractus urinaires (rosuvastatine 8,7 %,placebo 8,6 %), rhinopharyngite (rosuvastatine 7,6 %, placebo 7,2 %), douleurlombaire (rosuvastatine 7,6 %, placebo 6,9 %), et myalgie (rosuvastatine7,6 %, placebo 6,6 %).

Dans une étude randomisée, en double insu, multicentrique, contrôléeversus placebo de 12 semaines (n= 176, 97 garçons et 79 filles), suivied’une période de titration de la dose de rosuvastatine en ouvert pendant40 semaines (n= 173, 96 garçons et 77 filles), les patients âgés de 10 à17 ans (stade II-V sur l’échelle de Tanner, filles 1 an au moins un anaprès la ménarche) avec une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygoteont reçu soit de la rosuvastatine 5 mg, 10 mg ou 20 mg soit un placebo unefois par jour pendant 12 semaines, ensuite ils ont tous reçu de larosuvastatine une fois par jour pendant 40 semaines. Lors de l’inclusion,ap­proximativement 30 % des patients étaient âgés de 10 à 13 ans etapproximativement 17 %, 18 %, 40 % et 25 % étaient respectivement au stadeII, III, IV et V sur l’échelle de Tanner.

Le LDL-C a été réduit de 38,3 %, 44,6 % et 50 % respectivement dans legroupe rosuvastatine 5 mg, 10 mg et 20 mg versus 0,7 % dans le groupeplacebo.

A la fin de la période de 40 semaines de l’étude en ouvert avec latitration jusqu'au dosage maximal de 20 mg une fois par jour, 70 patients sur173 (40,5 %) ont atteint l’objectif de LDL-C de moins de 2,8 mmol/l.

Après 52 semaines de traitement étudié, aucun effet sur la croissance, lepoids, l’IMC ou la maturation sexuelle n’a été détecté (voir rubrique4.4). Cette étude (n= 176) n’était pas conçue pour la comparaisond’effets indésirables rares.

La rosuvastatine a aussi fait l’objet d’une étude de recherche en ouvertde titration jusqu'à l'atteinte de l'objectif, pendant 2 ans, sur 198 enfantspré­sentant une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote et âgés de6 à 17 ans (88 garçons et 110 filles, stade < II-V sur l’échelle deTanner). La dose initiale pour tous les patients était de 5 mg derosuvastatine une fois par jour. Les patients âgés de 6 à 9 ans (n= 64)pouvaient recevoir jusqu’à 10 mg maximum une fois par jour et les patientsâgés de 10 à 17 ans (n= 134) pouvaient recevoir jusqu’à 20 mg maximumune fois par jour.

Après 24 mois de traitement avec la rosuvastatine, la réduction enpourcentage par rapport à la valeur initiale du LDL-C, calculée par laméthode des moindres carrés, était de –43 % (valeur de référence :236 mg/dl, à 24 mois : 133 mg/dl). Pour chaque tranche d’âge, lesréductions par rapport à la valeur initiale du taux de LDL-C, calculées parla méthode des moindres carrés, étaient respectivement de –43% (valeur deréférence : 234 mg/dl, à 24 mois : 124 mg/dl), –45 % (valeur deréférence : 234 mg/dl, à 24 mois : 124 mg/dl), et –35 % (valeur deréférence : 241 mg/dl, à 24 mois : 153 mg/dl) dans les groupes 6 à <10 ans, 10 à < 14 ans, et 14 à < 18 ans.

La rosuvastatine 5 mg, 10 mg et 20 mg a également entraîné desvariations statistiquement significatives par rapport aux valeurs initiales pourles variables lipidiques et lipoprotéiniques secondaires suivantes : HDL-C, CT(Cholestérol Total), non-HDL-C, LDL-C/HDL-C, CT/HDLC, TG/HDL-C, non HDLC/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Ces variations ont toutes conduit àl’amélioration de la réponse lipidique et ont été maintenues pendant2 ans.

Aucun effet sur la croissance, le poids, l’IMC ou la maturation sexuellen’a été détecté après 24 mois de traitement (voir rubrique 4.4).

L’Agence Européenne des Médicaments a différé l’obligation desoumettre les résultats des études réalisées avec la rosuvastatine dans tousles sous-ensembles de la population pédiatrique dans le traitement del’hypercholes­térolémie familiale homozygote, de la dyslipidémie (mixte)primaire combinée, et dans la prévention des évènements cardiovascula­ires(Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’utilisation­pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales derosuvastatine sont atteintes en 5 heures environ. La biodisponibilité absolueest approximativement de 20 %.

La rosuvastatine est majoritairement captée par le foie, qui est l'organeprincipal de la synthèse du cholestérol et de la clairance de LDL-C. Le volumede distribution est d’environ 134 litres. Approximativement 90% derosuvastatine sont liés aux protéines plasmatiques, principalement àl'albumine.

La rosuvastatine subit un métabolisme limité (approximativement 10 %). Lesétudes de métabolisme in vitro utilisant des hépatocytes humains montrent quela rosuvastatine est un substrat mineur des cytochromes P450. Le CYP2C9 est laprincipale isoenzyme impliquée, avec dans une moindre mesure, les CYP2C19,CYP3A4 et CYP2D6. Les principaux métabolites identifiés sont les métabolitesN-desméthyl et lactone. Le métabolite N-desméthyl est approximativement 50 %moins actif que la rosuvastatine alors que la lactone est considérée commecliniquement inactive. La rosuvastatine est responsable de plus de 90 % del'activité inhibitrice de l’HMG-CoA réductase circulante.

Environ 90 % de la dose de rosuvastatine sont excrétés sous formeinchangée dans les selles (substance active absorbée et non absorbée), lereste étant excrété dans les urines. Approximativement 5% sont excrétéssous forme inchangée dans les urines. La demi-vie d'élimination plasmatiqueest d’environ 19 heures. Elle n'augmente pas avec les fortes doses. Lamoyenne géométrique de la clairance plasmatique est approximativement de50 litres /heure (coefficient de variation de 21,7%). Comme avec les autresinhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, le passage hépatique implique letransporteur membranaire OATP-C. Ce transporteur joue un rôle important dansl’élimination hépatique de la rosuvastatine.

L’exposition systémique à la rosuvastatine augmente en fonction de ladose. Il n’y a pas de changement des paramètres pharmacocinétiques aprèsune administration quotidienne répétée.

Age et sexe

Il n’y a pas d'effet clinique significatif de l’âge ou du sexe sur lapharmacocinétique de la rosuvastatine chez les adultes. L’exposition chez lesenfants et adolescents présentant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote semble être comparable ou plus faible à l’exposition chez lespatients adultes (voir « Population pédiatrique » ci-dessous).

Particularité ethnique

Les études de pharmacocinétique montrent une multiplication par 2 environde l’ASC médiane et de la Cmax chez les sujets asiatiques (Japonais, Chinois,Philippins, Vietnamiens et Coréens) par rapport aux caucasiens ; uneaugmentation de 1,3 de l’ASC médiane et de la Cmax a été observée chezles Indiens d'Asie. Une analyse de pharmacocinétique de population n’adémontré aucune différence clinique significative entre les populationscau­casiennes et noires.

Insuffisance rénale

Dans une étude incluant des patients avec différents degrésd’insuf­fisance rénale, une affection rénale légère à modérée n’a pasd’effet sur les concentrations plasmatiques de rosuvastatine ou le métaboliteN-desméthyl. Les sujets avec une insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 30 ml/min) ont présenté une multiplication par 3 desconcentrations plasmatiques et une multiplication par 9 de la concentration dumétabolite N-desméthyl comparées à celles des volontaires sains. Lesconcentrations plasmatiques à l’état d’équilibre de la rosuvastatine chezles sujets hémodialysés étaient approximativement 50 % plus élevées quechez les volontaires sains.

Insuffisance hépatique

Dans une étude sur des patients présentant de différents degrésd’insuf­fisance hépatique, aucune augmentation de l’exposition à larosuvastatine n’a été démontrée chez les sujets présentant un score deChild-Pugh de 7 ou inférieur. Cependant, chez deux sujets présentant desscores de Child-Pugh de 8 et 9, une augmentation de l’exposition systémiqueau moins double par rapport à celle des sujets avec des scores de Child-Pughinférieurs a été observée. Aucune donnée n’est disponible chez les sujetsavec un score de Child-Pugh > 9.

Polymorphismes génétiques

La configuration des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, dont larosuvastatine, implique les transporteurs protéiques OATP1B1 et BCRP. Chez lespatients présentant un polymorphisme génétique SLCO1B1 (OATP1B1) et/ou ABCG2(BCRP), il y a un risque d’augmentation de l’exposition à la rosuvastatine.Les polymorphismes individuels SLCO1B1 c.521CC et ABCG2 c.421AA sont associésà une exposition à la rosuvastatine (ASC) plus importante, par rapport auxgénotypes SLCO1B1 c.521TT ou ABCG2 c.421CC. Ce génotypage spécifique n’estpas établi dans la pratique clinique ; néanmoins, chez les patientsprésentant ces types spécifiques de polymorphismes, une dose quotidienne plusfaible de la rosuvastatine est recommandée.

Population pédiatrique

Deux études pharmacocinétiques avec la rosuvastatine (prise sous forme decomprimés) conduites chez des patients pédiatriques, présentant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote, âgés de 10 à 17 ou de6 à 17 ans (214 patients au total), ont montré que l’exposition despatients pédiatriques apparaît comparable ou inférieure à celle des patientsadultes. L’exposition à la rosuvastatine était prévisible en ce quiconcerne la dose et le temps sur une période de 2 ans.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques conventionnelles, de pharmacologie de sécurité,de toxicité à dose répétée, de génotoxicité et de carcinogénici­té,n'ont pas mis en évidence de risques particuliers chez l'homme. Les testsspécifiques pour les effets hERG n'ont pas été évalués. Les effetsindésirables non observés dans les études cliniques, mais observés chez lesanimaux à des niveaux d'exposition similaires aux expositions cliniques sontles suivants : Dans les études de toxicité à doses répétées, deschangements histopathologiques au niveau hépatique probablement dus à l'actionpharma­cologique de la rosuvastatine ont été observés chez la souris, le ratet dans une moindre mesure avec des effets sur la vésicule biliaire chez lechien, mais pas chez le singe. En outre, une toxicité testiculaire a étéobservée chez le singe et chez le chien à des doses plus élevées. Unetoxicité de la reproduction a été évidente chez le rat, avec une diminutionde la taille et du poids de la portée ainsi que du nombre de jeunes survivantsà des doses materno-toxiques lorsque l'exposition systémique était plusieursfois supérieure aux doses thérapeutiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline type 102, lactose monohydraté, crospovidone typeA, stéarate de magnésium.

Pelliculage composé de : lactose monohydraté, hypromellose, dioxyde detitane (E171), triacétine, laque aluminique de rouge allura AC (E129).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage d'origine à l’abri de la lumière

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes PA/Alu/PVC/Alu de 7, 14, 28, 30, 56, 90 et 98 compriméspe­lliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZYDUS FRANCE

PARC D’ACTIVITE DES PEUPLIERS

ZAC LES HAUTES PATURES

25 RUE DES PEUPLIERS

92000 NANTERRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 682 4 3 : 7 comprimés pelliculés sous plaquettes(PA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 682 5 0 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettes(PA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 682 6 7 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes(PA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 682 7 4 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(PA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 682 8 1 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes(PA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 682 9 8 : 98 comprimés pelliculés sous plaquettes(PA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 301 446 5 7 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(PA/A­luminium/PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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