RYTHMODAN 100 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RYTHMODAN 100 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Disopyramide.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........100,0 mg

Pour une gélule.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement et prévention des récidives des troubles du rythmeventricu­laires documentés, symptomatiques et invalidants, en l'absenceconfirmée d'altération de la fonction ventriculaire gauche et/ou decoronaropathie avérée. Il convient d'initier le traitement avec des posologiesfaibles et de pratiquer des contrôles ECG.

· Prévention des récidives des tachycardies supraventricu­lairesdocumen­tées lorsque la nécessité d'un traitement est établie et en l'absenced'al­tération de la fonction ventriculaire gauche.

· Prévention des chocs cardiaques électriques chez certains patientsporteurs de défibrillateurs implantables.

4.2. Posologie et mode d'administration

Toujours répartir en au moins 3 prises régulièrement espacées.

Chez l'adulte à fonctions rénale et hépatique normales

· Traitement d'attaque:

4 à 6 gélules par jour (400 à 600 mg);

· Traitement d'entretien:

La posologie d'entretien sera recherchée en abaissant progressivement ladose: ne pas descendre au-dessous d'une gélule toutes les 8 heures, depréférence toutes les 6 heures, soit 3 à 4 gélules par 24 heures(300 à 400 mg).

En cas d'insuffisance rénale

La posologie doit être réduite.

· Traitement d'attaque (1ère prise) jamais supérieur à 200 mg.

· Traitement d'entretien (prises ultérieures) selon la sévérité del'atteinte rénale:

o clairance de la créatinine > 50 ml/min, 400 mg/jour en 4 prises(1 gélule toutes les 6 heures);

o clairance de la créatinine entre 50 et 30 ml/min, 300 mg par jour en3 prises (1 gélule toutes les 8 heures);

o clairance de la créatinine entre 30 et 10 ml/min, 200 mg par jour en2 prises (1 gélule toutes les 12 heures);

o clairance de la créatinine < de 10 ml/min, 100 mg par jour en uneseule prise (1 gélule).

En cas d'insuffisance hépatique (cirrhose)

La posologie doit être réduite de 25 % (à titre indicatif) et adaptée enfonction de la surveillance électrocardio­graphique et, si possible, desconcentrations plasmatiques du disopyramide.

Population pédiatrique

Chez l’enfant, le disopyramide doit être utilisé en milieu spécialiséet sous stricte surveillance.

La dose journalière varie de 6 à 30 mg/kg/jour à diviser en 3 doseséquivalentes et à administrer à intervalles de temps réguliers (voirrubrique 5.1).

La réponse individuelle du patient et les concentrations plasmatiquesdoivent être surveillées et utilisées pour ajuster le schéma thérapeutiquesi nécessaire.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au disopyramide ou à l’un des excipients mentionnésà la rubrique 6.1.

· infarctus du myocarde (aigu ou ancien) sauf en cas de tachycardieven­triculaire menaçant le pronostic vital;

· insuffisance cardiaque, quel que soit le trouble rythmique;

· bloc de branche gauche complet, bloc bifasciculaire, blocauriculoven­triculaire du 2e et du 3e degré, dysfonctionnement sinusal etmaladie de l'oreillette, en l'absence d'appareillage;

· allongement de QT préexistant;

· glaucome, myasthénie, troubles urétroprostatiques, notammenthyper­trophie prostatique (liés à l'activité anticholinergique dudisopyramide);

· association avec:

o les bêta-bloquants utilisés dans l'insuffisance cardiaque (carvédilol,bi­soprolol, métoprolol, névibolol),

o les médicaments donnant des torsades de pointes:

§ les antiarythmiques de classe Ia (hydroquinidine, quinidine),

§ les antiarythmiques de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide,ibu­tilide),

§ et autres médicaments tels que: bépridil, cisapride, diphémanil,éryt­hromycine IV, mizolastine, vincamine IV, spiramycine IV, moxifloxacine.

(voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La prise concomitante de ce médicament est déconseillée avec certainsantipa­rasitaires et neuroleptiques susceptibles de donner des torsades depointes, avec l'érythromycine (voie orale), la josamycine, la clarithromycineet la méthadone (voir rubrique 4.5).

Le disopyramide ne doit pas être administré aux patients atteints d’unglaucome. Chez les patients ayant des antécédents ou antécédents familiauxde glaucome, la pression intraoculaire doit être mesurée avant l’initiationdu traitement (voir rubriques 4.3 et 4.8).Ce médicament contient du lactose.Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant uneintolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome demalabsorption du glucose ou du galactose.

Effet pro-arythmique

Le disopyramide, comme d'autres agents antiarythmiques, peut provoquer lasurvenue d'une forme plus sévère d'arythmie, augmenter la fréquence d'unearythmie préexistante ou aggraver la sévérité des symptômes. Une variationspontanée du trouble du rythme propre au patient peut se révéler difficile àdistinguer d'une aggravation secondaire à l'administration du médicament.L'ap­parition d'extrasystoles ventriculaires plus nombreuses ou polymorphes doitfaire interrompre le traitement.

Antécédents d'insuffisance cardiaque

En raison de son action inotrope négative, le disopyramide sera prescritsous stricte surveillance de la fonction cardiaque chez les malades ayant desantécédents ou des symptômes faisant craindre le développement d'uneinsuffisance cardiaque.

Modifications électrocardio­graphiques

· Le disopyramide doit être administré avec précaution chez les maladesayant des anomalies préexistantes de la conduction.

· La survenue sous traitement d'un bloc auriculoventri­culaire, d'un blocde branche complet permanent ou d'un bloc sino-auriculaire doit faire arrêterl'usage du disopyramide.

· Un élargissement de QRS et/ou un allongement de QT supérieur à 25 %des valeurs de base amènera à réduire la posologie.

En cas de modification de la posologie de disopyramide ou des traitementsassociés pouvant affecter la conduction cardiaque, les patients, notamment ceuxprésentant des anomalies de la conduction, seront étroitement surveillés parélectrocar­diogrammes.

Perturbations électrolytiques

L'hypokaliémie, l'hyperkaliémie ou encore l'hypomagnésie peuvent favoriserles effets proarythmiques des antiarythmiques de classe I et doivent donc êtrecorrigées avant l'administration de disopyramide.

Effets atropiniques

Lié aux propriétés anticholinergiques du disopyramide (voir rubrique 4.3),il existe un risque :

· d’hypertension oculaire chez les patients souffrant de glaucome àangle fermé,

· de rétention urinaire aiguë chez les patients avec une hypertrophiepros­tatique,

· d’aggravation d’une myasthénie.

Hypoglycémie

Etant donné le risque d'hypoglycémie pouvant aller jusqu'au coma, enparticulier chez les sujets âgés ou malnutris, les diabétiques traités et encas d'insuffisance rénale, la surveillance de la glycémie s'impose chez cespatients.

Porteurs de stimulateurs cardiaques

Prendre en compte la possibilité d'une élévation du seuil.

Sujet âgé

· Une surveillance des fonctions rénales et hépatiques s'impose du fait durisque de surdosage.

· Lié aux propriétés anticholinergiques du disopyramide, il y a unrisque, chez le sujet âgé, d’apparition de troubles cognitifs quinécessitent une surveillance médicale (voir rubrique 4.8).

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale, la posologie du disopyramide doit êtreréduite et le rythme d'administration modifié (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

La posologie du disopyramide doit être réduite en cas d'insuffisance­hépatique (voir rubrique 4.2).

Iléus paralytique

Il existe un risque d’Iléus paralytique, survenant particulièrement chezles personnes âgées, dans un contexte d’utilisation concomitante avecd’autres médicaments anticholinergiques ou d’augmentation de laconcentration plasmatique du disopyramide (voir rubrique 4.4, 4.5 et 4.9).

Population pédiatrique

Dans cette population, la réponse du patient et les concentration­splasmatiques doivent être surveillées et utilisées pour ajuster le schémathérapeutique si nécessaire. Les enfants ayant une insuffisance hépatiquepeuvent avoir un risque d’exposition accrue.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments atropiniques

Il faut prendre en compte le fait que les substances atropiniques peuventadditionner leurs effets indésirables et entraîner plus facilement unerétention urinaire, une poussée aiguë de glaucome, une constipation, unesécheresse de la bouche, etc…

Les divers médicaments atropiniques sont représentés par lesantidépresseurs imipraminiques, la plupart des antihistaminiques H1atropiniques, les antiparkinsoniens anticholinergiques, les antispasmodiqu­esatropiniques, le disopyramide, les neuroleptiques phénothiaziniques ainsi quela clozapine.

Médicaments bradycardisants

De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C'est le casnotamment des antiarythmiques de classe Ia, des bêta-bloquants, de certainsantia­rythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, desdigitaliques, de la pilocarpine, des anticholinesté­rasiques… etc.

Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes

Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certainnombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L'hypokaliémie (cf.médicaments hypokaliémiants) est un facteur favorisant, de même que labradycardie (cf. médicaments bradycardisants) ou un allongement préexistant del'intervalle QT, congénital ou acquis.

Les médicaments concernés sont notamment des antiarythmiques de classe Iaet III, et certains neuroleptiques.

Pour l'érythromycine, la spiramycine et la vincamine, seules les formesadministrées par voie intraveineuses sont concernées par cetteinteraction.

L'utilisation d'un médicament torsadogène avec un autre médicamenttor­sadogène est contre-indiquée en règle générale.

Toutefois, la méthadone, ainsi que certaines sous-classes, font exception àcette règle:

· des antiparasitaires (halofantrine, luméfantrine, pentamidine) sontseulement déconseillés avec les autres torsadogènes;

· les neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes sontégalement déconseillés, et non contre-indiqués, avec les autrestorsadogènes.

Antiarythmiques

De nombreux antiarythmiques sont dépresseurs de l'automatisme, de laconduction et de la contractilité cardiaques.

L'association d'antiarythmiques de classes différentes peut apporter uneffet thérapeutique bénéfique, mais s'avère le plus souvent très délicate,néces­sitant une surveillance clinique étroite et un contrôle de l'ECG.L'association d'antiarythmiques donnant des torsades de pointes (amiodarone,di­sopyramide, quinidiniques, sotalol…) est contre-indiquée.

L'association d'antiarythmiques de même classe est déconseillée, sauf casexceptionnels, en raison du risque accru d'effets indésirables cardiaques.

L'association à des médicaments ayant des propriétés inotropesnégatives, bradycardisantes et/ou ralentissant la conductionauriculo-ventriculaire est délicate et nécessite une surveillance clinique etun contrôle de l'ECG.

+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol,mé­toprolol, nébivolol)

Effet inotrope négatif avec risque de décompensation cardiaque.

+ Certains médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes: lesantiarythmiques de classe Ia (hydroquinidine, quinidine), les antiarythmiques declasse III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), le bépridil, lecisapride, le diphémanil, l'érythromycine IV, la mizolastine, la vincamine IV,la moxifloxacine, la spiramycine IV

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointes(halofan­trine, luméfantrine, pentamidine)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements.

Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT etsurveillance ECG monitorée.

+ Neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes (amisulpride,chlor­promazine, cyamemazine, droperidol, fluphenazine, haloperidol,le­vomepromazine, pimozide, pipamperone, pipotiazine, sertindole, sulpiride,sul­topride, tiapride)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Clarithromycine, érythromycine (voie orale), josamycine

Risque de majoration des effets indésirables du disopyramide: hypoglycémies­sévères, allongement de l'intervalle QT et troubles du rythme ventriculaire­graves, notamment à type de torsade de pointes. Surveillance clinique,biologique et électrocardio­graphique régulière.

+ Méthadone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (phénytoïne, primidone,car­bamazépine, fosphénytoïne, phénobarbital)

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité del'antiarythmique, par augmentation de son métabolisme hépatique parl'inducteur. Surveillance clinique, ECG et contrôle des concentration­splasmatiques; si besoin, adaptation de la posologie de l'antiarythmique pendantle traitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Bradycardisants (notamment antiarythmiques de classe Ia, bêta-bloquants,certains antiarythmiques de classe III, certains antagonistes du calcium,digita­liques, pilocarpine, anticholinesté­rasiques)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsade depointes. Surveillance clinique et électrocardio­graphique.

+ Hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associés,laxatifs stimulants, glucocorticoïdes, tétracosactide et amphotéricine B parvoie IV)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsade depointes. Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit etréaliser une surveillance clinique, électrolytique etélectrocardi­ographique

+ Esmolol

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction(sup­pression des mécanismes sympathiques compensateurs). Surveillance cliniqueet ECG.

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité del'antiarythmique (augmentation de son métabolisme hépatique). Surveillancecli­nique, ECG et éventuellement de la concentration plasmatique del'antiarythmique. Si besoin, adaptation de la posologie de l'antiarythmi­quependant le traitement par la rifampicine et après son arrêt (risque desurdosage en antiarythmique).

+ Atropine et autres substances atropiniques (les antidépresseur­simipraminiqu­es, les antihistaminiques H1 sédatifs, les antiparkinsoni­ensanticholiner­giques, les antispasmodiques atropiniques, les neuroleptiques­phénothiazini­ques)

Addition des effets indésirables atropiniques à type de rétentionurinaire, constipation, sécheresse de la bouche.

+ Pilocarpine

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants)

+ Bétâ-bloquants chez des patients porteurs de défibrillateur­simplantables

La prévention des chocs cardiaques électriques chez les patients porteursde défibrillateurs implantables reste un cas particulier où l'utilisation desbêtabloquants en association avec le disopyramide peut être envisagée, dansla mesure où cette indication n'est envisagée que dans des cas exceptionnelsen milieu hospitalier spécialisé.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il est préférable, par mesure de précaution, de ne pas utiliser ledisopyramide au cours de la grossesse. En effet bien que les études réaliséeschez l'animal n'aient pas mis en évidence d'effet malformatif ou fœtotoxique,les données cliniques sont insuffisantes.

Cependant, en cas d'administration en fin de grossesse tenir compte du faitqu'un effet ocytocique a été rapporté.

Le disopyramide et son métabolite actif passent dans le lait maternel.Compte tenu de la survenue possible d'effets indésirables pour le nouveau-né,l'allaitement est déconseillé en cas de traitement chronique par cemédicament.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sur la base de ses propriétés pharmacodynamiques, pharmacocinétiques etdes données de pharmacovigilance, le disopyramide peut être responsable d'uneaggravation d'un trouble du rythme cardiaque préexistant ou de la survenue denouveaux troubles du rythme (voir rubrique 4.8). Il est également susceptibled'en­traîner des troubles de la vision (troubles de l'accommodation, diplopie),des sensations vertigineuses et des hypoglycémies (voir rubrique 4.8) exerçantune influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliserdes machines. Les patients doivent donc être informés de ces risques. De plus,il est rappelé que les troubles du rythme pouvant entraîner une défaillancedu système cardio-vasculaire imposent de prendre un avis spécialisé surl'aptitude à conduire des véhicules.

4.8. Effets indésirables

· Comme tous les antiarythmiques, le disopyramide peut entraînerl'ag­gravation ou l'apparition de troubles du rythme ventriculaire (tachycardieven­triculaire, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes). Le disopyramideau­gmente l'intervalle QT et peut être responsable de torsades de pointes. Cesaccidents sont favorisés par une hypokaliémie et/ou l'association à d'autresantia­rythmiques et/ou une cardiopathie sévère et/ou un allongement del'espace QT.

· Des troubles de la conduction cardiaque peuvent survenir: élargissementde QRS, bloc sino-auriculaire, blocs auriculoventri­culaires et/ouintraven­triculaires (voir rubrique 4.4).

· Des poussées d'insuffisance cardiaque, voire des états de choccardiogénique, ont également été décrits, en particulier chez des maladesatteints de cardiopathie sévère. Le bas débit qui en résulte peut provoquerune insuffisance rénale et/ou une insuffisance hépatique aiguë simulant unehépatite aiguë cytolytique.

· De type atropinique:

o urinaires: dysurie, rétention aiguë d'urine, notamment en casd'hypertrophie prostatique (voir rubrique 4.3);

o visuels: troubles de l'accommodation, diplopie, glaucome;

o digestifs: sécheresse de la bouche, constipation;

o troubles psychiatriques ;

o troubles cognitifs.

· Epigastralgies, nausées, vomissements, anorexie, diarrhée.

· Impuissance.

· Rarement: hypoglycémie pouvant aller jusqu'au coma (voir rubrique 4.4),sensation vertigineuse.

· Exceptionnellement: ictère cholestatique, céphalée, rash, neutropénie,a­granulocytose, réaction de type anaphylactique avec urticaire, angio-œdème(essenti­ellement avec la forme orale) et parfois choc (essentiellement avec laforme IV).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage thérapeutique se traduit par des troublesélectro­cardiographiqu­es, tels que: allongement de l'espace QT, annonciateurd'au­tres troubles du rythme, avec à l'extrême des torsades de pointesentraînant des syncopes à répétition, élargissement du QRS, blocauriculo-ventriculaire de degré variable.

Les signes cliniques d'une intoxication peuvent comporter:

· une mydriase bilatérale (évocatrice);

· une hypotension artérielle, voire choc;

· un arrêt cardiaque par bloc intraventriculaire ou asystolie;

· des troubles respiratoires;

· un coma profond avec mydriase bilatérale en cas d'intoxication­massive

· un iléus paralytique.

A part les dérivés de la prostigmine qui peuvent être utilisés pourtraiter les effets atropiniques, il n'existe pas d'antidote spécifique dudisopyramide.

Le traitement d'une intoxication aiguë doit être mené en unité de soinsintensifs sous surveillance cardiaque permanente. Le traitement symptomatiquepeut comporter:

· lavage gastrique précoce puis administration de charbon activé par voieorale ou sonde gastrique,

· administration IV d'isoprénaline et/ou d'autres vasopresseurs et/oud'agents inotropes positifs,

· si nécessaire: perfusion de lactate et/ou magnésium, assistanceélectro-systolique, cardioversion par choc électrique externe, mise en placed'un ballon de contre-pulsion intra-aortique, assistance respiratoire,

· le disopyramide est peu dialysable, cependant une hémodialyse peut êtreréalisée pour diminuer les taux sériques de disopyramide.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIARYTHMIQUE Classe I a, code ATC :C01BA03.

(Système cardiovasculaire).

Antiarythmique de la classe Ia de Vaughan Williams. Le disopyramide est uninhibiteur des canaux sodiques à effet stabilisant de membrane.

Le disopyramide est actif sur divers modèles expérimentaux d'arythmiesau­riculaires et ventriculaires, ischémiques ou non.

En électrophysiologie cellulaire, ses effets comportent:

· une diminution de la vitesse de dépolarisation et de l'amplitude dupotentiel d'action (phase 0),

· un allongement de la durée du potentiel d'action,

· une diminution de l'automaticité, de la vitesse de dépolarisation lentespontanée (phase 4),

· un allongement de la période réfractaire effective à l'étageauriculaire et ventriculaire.

En électrophysiologie clinique:

· l'automaticité du sinus est peu modifiée (sauf en cas d'atropinisationou de maladie du sinus),

· l'effet sur la conduction dans le nœud auriculo-ventriculaire dépend dutonus vagal; généralement la conduction est peu modifiée à ce niveau,

· la conduction est ralentie dans le faisceau de HIS et le réseau dePurkinje;

· la conduction est également ralentie dans les voies de conductionacces­soire du syndrome de Wolff Parkinson-White (si les conductions antérogradeet rétrograde sont ralenties, l'effet prédomine sur la conductionrétro­grade).

Le disopyramide:

· augmente les résistances périphériques,

· modifie peu la fréquence cardiaque et la pression artérielle,

· possède un effet inotrope négatif pouvant être marqué à fortes doseset/ou en cas d'insuffisance cardiaque pré-existante.

Le disopyramide:

· est anesthésique local,

· est un atropinique;

· n'a pas d'effet alpha ou bêta-bloquant;

· a une action anticholinergique (à l'origine d'effets indésirables);

· a un léger effet hypoglycémiant.

Aucune étude contrôlée n'a été réalisée dans cette population.

Une étude non contrôlée a évalué les effets électrophysio­logiques dudisopyramide chez 14 enfants âgés de 7 mois à 14 ans atteints decardiopathie congénitale. Une dose intraveineuse unique de phosphate dedisopyramide a été administrée (2 mg/kg, maximum 50 mg). Des prolongationssig­nificatives des périodes réfractaires atriale et du nœudauriculo-ventriculaire (AV), ainsi qu’une prolongation significative del'intervalle His-ventricule (HV) ont été rapportées. Aucun effet indésirablen'a été signalé.

Dans une autre étude réalisée chez 15 patients âgés de 9 jours à14 ans souffrant d'arythmie, le disopyramide a été initié par voie orale àune dose de 3 à 6 mg/kg, puis la dose a été augmentée après 48 heuresjusqu'à ce que la concentration plasmatique de disopyramide pré-dose soit >2 mg/L. La dose de disopyramide nécessaire pour atteindre une concentration­plasmatique comprise dans l'intervalle thérapeutique a varié de 3 mg/kg à36 mg/kg, la dose nécessaire la plus élevée ayant été observée chez lepatient le plus jeune. Sept sujets sur quinze (46 %) ont obtenu un contrôle deleur arythmie.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité du disopyramide est de 90 à 100 % de la doseadministrée par voie orale. Après prise de 200 mg chez le sujet sain, laconcentration plasmatique maximale, en moyenne de 3 µg/ml (2,5 à3,5 µg/ml) est obtenue 1 à 2 heures après l'ingestion.

Chez l'insuffisant rénal, la concentration maximale, pour la même quantitéingérée, est de 3,6 ± 1,2 µg/ml, 3,8 ± 2,2 heures aprèsl'ingestion.

La demi-vie plasmatique est de 4,4 à 8,2 heures chez le sujet sain et de17 ± 5 heures chez l'insuffisant ré­nal.

Le volume apparent de distribution est de 0,5 à 1 l/kg. Dans le plasma, ledisopyramide se lie principalement et de façon saturable àl'alpha-1-glycoprotéine acide (30 à 40 % chez l'adulte). Sa fraction librepeut varier en fonction des concentrations de disopyramide et de celles de saprotéine de liaison.

Le métabolite principal du disopyramide est le N-mono-déalkyl-disopyramide,issu d'une déalkylation hépatique de l'amine tertiaire de la chaînelatérale. Il possède une activité antiarythmique et des effetsanticho­linergiques.

Compte-tenu des données actuellement disponibles, le disopyramide seraitprincipa­lement métabolisé au niveau du foie par le cytochrome CYP3A.

L'élimination est à la fois urinaire et fécale (respectivement 80 –90 % et 10 – 20 %). La quantité éliminée dans les urines en 24 heuresest le 1/3 de la dose ingérée et constituée pour 70 % par du disopyramidelibre et pour 30 % par un métabolite (N-mono-déalkyl-disopyramide). Cespourcentages sont inversés pour l'élimination fécale.

La demi-vie d'élimination du disopyramide est de 4,4 à 7,8 heures chez levolontaire sain mais elle peut se prolonger jusqu'à 15 heures chez lespatients alités porteurs de cardiopathies.

Dans la population pédiatrique, une clairance plasmatique plus élevée etune demi-vie plus courte que chez les adultes ont été observées. Cecipourrait s'expliquer par une clairance métabolique plus élevée dans lapopulation pédiatrique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs, lactose, stéarate de magnésium, talc.

Composition de l'enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane(E171), oxyde de fer jaune (E172), indigotine (E132).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

40 gélules sous plaquettes thermoformées en chlorure de polyvinyle.

40 gélules en flacon (verre) fermé par une cape en polyéthylène.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CHEPLAPHARM ARZNEIMITTEL GMBH

ZIEGELHOF 24

17489 GREIFSWALD

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 309 354 5 3 : 40 gélules sous plaquette thermoformée(PVC/A­luminium).

· 34009 324 664 1 2 : 40 gélules en flacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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