SALAGEN 5 mg, comprimé enrobé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SALAGEN 5 mg, comprimé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate depilocarpine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......5,00 mg

Pour un comprimé enrobé de 101 mg

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé enrobé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Hyposialies et xérostomies post-radiothérapiques chez l’adulte.

· Traitement des sécheresses buccales et oculaires au cours du syndrome deGougerot-Sjögren, en cas d'inefficacité des traitements locaux.

4.2. Posologie et mode d'administration

Réservé à l’adulte.

· Hyposialies et xérostomies post-radiothérapiques chez l’adulte.

La posologie est de 5 mg (1 comprimé), 3 fois par jour.

La posologie peut être portée à 10 mg (2 comprimés) 3 fois par jour,après plusieurs semaines d’utilisation, en cas de réponse insuffisante autraitement, s’il n’existe pas de problème de tolérance.

Les comprimés seront pris au cours ou immédiatement après les repas. Lescomprimés doivent être avalés avec un verre d'eau.

L’effet thérapeutique maximal est obtenu au bout de 4 à 8 semaines detraitement.

Le traitement sera interrompu si aucune amélioration n'a été observée aubout de 3 mois de traitement.

· Syndrome de Gougerot-Sjögren

La posologie maximale est de 5 mg-1 comprimé), 4 fois par jour.

Le traitement doit être initié en commençant par une dose faible de 5 mg(soit 1 comprimé). Cette dose sera augmentée progressivement jusqu’àl’obtention d’une posologie quotidienne efficace pour le patient, soit15 à 20 mg (3 à 4 comprimés) par jour.

Les comprimés seront avalés avec un verre d’eau au moment des repas et aucoucher.

L’effet thérapeutique a été démontré après 6 semaines detraitement.

Le traitement sera interrompu si aucune amélioration de la sécheressebuccale et/ou oculaire n’a été observée après 2 à 3 mois detraitement.

Populations spéciales

Sujets âgés

La pilocarpine doit être utilisée avec prudence chez les sujets âgés quipeuvent être plus sensible aux risques de déshydratation (sueurs excessives,dif­ficultés à boire, forte chaleur) et aux effets cardiologiques,op­htalmologiques et neurologiques du produit (voir rubrique 4.4).

Insuffisants rénaux

En raison du peu de données disponibles sur le métabolisme etl’élimination de la molécule, la pilocarpine sera administrée avec prudencechez l’insuffisant rénal (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

La pilocarpine doit être administrée avec prudence en cas d’insuffisance­hépatique (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de la pilocarpine chez les enfants n’ontpas été établies.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

· Affections cardiaques ou rénales non maitrisées, asthme non contrôlé,autres maladies chroniques pour lesquelles les agonistes cholinergiques­représentent un risque.

· Lorsqu’un myosis n’est pas souhaitable, par exemple en casd’inflammation aiguë de l’iris ou lorsqu’une diminution de la profondeurde la chambre antérieure de l’œil n’est pas souhaitable comme dans unglaucome à angle étroit (glaucome par fermeture de l’angle).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Générale

La prudence est recommandée chez les patients qui transpirent exagérément,et qui ne peuvent pas boire suffisamment afin de prévenir le risque dedéshydratation.

Sur le plan ophtalmologique

Un examen ophtalmologique avec réalisation d’un fond d’œil doit êtreeffectué avant d’instaurer le traitement.

La pilocarpine peut provoquer une vision trouble pouvant entraîner unebaisse de l’acuité visuelle, en particulier la nuit et chez les patientsprésentant des altérations du cristallin.

Affections pulmonaires

La pilocarpine augmente la résistance des voies aériennes et lessécrétions bronchiques. Chez les patients asthmatiques, la pilocarpine ne seraadministrée que si l’asthme est bien contrôlé et le bénéficethéra­peutique jugé supérieur aux risques.

Une surveillance médicale étroite est alors nécessaire.

Les patients atteints de bronchite chronique et/ou de bronchopneumo­pathiechronique obstructive sont sujets à une hyperréactivité des voies aériennes.La pilocarpine peut induire chez eux une augmentation du tonus du muscle lissebronchique et des sécrétions bronchiques.

SALAGEN® doit donc être prescrit avec prudence chez les patients atteintsd’affec­tions pulmonaires obstructives chroniques.

Maladies cardio-vasculaires

La pilocarpine induit des modifications transitoires de l’hémodynamique oudu rythme cardiaque : bradycardie, ralentissement de la conduction,va­sodilatation. En cas de maladie cardio-vasculaire, le traitement ne seraadministré que si la maladie est bien contrôlée et si le bénéficethéra­peutique est jugé supérieur aux risques et sous surveillance médicaleétroite.

Maladies digestives

· La pilocarpine sera administrée avec prudence chez les patients souffrantd’ulcère peptique en raison du risque de sécrétion accrue d’acidegastrique.

· La pilocarpine sera administrée avec prudence en présence d’unelithiase ou d’une maladie des voies biliaires connue ou suspectée. Lesdonnées expérimentales connues sur la pilocarpine laissent envisager unepossibilité de contractions de la vésicule biliaire ou du muscle lisse pouvantinduire des complications telles que cholécystite, angiocholite et obstructionbi­liaire.

Pathologie rénale et urinaire

Une étude réalisée en prise unique sur un nombre réduit d’insuffisantsré­naux légers à modérés n’a pas montré de modification de la clairancede la pilocarpine dans cette population. Cependant, en raison du peu de donnéesdisponibles sur le métabolisme et l’élimination de la molécule, lapilocarpine sera administrée avec prudence chez l’insuffisant ré­nal.

La pilocarpine peut accroître le tonus du muscle lisse urétéral etpourrait théoriquement induire des coliques néphrétiques (ou un „refluxurétéral“), en particulier en cas de lithiase rénale.

Pathologie hépatique

En raison d’un effet de premier passage important en rapport avec unemétabolisation hépatique par le cytochrome P450 (CYP2A6), la pilocarpine doitêtre administrée avec prudence en cas d’insuffisance hépatique.

Système nerveux central

Les agonistes cholinergiques, tel le chlorhydrate de pilocarpine, peuventavoir des effets neurologiques centraux dose-dépendants (excitation,con­vulsions à doses toxiques). Il faut tenir compte de ces effets potentielslors du traitement des patients atteints de troubles cognitifs ou psychiatriquessous-jacents.

Sujets âgés

La pilocarpine doit être utilisée avec prudence chez les sujets âgés quipeuvent être plus sensibles aux risques de déshydratation (sueurs excessives,dif­ficultés à boire, forte chaleur) et aux effets cardiologiques,op­htalmologiques et neurologiques du produit.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des études in vitro ont montré que la pilocarpine est un inhibiteur duCYP2A6. Une interaction in vivo avec des substrats du CYP2A6 (par exemple lesdérivés coumariniques) ne peut donc être exclue.

Médicaments bradycardisants

De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C’est le casnotamment des antiarythmiques de classe Ia, des bêtas-bloquants, de certainsantia­rythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, desdigitaliques, de la pilocarpine, des anticholinesté­rasiques…etc.

Fingolimod

Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquencesfa­tales. Surveillance clinique et ECG continu pendant les 24 heures suivant lapremière dose de Fingolimod.

Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes :

antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) ;antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofétilide, dronédarone, ibutilide,sotalol) ; certains neuroleptiques phénothiaziniques (chlorpromazi­ne,cyamémazine, lévomépromazine, fluphénazine, pipotiazine) ; benzamides(ami­sulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butyrophénones (dropéridol,ha­lopéridol), autres neuroleptiques (flupentixol, pimozide, pipampérone,ser­tindole, zuclopenthixol), et autres : arsénieux, bépridil, cisapride,cita­lopram, diphémanil, dolasétron IV, érythromycine IV, escitalopram,ha­lofantrine, lévofloxacine, luméfantrine, méquitazine, mizolastine,mo­xifloxacine, méthadone, pentamidine, prucalopride, spiramycine IV,torémifène, vandétanib, vincamine IV.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Surveillance clinique et électrocardio­graphique.

Anticholinesté­rasiques

Risque d’addition des effets indésirables cholinergiques, notammentdigestifs.

Autre bradycardisants

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardysants).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La sécurité d’utilisation de ce médicament chez la femme enceinte n’apas été établie. Chez l’Homme, il n’existe pas de données concernant leseffets de la pilocarpine sur la survie et le développement du fœtus.Cependant, des études pré- et post-natales réalisées chez le Rat ont montréune toxicité (voir rubrique 5.3).

SALAGEN® ne peut être prescrit chez la femme enceinte qu’après uneévaluation rigoureuse par le médecin des risques et bénéfices.

Des études chez l’animal ont montré que les concentrations de pilocarpinere­trouvées dans le lait maternel sont similaires aux concentrations sanguines.Chez l’Homme, en l'absence de données sur le passage de la pilocarpine dansle lait maternel et compte tenu du profil d’effets secondaires de cettesubstance, l’allaitement est déconseillé en cas de traitement parSALAGEN®.

Des études menées chez 3 espèces animales ont montré des effetsindésirables sur la spermatogenèse et une possible diminution de la fertilitéchez les rats femelles (voir rubrique 5.3).

La marge de sécurité concernant les effets sur la fertilité chez l’Hommen’est pas connue. Un impact sur la fertilité masculine et féminine ne peutdonc pas être exclu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines doivent êtreinformés du risque de gêne visuelle liée à l'administration du produit,parti­culièrement en cas de conduite nocturne ou dans des conditions de faibleluminosité ainsi que du risque de sensations vertigineuses.

Tant que ces symptômes persistent, les patients ne doivent pas conduire ouutiliser de machines.

4.8. Effets indésirables

La plupart des effets indésirables observés lors du traitement parSALAGEN® sont la conséquence d'une hyperstimulation parasympathique.

Les sueurs représentent l'effet secondaire le plus fréquent.

Au cours des essais cliniques contrôlés, les évènements indésirablessu­ivants ont été observés :

Les effets indésirables sont classés par fréquence, du plus fréquent aumoins fréquent, selon les critères suivants : très fréquent (≥1/10),fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare(≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Les effets indésirables sont rangés dans le tableau 1 par classes desystèmes d’organes selon le dictionnaire MedDRA. Dans chaque classe desystèmes d’organes, les effets indésirables sont présentés suivant unordre décroissant de gravité.

Des conjonctivites et des douleurs oculaires ont été observées au coursdes essais cliniques. Ces évènements indésirables sont souvent survenusaprès plusieurs mois de traitement par SALAGEN®, ils ont été de courtedurée et d'intensité légère à modérée.

Les autres effets indésirables en rapport avec les caractéristiqu­espharmacologi­ques de la molécules sont les suivants : détresse respiratoireno­tamment en cas d'asthme ou de bronchopneumopathie chronique obstructive,douleur gastro-intestinale, bloc auriculo-ventriculaire, troubles du rythmecardiaque (tachycardie, bradycardie ou arythmie), hypotension artérielle, étatde choc, tremblements et troubles mentaux parmi lesquels perte de mémoire,hallu­cinations, humeur changeante, confusion et agitation.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des effets neurologiques centraux tels qu’une excitation et desconvulsions, et des effets cardiovasculaires tels que bradycardie, hypotensionet choc cardiogénique peuvent être observés à des dosessupra-thérapeutiques.

Un surdosage sera traité par l'administration de doses ajustées d'atropine(0,5 mg à 1,0 mg par voie sous-cutanée ou intraveineuse) et éventuellementpar une assistance respiratoire et circulatoire. L'adrénaline peut êtreutilisée en cas de dépression cardio-vasculaire sévère ou debronchoconstric­tion.

Le caractère dialysable ou non de la pilocarpine n'est pas connu.

Il n’existe pas de données de tolérance pour des doses supérieures à10 mg administrées trois fois par jour.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : parasympathomi­métique, code ATC :N07AX01

La pilocarpine est un parasympathomi­métique doté d’un large spectred’action pharmacologique, l’effet muscarinique étant prédominant.A­déquatement dosée, la pilocarpine accroît la sécrétion des glandesexocrines telles que les glandes sudoripares, salivaires et lacrymales, lesglandes exocrines de l’estomac, des intestins et du pancréas, et lasécrétion des cellules muqueuses de l’appareil respiratoire.

En fonction de la dose administrée, la pilocarpine stimule la musculaturelisse du tractus intestinal, pouvant être à l’origine d’une augmentationdu tonus musculaire et de la motricité, de spasmes et de ténesme. Le tonus desmuscles lisses bronchiques ainsi que le tonus et la motricité du tractusurinaire, de la vésicule biliaire et des voies biliaires peuvent êtreaugmentées.

La pilocarpine peut déclencher des effets paradoxaux sur le systèmecardio­vasculaire. L’effet escompté d’un agoniste muscarinique est lavasodilatation ; la prise de pilocarpine peut cependant, après un courtépisode d’hypotension, conduire à une hypertension artérielle. Bradycardieet tachycardie ont toutes deux été rapportées après la prise depilocarpine.

Après la prise unique de 5 mg et de 10 mg de SALAGEN® par des volontairesmas­culins sains, une augmentation de la salivation a été constatée après20 minutes et a persisté pendant 3 à 5 heures, avec une valeur maximaleaprès 1 heure.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Lors d'une cinétique à doses réitérées chez le volontaire sain de 5 ou10 mg de chlorhydrate de pilocarpine 3 fois par jour pendant 2 jours, le Tmaxest proche d’1 h. La Cmax est respectivement de 15 nanogrammes/mL et41 nanogrammes/mL pour les doses de 5 et 10 mg.

L'absorption orale de la pilocarpine est ralentie après un repas riche engraisses : Tmax de 1,47 h, versus 0,87 h à jeun. La Cmax passe de 59,2 ng/mLà jeun à 52 ng/mL.

L’absorption de SALAGEN® (sous forme de comprimés) est proportionnelle àla dose, en termes de Cmax et d’AUC, pour des doses de pilocarpine comprisesentre 2,5 et 20 mg

Le bilan d’excrétion et le métabolisme sont très partiellement connus.La pilocarpine est principalement métabolisée par le CYP2A6. Environ 35 % dela dose est éliminée dans l’urine sous forme de 3-hydroxypilocarpine et20 % sous forme inchangée. La demi-vie d’élimination est de 0,76 et1,35 h pour 5 et 10 mg respectivement.

Sujets âgés

Chez le sujet âgé de sexe mâle, la Cmax et l’AUC sont plus élevées quechez le sujet jeune.

Chez la femme âgée, on observe une Cmax et une AUC doubles de celles dessujets mâles, en raison d’un volume de distribution réduit.

Insuffisance rénale

Une étude réalisée, en prise unique, sur un nombre réduitd’insuf­fisants rénaux légers à modérés n’a pas montré de modificationde la clairance de la pilocarpine dans cette population par rapport au sujetsain. Il n’y a pas d’études dans l’insuffisance rénale sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Cancérogénicité et génotoxicité

Les études de génotoxicité in vitro et in vivo se sont révéléesnégatives.

La pilocarpine ne s’est pas révélée cancérogène après administrationpar voie orale chez la souris, mais une forte augmentation de l’incidence dephéochromocytomes bénins chez le rat a été observée pour des fortes doseslargement supérieures aux doses utilisées en clinique.

Toxicité de la reproduction

Des études chez des rates gestantes ont montré des diminutions du poidsfœtal moyen et des augmentations de l’incidence des modifications dusquelette, liées au traitement, à des doses approchant 26 fois la dosemaximale recommandée chez l’Homme pour un sujet de 50 kg (sur la base decomparaisons de surface corporelle [mg/m2]). Ces effets sont apparus à desdoses toxiques pour la mère. Aucun effet tératogène n’a été mis enévidence dans les études animales.

Des études ont été menées sur des rats mâles et femelles recevant de lapilocarpine avant et après l’accouplement, et pendant 21 jours après lamise bas chez les femelles.

Des augmentations de l’incidence des mort-nés, une diminution de la survienéonatale et une réduction du poids corporel moyen des petits, attribuables autraitement, ont été observées. Une marge de sécurité pour ces effets nepeut être calculée. Cependant, des comparaisons de surface corporelle [mg/m2]suggèrent que l’effet est apparu à environ 5 fois la dose maximalerecommandée chez l’Homme pour un sujet de 50 kg. L’incidence en pratiqueclinique de ces observations n’est pas connue (voir rubrique 4.6).

Le développement post-natal des survivants de la génération F1 n’a pasété affecté après administration aux mères de doses allant jusqu’à72 mg/kg/jour. La génération F2 n’a pas été affectée.

Fertilité

Une administration chez les rats mâles de doses supérieurs ou égales à18 mg/kg/jour pendant 28 jours ont montré un effet négatif sur lafertilité, une diminution de la mobilité des spermatozoïdes et uneaugmentation des anomalies du sperme. Chez les femelles recevant les mêmesdoses, il y a eu baisse de la fertilité et un di-œstrus prolongé. La surviedes petits à également été diminuée (voir rubrique 4.6).

De plus, une altération de la spermatogénèse a été également observéechez le chien ayant reçu de la pilocarpine pendant 6 mois. Des modificationshis­topathologiqu­es ont également été observées au niveau des testicules etdes glandes bulbo-urétrales chez des souris ayant reçu de la pilocarpinependant 2 ans.

La marge de sécurité concernant les effets chez l’Homme n’est pasconnue. Cependant, les comparaisons de surface corporelle [mg/m2] suggèrent quela dose minimale associée à une altération de la fertilité (3 mg/kg/jourchez le chien) est approximativement 3 fois supérieure à la dose maximalerecommandée chez l’Homme. Un risque pour l’Homme ne peut donc pasêtre exclu.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, acide stéarique, Opadry blanc OY-7300*, cire decarnauba.

*Composition de l’Opadry blanc OY-7300 : hypromellose, dioxyde de titane,macrogol 400.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C, à l’abri de lalumière et de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

21 comprimés sous plaquette (PVC/PE/PVDC/­Aluminium)

84 comprimés sous plaquette (PVC/PE/PVDC/­Aluminium)

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MERUS LABS LUXCO II S.A.R.L.

26–28, RUE EDWARD STEICHEN

2540 LUXEMBOURG

LUXEMBOURG

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 339 916 1 6 : 21 comprimés sous plaquette(PVC/PE/PV­DC/Aluminium)

· 34009 339 917 8 4 : 84 comprimés sous plaquette(PVC/PE/PV­DC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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