SALMESON 500 microgrammes/50 microgrammes/dose, poudre pour inhalation en récipient unidose - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SALMESON 500 microgrammes/50 microgrammes/dose, poudre pour inhalation enrécipient unidose

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Salmétérol (sous forme de xinafoate desalmétérol)­.............­.............­.............­.............­.............­.50 µg

Propionate defluticasone­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........500 µg

Pour une dose pré-distribuée.

Excipient à effet notoire : 24,427 mg de lactose par dose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour inhalation en récipient unidose.

Poudre blanche.

SALMESON contient deux médicaments conditionnés dans chacune des deuxcavités de la bande monodose double-cavités, lesquelles sont stockées dansl'Elpenhaler®.

Chaque dose est pré-distribuée dans une bande monodose double-cavités.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

SALMESON est indiqué pour adultes seulement.

SALMESON est indiqué en traitement continu de l'asthme, dans les situationsoù l'administration par voie inhalée d'un médicament associant un corticoïdeet un bronchodilatateur β2-agoniste de longue durée d'action estjustifiée :

· chez des patients insuffisamment contrôlés par une corticothérapi­einhalée et la prise d'un bronchodilatateur β2-agoniste de courte duréed'action par voie inhalée à la demande

ou

· chez des patients contrôlés par l'administration d'une corticothérapi­einhalée associée à un traitement continu par β2-agoniste de longue duréed'action par voie inhalée.

SALMESON est indiqué en traitement symptomatique de la BPCO chez lespatients dont le VEMS (mesuré avant administration d'un bronchodilatateur) estinférieur à 60 % de la valeur théorique et présentant des antécédentsd'e­xacerbations répétées et des symptômes significatifs malgré untraitement bronchodilatateur continu.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie d’administration : Voie inhalée.

Il conviendra d'informer le patient que pour observer un effet optimal dutraitement, SALMESON doit être administré quotidiennement même lorsque lessymptômes sont améliorés.

Le médecin devra vérifier régulièrement que le dosage prescrit deSALMESON est bien adapté à l'état clinique du patient. Il ne sera modifiéque sur avis médical. Il convient de toujours rechercher la posologie minimaleefficace.

Lorsque les symptômes sont contrôlés par la plus faible posologierecom­mandée en deux prises par jour, l'administration d'un corticoïde inhaléseul sera alors envisagée. Il pourra être également envisagé de réduire laposologie de SALMESON à une prise par jour, si le médecin estime nécessairede maintenir un traitement par β2-mimétique de longue durée d'action pour lecontrôle des symptômes. L'horaire de la prise de SALMESON sera alors fonctionde la fréquence d'apparition des symptômes. Si la prédominance des symptômesest nocturne, SALMESON sera administré le soir ; si elle est diurne, SALMESONsera administré le matin.

Le dosage de SALMESON qui sera prescrit au patient devra correspondre à ladose de propionate de fluticasone adaptée à la sévérité de son asthme. Siles dosages disponibles de cette association fixe ne répondent pas auxnécessités pour ajuster les posologies en fonction de l'état du patient,β2-agonistes et/ou corticoïdes devront être prescrites individuellement.

Asthme

· une inhalation de 250 µg de propionate de fluticasone et 50 µg desalmétérol 2 fois par jour

· une inhalation de 500 µg de propionate de fluticasone et 50 µg desalmétérol 2 fois par jour

SALMESON peut être envisagé en traitement d'initiation pendant une courtepériode d'essai chez des adultes ayant un asthme persistant modéré (définipar l'existence d'une symptomatologie diurne, l'utilisation quotidienne d'unbronchodi­latateur de courte durée d'action en traitement symptomatique desecours et une obstruction bronchique modérée à sévère) et chez qui ilapparaît essentiel d'obtenir un contrôle rapide de l'asthme. Dans ces cas, ladose initiale recommandée est d’une inhalation de 50 microgrammes desalmétérol et 100 microgrammes de propionate de fluticasone, deux fois parjour. Lorsque le contrôle de l'asthme est obtenu, le traitement doit êtreréévalué afin d'envisager la réduction du traitement à un corticoïdeinhalé seul. Il est important que les patients soient suivis régulièrementlors de la période de réduction du traitement.

Il n'a pas été établi de bénéfice évident de SALMESON utilisé entraitement d'initiation par rapport à un traitement inhalé par propionate defluticasone seul, lorsque 1 à 2 des critères de sévérité évoquésci-dessus ne sont pas présents. Dans la majorité des cas, le traitement depremière intention demeure l'administration de corticoïdes inhalés seuls.SALMESON n'est pas destiné au traitement de première intention de l'asthmeléger. Le dosage 50 microgrammes/100 microgrammes de salmétérol/pro­pionatede fluticasone ne convient pas aux adultes atteints d'asthme sévère ; la doseappropriée de corticoïdes inhalés devra être ajustée individuellement avantd'instaurer un traitement par une association fixe chez des patients atteintsd'asthme sévère.

Pour dosages qui ne peuvent pas être obtenus avec SALMESON, d'autresmédicaments de contenu différent de salmétérol et de propionate defluticasone sont disponibles.

Bronchopneumopathie chronique obstructive

Adultes :

Une inhalation de 50 µg de salmétérol et 500 µg de propionate defluticasone 2 fois par jour.

Populations à risque

Il n'y a pas lieu d'ajuster les doses chez les sujets âgés ou atteintsd'insuf­fisance rénale. Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisationde l'association de salmétérol et de propionate de fluticasone chez lespatients atteints d'insuffisance hépatique.

Enfants et adolescents

SALMESON ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l’adolescent.

Voie inhalée uniquement.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité (allergie) à l’une des substances actives ou à l’undes excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

SALMESON n'est pas adapté au traitement des crises d'asthme et des épisodesde dyspnée paroxystique. Dans ces situations, le patient devra avoir recours àun bronchodilatateur à action rapide et de courte durée pour traiter lessymptômes aigus.

Le traitement par SALMESON ne doit pas être initié pendant une phased'exacer­bation, ni en cas d'aggravation significative ou de détériorationaiguë de l'asthme.

Des évènements indésirables graves liés à l'asthme et des exacerbationspe­uvent survenir lors du traitement par SALMESON. Il convient d'informer lespatients que si les symptômes de l'asthme persistent ou s'aggravent au cours dutraitement par SALMESON, ils doivent continuer leur traitement mais prendre avisauprès de leur médecin.

Une augmentation des besoins en médicament de secours (bronchodilatateurs àcourte durée d'action) ou d'une diminution de la réponse aux médicaments desoulagement indiquent une détérioration du contrôle et les patients doiventêtre examinés par un médecin.

Une détérioration plus ou moins rapide du contrôle des symptômes doitfaire craindre une évolution vers un asthme aigu grave pouvant mettre en jeu lepronostic vital et, par conséquent, nécessite une consultation médicaleurgente. Il conviendra alors d'envisager une augmentation de lacorticothérapie.

Dès que les symptômes de l'asthme sont contrôlés, une diminutionpro­gressive de la dose de SALMESON doit être envisagée. Il est important queles patients soient suivis régulièrement lors de la période de réduction dutraitement. La dose minimale efficace de SALMESON doit être utilisée (voirrubrique 4.2).

Chez les patients atteints de BPCO, qui présentent des exacerbations, untraitement par des corticostéroïdes systémiques est généralement indiqué,par conséquent, les patients doivent être avisés de consulter un médecin siles symptômes se détériorent avec SALMESON.

Chez les patients asthmatiques, le traitement par SALMESON ne devra pas êtreinterrompu brusquement en raison d'un risque d'exacerbation. Par ailleurs, ilconviendra de toujours rechercher la posologie minimale efficace sous contrôlemédical. Chez les patients atteints de BPCO, l'arrêt du traitement peut aussis'accompagner d'une détérioration symptomatique et doit donc s'opérer souscontrôle médical.

Comme d'autres corticoïdes destinés à être administrés par voieinhalée, SALMESON doit être utilisé avec précaution chez les patientsatteints de tuberculose pulmonaire active ou quiescente et d'infectionsfon­giques, virales ou autres des voies respiratoires. Un traitement appropriédoit être rapidement mis en place, s'il y a lieu.

Rarement, SALMESON peut entraîner des troubles du rythme cardiaque tels quetachycardie supraventriculaire, extrasystoles et fibrillation auriculaire, ainsiqu'une baisse modérée et transitoire de la kaliémie à des dosesthérapeutiques élevées. SALMESON doit être utilisé avec prudence en cas depathologies cardiovasculaires sévères ou de troubles du rythme cardiaque etchez les patients atteints de diabète, d'hyperthyroïdie, d'hypokaliémie noncorrigée ou chez les patients à risque d'hypokaliémie.

Des augmentations de la glycémie ont été très rarement rapportées (voirrubrique 4.8). Ceci doit être pris en compte lors de la prescription à despatients diabétiques

Comme avec d'autres produits inhalés, l'augmentation du sifflementbron­chique témoignant d'un bronchospasme et essoufflement aprèsl’inhalation. Le bronchospasme paradoxal répond à un bronchodilatateur àaction rapide et doit être traité immédiatement. Le traitement par SALMESONdoit être interrompu immédiatement et réévalué pour envisager le caséchéant, une thérapeutique alternative.

Les effets secondaires pharmacologiques du traitement par agoniste β2, telsque les tremblements, les palpitations et les maux de tête, ont étérapportés, mais ont tendance à être transitoires et à diminuer avec untraitement régulier.

Excipients

SALMESON contient du lactose. Cette quantité n'entraîne normalement pas deréaction chez les patients intolérants au lactose. L’excipient lactosecontient des petites quantités de protéines de lait qui peuvent causer desréactions allergiques.

La corticothérapie inhalée peut entraîner des effets systémiques, enparticulier lors de traitements à fortes doses au long cours. La survenue deces effets reste cependant moins probable qu'au cours d'une corticothérapi­eorale. Il peut être observé un syndrome de Cushing, un tableau cushingoïde,une inhibition de la fonction surrénalienne, une diminution de la densitéminérale osseuse, une cataracte et un glaucome et plus rarement, une gammed'effets psychologiques ou des modifications du comportement, incluanthyperac­tivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, dépression ouagression (notamment chez les enfants). En conséquence, le patient sera suivirégulièrement et la posologie minimale efficace devra toujours êtrerecherchée.

L'administration prolongée de doses élevées de corticoïdes par voieinhalée peut provoquer une inhibition de la fonction surrénalienne enfavorisant la survenue d'une insuffisance surrénalienne aiguë. Des casd'inhibition de la fonction surrénalienne et d'insuffisance surrénale aiguëont également été très rarement décrits avec des doses de propionate defluticasone comprises entre 500 et 1000 microgrammes. Les crisesd'insuf­fisance surrénalienne peuvent être déclenchées par un traumatisme,une intervention chirurgicale, une infection ou toute diminution rapide de laposologie. Le tableau clinique est généralement atypique pouvant comprendreanorexie, douleur abdominale, perte de poids, fatigue, maux de tête, nausées,vomis­sements, hypotension, troubles de la conscience, hypoglycémie etconvulsions. En cas de stress ou lorsqu'une intervention chirurgicale estprévue, une corticothérapie de supplémentation par voie générale peut êtrenécessaire.

L'administration de propionate de fluticasone par voie inhalée favorise ladiminution du recours aux corticoïdes oraux pour traiter l'asthme, mais elle neprévient pas le risque d'apparition d'une insuffisance surrénalienne lors dusevrage des patients traités au long cours par une corticothérapie orale. Laprudence est requise chez ces patients et leur fonction corticosurrénale doitfaire l’objet d’une surveillance régulière. Ce risque existe égalementchez les patients ayant reçu de fortes doses de corticoïdes en urgence. Lerisque de persistance d'une inhibition des fonctions surrénaliennes doit resterprésent à l'esprit dans les situations d'urgence et/ou susceptibles dedéclencher un état de stress. Une corticothérapie substitutive adaptée devraêtre envisagée. Un avis spécialisé peut être requis.

Le ritonavir peut augmenter considérablement les concentrations plasmatiquesde propionate de fluticasone. Par conséquent, à moins que le bénéficeattendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de lacorticothérapie, il convient d'éviter de les administrer de façonconcomitante. Le risque d'effets systémiques de la corticothérapie estégalement augmenté en cas d'administration concomitante de propionate defluticasone avec d'autres inhibiteurs puissants du cytochrome P 3A4 (voirrubrique 4.5).

Pneumonie chez les patients présentant une bronchopneumopathie chroniqueobstruc­tive (BPCO)

Une augmentation de l’incidence des cas de pneumonie, ayant ou nonnécessité une hospitalisation, a été observée chez les patients présentantune BPCO et recevant une corticothérapie inhalée. Bien que cela ne soit pasformellement démontré dans toutes les études cliniques disponibles, ce risquesemble augmenter avec la dose de corticoïde administré.

Les données disponibles ne permettent pas de considérer que le niveau durisque de survenue de pneumonie varie en fonction du corticostéroïde inhaléutilisé.

Il convient de rester vigilant chez les patients présentant une BPCO, lessymptômes de pneumonie pouvant s'apparenter aux manifestations cliniques d'uneexacerbation de BPCO.

Le tabagisme, un âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC)ainsi que la sévérité de la BPCO sont des facteurs de risques de survenue depneumonie.

L'administration concomitante de kétoconazole par voie systémique augmentede manière significative l'exposition systémique au salmétérol pouvantentraîner une augmentation du risque de survenue d'effets systémiques (parexemple : prolongation de l'intervalle QTc et palpitations). Par conséquent, ilconvient d'éviter l'administration concomitante de kétoconazole ou d'autresinhibiteurs puissants du cytochrome P 3A4 sauf si les bénéfices attendusl'emportent sur le risque potentiel de survenue d'effets systémiques dusalmétérol (voir rubrique 4.5).

Troubles visuels

Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voiesystémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autresymptôme visuel apparaissant au cours d'une corticothérapie, un examenophtalmo­logique est requis à la recherche 6 notamment d'une cataracte, d'unglaucome, ou d'une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreusecentrale, décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voiesystémique ou locale.

SALMESON n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents de moins de18 ans.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les β-bloquants adrénergiques peuvent diminuer ou inhiber l’effet dusalmétérol. Les β-bloquants, sélectifs ou non, doivent être évités chezles patients atteints d'asthme sauf nécessité absolue. Un traitement par β2agoniste peut être à l’origine d’une hypokaliémie potentiellement grave.La prudence est requise particulièrement en cas d’asthme aigu sévère carcet effet peut être augmenté par un traitement concomitant par dérivésxanthiques, corticoïdes ou diurétiques.

L'administration concomitante d'autres β-adrénergiques peut potentialiserles effets β2-mimétiques.

Dans les conditions normales d'emploi, les concentrations plasmatiques depropionate de fluticasone atteintes après administration par voie inhalée sontfaibles du fait d'un effet de premier passage présystémique important et d'uneforte clairance plasmatique par une importante métabolisation médiée par lecytochrome CYP3A4. Par conséquent, le risque d'interactions cliniquementsig­nificatives avec le propionate de fluticasone semble faible.

Néanmoins, une étude d'interaction chez des volontaires sains recevant dupropionate de fluticasone par voie nasale a montré que le ritonavir (uninhibiteur très puissant du cytochrome CYP3A4) à la dose de 100 mg deux foispar jour augmentait de plusieurs centaines de fois les concentration­splasmatiques de propionate de fluticasone, entraînant une diminution marquéedes concentrations en cortisol plasmatique. Il n'y a pas de donnée documentantl'in­teraction avec le propionate de fluticasone administré par voie inhalée,mais une augmentation importante des concentrations plasmatiques est attendue ;des cas de syndrome de Cushing et d'inhibition de la fonction surrénalienne ontété rapportés. Il convient donc d'éviter l'administration concomitante depropionate de fluticasone et de ritonavir, à moins que le bénéfice nel'emporte sur le risque accru d'effets systémiques de la corticothérapie.

Une étude de faible effectif menée chez des volontaires sains a montré quele kétoconazole, inhibiteur un peu moins puissant du cytochrome P450 3A4augmentait de 150 % l'exposition systémique d'une dose de propionate defluticasone par voie inhalée. La réduction du cortisol plasmatique était plusimportante que celle observée après l'administration de propionate defluticasone seul. Une augmentation de l'exposition systémique et du risqued'effets indésirables systémiques est attendue en cas d'administrati­onconcomitante d'autres inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (commeitraconazole et des produits contenant du cobicistat, et des inhibiteursmodérés du CYP3A, comme l’érythromycine. L'administration concomitante doitêtre évitée sauf si les bénéfices attendus sont supérieurs au potentielrisque accru d'effets secondaires systémiques des corticostéroïdes. Dans cecas, les patients doivent être surveillés en vue de détecter les éventuelseffets secondaires systémiques des corticostéroïdes.

Inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4

L'administration concomitante de kétoconazole (400 mg par voie orale unefois par jour) et de salmétérol (50 microgrammes par voie inhalée deux foispar jour) chez 15 volontaires sains pendant 7 jours a entraîné uneaugmentation significative des concentrations plasmatiques de salmétérol(Con­centration maximale (Cmax) augmentée d'un facteur 1,4 et aire sous lacourbe (ASC) augmentée d'un facteur 15). Cette observation suggère donc uneaugmentation du risque de survenue des effets systémiques du salmétérol, telsque prolongation de l'intervalle QT et palpitations, par rapport àl'administration de salmétérol ou de kétoconazole seuls (voirrubrique 4.4).

Il n'a pas été observé d'effet cliniquement significatif sur la pressionartérielle, la fréquence cardiaque, la glycémie et la kaliémie.L'ad­ministration concomitante de kétoconazole n'a pas entraîné deprolongation de la demi-vie d'élimination du salmétérol ni son accumulationaprès administrations répétées.

Il convient d'éviter l'association de kétoconazole avec un traitement parsalmétérol sauf si les bénéfices attendus l'emportent sur le risquepotentiel de survenue d'effets systémiques du salmétérol. Un risqued'interaction du même ordre est attendu avec d'autres inhibiteurs puissants ducytochrome P450 3A4 (par exemple avec l'itraconazole, la télithromycine, leritonavir).

Inhibiteurs modérés du cytochrome P450 3A4

L'administration concomitante d'érythromycine (500 mg par voie orale troisfois par jour) et de salmétérol (50 microgrammes par voie inhalée deux foispar jour) chez 15 volontaires sains pendant 6 jours a entraîné une légèreaugmentation, mais non statistiquement significative, des concentration­splasmatiques du salmétérol (Cmax augmentée d'un facteur 1,4 et ASCaugmentée d'un facteur 1,2). Aucun effet indésirable grave n'a été associéà l'administration concomitante avec l'érythromycine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de donnée chez l'homme. Cependant, les études menées chezl'animal n'ont montré aucun effet du salmétérol ou du propionate defluticasone sur la fécondité.

Une quantité importante de données obtenues chez la femme enceinte (plus de1000 cas de grossesses documentées) ne rapportent pas de toxicitémalfor­mative ou fœto-néonale liée au salmétérol et au propionate defluticasone. Les études menées chez l'animal sur les fonctions de reproductionont mis en évidence une toxicité des β2-mimétiques et des glucocorticoïdes(vo­ir rubrique 5.3).

L'utilisation de SALMESON au cours de la grossesse ne devra être envisagéeque si le bénéfice attendu pour la mère l'emporte sur tout risque éventuelpour le fœtus.

Chez la femme enceinte, il conviendra de toujours rechercher la dose minimaleefficace de propionate de fluticasone assurant un contrôle satisfaisant dessymptômes de l'asthme.

Le passage dans le lait maternel du salmétérol et du propionate defluticasone/et de leurs métabolites n'est pas connu.

Des études ont mis en évidence que le salmétérol et le propionate defluticasone, et leurs métabolites sont excrétés dans le lait des ratesallaitantes.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons nourris au sein ne peut êtreexclu. La décision d'interruption de l'allaitement ou du traitement parSALMESON sera établie en fonction du bénéfice attendu de l'allaitementma­ternel pour l'enfant face à celui du traitement pour la femme quiallaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

SALMESON n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l'aptitude àconduire les véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

SALMESON contient du salmétérol et du propionate de fluticasone, dont leseffets indésirables sont connus. Aucun effet indésirable nouveau n'est apparulors de l'administration conjointe des deux principes actifs dans la mêmeformulation.

Les effets secondaires, associés au salmétérol et au propionate defluticasone sont cités ci-dessous, listés par classe organique et parfréquence. Les fréquences sont définies en : très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100),rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles). Les fréquences ont étédéterminées des données des essais cliniques. L'incidence correspondante dansle bras placebo n'a pas été prise en considération.

1. Rapportés fréquemment dans les groupes placebo.

2. Rapportés très fréquemment dans les groupes placebo.

3. Rapportés sur une période de 3 ans dans une étude dans la BPCO.

4. Voir rubrique 4.4.

5. Voir rubrique 5.1.

Des effets secondaires liés aux propriétés pharmacodynami­quesβ2-mimétiques du salmétérol, tels que tremblements, palpitations et maux detête, ont été rapportés. Ils sont le plus souvent transitoires et diminuentavec la poursuite du traitement.

Comme avec d'autres traitements par inhalation, un bronchospasme paradoxalpeut survenir avec une augmentation immédiate de la respiration sifflante et del'essoufflement après l’inhalation. Le bronchospasme paradoxal répond à unbronchodilatateur à action rapide et doit être traité immédiatement­.SALMESON doit être interrompu immédiatement, le patient doit être évalué etun traitement alternatif.

Des effets indésirables associés au propionate de fluticasone comme uneraucité de la voix et une candidose (muguet) buccale et pharyngée et,rarement, de l'œsophage peuvent survenir chez certains patients. Elles peuventêtre réduites en se rinçant la bouche avec de l’eau et / ou en se brossantles dents après utilisation de SALMESON. Les candidoses buccale et pharyngéesympto­matiques peuvent être traitées par des antifongiques locaux tout encontinuant le traitement par SALMESON.

Les effets systémiques tels que Syndrome de Cushing, tableau cushingoïde,in­hibition de la fonction surrénalienne et ralentissement de la croissance chezl'enfant et chez l'adolescent, sont possibles (voir rubrique 4.4). Anxiété,troubles du sommeil et modifications du comportement avec hyperactivité etirritabilité, peuvent également survenir chez les enfants.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun surdosage n'a été décrit dans les essais cliniques menés avecSALMESON.

Néanmoins, les signes de surdosage sont connus pour chacun des principesactifs.

Les symptômes d'un surdosage en salmétérol sont des sensationsver­tigineuses, augmentations de la pression artérielle systolique, destremblements, des céphalées et une tachycardie.

Si le traitement par SALMESON doit être interrompu en raison d'uneexposition excessive aux β-mimétiques, il sera remplacé par un corticoïdeseul. Si une hypokaliémie apparaît, pour cette raison, le taux sérique depotassium devra être surveillé. La supplémentation en potassium devra êtreconsidéré.

Surdosage aigu : l'administration de propionate de fluticasone à des dosessupérieures à celles recommandées par voie inhalée peut entraîner uneinhibition temporaire de la fonction surrénalienne. Il n'y a pas lieu d'adopterune mesure d'urgence car la fonction surrénalienne se rétablit en quelquesjours comme en témoignent les mesures du cortisol plasmatique.

Surdosage chronique : une surveillance des fonctions surrénaliennes et unecorticothérapie de substitution par voie générale peuvent être nécessaires.Lors du retour à la normale, le traitement par corticoïde inhalé peut êtrepoursuivi à la dose recommandée. Se reporter à la rubrique 4.4, risqued'inhibition surrénalienne.

Que le surdosage en propionate de fluticasone soit aigu ou chronique, letraitement par SALMESON doit être poursuivi à une dose permettant le contrôledes symptômes.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Adrénergiques en association avec descorticostéroïdes ou d'autres médicaments, excl. anticholinergiques, code ATC: R03AK06.

SALMESON contient du salmétérol et du propionate de fluticasone quipossèdent des modes d'actions différents :

Salmétérol

Le salmétérol est un agoniste sélectif de longue durée d'action(12 heures) des récepteurs β2-adrénergiques. Il possède une longue chaînelatérale qui le lie à l'exo-site du récepteur.

Le salmétérol produit une bronchodilatation qui persiste pendant environ12 heures. Cette durée est supérieure à celle observée généralement avecles β2-mimétiques de courte durée d'action administrés aux posologiesusuelles.

Propionate de fluticasone

Le propionate de fluticasone administré par voie inhalée aux dosespréconisées exerce une activité glucocorticoïde entraînant un effetanti-inflammatoire local au niveau de la muqueuse bronchique. En conséquence,les symptômes et les exacerbations d'asthme sont moindre que les effetssystémiques sont limités comparativement à l'administration de corticoïdespar voie générale.

Une étude de 12 mois (Gaining Optimal Asthma controL, GOAL) réalisée chez3416 patients adultes et adolescents atteints d'asthme persistant, a comparéla tolérance et l'efficacité de salmétérol /fluticasone à unecorticothérapie inhalée seule (propionate de fluticasone) afin d'évaluer lapossibilité d'atteindre les objectifs de la prise en charge de l'asthme. Laposologie du traitement était augmentée toutes les 12 semaines jusqu'à ceque le contrôle total** ait été obtenu ou que la posologie la plus forte del'étude ait été atteinte. GOAL a montré qu'il y avait plus de patients quiatteignaient le contrôle de l'asthme lorsqu'ils étaient traités parsalmétérol /fluticasone que lors d'un traitement par corticoïdes inhalésseuls, ce contrôle étant obtenu avec une moindre dose de corticoïdes.

Un « bon contrôle » de l'asthme a été obtenu plus rapidement chez lespatients traités par salmétérol/ fluticasone que chez les patients traitéspar un corticoïde inhalé seul. Le temps nécessaire pour que 50 % des sujetsinclus dans l'étude atteignent leur première semaine de « bon contrôle » aété de 16 jours pour les sujets traités par salmétérol /fluticasone et de37 jours pour ceux traités par corticostéroïdes inhalés (CSI). Dans lesous-groupe des patients asthmatiques non traités préalablement par descorticoïdes inhalés, ce temps était respectivement de 16 jours(salmé­térol/ fluticasone) et de 23 jours (CSI).

Les résultats globaux de l'étude étaient les suivants :

1 CSI : corticostéroïdes par voie inhalée

2 ß2 CDA : Bêta-2 agoniste de courte durée d'action

3 BDP : Dipropionate de béclométasone

4 FP : Propionate de fluticasone

*Bon contrôle de l'asthme : inférieur ou égal à 2 jours avec un scoresymptomatique supérieur à 1 (score symptomatique 1 défini comme «symptômes sur une courte période de la journée »), utilisation SABAinférieure ou égale à 2 jours et inférieure ou égale à 4 fois / semaine,supérieur ou égale à 80 % des valeurs théoriques du débit expiratoiremaximum attendu le matin, sans réveil nocturne, ni exacerbation, ni effetindésirable entraînant une modification de traitement.

Contrôle total de l'asthme : pas de symptômes, pas d'utilisation d'unbronchodi­latateur bêta-2 agoniste de courte durée d'action, débitexpiratoire attendu le matin supérieure ou égale à 80 % des valeursthéoriques, sans réveil nocturne, ni exacerbation, ni effet indésirableen­traînant une modification de traitement.

Les résultats de cette étude suggèrent que salmétérol /fluticasone100 microgrammes/ 50 microgrammes/do­se, deux fois par jour, peut êtreenvisagé en initiation d'un traitement de fond chez des patients ayant unasthme persistant modéré chez qui il apparaît essentiel d'obtenir uncontrôle rapide de l'asthme (voir rubrique 4.2).

Une étude en double aveugle, randomisée en groupes parallèles, conduitechez 318 patients d'au moins 18 ans, atteints d'asthme persistant, a évaluéla sécurité et la tolérance de l'administration de deux inhalations deux foispar jour (double dose) de salmétérol/flu­ticasone pendant deux semaines.Cette étude a montré que le doublement de la dose desalmétérol/flu­ticasone (quel que soit le dosage), sur une durée allantjusqu'à 14 jours, entraîne par rapport à l'administration d'une inhalationdeux fois par jour, une légère augmentation des effets indésirables liés àl'activité β-mimétique (tremblements: 1 patient [1 %] vs 0, palpitations: 6[3 %] vs 1 [< 1 %], crampes musculaires: 6 [3 %] vs 1 [< 1 %]) et uneincidence similaire des effets indésirables liés au corticoïde inhalé(candidose orale: 6 [6 %] vs 16 [8 %], raucité de la voix: 2 [2 %] vs 4 [2 %]).La faible augmentation des effets indésirables liés à l'activitéβ-mimétique doit être prise en considération, s'il est envisagé de doublerla dose prescrite de salmétérol /fluticasone chez des patients adultes quinécessiteraient une augmentation de la corticothérapie inhalée pendant unecourte période (jusqu'à 14 jours).

TORCH est une étude qui avait pour objectif la comparaison du taux demortalité globale sur 3 ans de traitement par salmétérol /fluticasone50 microgrammes/500 microgrammes/dose 2 fois par jour, par salmétérol50 microgrammes/dose 2 fois par jour, par propionate de fluticasone (FP)500 microgrammes/dose 2 fois par jour ou par placebo chez des patientsatteints de BPCO. Les patients atteints de BPCO présentant à l'inclusion, unVEMS (pré-bronchodilatateur) < 60 % de la valeur théorique ont étérandomisés pour recevoir les traitements médicamenteux en double aveugle.

Pendant l'étude, les patients pouvaient utiliser leur traitement habituel dela BPCO à l'exception des autres corticoïdes inhalés, des bronchodilata­teursde longue durée d'action et des corticoïdes par voie systémique au longcours. La survie à 3 ans a été déterminée pour l'ensemble des patients ycompris ceux ayant arrêté le traitement en cours d'étude. Le critère dejugement principal était la réduction de la mortalité globale à 3 ans avecsalmétérol/flu­ticasone par rapport au placebo.

*p = statistiquement non significatif – valeur déterminée aprèsajustement prenant en compte les 2 analyses intermédiaires sur le critèreprincipal d'efficacité – Analyse log-rank stratifiée en fonction du degréde tabagisme.

Il a été observé une tendance à une amélioration de la survie à 3 ansavec salmétérol /fluticasone par rapport au placebo mais le seuil designificativité statistique (p≤ 0,05) n'a pas été atteint.

Le pourcentage de patients décédés d'une cause liée à leur BPCO durantles 3 ans était de 6,0 % pour le placebo ; 6,1 % pour le salmétérol ;6,9 % pour le propionate de fluticasone (FP) et 4,7 % pour salmétérol/flu­ticasone.

Le taux annuel moyen d'exacerbations modérées à sévères étaitsignifica­tivement diminué dans le groupe des sujets traités par salmétérol/flu­ticasone comparé aux groupes des sujets traités par salmétérol, parpropionate de fluticasone (FP) et ceux recevant un placebo (taux moyen dans legroupe salmétérol/flu­ticasone : 0,85 par rapport à 0,97 dans le groupesalmétérol ; 0,93 dans le groupe FP et 1,13 dans le groupe placebo). Laréduction des taux observés d'exacerbations modérées à sévères était de25 % (IC 95 % [19 à 31 %], p< 0,001) par rapport au placebo, de 12 % parrapport au salmétérol (IC 95 % [5 à 19 %], p=0,002) et de 9 % par rapportau propionate de fluticasone (FP) (IC 95 % [1 à 16 %], p=0,024). Le tauxd'exacerbations avec le salmétérol et le propionate de fluticasone étaitsignifica­tivement diminué par rapport au placebo, respectivement de 15 % (IC95 % [7 à 22 %], p< 0,001) et de 18 % (IC 95 % [11 % à 24 %], p<0,001).

La qualité de vie, mesurée à l'aide du Questionnaire Respiratoire del'Hôpital St George (SGRQ), a été améliorée dans chacun des groupes destraitements actifs comparativement au placebo. Dans le groupe de patientstraités par salmétérol /fluticasone, l'amélioration moyenne sur 3 ansétait de –3,1 unités (IC 95 % [-4,1 à –2,1], p< 0,001) parrapport au placebo, de –2,2 unités (p< 0,001) par rapport ausalmétérol et de –1,2 unités par rapport à FP (p=0,017). Une diminutionde 4 unités est considérée comme cliniquement pertinente.

La probabilité estimée dans l'étude sur 3 ans, de la survenue d'unepneumonie rapportée en tant qu'évènement indésirable était de 12,3 % pourle placebo ; 13,3 % pour le salmétérol ; 18,3 % pour le propionate defluticasone et 19,6 % pour salmétérol /fluticasone (Risque relatif poursalmétérol /fluticasone vs placebo : 1,64 (IC 95 % [1,33 à 2,01], p<0,001)). Il n'a pas été mis en évidence d'augmentation de la mortalité enrelation avec la survenue de pneumonies.

Le nombre de cas où la cause principale du décès a été attribuée à lasurvenue d'une pneumonie était de 7 pour le placebo, 9 pour le salmétérol,13 pour le propionate de fluticasone et 8 pour salmétérol/ fluticasone.Aucune différence significative n'a été mise en évidence concernant lepourcentage d'apparition de fracture osseuse (placebo : 5,1 % ; salmétérol :5,1 % ; FP : 5,4 % et salmétérol /fluticasone : 6,3 % – Risque relatifpour salmétérol /fluticasone vs placebo : 1,22 (IC 95 % [0,87 à 1,72],p=0,248)).

Les études cliniques contrôlées contre placebo, d'une durée de 6 ou12 mois, ont montré qu'une prise régulière de salmétérol/flu­ticasone50 microgrammes/500 microgrammes/dose améliore la fonction respiratoire etréduit la dyspnée et la consommation des médicaments destinés au traitementdes symptômes aigus.

Les études SCO40043 et SCO100250, conduites selon un protocole identique,étaient des études randomisées, en groupes parallèles comparant en doubleaveugle, les effets de salmétérol /fluticasone 50 microgrammes/250mi­crogrammes/do­se deux fois par jour (dose n'ayant pas été approuvée pour letraitement de la BPCO dans l'Union Européenne) à ceux de 50 microgrammes deuxfois par jour de salmétérol sur le taux annuel d'exacerbation­smodérées/sévères chez des patients atteints de BPCO présentant un VEMSinférieur à 50 % de la valeur prédite et ayant des antécédentsd'e­xacerbations. Les exacerbations modérées/sévères étaient définies commeune aggravation des symptômes nécessitant une corticothérapie orale et/ou uneantibiothérapie ou une hospitalisation.

Les sujets en état clinique stable après une période de 4 semaines(période de « run-in ») de traitement standard, en ouvert, par l'association­FP/salmétérol 250/50, étaient randomisés selon un ratio 1 :1 pour recevoiren aveugle pendant 52 semaines, FP/salmétérol 250/50 (n total en ITT = 776)ou salmétérol (n total en ITT = 778). Les traitements antérieurs de la BPCO,à l'exception des bronchodilatateurs de courte durée d'action étaientinterrompus avant la période de run-in préalable à la randomisation­.L'utilisation concomitante des bronchodilatateurs de longue durée d'action parvoie inhalée (β2-mimétiques et anticholinergi­ques), des associationsd'i­pratropium/sal­butamol, des β2-mimétiques oraux et des préparations àbase de théophylline n'était pas autorisée pendant la période de traitement.Les corticoïdes oraux et les antibiotiques étaient autorisés pour letraitement des exacerbations de BPCO, selon des modalités d'utilisation­sspécifiques. Pendant les études, les patients utilisaient le salbutamol entraitement bronchodilatateurs pris « à la demande ». Les résultats de cesdeux études ont montré un taux annuel d'exacerbations modérées/sévères deBPCO significativement plus bas dans le groupe traité par salmétérol/flu­ticasone 250/50 par rapport au groupe recevant le traitement parsalmétérol (étude SCO40043: respectivement 1,06 et 1,53 exacerbation parsujet et par an; rapport: 0,70; IC à 95 %: 0,58 à 0,83; p< 0,001 etétude SCO100250: respectivement 1,10 et 1,59 exacerbation par sujet et paran; rapport: 0,70; IC à 95 %: 0,58 à 0,83; p< 0,001). Les résultats surles critères d'efficacité secondaires (délai avant la survenue de lapremière exacerbation modérée/sévère, taux annuel d'exacerbation­snécessitant une corticothérapie orale et VEMS matinal avant la prise) étaientsignifi­cativement en faveur de salmétérol /fluticasone 250 microgram­mes/50microgram­mes/dose deux fois par jour par rapport au salmétérol. Lesévénements indésirables étaient similaires, à l'exception d'une incidenceplus élevée des cas de pneumonie et des effets secondaires locaux bien connus(candidose et dysphonie) dans le groupe salmétérol /fluticasone250 microgrammes/50 microgrammes/dose deux fois par jour par rapport ausalmétérol. Des événements associés à une pneumonie ont été signaléspar 55 (7 %) sujets dans le groupe salmétérol /fluticasone50 microgrammes/250 microgrammes/dose deux fois par jour et par 25 sujets(3 %) dans le groupe salmétérol. L'incidence accrue de cas de pneumoniesignalés avec salmétérol /propionate de fluticasone 50 microgrammes/250mi­crogrammes/do­se deux fois par jour semble être du même ordre de grandeur quecelle observée suite au traitement par salmétérol/ fluticasone50 microgrammes/500 microgrammes/dose deux fois par jour dansl'étude TORCH.

L'étude SMART était une étude réalisée aux Etats-Unis sur 28 semainesévaluant la sécurité du salmétérol comparé au placebo administré à desadultes et des adolescents en plus de leur traitement habituel. Bien qu’aucunedifférence significative n’ait été notée dans le critère de jugementprincipal combiné associant le nombre de décès liés à une causerespiratoire et le nombre de détresses respiratoires mettant en jeu lepronostic vital, l’étude a montré une augmentation significative des décèsliés à l’asthme chez les patients recevant du salmétérol (13 décès sur13 176 patients traités avec du salmétérol vs 3 décès sur13 179 patients recevant un placebo).

L’étude n’a pas été réalisée pour évaluer l’impact d’unecorticot­hérapie inhalée administrée de façon concomitante et seuls 47 % despatients ont rapporté une prise de corticoïdes par voie inhalée àl’inclusion.

Sécurité et efficacité de l’association propionate defluticasone/sal­métérol versus propionate de fluticasone en monothérapiedans l’asthme

Deux études multi-centriques de 26 semaines ont été réalisées afin decomparer la sécurité et l’efficacité de l’association propionate defluticasone/sal­métérol versus propionate de fluticasone en monothérapie :une chez des patients adultes et adolescents (étude AUSTRI) et l’autre chezdes patients pédiatriques âgés de 4 à 11 ans (étude VESTRI). Pour lesdeux études, les patients inclus présentaient un asthme persistant modéré àsévère, associé à des antécédents d’hospitalisations liées àl’asthme ou à des épisodes d’exacerbation au cours de l’annéeprécédente. Le critère principal d’évaluation de chaque étude consistaità déterminer si l’ajout de LABA au traitement par CSI (propionate defluticasone/sal­métérol) était non-inférieur au CSI administré seul entermes de risque d’évènements indésirables graves liés à l’asthme(hospi­talisation due à l’asthme, intubation endotrachéale et décès).L’objectif secondaire de ces études consistait à évaluer si l’association­CSI/LABA (propionate de fluticasone/sal­métérol) était supérieure autraitement par CSI seuls (propionate de fluticasone) en termes d’exacerbation­sévère de l’asthme (définie comme une détérioration de l’asthmenécessitant l’utilisation de corticostéroïdes par voie systémique pendantau moins 3 jours ou bien une hospitalisation ou une consultation dans unservice d’urgences pour un asthme qui requière l’utilisation decorticostéroïdes par voie systémique).

Un total de respectivement 11 679 et 6 208 patients ont été randomisésafin de recevoir le traitement défini dans le cadre des études AUSTRI etVESTRI. En ce qui concerne le critère principal d’évaluation, unenon-infériorité a été démontrée dans les deux études (voir tableauci-dessous).

Effets indésirables graves liés à l’asthme rapportés dans les étudesde 26 semaines AUSTRI et VESTRI

aL’obtention d’une estimation supérieure de l’IC 95% du risque relatifinférieure à 2,0 a permis de conclure à une non-infériorité.

bL’obtention d’une estimation supérieure de l’IC 95% du risque relatifinférieure à 2,675 a permis de conclure à une non-infériorité.

Pour le critère d’évaluation secondaire, une réduction du délai desurvenue de la première exacerbation de l’asthme avec l’associationPF-salmétérol par rapport au PF seul a été observée dans les deux études,cependant cette réduction n’a été statistiquement significative que dansl’étude AUSTRI.

Une étude de cohorte épidémiologique rétrospective observationnelle aété réalisée sur la base de dossiers médicaux électroniques émanant duRoyaume-Uni afin d’évaluer le risque de MCM (Malformations congénitalesma­jeures) suite à l’exposition au propionate de fluticasone inhalé seul età l’association PF/salmétérol comparativement à un traitement par CSI necontenant pas de propionate de fluticasone, pendant le premier trimestre de lagrossesse. Aucun comparateur par placebo n’a été inclus danscette étude.

Au sein de la cohorte « asthme » de 5362 grossesses exposées aux CSI aucours du premier trimestre, 131 MCM diagnostiquées ont été identifiées ;1612 (30 %) grossesses ont été exposées au propionate de fluticasone ou àl’association propionate de fluticasone/sal­métérol, parmi lesquelles42 MCM diagnostiquées ont été identifiées. Les « odds ratio » ajustéspour les MCMs diagnostiquées en un an étaient de 1,1 (IC 95 % ; 0,5 – 2,3)pour les femmes présentant un asthme modéré et exposées au propionate defluticasone par rapport à un traitement par CSI sans propionate de fluticasoneet de 1,2 (IC 95 % ; 0,7– 2,0) pour les femmes présentant un asthmeimportant à sévère. Aucune différence dans le risque de MCM n’a étéidentifiée suite à l’exposition au propionate de fluticasone enmonothérapie pendant le premier trimestre de la grossesse par rapport àl’association salmétérol/pro­pionate de fluticasone. Les risques absolus deMCM quel que soit le degré de sévérité de l’asthme se situaient entre2,0 et 2,9 pour 100 grossesses exposées au propionate de fluticasone, ce quiest comparable aux résultats d’une étude portant sur 15 840 grossesses nonexposées à un traitement de l’asthme d’après la « General PracticeResearch Database » (2,8 MCMs pour 100 grossesses).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Du point de vue pharmacocinétique, chaque constituant peut être considérésépa­rément.

Le salmétérol agissant localement au niveau pulmonaire, les tauxplasmatiques ne sont pas corrélés à l'effet thérapeutique. De plus, peu dedonnées sont disponibles sur la pharmacocinétique du salmétérol aprèsadministration par voie inhalée car les concentrations plasmatiques observéesaux doses thérapeutiques sont très faibles (au maximum 200 picogrammes/ml),et difficilement mesurables.

La biodisponibilité absolue après administration d'une dose unique depropionate de fluticasone inhalé chez les volontaires sains varieapproxima­tivement entre 5 à 11 % de la dose nominale selon le dispositifd'in­halation utilisé. Une moindre exposition systémique au propionate defluticasone a été observée chez les patients asthmatiques ou atteintsde BPCO.

L'absorption est essentiellement pulmonaire. Elle est rapide dans un premiertemps puis se poursuit plus lentement. Le reste de la dose peut être déglutimais ne contribue qu'en faible partie à l'exposition systémique du fait d'unefaible solubilité aqueuse et d'un important métabolisme de premier passage. Labiodisponibilité orale est ainsi inférieure à 1 %. L'exposition systémiqueaugmente de façon linéaire avec l'augmentation de la dose inhalée.

L'élimination du propionate de fluticasone est caractérisée par une forteclairance plasmatique (1150 mL/min), un important volume de distribution àl'état d'équilibre (environ 300 L) et une demi-vie terminale d'environ8 heures.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 91 %.

Le propionate de fluticasone est éliminé très rapidement de la circulationsys­témique. Le produit est essentiellement métabolisé en un dérivé acidecarboxylique inactif, par l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450. D'autresmétabolites non identifiés sont également retrouvés dans les fécès.

La clairance rénale du propionate de fluticasone est négligeable. Moins de5 % de la dose est excrétée dans les urines, principalement sous forme demétabolites. La majorité de la dose est éliminée dans les fécès sous formede métabolites et sous forme inchangée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les résultats des études de sécurité menées chez l'animal avec chacundes principes actifs ont révélé des effets en relation avec une exacerbationde l'activité pharmacodynamique de chacun des produits.

Au cours des études de reproduction menées chez l'animal, des malformationsont été observées après administration de glucocorticoïdes (fentespalatines, malformations osseuses). Cependant, ces résultats expérimentauxob­servés chez l'animal, ne semblent pas prédictifs d'un effet malformatif chezl'homme aux doses recommandées. Les études menées chez l'animal avec lesalmétérol ont montré une toxicité embryofœtale seulement après expositionà de fortes doses.

Après administration concomitante des deux principes actifs, il a étéobservé chez des rats recevant des doses de glucocorticoïdes connues pourinduire des anomalies, une augmentation de la fréquence d'apparition detransposition de l'artère ombilicale et d'ossifications incomplètes au niveaude l'occipital. Ni le salmétérol, ni le propionate de fluticasone n’ontmontré d’effet potentiel en termes de toxicité génétique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

SALMESON contient deux médicaments conditionnés dans les deux alu-alucavités des récipients unidose (bandes monodose double-cavités), lesquelssont stockés dans le dispositif d'inhalation Elpenhaler®.

La bande (film thermo-soudé) protège la poudre pour inhalation des effetsde l'atmosphère.

Chaque dose est pré-distribuée dans une bande monodose double-cavités.

Chaque boîte contient un dispositif d'inhalation Elpenhaler® avec60 bandes double-cavités. 60 doses par boîte.

Chaque boîte contient un dispositif d'inhalation Elpenhaler® avec30 alu-alu bandes double-cavités et un compartiment de stockage de réserveavec 30 alu-alu bandes double-cavités additionnelles. 60 dosespar boîte.

Chaque boîte contient un dispositif d'inhalation Elpenhaler® avec30 alu-alu bandes double-cavités. 30 doses par boîte (échantillon).

Chaque boîte contient trois dispositifs d'inhalation Elpenhaler® avec60 alu-alu bandes double-cavités chacun. 180 doses par boîte.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pour assurer la bonne administration du médicament, le patient doit êtremontré comment utiliser l'inhalateur par un médecin ou autre professionnel desanté. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminéconformément à la réglementation en vigueur.

Ci-dessous sont présentées les instructions au patient pour la façoncorrecte d'inhaler les deux médicaments inclus dans les deux cavités desbandes monodose (bandes à double cavités), lesquelles sont stockées dansl'Elpenhaler®.

L'Elpenhaler® est un dispositif qui permet d'inhaler simultanément deuxmédicaments sous forme de poudre. Les deux médicaments se constituent en uneseule combinaison médicamenteuse. Chaque composant est inclus séparément del'autre, dans chacune des deux cavités de la bande monodose double-cavités,spéci­alement conçue à cet effet.

La bande monodose double-cavités contient une (1) dose de la combinaisonmé­dicamenteuse.

A. Préparation du dispositif

B. Inhalation de la dose

Tenir l'appareil loin de la bouche. Expirer complètement. Faire attention dene pas souffler sur l'embout buccal exposé. Approcher de la bouchel'Elpenhaler® et placer les lèvres bien autour de l'embout buccal.

C. Nettoyage du dispositif

· Après chaque utilisation, essuyer l'embout buccal et la surface desoutien du médicament avec un tissu sec ou un tissu en papier sec. Ne pasutiliser d'eau pour nettoyer l'appareil.

· Fermer l'embout buccal et son couvercle.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ELPEN PHARMACEUTICAL CO. INC

95, MARATHONOS AVE

GR-19009 PIKERMI, ATTICA

GRECE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 277 077 1 1 : Récipients unidoses sous film thermosoudé(A­luminium/Alumi­nium) en inhalateur (ELPENHALER). Boîte de 30 doses.

· 34009 300 095 9 8 : Récipients unidoses (30 doses) sous filmthermosoudé (Aluminium/Alu­minium) en inhalateur (ELPENHALER) et uncompartiment de stockage de réserve (30 doses).

· 34009 277 078 8 9 : Récipients unidoses sous film thermosoudé(A­luminium/Alumi­nium) en inhalateur (ELPENHALER). Boîte de 60 doses.

· 34009 550 064 5 9 : Récipients unidoses sous film thermosoudé(A­luminium/Alumi­nium) en inhalateur (ELPENHALER). Boîte de 180 doses.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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