SANDOSTATINE 500 microgrammes/1 mL, solution injectable/pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SANDOSTATINE 500 microgrammes/1 mL, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Une ampoule de 1 mL contient 500 microgrammes d’octréotide (sous formeacétate d’octréotide)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable/pour perfusion

Solution limpide, incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contrôle des symptômes et diminution des taux circulants d'hormone decroissance (GH) et d’IGF-1 chez les patients acromégales mal contrôlésaprès chirurgie ou radiothérapie. SANDOSTATINE est également indiqué chezles patients acromégales dont l'état de santé ne permet pas une interventionou qui la refusent, ou pendant la période transitoire précédant la complèteefficacité de la radiothérapie.

Soulagement des symptômes associés aux tumeurs endocrinesgastro-entéro-pancréatiques fonctionnelles, par exemple les tumeurscarcinoïdes avec signe(s) clinique(s) d'un syndrome carcinoïde (voirrubrique 5.1).

SANDOSTATINE n'est pas un médicament anticancéreux et n’est pas untraitement curatif pour ces patients.

Prévention des complications de la chirurgie pancréatique.

Traitement en urgence des hémorragies, et prévention de la récidive del’hémorragie des varices gastro-oesophagiennes chez les patientscirrho­tiques. SANDOSTATINE doit être utilisé en association avec une thérapiespécifique telle que la sclérothérapie endoscopique.

Traitement des adénomes thyréotropes :

· lorsque la sécrétion n’est pas normalisée après chirurgie et/ouradiothé­rapie ;

· chez les patients ne relevant pas d’un traitement chirurgical ;

· chez les patients irradiés, en attente de l’efficacité de laradiothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Acromégalie

Dose initiale de 0,05 à 0,1 mg toutes les 8 à 12 heures, en injectionsous-cutanée (s.c.). L'ajustement posologique doit être fondé sur le dosagemensuel des taux de GH et IGF-1 (objectif : GH < 2,5 ng/mL ;IGF-1 normale), les symptômes cliniques et la tolérance. La posologiejourna­lière optimale est de 0,3 mg chez la plupart des patients. La dosemaximale de 1,5 mg par jour ne devrait pas être dépassée. Chez les patientstraités par une dose stable de SANDOSTATINE, un dosage du taux de GH etIGF-1 doit être réalisé tous les 6 mois.

Si aucune réduction satisfaisante du taux de GH et aucune amélioration dessymptômes cliniques n'ont été obtenues dans les 3 mois qui suivent le débutdu traitement par SANDOSTATINE, celui-ci devrait être interrompu.

Tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques

Dose initiale de 0,05 mg, 1 à 2 fois par jour, en injection sous-cutanée(s.c.). En fonction de la réponse clinique, de l'effet sur les taux d'hormonesproduites par les tumeurs (dans le cas de tumeurs carcinoïdes, sur l'excrétionurinaire d'acide 5-hydroxyindola­cétique), et de la tolérance, la posologiepeut être augmentée progressivement jusqu'à 0,1 à 0,2 mg, trois fois parjour. Dans des circonstances exceptionnelles, des doses plus élevées peuvents'avérer nécessaires. Les doses d'entretien doivent être ajustées au caspar cas.

Pour le traitement des tumeurs carcinoïdes, en l'absence de bénéficeclinique après une semaine de traitement avec la dose maximale tolérée deSANDOSTATINE, le traitement ne devrait pas être poursuivi.

Complications après une chirurgie pancréatique

Dose de 0,1 mg, 3 fois par jour pendant 7 jours, en injectionsous-cutanée, avec administration de la dose initiale le jour de l'interventionau minimum 1 heure avant la laparotomie.

Hémorragie des varices gastro-œsophagiennes

25 microgrammes/he­ure pendant 5 jours, en perfusion intraveineuse (i.v.)continue. SANDOSTATINE peut être dilué dans une solution physiologique­saline.

Chez les patients cirrhotiques présentant une hémorragie des varicesgastro-œsophagiennes, SANDOSTATINE a été bien toléré avec uneadministration par perfusion i.v. continue à des doses allant jusqu'à50 microgrammes/heure pendant 5 jours (voir rubrique 4.9).

Adénomes thyréotropes

Une posologie de 100 microgrammes, trois fois par jour par injection souscutanée (s.c.), est efficace dans la plupart des cas. La dose peut êtreadaptée en fonction de la réponse de la TSH et des hormones thyroïdiennes. Auminimum cinq jours de traitement sont nécessaires pour juger del'efficacité.

Population âgée

Il n’existe aucune preuve de diminution de la tolérance ou de nécessitéd’ajuster la posologie chez les patients âgés traités avecSANDOSTATINE.

Population pédiatrique

L'expérience de l'utilisation de SANDOSTATINE chez l'enfant estlimitée.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une cirrhose hépatique, la demi-vie dumédicament peut être augmentée, nécessitant une adaptation de la dosed’entretien.

Insuffisance rénale

L’insuffisance rénale n’a pas modifié l’aire sous la courbe (ASC)d’octréotide injecté en sous-cutanée. Il n’est donc pas nécessaired'ajuster la dose de SANDOSTATINE.

SANDOSTATINE peut être administré directement par injection sous-cutanée(s.c.) ou par perfusion intraveineuse (i.v.) après dilution. Pour lesinstructions concernant la manipulation et la dilution du médicament, voir larubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Générales

Les adénomes hypophysaires somatotropes peuvent parfois augmenter de volume,entraînant des complications sévères (par exemple une altération du champvisuel). Il est donc important de surveiller attentivement tous les patients. Encas d’augmentation de volume de l’adénome, des alternatives thérapeutiques­devraient être envisagées.

Les bénéfices thérapeutiques d’une diminution du taux de l’hormone decroissance (GH) et de la normalisation des taux d’IGF-1 chez les patientesacro­mégales sont susceptibles de restaurer la fertilité. Il est doncconseillé aux femmes en âge de procréer d’utiliser un moyen decontraception adéquat si nécessaire durant un traitement par octréotide (voirrubrique 4.6).

Un suivi de la fonction thyroïdienne doit être réalisé chez les patientstraités au long cours par octréotide.

Un suivi de la fonction hépatique doit être réalisé au cours dutraitement par octréotide.

Effets cardiovasculaires

Des cas fréquents de bradycardie ont été rapportés. Une adaptationposo­logique de médicaments tels que bêta-bloquants, inhibiteurs calciques ousubstances agissant sur l’équilibre hydro-électrolytique peut êtrenécessaire (voir rubrique 4.5).

Des blocs auriculo-ventriculaires (y compris le bloc auriculo-ventriculaire­complet) ont été rapporté chez des patients recevant des doses élevées enperfusion continue (100 microgram­mes/heure) et chez les patients recevantl’octré­otide en bolus intraveineux (50 microgrammes en bolus suivi par50 microgrammes/heure en perfusion continue). La dose maximale de50 microgrammes/heure ne doit pas être dépassée (voir section 4.2). Lespatients qui reçoivent des doses élevées d’octréotide intraveineux doiventêtre maintenus sous surveillance cardiaque appropriée.

Vésicule biliaire et réactions associées

La cholélithiase est un événement très fréquent au cours du traitementpar SANDOSTATINE et peut être associée à une cholécystite et à unedilatation des voies biliaires (voir rubrique 4.8).

De plus, après commercialisation, des cas de cholangites ont étérapportés comme une complication de la cholélithiase chez les patients prenantSandos­tatine.

Il est donc recommandé d’effectuer une échographie de la vésiculebiliaire avant l’initiation du traitement par SANDOSTATINE puis tous les 6 à12 mois pendant le traitement.

Tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques

Au cours du traitement des tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques,de rares cas d’échappement soudain au contrôle symptomatique parSANDOSTATINE peuvent se produire, avec réapparition rapide de symptômessévères. Si le traitement est arrêté, les symptômes peuvent s’aggraver ouréapparaître.

Métabolisme du glucose

SANDOSTATINE peut altérer la glycorégulation en raison de son actioninhibitrice sur les sécrétions de GH, glucagon et insuline. La tolérance auglucose post-prandial peut être perturbée, et dans certains cas, unehyperglycémie persistante peut résulter d’une administration chronique. Descas d'hypoglycémie ont également été rapportés.

Chez les patients ayant un insulinome, l’octréotide peut augmenterl’in­tensité et la durée de l’hypoglycémie. Ceci s’explique par le faitque l’octréotide inhibe de manière relativement plus importante lasécrétion de GH et du glucagon que celle de l’insuline, et que la durée deson action inhibitrice est plus courte sur l’insuline. Ces patients doiventêtre étroitement surveillés en début de traitement avec SANDOSTATINE ainsiqu’à chaque modification de posologie. L’administration plus fréquente dedoses plus faibles peut réduire les fortes variations de glycémieobservées.

L'administration de SANDOSTATINE peut réduire les besoins en insuline chezle diabétique de type 1. Chez les patients non diabétiques et les patientsprésentant un diabète de type 2 avec des réserves d’insuline partiellementin­tactes, l’administration de SANDOSTATINE pourrait augmenter la glycémiepost-prandiale. Ainsi, il est recommandé de suivre régulièrement la glycémieet le traitement antidiabétique.

Varices œsophagiennes

Puisque après des épisodes hémorragiques de varices œsophagiennes, ilexiste un risque plus élevé d’apparition de diabète insulino-dépendant oude modification des besoins en insuline chez les patients qui présentaient undiabète pré-existant, une surveillance adaptée de l’équilibre glycémiqueest indispensable.

Réactions locales au site d’injection

Dans une étude de toxicité de 52 semaines conduite chez le rat,principalement réalisée chez des mâles, des sarcomes ont été observés auniveau du site d'injection s.c., et ceci uniquement pour la dose la plusélevée (environ 8 fois la dose maximale administrée à l’homme basée surla surface corporelle). Chez le chien, aucune lésion hyperplasique ounéoplasique n’a été observée au site d'injection s.c. lors d’une étudede toxicité d’une durée de 52 semaines. Chez les patients traités parSANDOSTATINE dont certains depuis 15 ans, il n’a jamais été rapporté deformation tumorale au site d’injection. Toutes les informations disponibles àce jour indiquent que les résultats observés chez le rat sont spécifiques àcette espèce et n'ont pas de pertinence pour l'utilisation du médicament chezl’homme (voir rubrique 5.3).

Nutrition

Chez certains patients, l’octréotide peut diminuer l’absorption deslipides alimentaires.

Chez certains patients traités avec l’octréotide, une diminution du tauxde vitamine B12 et un test de Schilling anormal ont été observés. Il estrecommandé de contrôler le taux de vitamine B12 pendant le traitement paroctréotide chez les patients ayant des antécédents de carence envitamine B12.

Fonction pancréatique

Une insuffisance pancréatique exocrine (IPE) a été observée chez certainspatients recevant un traitement par l'octréotide pour des tumeursneuroen­docrines gastroentéropan­créatiques. Les symptômes de l’IPE peuventinclure une stéatorrhée, des selles molles, des ballonnements abdominaux etune perte de poids. Un dépistage et un traitement approprié de l’IPEconformément aux directives cliniques doivent être envisagés chez lespatients symptomatiques.

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ampoule,c’est à dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Une adaptation posologique de médicaments tels que bêta-bloquants,inhi­biteurs calciques ou substances agissant sur l’équilibrehydro-électrolytique peut être nécessaire lorsqu’ils sont administrés enmême temps que SANDOSTATINE (voir rubrique 4.4).

Des adaptations posologiques de l’insuline et des antidiabétiques peuventêtre nécessaires en cas d'administration concomitante de SANDOSTATINE (voirrubrique 4.4).

Il a été montré que SANDOSTATINE réduit l’absorption intestinale de laciclosporine et retarde celle de la cimétidine.

L’administration concomitante d’octréotide et de bromocriptine augmentela biodisponibilité de cette dernière.

Des données limitées de la littérature, indiquent que les analogues de lasomatostatine pourraient diminuer la clairance métabolique des substancesméta­bolisées par le cytochrome P450, ce qui pourrait être lié àl’inhibition de l’hormone de croissance. Comme on ne peut exclure quel’octréotide puisse avoir cet effet, les médicaments métabolisésprin­cipalement par le CYP3A4 et possédant un faible index thérapeutique (ex :quinidine, terfénadine) doivent être utilisés avec prudence.

La somatostatine et ses analogues tels que l'octréotide se lient de manièrecompétitive aux récepteurs de la somatostatine et peuvent interférer avecl'efficacité des analogues de la somatostatine radioactifs.

L'administration de Sandostatine doit être évitée pendant au moins24 heures avant l'administration du lutécium (177Lu) oxodotréotide, unradiopharma­ceutique se liant aux récepteurs de la somatostatine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données sur l’exposition de la femme enceinte à l’octréotide sontlimitées (moins de 300 grossesses), et dans environ un tiers de ces cas lesdonnées sur l’issue des grossesses ne sont pas connues. La majorité desrapports a été reçue après la commercialisation de l’octréotide et plusde la moitié des expositions à l’octréotide pendant la grossesse a étérapportée chez des patientes acromégales. La plupart des patientes avaientété exposées à l’octréotide pendant le premier trimestre de la grossesse,à une dose comprise entre 100 et 1200 microgram­mes/jour de SANDOSTATINEs.c. ou entre 10 et 40 mg/mois de SANDOSTATINE L.P. Des anomaliescongé­nitales ont été rapportées dans environ 4% des cas de grossesse dontl’issue est connue sans qu’aucun lien de causalité n’ait été établiavec la prise d’octréotide.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effetsdélétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Par précaution, il est préférable de ne pas utiliser SANDOSTATINE au coursde la grossesse (voir rubrique 4.4).

On ne sait pas si l'octréotide est excrété dans le lait maternel. Desétudes chez l’animal ont montré que l’octréotide est excrété dans lelait maternel. Au cours du traitement par SANDOSTATINE, les patientes ne doiventpas allaiter.

On ne sait pas si l'octréotide a un effet sur la fertilité humaine. Unedescente tardive des testicules a été observée chez les descendants mâlesdes femelles traitées durant la grossesse et l’allaitement. Cependant,l'oc­tréotide n’a pas altéré la fertilité des rats mâle et femelletraités à des doses allant jusqu'à 1 mg/kg de poids corporel/jour (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

SANDOSTATINE n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients devront êtreincités à la prudence s’ils conduisent des véhicules ou utilisent desmachines s’ils ressentent des sensations vertigineuses, de l'asthénie/de lafatigue ou des céphalées au cours d’un traitement par SANDOSTATINE.

4.8. Effets indésirables

Synthèse du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avecl’octréotide sont des troubles gastro-intestinaux, des troubles du systèmenerveux, des troubles hépato-biliaires, et des troubles nutritionnels et dumétabolisme.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les étudescliniques avec l'octréotide étaient : diarrhées, douleurs abdominales,nau­sées, flatulences, céphalées, cholélithiase, hyperglycémie etconstipation. D'autres effets indésirables ont été fréquemment rapportéscomme des sensations vertigineuses, des douleurs localisées, des bouesbiliaires, des dysfonctionnements thyroïdiens (par ex. : diminution de la TSH,diminution de la T4 totale et diminution de la T4 libre), des selles molles, uneintolérance au glucose, des vomissements, une asthénie et unehypoglycémie.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables listés dans le Tableau 1, ci-dessous ont étérapportés lors des études cliniques avec l’octréotide :

Les effets indésirables (tableau 1) sont classés par ordre décroissant defréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent(≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100), rare (≥1/10 000 et < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000), incluant les casisolés. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirablessont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques

Post-commercialisation

Les effets indésirables listés dans le Tableau 2 ont été rapportésspon­tanément et il n’est pas toujours possible d’évaluer leur fréquenceou la relation de cause à effet avec l’exposition au médicament.

Tableau 2 Effets indésirables issus de la notification spontanée

Description de certains effets indésirables

Vésicule biliaire et réactions associées

Il a été démontré que les analogues de la somatostatine inhibent lacontractilité de la vésiculaire et diminuent la sécrétion biliaire, ce quipeut entraîner des anomalies vésiculaire ou la formation de boue biliaire (ousludge).

Le développement de calculs biliaires a été rapporté chez 15 à 30% despatients traités à long terme par SANDOSTATINE s.c.. L'incidence dans lapopulation générale (âgée de 40 à 60 ans) est d'environ 5 à 20%. Lescalculs biliaires sont généralement asymptomatiques.

S’ils deviennent symptomatiques, ils doivent être traités soit par unethérapie de dissolution avec des acides biliaires, soit par chirurgie.

Affections gastro-intestinales

Dans de rares cas, les effets indésirables gastro-intestinaux peuventévoquer une occlusion intestinale aiguë avec distension abdominalepro­gressive, douleur épigastrique sévère, sensibilité et défenseabdominales.

En général, la fréquence des événements gastro-intestinaux décroîtprogres­sivement au cours du traitement.

Les effets indésirables gastro-intestinaux peuvent être atténués enévitant de réaliser l'injection sous-cutanée au moment des repas,c’est-à-dire en injectant le produit entre deux repas ou avant lecoucher.

Hypersensibilité et réactions anaphylactiques

Une hypersensibilité et des réactions allergiques ont été rapportées aucours de l'expérience post-commercialisation. Lorsque ceux-ci se produisent,ils affectent principalement la peau, rarement la bouche et les voiesrespiratoires. Des cas isolés de choc anaphylactique ont été signalés.

Réactions au site d'injection

La douleur, les sensations de piqûre, de picotements ou de brûlure au sited’injection sous cutanée, avec rougeur et gonflement, durent rarement plus de15 minutes. La gêne locale peut être diminuée en laissant la solutionatteindre la température ambiante avant l'injection ou en administrant un pluspetit volume à une concentration plus élevée.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Bien que l’excrétion de graisses dans les selles puisse être augmentée,il n’y a pas de preuve à ce jour que le traitement au long cours parl’octréotide puisse conduire à une carence nutritionnelle parmalabsorption.

Enzymes pancréatiques

Dans de très rares cas, des pancréatites aiguës ont été rapportées engénéral, dans les premières heures ou les premiers jours du traitement parSANDOSTATINE s.c., et se sont résolues à l’arrêt du traitement. Parailleurs, des cas de pancréatites dues à une lithiase biliaire ont étérapportés chez des patients traités au long cours par SANDOSTATINE s.c..

Affections cardiaques

La bradycardie est un effet indésirable fréquent avec les analogues de lasomatostatine. Chez des patients atteints d’acromégalie et de syndromescarci­noïdes, des modifications de l’ECG, telles que : allongement del’intervalle QT, déviation axiale, repolarisation précoce, microvoltage,tran­sition R/S, onde R précoce et modifications non spécifiques du segmentST-T ont été observés. La relation entre ces événements et le traitementpar acétate d’octréotide n’a cependant pas été établie car de nombreuxpatients présentaient des pathologies cardiaques associées (voirrubrique 4.4).

Thrombocytopénie

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Un nombre limité de cas de surdosages accidentels de SANDOSTATINE chezl’adulte et l’enfant a été rapporté. Pour les adultes, la dose allait de2 400 à 6 000 microgram­mes/jour administrés en perfusion continue(100 – 250 microgram­mes/heure) ou sous cutanée (1 500 microgrammes /3 fois par jour).

Les effets indésirables rapportés ont été les suivants : arythmie,hypo­tension, arrêt cardiaque, hypoxie cérébrale, pancréatite, stéatosehépatique, diarrhée, faiblesse, léthargie, perte de poids, hépatomégalie etacidose lactique. Des blocs auriculo-ventriculaires (y compris le blocauriculo-ventriculaire complet) sont rapportés chez des patients recevant100 microgrammes/heure en perfusion continue et/ou en bolus intraveineuxd’oc­tréotide (50 microgrammes de bolus suivi par 50 microgrammes/he­ure enperfusion continue).

Chez l’enfant, la dose allait de 50 à 3 000 microgrammes / jouradministrés en perfusion continue (2.1 – 500 microgrammes /heure) ou ensous cutanée (50 – 100 microgrammes). Le seul effet indésirable rapportéa été une hyperglycémie modérée.

Aucun effet indésirable inattendu n’a été notifié chez les patientsatteints de cancer recevant SANDOSTATINE à des doses de 3 000 –30 000 microgram­mes/jour en plusieurs injections par voie sous cutanée.

La prise en charge du surdosage est symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Somatostatine et analogues, code ATC :H01CB02.

L’octréotide est un octapeptide de synthèse, dérivant de lasomatostatine naturelle, possédant les mêmes effets pharmacologiques mais dontla durée d'action est nettement prolongée. Il inhibe l'augmentation­pathologique de la sécrétion de l'hormone de croissance (GH) ainsi que depeptides et de la sérotonine produits par le système endocriniengastro-entéro-pancréatique (GEP).

Chez l'animal, l’octréotide est, par rapport à la somatostatine, uninhibiteur plus puissant de la sécrétion de GH, de glucagon et d'insuline,avec une plus grande sélectivité pour l’inhibition de la GH et duglucagon.

Chez le sujet sain, il a été constaté que SANDOSTATINE inhibait :

· la libération de la GH stimulée par l'arginine, par l'exercice ou parl'hypoglycémie induite par l'insuline ;

· la libération post-prandiale d'insuline, de glucagon, de gastrine etd'autres peptides du système endocrinien GEP, de même que la libérationd'in­suline et de glucagon provoquée par l'arginine ;

· la libération d'hormone thyréotrope (TSH) induite par la TRH.

Contrairement à la somatostatine, l'octréotide inhibe la sécrétion de GHpréférentie­llement à celle de l'insuline et son administration n'est passuivie d'un rebond de sécrétion hormonale (c-à-d. de GH chez lesacromégales).

Chez les patients acromégales, SANDOSTATINE diminue les taux plasmatiques deGH et d’IGF-1. Une réduction de GH de 50% ou plus se produit chez près de90% des patients, et une diminution des taux plasmatiques de GH à des dosesinférieures à 5 ng/mL peut être obtenue dans environ la moitié des cas.Chez la plupart des patients, SANDOSTATINE réduit significativement lessymptômes cliniques de la maladie tels que : céphalées, gonflement de la peauet des tissus mous, hyperhidrose, arthralgie et paresthésie. Chez les patientsprésentant un adénome hypophysaire volumineux, SANDOSTATINE peut entraînerune diminution de la masse tumorale.

Chez les patients porteurs de tumeurs fonctionnelles du système endocriniengastro-entéro-pancréatique, SANDOSTATINE, en raison de ses divers effetsendocriniens, modifie de nombreux paramètres cliniques. Une améliorationcli­nique et un bénéfice sur les symptômes sont observés chez des patientsqui présentent des symptômes dus à leurs tumeurs persistant malgré destraitements antérieurs, notamment chirurgie, embolisation de l'artèrehépatique, et diverses chimiothérapies telles que la streptozocine et le5-fluoro-uracile.

Les effets de SANDOSTATINE dans les différents types de tumeurs sont lessuivants :

Tumeurs carcinoïdes

L’administration de SANDOSTATINE peut entraîner une amélioration dessymptômes, notamment des « flush » et de la diarrhée. Dans de nombreux cas,cela s’accompagne d’une diminution des taux plasmatiques de sérotonine etde l’excrétion urinaire d’acide 5-hydroxy-indole acétique.

VIPomes

La caractéristique biologique de ces tumeurs est une surproduction depeptide intestinal vasoactif (VIP). Dans la plupart des cas, l’administrationde SANDOSTATINE permet un soulagement de la diarrhée sécrétoire sévère quicaractérise cette affection, ce qui contribue à améliorer de façonimportante la qualité de vie des patients. Cela s’accompagne d’uneamélioration des troubles électrolytiques associés (notamment del’hypokaliémie), ce qui permet de suspendre les apportshydro-électrolytiques par voies entérale et parentérale. Chez certainspatients, l'examen par tomodensitométrie suggère que l'évolution tumorale aété ralentie ou stoppée, ou même une réduction de la masse tumorale,notamment de métastases hépatiques, a pu être observée.

L'amélioration clinique s'accompagne généralement d'une réduction du tauxplasmatique de VIP, qui peut même se normaliser.

Glucagonomes

L'administration de SANDOSTATINE entraîne dans la plupart des cas uneamélioration notable de l'érythème migratoire nécrolytique qui caractériseces tumeurs. SANDOSTATINE a souvent un effet sur le diabète léger, mais ceteffet n'est pas prononcé et n'est généralement pas suffisant pour entraînerune diminution des besoins en insuline ou en antidiabétiques oraux.SANDOSTATINE permet une amélioration des diarrhées, ainsi qu'une prise depoids. Bien que l'administration de SANDOSTATINE provoque souvent une baisseimmédiate du taux plasmatique de glucagon, elle ne se maintient généralementpas au cours d'une administration prolongée, bien que l'amélioration dessymptômes se maintienne.

Gastrinomes/syn­drome de Zollinger-Ellison

Le traitement par inhibiteurs de la pompe à protons et antagonistes desrécepteurs H2 permet généralement de contrôler l'hypersécrétion d'acidegastrique. Cependant, il est possible que la diarrhée, qui est aussi unsymptôme majeur, ne soit pas soulagée de manière adéquate par lesinhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H2.SANDOSTATINE peut aider à réduire davantage l'hypersécrétion d'acidegastrique et à soulager les symptômes, y compris la diarrhée, dans la mesureoù elle permet de réduire les hypergastrinémies de certains patients.

Insulinomes

L'administration de SANDOSTATINE entraîne une chute de l'insulineimmu­noréactive circulante, mais cette baisse peut être de brève durée (2 henv.). Chez les patients porteurs de tumeurs opérables, SANDOSTATINE peutcontribuer à rétablir et à maintenir une glycémie normale avantl'interven­tion. Chez les patients porteurs de tumeurs bénignes inopérables oumalignes, le contrôle de la glycémie peut être amélioré même enl’absence d’une réduction concomitante et durable des taux circulantsd'in­suline.

Complications après une chirurgie pancréatique

Chez les patients subissant une chirurgie pancréatique, l'administrati­onpéri- et post-opératoire de SANDOSTATINE réduit l'incidence des complicationspost-opératoires typiques (p.ex. fistule pancréatique, abcès et septicémiecon­sécutive, pancréatite aiguë post-opératoire).

Hémorragie des varices gastro-œsophagiennes

Chez les patients présentant des hémorragies des varicesgastro-œsophagiennes dues à une cirrhose, SANDOSTATINE administrécon­jointement à un traitement spécifique (par ex. : sclérothérapie) estassocié à un meilleur contrôle des saignements et de leurs récidivesprécoces, à des besoins réduits en transfusion et à une amélioration de lasurvie à 5 jours. Bien que le mode d’action précis de SANDOSTATINE ne soitpas complètement élucidé, il est supposé que SANDOSTATINE réduit le débitsanguin splanchnique par inhibition des hormones vaso-actives (p.ex. VIP,glucagon).

Adénomes hypophysaires thyréotropes

Les effets du traitement par SANDOSTATINE ont été prospectivement observéschez 21 patients et mis en commun avec des séries de 37 cas publiés. Parmi42 patients dont les données biochimiques sont évaluables, il y avait 81% despatients (n = 34) avec des résultats satisfaisants (réduction d'au moins 50 %de la TSH et réduction substantielle des hormones thyroïdiennes), tandis que67 % (n = 28) avait des taux de TSH et d’hormones thyroïdiennes quis’étaient normalisés. Chez ces patients, la réponse a été maintenuependant toute la durée du traitement (jusqu'à 61 mois, moyenne15,7 mois).

En ce qui concerne les symptômes cliniques, une nette amélioration a étéobservée chez 19 patients sur 32 souffrant d'hyperthyroïdie clinique. Uneréduction du volume de la tumeur supérieure à 20 % a été observée dans11 cas (41%) avec une diminution supérieure à 50% dans 4 cas (15%). Laréduction la plus précoce a été rapportée après 14 jours detraitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après injection sous-cutanée, l'octréotide est rapidement et complètementab­sorbé. Les pics de concentrations plasmatiques sont atteints dans les30 minutes.

Le volume de distribution est d'environ 0,27 L/kg et la clairance corporelletotale est de 160 mL/min. La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordrede 65 %. La quantité de SANDOSTATINE liée aux hématies est négligeable.

La demi-vie d'élimination après administration sous-cutanée est de100 minutes. Après administration intraveineuse, l'élimination est biphasiqueavec des demi-vies de 10 et 90 minutes. La majeure partie du peptideadministré est éliminée dans les selles ; approximativement 32 % du produitsont excrétés sous forme inchangée dans les urines.

L'insuffisance rénale n’a pas modifié l’aire sous la courbe (ASC) àl'octréotide administré par voie sous-cutanée.

L'élimination peut être diminuée chez les patients atteints de cirrhosehépatique, mais pas chez les patients atteints de stéatose hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité aigüe et répétée, de génotoxicité, decancérogénèse et de toxicité sur la reproduction chez l'animal n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’homme.

Les études sur la reproduction menées chez l'animal n'ont mis en évidenceaucun effet tératogène, embryo/foetotoxique ou délétère sur la reproductionaprès administration de l'octréotide aux parents à des doses allant jusqu'à1 mg/kg/jour. Un léger ralentissement de la croissance physiologique a éténoté dans la descendance du rat, mais ce ralentissement était transitoire etimputable à l'inhibition de la GH due à une activité pharmacodynami­queexcessive (voir rubrique 4.6).

Aucune étude spécifique n'a été menée chez le rat jeune. Lors desétudes de développement pré- et post-natal, un retard de croissance et dematuration a été observé chez les sujets de la génération F1 aprèsadministration d'octréotide à la mère pendant toute la durée de la grossesseet la période de lactation. Une descente tardive des testicules a étéobservée pour les descendants mâles de la génération F1, mais aucun effetdélétère n’a été observé sur la fertilité des mâles de la générationF1 touchés. Ainsi, les effets mentionnés ci-dessus ont été temporaires etconsidérés comme consécutifs à l'inhibition de la GH.

Cancérogénicité / toxicité chronique

Chez les rats recevant de l'acétate d'octréotide, à des doses quotidiennesallant jusqu'à 1,25 mg/kg de poids corporel, des fibrosarcomes ont étéobservés au site d'injection sous-cutané après 52, 104 et 113/116 semaines,prin­cipalement chez les mâles. Des tumeurs locales sont également apparueschez les rats témoins, mais le développement de ces tumeurs a été attribuéà une fibroplasie anormale produits par des effets irritants soutenus aux sitesd'injection, majorées par le véhicule acide lactique/mannitol.

Cette réaction tissulaire non spécifique semble être particulière auxrats. Aucune lésion néoplasique n'a été observée chez les souris recevantdes injections sous-cutanées quotidiennes d'octréotide à des doses allantjusqu’à 2 mg/kg pendant 98 semaines, ou chez les chiens traitésquotidi­ennement par des doses sous-cutanées de ce médicament pendant52 semaines.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide lactique, mannitol (E421), bicarbonate de sodium, eau pourpréparations injectables

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnées dans la rubrique 6.6. L’acétated’oc­tréotide n’est pas stable dans les solutions de nutrition parentéraleto­tale (NPT).

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Ce produit doit être utilisé immédiatement après ouverture.

Les solutions diluées doivent être utilisées immédiatement aprèspréparation.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans le conditionnement d’origine, à l’abri de lalumière.

A conserver au réfrigérateur (2°C à 8°C). Ne pas congeler.

Les ampoules peuvent être conservées à température ne dépassant pas30°C jusqu’à deux semaines.

Pour les conditions de conservation après ouverture et après dilution, sereporter à la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoule de verre incolore de type I, avec 2 anneaux à code couleur (un bleuet un rose) et un point de coupe contenant une solution limpide incolore.

Boîtes de 3, 5, 6, 10, 20 et 50 ampoules présentées dans une barquetteen carton placée dans un étui.

Conditionnements multiples de 10 boîtes, contenant chacune 3 ampoules.

Tous les dosages ou présentations peuvent ne pas être commercialisés.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

Instructions pour l’utilisation et la manipulation

L’ampoule (50, 100 et 500 microgrammes/1 mL) est uniquement destinée àun usage unique ; elle doit être ouverte juste avant l’administration ettoute partie non utilisée doit être jetée.

Administration sous-cutanée

Les patients qui s’auto-administrent le médicament par injection s.c.doivent recevoir des instructions précises du médecin ou del’infirmier/ère.

Afin de réduire la gêne locale, il est recommandé que la solution soit àtempérature ambiante avant l’injection. Plusieurs injections à intervallescourts sur le même site d’injection doivent être évitées.

Perfusion intraveineuse

Les médicaments parentéraux doivent faire l’objet d’un examen visuelpour vérifier l’absence de décoloration et de particules avant leuradministration. En perfusion intraveineuse, le produit doit être dilué avantadministra­tion. SANDOSTATINE (acétate d’octréotide) est physiquement etchimiquement stable pendant 24 heures dans les solutions salines physiologiques­stériles ou les solutions stériles de dextrose (glucose) à 5%dans l’eau.

Cependant, étant donné que SANDOSTATINE peut avoir un effet surl’homéostasie du glucose, il est recommandé d’utiliser des solutionssalines physiologiques plutôt que des solutions de glucose. Les solutionsdiluées sont physiquement et chimiquement stables pendant au-moins 24 heuresà une température ne dépassant pas 25°C. Sur le plan microbiologique, lasolution diluée doit être utilisée immédiatement. Si elle n’est pasutilisée immédiatement, la durée et les conditions de conservation avantutilisation sont de la responsabilité de l’utilisateur.

Le contenu d’une ampoule de 500 microgrammes doit normalement être diluédans 60 mL de sérum physiologique et la solution obtenue doit être perfuséeà l’aide d’une pompe à perfusion. Ceci doit être répété autant de foisque nécessaire jusqu’à ce que la durée de traitement prescrite soitatteinte.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NOVARTIS PHARMA S.A.S.

8–10 RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 342 443 3 9 : 1 mL en ampoule (verre) ; boîte de 6.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le siteInternet de l’ANSM (France).

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.

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