SCENESSE 16 mg implant – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

SCENESSE 16 mg implant

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

L’implant contient 16 mg d’afamélanotide (sous forme d’acétate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Implant.

Tige solide de couleur blanche à blanc cassé d’approximativement 1,7 cm de longueur et 1,5 mm de diamètre.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

SCENESSE est indiqué dans la prévention de la phototoxicité chez les patients adultes atteints de protoporphyrie érythropoïétique (PPE).

4.2 Posologie et mode d’administration

SCENESSE ne doit être prescrit que par des médecins spécialistes exerçant dans des centres de porphyrie reconnus et l’administration doit être effectuée par un médecin formé par le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché pour administrer l’implant.

Posologie

Un implant est administré tous les 2 mois avant une exposition prévue et pendant une exposition accrue à la lumière du soleil. La durée globale de traitement est laissée à l’appréciation du médecin spécialiste (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Populations particulières

Pour les patients insuffisants hépatiques et rénaux, voir les rubriques 4.3 et 5.2.

Sujets âgés

En raison du nombre limité de données chez les patients âgés, l’utilisation de l’afamélanotide n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l’afamélanotide chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 17 ans n’ont pas encore été établies.

Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Voie sous-cutanée.

Indications d’utilisation

• Sortez l’implant emballé du réfrigérateur et laissez le médicament se réchauffer à température ambiante.
• Faites asseoir le patient dans une position confortable ou faites-le s’allonger sur le dos avec le haut du corps légèrement relevé.
• Désinfectez la peau au-dessus de la crête iliaque.
• Anesthésiez la zone d’insertion si cela est jugé nécessaire et en concertation avec le patient.
• Choisissez un cathéter de 14 gauge (diamètre interne de 1,6 mm) avec une aiguille.
• Faites une marque à 1,5 à 2 cm sur le tube du cathéter en utilisant une encre chirurgicale.
• Tenez le cathéter à sa base de façon stérile, pincez et maintenez le pli cutané en crânial ou au-dessus de la crête iliaque du patient avec deux doigts.
• Le biseau de l’aiguille vers le haut, insérez le cathéter latéralement sur 1,5 à 2 cm en sous-cutané avec un angle de 30 à 45 degrés par rapport à la surface de la peau dans un mouvement continu fluide.
• Une fois le cathéter en place, retirez de façon aseptique l’implant du flacon.
• Retirez l’aiguille de l’intérieur du cathéter de façon stérile.
• Transférez l’implant dans le cathéter.
• À l’aide d’un dispositif approprié (tel qu’un stylet), poussez doucement l’implant sur toute la longueur de la lumière du cathéter.
• Exercez une pression avec votre doigt sur la zone d’insertion tout en retirant le stylet et le cathéter.
• Vérifiez l’insertion de l’implant en palpant la peau avec l’hypoderme en crânial/au-dessus de la crête iliaque jusqu’à localisation de l’implant. Vérifiez toujours la présence de l’implant, en cas de doute, regardez si l’implant n’est pas resté dans le cathéter. Si l’implant n’a pas été administré au cours des étapes de la procédure décrite ci-dessus, jetez l’implant et administrez un nouvel implant. N’administrez pas de nouvel implant tant qu’il n’a pas été confirmé sans ambiguïté que le premier implant n’a pas été inséré.
• Appliquez un petit pansement compressif sur le site d’injection.
• Gardez le patient en observation pendant 30 minutes pour s’assurer qu’il ne développe pas de réaction allergique ou d’hypersensibilité (de type immédiat).

L’implant peut être enlevé chirurgicalement si nécessaire.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Hépatopathie sévère
• Insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2)
• Insuffisance rénale (voir rubrique 5.2)

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hypersensibilité

Hypersensibilité

Des cas peu fréquents de réactions d'hypersensibilité, y compris d'anaphylaxie, ont été rapportés après l'administration de SCENESSE. Des mesures de soutien médical appropriées se doivent d'être immédiatement disponibles lors de l'administration de SCENESSE. Si une réaction d'hypersensibilité grave se produit, un traitement médical approprié doit être initié, l'implant doit être retiré si nécessaire et le traitement par SCENESSE doit être interrompu (voir section 4.8).

Troubles concomitants non étudiés

Les atteintes cliniquement significatives des systèmes suivants n’ont pas été évaluées : gastro-intestinal, cardiovasculaire, respiratoire, endocrinien (y compris le diabète, la maladie de Cushing, la maladie d’Addison, le syndrome de Peutz-Jeghers), neurologique (y compris les convulsions) et hématologique (en particulier l’anémie).

Une décision prudente doit être prise concernant le traitement par ce médicament des patients atteints de l’une de ces affections. Dans le cas où de tels patients seraient traités, ceux-ci doivent faire l’objet d’une surveillance après chaque administration d’implant, notamment une surveillance des signes vitaux, des paramètres hématologiques et biochimiques courants.

Protection solaire

Il est recommandé que chaque patient conserve ses mesures de protection solaire habituelles afin de gérer sa photosensibilité liée à la PPE, et selon son type de peau (échelle de Fitzpatrick), tout au long du traitement par ce médicament.

Surveillance de la peau

L’afamélanotide peut entraîner un noircissement des lésions pigmentaires préexistantes du fait de son effet pharmacologique. Un examen régulier de la peau de l’ensemble du corps (tous les 6 mois) est recommandé pour surveiller toutes lésions pigmentaires et autres anomalies de peau. Si les modifications de la peau relevées sont compatibles avec un cancer de la peau ou un état précancéreux, ou semblent ambiguës pour le spécialiste de la porphyrie, une consultation chez un dermatologue doit être envisagée.

Les examens complets de la peau de l’ensemble du corps réalisés deux fois par an sont destinés à :

• détecter précocement tout cancer de la peau et états précancéreux induits par une exposition aux

  UV, les patients atteints de PPE étant susceptibles d’augmenter de manière significative leur exposition à la lumière du soleil et aux UV pendant le traitement par l’afamélanotide. Les patients atteints de PPE ayant la peau claire pourraient être plus susceptible de solliciter ce traitement et sont plus à risque de développer des modifications de la peau associées aux UV, y compris un cancer ;

• détecter et surveiller les modifications des lésions pigmentaires, pour permettre ainsi une détection précoce des mélanomes.

Une attention particulière est nécessaire chez les patients présentant :

• des antécédents personnels et familiaux de mélanomes (y compris les mélanomes in situ, par exemple, le lentigo malin) ou une sensibilité suspectée ou confirmée aux mélanomes cutanés (CMM1, MIM #155600, synonymes : syndrome des mélanomes atypiques multiples familiaux, FAMMM ; syndrome du nævus dysplasique, DNS ; syndrome B-K mole ; CMM2 MIM #155601)

et/ou

• des antécédents personnels de carcinome baso-cellulaire, de carcinome à cellules squameuses

  (y compris les mélanomes in situ, par exemple, la maladie de Bowen), de carcinome à cellules de Merkel, ou d’autres lésions cutanées cancéreuses ou précancéreuses.

Utilisation à long terme

Les données de sécurité à long terme relatives à l’afamélanotide sont limitées. La sécurité de ce médicament n’a pas été évaluée dans des essais cliniques sur une durée supérieure à 2 ans (voir rubrique 4.2).

Sujets âgés

Les données relatives au traitement des sujets âgés étant limitées, l’afamélanotide ne doit pas être utilisé chez les patients de plus de 70 ans. Dans le cas où de tels patients seraient traités, ceux-ci doivent faire l’objet d’une surveillance après chaque administration d’implant, notamment une surveillance des signes vitaux, des paramètres hématologiques et biochimiques courants.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction spécifique n’a été réalisée avec ce médicament. Les données pharmacocinétiques relatives à l’afamélanotide ou à l’un de ses métabolites sont très limitées. En tant qu’oligopeptide à courte durée de vie, l’afamélanotide est censé être rapidement hydrolysé en fragments de peptides plus courts et en ses acides aminés individuels. Cependant, en raison de l’absence de données, la prudence est de mise.

Les patients prenant des médicaments qui diminuent la coagulation, tels que les antagonistes de la vitamine K (par exemple, la warfarine), l’acide acétylsalicylique et les anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) peuvent présenter une augmentation des ecchymoses ou des saignements au site d’implantation.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/contraception chez les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par SCENESSE et pendant une période de trois mois après l’arrêt du traitement.

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation de l’afamélanotide chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité au stade du développement (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

SCENESSE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas une contraception efficace.

Allaitement

On ne sait pas si l’afamélanotide ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’utilisation de l’afamélanotide chez les femmes allaitantes.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. SCENESSE ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Fertilité

Il n’y a pas de données cliniques relatives aux effets de l’afamélanotide sur la fertilité. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères sur la fertilité et la reproduction.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’afamélanotide a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, en particulier dans les 72 heures suivant l’administration. Suite à l’administration de ce médicament, une somnolence, une fatigue, des vertiges et des nausées ont été signalés. Les patients ne doivent pas conduire ou utiliser des machines au cas où ils ressentiraient ces symptômes.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité est basé sur l’ensemble des données issues d’études cliniques menées chez 425 patients.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des nausées, rencontrées chez approximativement 19 % des sujets ayant reçu un traitement par ce médicament, des céphalées (20 %) et des réactions au site d’implantation (21 % : principalement une décoloration, une douleur, un hématome ou un érythème). Dans la plupart des cas, ces effets indésirables ont été rapportés comme étant de gravité modérée.

Des cas peu fréquents de réactions d'hypersensibilité, y compris d'anaphylaxie, ont été rapportés en association avec le traitement par SCENESSE (voir section 4.4).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques réalisés avec l’afamélanotide sont mentionnés dans le tableau ci-dessous par classe de système d’organe MedDRA et selon la convention MedDRA en matière de fréquence.

Les catégories de fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) et rare (≥1/10 000, <1/1 000).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Il n’existe pas de données disponibles sur les symptômes ou le traitement d’un surdosage en afamélanotide.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Émollients et protecteurs, protecteurs contre les rayonnements UV à usage systémique, Code ATC : D02BB02

Mécanisme d’action

L’afamélanotide est un tridécapeptide synthétique et un analogue structural de la mélanocortine, l’hormone stimulatrice des mélanocytes de type alpha (α-MSH). L’afamélanotide est un agoniste des récepteurs de la mélanocortine et se lie principalement au récepteur de la mélanocortine-1 (MC1R). Sa liaison dure plus longtemps que celle de l’α-MSH. Ceci s’explique en partie par la résistance de l’afamélanotide à la dégradation immédiate par les enzymes sériques ou protéolytiques (voir rubrique 5.2). Il subit vraisemblablement une hydrolyse en peu de temps ; les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de ses métabolites ne sont pas encore élucidées. On pense que l’afamélanotide reproduit l’activité pharmacologique du composé endogène en activant la synthèse de l’eumélanine induite par le récepteur MC1R.

L’eumélanine favorise la photoprotection au travers de différents mécanismes, comprenant :

• une bande d’absorption large et intense observée dans le domaine de l’UV et du visible, où l’eumélanine agit comme un filtre
• une activité antioxydante par neutralisation des radicaux libres ; et
• l’inactivation de l’anion superoxyde et la disponibilité accrue de la superoxyde dismutase qui permettent de réduire le stress oxydant.

Effets pharmacodynamiques

L’administration d’afamélanotide peut, par conséquent, entraîner une production accrue d’eumélanine dans la peau des patients atteints de PPE, indépendamment de l’exposition à la lumière du soleil ou à la lumière UV artificielle. Ce phénomène peut être accompagné d’un noircissement de la pigmentation de la peau dans les zones où se trouvent les mélanocytes, qui disparaît progressivement en l’absence d’administration d’un nouvel implant.

Efficacité et sécurité cliniques

Les données relatives à l’administration de 4 à 6 implants/an issues du programme de développement clinique sont limitées.

Dans l’essai clinique pivot CUV039, trois implants SCENESSE au total ont été administrés à des intervalles de deux mois. Il a été démontré que les patients atteints de PPE recevant l’afamélanotide sont plus exposés à la lumière directe du soleil (de 10:00 à 18:00 heures) au cours d’une étude d’une période de 180 jours par comparaison avec les sujets ayant reçu le placebo (p = 0,044 ; moyenne arithmétique de l’afamélanotide : 115,6 h, médiane : 69,4 h; moyenne du placebo : 60,6 h, médiane : 40,8 h).

Dans l’étude complémentaire CUV029 et dans une étude de sécurité post-autorisation (PASS), entre 5 et 6 implants SCENESSE de 16 mg ont été administrés par an (à des intervalles de deux mois). Le profil de sécurité observé semble comparable à celui observé dans l’étude pivot CUV039.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec SCENESSE dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique atteints de protoporphyrie érythropoïétique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu’en raison de la rareté de cette maladie, il n’a pas été possible d’obtenir des informations complètes concernant ce médicament.

L’Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Des études de recherche de détermination de dose n’ont pas été réalisées.

Les propriétés pharmacocinétiques de l’afamélanotide n’ont pas encore été entièrement caractérisées, c’est-à-dire que sa distribution, son métabolisme ou son excrétion ne sont pas clairs. Aucune information pharmacocinétique n’est disponible sur ses métabolites (actifs ou inactifs). La demi-vie est d’approximativement 30 minutes.

Suite à l’administration sous-cutanée de l’implant, la majeure partie du principe actif est libérée dans les premières 48 heures avec une libération de 90 % au 5^e jour. Les taux plasmatiques d’afamélanotide sont maintenus sur plusieurs jours. Dans la plupart des études cliniques, les taux plasmatiques d’afamélanotide étaient inférieurs à la limite de quantification au 10^e jour. L’implant est absorbé par l’organisme dans les 50 à 60 jours qui suivent l’administration.

On ne dispose pas de données sur les interactions ou les effets possibles dans des populations particulières, par exemple, chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux.

Population pédiatrique

Aucune donnée n’est disponible.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.

Dans les études de toxicologie en administration répétée, la seule conclusion intéressante était une augmentation de la mélanogénèse chez le chien, qui est cohérente avec l’activité pharmacologique de la substance active. Cet effet n’a été observé qu’à des taux d’exposition approximativement 8 fois supérieurs à l’exposition humaine. Une inflammation de la glande de Harder a été observée chez le rat. Cette constatation n’est pas jugée pertinente pour la sécurité humaine puisque la glande de Harder n’existe pas chez l’Homme.

Dans une étude de fertilité, aucun effet sur la reproduction chez des rats Sprague-Dawley mâles ou femelles n’a été observé après l’application sous-cutanée d’afamélanotide. Une étude menée chez des rats Sprague-Dawley n’a montré aucun effet indésirable sur le développement embryofœtal à des taux d’exposition approximativement 135 fois l’exposition humaine (sur la base de la C_max). Une seconde étude sur le développement embryofœtal chez des rats Lister-Hooded n’a pas permis une exposition suffisante. Le développement prénatal et post-natal des rats Sprague-Dawley n’a pas été affecté à des taux d’exposition environ 135 fois l’exposition humaine (sur la base de la C_max).

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Polymère d’acide D,L-lactique et d’acide glycolique

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

54 mois.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 ˚C et 8 ˚C)

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon (en verre ambré de type I) fermé par un bouchon en caoutchouc recouvert de PTFE. Boîte d’un flacon contenant un implant.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Pour les instructions d’administration et de préparation, voir rubrique 4.2. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

CLINUVEL EUROPE LIMITED

10 Earlsfort Terrace

Dublin 2

D02 T380

Irlande

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/14/969/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 22 décembre 2014

Date du dernier renouvellement : 19 novembre 2019

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/