SEROPLEX 20 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SEROPLEX 20 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Escitalopram.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............20,00 mg

sous forme d’oxalate d’escitalopram

Pour un comprimé pelliculé sécable

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé ovale, blanc, pelliculé, sécable, de 11,5 × 7 mm et marqué„E“ et „N“ de chaque côté de la ligne de sécabilité surune face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des épisodes dépressifs majeurs.

Traitement du trouble panique avec ou sans agoraphobie.

Traitement du trouble « anxiété sociale » (phobie sociale).

Traitement du trouble anxiété généralisée.

Traitement des troubles obsessionnels compulsifs.

4.2. Posologie et mode d'administration

La sécurité à des posologies supérieures à 20 mg par jour n’a pasété démontrée.

Episodes dépressifs majeurs

La posologie usuelle est de 10 mg par jour. En fonction de la réponsethérape­utique individuelle, la posologie pourra être augmentée jusqu'à20 mg par jour, posologie maximale.

Généralement, l’effet antidépresseur est obtenu après 2 à 4 semainesde traitement. Après la disparition des symptômes, la poursuite du traitementpendant au moins 6 mois est nécessaire à la consolidation de l’effetthérape­utique.

Trouble panique avec ou sans agoraphobie

Une posologie initiale de 5 mg par jour est recommandée au cours de lapremière semaine de traitement, avant une augmentation à 10 mg par jour. Enfonction de la réponse thérapeutique individuelle, la posologie pourra êtreaugmentée jusqu’à un maximum de 20 mg par jour.

L’efficacité maximale est atteinte après environ 3 mois de traitement.Le traitement devra être poursuivi plusieurs mois.

Trouble anxiété sociale

La posologie usuelle est de 10 mg par jour. Deux à quatre semaines sontgénéralement nécessaires pour obtenir un soulagement des symptômes. Par lasuite, en fonction de la réponse thérapeutique individuelle, la dose pourraêtre réduite à 5 mg par jour ou augmentée jusqu’à un maximum de 20 mgpar jour.

Le trouble anxiété sociale est une pathologie d’évolution chronique, etla poursuite du traitement pendant douze semaines est recommandée pourrenforcer la réponse thérapeutique. Un traitement prolongé de patientsrépondeurs a été étudié sur 6 mois et peut être envisagé au cas par caspour prévenir les rechutes ; le bénéfice du traitement devra êtreré-évalué à intervalles réguliers.

La terminologie „trouble anxiété sociale“ est bien définie etcorrespond à une pathologie précise, qui doit être distinguée d’une simpletimidité excessive. Le traitement médicamenteux n’est indiqué que si cetrouble perturbe de façon importante les activités sociales ouprofessionnelles.

La place relative de ce traitement par rapport à la thérapie cognitive etcomportementale n’a pas été évaluée. Le traitement médicamenteux faitpartie de la stratégie thérapeutique générale.

Anxiété généralisée

La posologie initiale est de 10 mg en une prise par jour. En fonction de laréponse thérapeutique individuelle, la posologie pourra être augmentéejusqu’à un maximum de 20 mg par jour.

Le traitement au long cours des patients répondeurs à la posologie de20 mg par jour a été étudié pendant au moins 6 mois. Le bénéfice dutraitement et la posologie doivent être ré-évalués à intervalles réguliers(voir rubrique 5.1).

Troubles obsessionnels compulsifs

La posologie initiale est de 10 mg par jour. En fonction de la réponsethérape­utique individuelle, la posologie pourra être augmentée jusqu’à unmaximum de 20 mg par jour.

Les TOC constituant une pathologie d’évolution chronique, les patientsdoivent être traités pendant une période suffisante pour assurer ladisparition des symptômes.

Le bénéfice du traitement et la posologie devront être ré-évalués àintervalles réguliers (voir rubrique 5.1).

Personnes âgées de plus de 65 ans

La posologie initiale est de 5 mg par jour. Cette dose peut être augmentéeà 10 mg par jour en fonction de la réponse individuelle du patient (voirrubrique 5.2).

L’efficacité de SEROPLEX dans le trouble anxiété sociale n’a pas étéétudiée chez les sujets âgés.

Population pédiatrique

SEROPLEX est déconseillé chez l’enfant et l’adolescent de moins de18 ans (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire en cas d'insuffisance­rénale légère ou modérée. La prudence est recommandée chez les patientsprésentant une insuffisance rénale sévère (ClCR inférieure à 30 ml/min)(voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Une posologie initiale de 5 mg par jour est recommandée pendant les deuxpremières semaines de traitement chez les patients présentant une insuffisancehé­patique légère à modérée. En fonction de la réponse thérapeutique­individuelle, la posologie pourra être augmentée à 10 mg par jour. Lavigilance est de mise chez les patients présentant une fonction hépatiquesévèrement réduite et l’augmentation posologique sera particulièremen­tprudente (voir rubrique 5.2).

Métaboliseurs lents du CYP2C19

Chez les patients connus comme étant des métaboliseurs lents del’isoenzyme CYP2C19, une posologie initiale de 5 mg par jour est recommandéependant les deux premières semaines de traitement. En fonction de la réponsethérape­utique individuelle, la posologie pourra être augmentée à 10 mg parjour (voir rubrique 5.2).

Symptômes observés lors de l’arrêt du traitement

L’arrêt brutal doit être évité. Lors de l’arrêt du traitement parescitalopram, la posologie sera réduite progressivement sur une période d’aumoins une à deux semaines afin de diminuer le risque de symptômes liés àl’arrêt du traitement (voir rubriques 4.4 et 4.8). Si des symptômesinto­lérables apparaissent après une diminution de la dose ou à l’arrêt dutraitement, le retour à la dose précédemment prescrite pourra êtreenvisagé. Le médecin pourra ultérieurement reprendre la décroissancepo­sologique, mais de façon plus progressive.

SEROPLEX est administré en une seule prise journalière pendant les repas ouà distance de ceux-ci.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients,men­tionnés à la rubrique 6.1.

L’association à un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) non sélectifet irréversible est contre-indiquée en raison du risque de syndromeséroto­ninergique avec agitation, tremblements, hyperthermie, etc… (voirrubrique 4.5).

L’association de l’escitalopram à des inhibiteurs de laMAO-A réversibles (ex. : moclobémide) ou à un inhibiteur de la MAO nonsélectif et réversible, le linézolide, est contre-indiquée du fait du risquede survenue d’un syndrome sérotoninergique (voir rubrique 4.5).

L’escitalopram est contre-indiqué chez les patients présentant unallongement acquis ou congénital de l’intervalle QT.

L’escitalopram est contre-indiqué en association avec d’autresmédicaments connus pour induire un allongement de l’intervalle QT (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ces mises en garde et précautions d’emploi s’appliquent à la classethérapeutique des ISRS (Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de laSérotonine).

L’utilisation de SEROPLEX est déconseillée chez la populationpédi­atrique. Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide etidées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité,com­portement d’opposition et colère) ont été plus fréquemment observés aucours des études cliniques chez la population pédiatrique traités parantidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. Si, en cas denécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, le patientdevra faire l’objet d’une surveillance attentive pour détecterl’appa­rition de symptômes suicidaires. De plus, on ne dispose d’aucunedonnée de tolérance à long terme chez la population pédiatrique concernantla croissance, la maturation et le développement cognitif etcomportemental.

Anxiété paradoxale

Certains patients souffrant de trouble panique peuvent présenter uneexacerbation des symptômes anxieux en début de traitement par antidépresseur­.Cette réaction paradoxale s’estompe généralement au cours des deuxpremières semaines de traitement. Il est donc conseillé de débuter letraitement à faible dose afin de réduire le risque de survenue de cet effetanxiogène (voir rubrique 4.2).

Convulsions

L’escitalopram doit être interrompu si le patient présente desconvulsions pour la première fois ou si la fréquence des convulsions augmente(pour les patients chez qui une épilepsie a été diagnostiquée­précédemment). Les ISRS doivent être évités chez les patients présentantune épilepsie instable. En cas d’épilepsie contrôlée, une surveillanceétroite des patients est recommandée.

Episodes maniaques

Les ISRS doivent être utilisés avec précaution chez les patientsprésentant des antécédents d’épisodes maniaques ou d’hypomanie. Les ISRSdoivent être interrompus en cas d’accès maniaque.

Diabète

Un traitement par ISRS chez les patients diabétiques peut perturberl’équ­ilibre glycémique (hypoglycémie ou hyperglycémie). Un ajustementposo­logique de l’insuline et/ou des antidiabétiques oraux peut s’avérernécessaire.

Suicide/idées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à un risque accru de pensées suicidaires,d’auto-agressivité et de suicide (événements liés au suicide). Ce risquepersiste jusqu’à l’apparition d’une rémission significative. Commel’amélioration peut ne pas apparaître au cours des toutes premièressemaines ou plus de traitement, les patients doivent être surveillésétro­itement jusqu’à ce qu’une telle amélioration apparaisse.L’ex­périence clinique générale laisse penser que le risque de suicide peutaugmenter au cours des premières périodes du rétablissement.

Les autres troubles psychiatriques pour lesquels SEROPLEX est prescritpeuvent aussi être associés à un risque accru d’événements liés ausuicide. De plus, ces troubles peuvent coexister avec un épisode dépressifmajeur. Les précautions observées pendant le traitement des patientsprésentant un épisode dépressif majeur doivent donc également êtreappliquées aux patients traités pour d’autres troubles psychiatriques.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ouceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter letraitement présentent un risque plus élevé de survenue d’idées suicidairesou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l’objet d’unesurveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d’essaiscliniques contrôlés versus placebo sur l’utilisation d’antidépresse­urschez l’adulte présentant des troubles psychiatriques a montré uneaugmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients demoins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant unplacebo.

Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à hautrisque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement audébut du traitement et lors des changements de dose.

Les patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité desurveiller la survenue d’une aggravation clinique, l’apparitiond’i­dées/comporte­ments suicidaires et tout changement anormal ducomportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômessurve­naient.

Akathisie/impa­tience psychomotrice

L’utilisation des ISRS/IRSNa a été associée au développement d’uneakathisie, caractérisée par des impatiences ressenties comme désagréables oupénibles et un besoin de bouger souvent, ainsi que par une impossibilité àrester assis ou debout tranquillement. Ces troubles surviennent le plus souventau cours des toutes premières semaines de traitement. Une augmentation deposologie peut être préjudiciable aux patients ayant développé cessymptômes.

Hyponatrémie

De rares cas d’hyponatrémie, probablement dus à une sécrétioninap­propriée de l’hormone antidiurétique (SIADH) ont été décrits avec lesISRS. Cette hyponatrémie disparaît généralement à l’arrêt du traitement.La prudence est recommandée chez les patients à risque tels que les personnesâgées, les patients présentant une cirrhose ou en cas d’association avecd’autres médicaments hyponatrémiants.

Hémorragie

Des troubles hémorragiques cutanés, tels qu’ecchymoses et purpura, ontété décrits avec les ISRS. Les ISRS et IRSNA peuvent augmenter le risqued’hémorragie du post-partum (voir rubrique 4.6, 4.8). La prudence estrecommandée en particulier chez les patients traités par des anticoagulantsoraux ou des médicaments connus pour altérer la fonction plaquettaire (parexemple, parmi les antipsychotiques : les atypiques ou les phénothiazines, laplupart des antidépresseurs tricycliques, l’acide acétylsalicylique, lesanti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), la ticlopidine, le dipyridamole)et chez les patients dont la tendance aux hémorragies est connue.

E.C.T (électroconvul­sivothérapie)

En raison du peu de données cliniques disponibles sur l’administrati­ond’un ISRS simultanément à une électroconvul­sivothérapie, la prudence estrecommandée.

Syndrome sérotoninergique

La prudence est recommandée si l’escitalopram est associé à desmédicaments sérotoninergiques tels que le sumatriptan ou autres triptans, letramadol et le tryptophane. De rares cas de syndrome sérotoninergique ont étédécrits chez des patients associant un traitement avec des ISRS et desmédicaments sérotoninergiques. Des symptômes tels qu’une agitation, destremblements, des myoclonies et une hyperthermie peuvent indiquer la survenued’un tel syndrome. Dans ce cas, cette association doit être immédiatementin­terrompue et un traitement symptomatique instauré.

Millepertuis

La prise concomitante de préparations à base de plantes contenant dumillepertuis (Hypericum perforatum) peut entraîner une augmentation de lafréquence des effets indésirables (voir rubrique 4.5).

Symptômes observés lors de l’arrêt du traitement

L’apparition de symptômes de sevrage lors de l’arrêt du traitement estfréquente, particulièrement si l’arrêt est brutal (voir rubrique 4.8). Dansles études cliniques, les effets indésirables rencontrés lors de l’arrêtdu traitement surviennent chez environ 25 % des patients traités parescitalopram et 15 % des patients sous placebo.

Le risque de survenue de symptômes liés à l’arrêt du traitement peutdépendre de plusieurs facteurs, dont la durée du traitement, la posologie etl’importance relative de la diminution de dose.

Les réactions les plus souvent rapportées sont les suivantes : sensationsver­tigineuses, perturbations sensorielles (incluant paresthésies et sensationsde choc électrique), troubles du sommeil (incluant insomnie et rêvesintenses), agitation ou anxiété, nausées et/ou vomissements, tremblements,con­fusion, hypersudation, céphalées, diarrhée, palpitations, instabilitéémo­tionnelle, irritabilité et troubles visuels.

Généralement, ces symptômes sont d’intensité légère à modérée,cependant, ils peuvent être d’intensité sévère chez certains patients. Ilssurviennent généralement durant les tous premiers jours d’arrêt detraitement, mais de très rares cas ont été rapportés chez des patients quiavaient par inadvertance oublié une prise.

Généralement, ces symptômes sont spontanément résolutifs ets’estompent habituellement en moins de 2 semaines, bien qu’ils puissent seprolonger dans certains cas (2 ou 3 mois, voire plus). Il est par conséquentrecom­mandé de diminuer progressivement les doses d’escitalopram sur unepériode de plusieurs semaines ou mois, selon les impératifs du patient (voir„Symptômes observés lors de l’arrêt du traitement“, rubrique 4.2).

Dysfonction sexuelle

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine(IS­RS)/inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (ounorépinéphrine) (IRSN) pourraient causer des symptômes de dysfonctionsexuelle (voir rubrique 4.8). Des cas de dysfonction sexuelle dont lessymptômes se sont prolongés malgré l’arrêt du traitement par des ISRS/IRSNont été rapportés.

Coronaropathie

En raison d’une expérience clinique limitée, la prudence est recommandéechez les patients présentant une coronaropathie (voir rubrique 5.3).

Allongement de l’intervalle QT

Il a été montré que l’escitalopram induit un allongement dose-dépendantde l’intervalle QT. Des cas d’allongement de l’intervalle QT etd’arythmie ventriculaire incluant des torsades de pointes, ont étérapportés depuis la commercialisation, en particulier chez les femmes et lespatients présentant une hypokaliémie, un allongement de l’intervalle QTpréexistant ou d’autres pathologies cardiaques (voir rubriques 4.3, 4.5, 4.8,4.9 et 5.1).

La prudence est recommandée chez les patients présentant une bradycardiesig­nificative, un infarctus aigu du myocarde récent ou souffrantd’in­suffisance cardiaque non équilibrée.

Des anomalies électrolytiques telles qu’une hypokaliémie ou unehypomagnésémie augmentent le risque d’arythmie et doivent être corrigéesavant de débuter tout traitement par l’escitalopram.

Si un patient présentant une pathologie cardiaque stabilisée est traité,un contrôle de l’électrocardi­ogramme (ECG) doit être envisagé avant dedébuter le traitement.

Si des signes d’arythmie cardiaque apparaissent pendant le traitement parl’escitalopram, celui-ci doit être arrêté et un ECG doit êtreeffectué.

Glaucome à angle fermé

Les ISRS dont l’escitalopram peuvent avoir un effet sur le diamètre de lapupille, entraînant une mydriase. Cet effet mydriatique peut réduire l’anglede l’œil, conduisant à une augmentation de la pression intra-oculaire et àun risque de glaucome à angle fermé, en particulier chez les patientsprédis­posés. L’escitalopram doit donc être utilisé avec précaution chezles patients ayant un glaucome à angle fermé ou des antécédents deglaucome.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES

+ IMAO non sélectifs et irréversibles

Des cas de réactions sévères ont été rapportés chez des patientstraités par un ISRS en association avec un inhibiteur de la monoamine oxydase(IMAO) non sélectif et irréversible ou chez des patients ayant récemmentinterrompu un traitement par ISRS et ayant débuté un traitement par un telIMAO (voir rubrique 4.3). Dans quelques cas, les patients ont présenté unsyndrome sérotoninergique (voir rubrique 4.8).

L’escitalopram est contre-indiqué en association avec un IMAO nonsélectif et irréversible. Un traitement par escitalopram doit commencer aumoins 14 jours après l’arrêt d’un IMAO irréversible. Au moins 7 joursdoivent s’écouler entre la fin d’un traitement par escitalopram et ledébut d’un traitement par IMAO non sélectif et irréversible.

+ Inhibiteur de la MAO-A sélectif et réversible (moclobémide)

L’association de l’escitalopram avec un inhibiteur de la MAO-A tel quele moclobémide est contre-indiquée du fait du risque de survenue d’unsyndrome sérotoninergique (voir rubrique 4.3). En cas de nécessité absolue,le traitement peut être initié à la posologie minimale recommandée, et lasurveillance clinique doit être renforcée.

+ Inhibiteur de la MAO non sélectif et réversible (linézolide)

L’antibiotique linézolide est un inhibiteur de la MAO non sélectif etréversible et ne doit pas être administré aux patients traités parescitalopram. En cas de nécessité absolue, il doit être administré à laposologie minimale et sous surveillance clinique étroite (voirrubrique 4.3).

+ Inhibiteur de la MAO-B sélectif et irréversible (sélégiline)

En cas d’association avec la sélégiline (inhibiteur de la MAO-Birréversible), la prudence est recommandée du fait d’un risque de survenued’un syndrome sérotoninergique. Des doses de sélégiline allant jusqu’à10 mg par jour ont été administrées en toute sécurité en association avecle citalopram racémique.

+ Allongement de l’intervalle QT

Aucune étude pharmacocinétique et pharmacodynamique de l’escitalopra­massocié à des traitements allongeant l’intervalle QT n’a été réalisée.Un effet cumulatif de l’escitalopram et de ces traitements ne peut pas êtreexclu. Par conséquent, l’administration concomitante d’escitalopram et detraitements allongeant l’intervalle QT, tels que les anti-arythmiques declasse IA et III, les antipsychotiques (exemple : dérivés de phenotiazine,pi­mozide, halopéridol), les antidépresseurs tricycliques, certains agentsanti-microbiens (exemple : sparfloxacine, moxifloxacine, erythromycine IV,pentamidine, traitements anti-paludiques en particulier l’halofantrine),cer­tains anti-histaminiques (astemizole, hydroxyzine, mizolastine), estcontre-indiquée.

+ Médicaments sérotoninergiques

L’association avec des médicaments sérotoninergiques (ex : tramadol,suma­triptan et autres triptans) peut conduire à un syndromeséroto­ninergique.

+ Médicaments abaissant le seuil épileptogène

Les ISRS peuvent abaisser le seuil épileptogène. La prudence estrecommandée lors de l’association à d’autres médicaments pouvant abaisserle seuil épileptogène (ex : antidépresseurs (tricycliques, ISRS),neurolep­tiques (phénothiazines, thioxanthènes et butyrophénones),mé­floquine, bupropion et tramadol).

+ Lithium, tryptophane

Une potentialisation des effets a été rapportée lors de l’administrati­onconcomitante d’ISRS et de lithium ou tryptophane, justifiant des précautionsd’emploi lors de telles associations.

+ Millepertuis

La prise concomitante de préparations à base de plantes contenant dumillepertuis (Hypericum perforatum) peut entraîner une augmentation del’incidence des effets indésirables (voir rubrique 4.4).

+ Hémorragie

Les effets des anticoagulants oraux peuvent être altérés lors d’uneassociation avec l’escitalopram. Les tests de la coagulation chez les patientstraités avec des anticoagulants oraux doivent être soigneusement contrôlés,en particulier lors du début et de l’arrêt du traitement par escitalopram(voir rubrique 4.4).

L’utilisation concomitante d’anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS)peut augmenter le risque de saignements (voir rubrique 4.4).

+ Alcool

Aucune interaction pharmacodynamique ou pharmacocinétique n’est attendueentre l’escitalopram et l’alcool. Néanmoins, comme avec les autrespsychotropes, l’association avec l’alcool est déconseillée.

+ Médicaments induisant une hypokaliémie/hy­pomagnésémie

La prudence est recommandée en cas d’utilisation concomitante demédicaments qui induisent une hypokaliémie/hy­pomagnésémie, car cesanomalies augmentent le risque d’arythmies malignes (voir rubrique 4.4).

INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES

Effets des autres médicaments sur la pharmacocinétique del’escitalopram

Le métabolisme de l’escitalopram implique essentiellement la voie del’isoenzyme CYP2C19. Dans une moindre mesure, les isoenzymes CYP3A4 et CYP2D6peuvent également y contribuer. Le S-DCT (escitalopram déméthylé),mé­tabolite majeur, semble être partiellement catabolisé par l’isoenzymeCYP2D6.

L’administration concomitante d’escitalopram et d’oméprazole(in­hibiteur de l’isoenzyme CYP2C19) à la posologie de 30 mg une fois parjour, a entraîné une augmentation modérée (d’environ 50 %) desconcentrations plasmatiques de l’escitalopram.

L’administration concomitante d’escitalopram avec de la cimétidine(in­hibiteur enzymatique non spécifique moyennement puissant) à la posologie de400 mg deux fois par jour, a montré une augmentation modérée (d’environ70 %) des concentrations plasmatiques de l’escitalopram. La prudence estrecommandée lorsque l’escitalopram est administré en association avec lacimétidine. Une adaptation posologique peut être nécessaire.

La prudence est donc recommandée en cas d’association avec des inhibiteursde l’isoenzyme CYP2C19 (ex : oméprazole, esoméprazole, fluconazole,flu­voxamine, lansoprazole, ticlopidine) ou la cimétidine. Une diminution de laposologie de l’escitalopram peut s’avérer nécessaire en fonction du suivides effets indésirables au cours du traitement concomitant (voirrubrique 4.4).

Effets de l’escitalopram sur la pharmacocinétique des autresmédicaments

L’escitalopram est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP2D6. La prudence estrecommandée lors de l’association avec des médicaments principalemen­tmétabolisés par cette isoenzyme et dont la marge thérapeutique est étroitecomme le flécaïnide, la propafénone et le métoprolol (quand il est utilisédans les infarctus du myocarde), ou certains médicaments du SNC principalemen­tmétabolisés par le CYP2D6 comme les antidépresseurs tels que la désipramine,la clomipramine et la nortriptyline ou les antipsychotiques comme larispéridone, la thioridazine et l’halopéridol. Une adaptation de laposologie peut être justifiée.

L’association avec la désipramine ou le métoprolol multiplie par deux laconcentration plasmatique de ces 2 substrats du CYP2D6.

Des études in vitro ont montré que l’escitalopram pouvait égalemententraîner une faible inhibition du CYP2C19. La prudence est recommandée lorsde l’association avec des médicaments métabolisés par le CYP2C19.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données cliniques relatives aux expositions à l’escitalopram durantla grossesse sont limitées.

Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction(voir rubrique 5.3).

SEROPLEX ne devra donc être prescrit au cours de la grossesse qu’en cas denécessité clairement établie et seulement après une évaluation soigneuse durapport bénéfice/risque.

Le nouveau-né doit être surveillé si la mère a poursuivi SEROPLEX en finde grossesse, particulièrement pendant le troisième trimestre. Un arrêtbrutal du traitement doit être évité pendant la grossesse.

Les symptômes suivants peuvent survenir chez le nouveau-né après prisematernelle d’ISRS/IRSNa en fin de grossesse : détresse respiratoire, cyanose,apnée, convulsions, température instable, difficultés à s’alimenter,vo­missements, hypoglycémie, hypertonie, hypotonie, hyperréflexie,trem­blements, trémulations, irritabilité, léthargie, pleurs persistants,som­nolence et troubles du sommeil. Ces symptômes peuvent être dus à deseffets sérotoninergiques ou être liés à l’arrêt du traitement. Dans lamajorité des situations, les complications débutent immédiatement ou trèsrapidement (<24 heures) après la naissance.

Des données épidémiologiques suggèrent que l’utilisation d’ISRSpendant la grossesse, en particulier en fin de grossesse, pourrait augmenter lerisque d’hypertension artérielle pulmonaire persistante (HTAP) dunouveau-né. Le risque observé a été d’environ 5 cas pour1000 grossesses. Dans la population générale, le risque d’HTAP est de 1 à2 cas pour 1000 grossesses.

Les données issues d’études observationnelles indiquent un risque accru(moins de 2 fois supérieur) d’hémorragie du post-partum faisant suite àune exposition aux ISRS/IRSNA dans le mois précédant la naissance (voirrubriques 4.4, 4.8).

Il est à prévoir une excrétion de l’escitalopram dans le lait maternel.Par conséquent, l’allaitement est déconseillé pendant le traitement.

Des données chez l’animal ont montré que le citalopram pourrait affecterla qualité du sperme (voir rubrique 5.3.).

Des cas rapportés chez l’homme traité par ISRS ont montré que l’effetsur la qualité du sperme est réversible.

L’impact sur la fertilité humaine n’a pas été observé àce jour.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Bien que l’escitalopram n’ait pas montré d’altération des fonctionscognitives et psychomotrices, il peut, comme tout produit psychotrope, altérerle jugement ou les capacités. Le patient doit donc être mis en garde contre lerisque potentiel d’altération de son aptitude à conduire des véhicules età utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont surtout notés durant la première ou laseconde semaine du traitement et s'estompent habituellement par la suite enintensité et en fréquence.

Liste tabulée des effets indésirables.

Les effets indésirables connus pour la classe des ISRS et égalementrapportés pour l’escitalopram dans des études contrôlées versus placebo ourapportés spontanément depuis la commercialisation, sont listés ci-dessouspar classe système-organe et selon leur fréquence.

Les fréquences sont issues des études cliniques ; elles n’ont pas étécorrigées comparativement au placebo.

Les fréquences sont ainsi définies : très fréquent (³ 1/10), fréquent(³ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100), rare (³1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ou fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

1 Ces effets indésirables ont été rapportés pour la classethérapeutique des ISRS.

2 Des cas d’idées et de comportements suicidaires ont été rapportésdurant le traitement par escitalopram ou peu après son arrêt (voirrubrique 4.4).

3 Cet événement a été rapporté pour la classe thérapeutique des ISRSet IRSNA (voir rubriques 4.4, 4.6).

Allongement de l’intervalle QT :

Des cas d’allongement de l’intervalle QT et d’arythmie ventriculaire­incluant des torsades de pointes, ont été rapportés depuis lacommerciali­sation, en particulier chez les femmes et les patients présentantune hypokaliémie, un allongement de l’intervalle QT pré-existant oud’autres pathologies cardiaques (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5,4.9 et 5.1).

Effets de classe

Des études épidémiologiques, réalisées principalement chez des patientsâgés de 50 ans et plus, montrent un risque accru de fractures osseuses chezles patients recevant des inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine (ISRS) ou des antidépresseurs tricycliques. Le mécanismeconduisant à ce risque est inconnu.

Symptômes observés lors de l’arrêt du traitement

L’arrêt du traitement par ISRS/IRSNa (particulièrement lorsqu’il estbrutal) conduit habituellement à la survenue de symptômes liés à cet arrêt.Les réactions les plus fréquemment rapportées sont les suivantes : sensationsver­tigineuses, troubles sensoriels (incluant paresthésies et sensations de chocélectrique), troubles du sommeil (incluant insomnie et rêves intenses),agitation ou anxiété, nausées et/ou vomissements, tremblements, confusion,hyper­sudation, céphalées, diarrhée, palpitations, instabilité émotionnelle,i­rritabilité et troubles visuels. Généralement, ces événements sontd’intensité légère à modérée et sont spontanément résolutifs,né­anmoins, ils peuvent être d’intensité sévère et/ou se prolonger chezcertains patients.

Il est donc conseillé lorsqu’un traitement par escitalopram n’est plusnécessaire, de diminuer progressivement les doses (voir rubriques4.2 et 4­.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Toxicité

Les données cliniques sur le surdosage en escitalopram sont limitées etcomprennent souvent un surdosage concomitant en plusieurs médicaments. Dans lamajorité des cas, peu de symptômes ont été rapportés voire aucun. Des casmortels de surdosage en escitalopram ont rarement été rapportés avecl’escitalopram seul ; la majorité des cas comprenait un surdosage concomitanten plusieurs médicaments. Des doses d’escitalopram seul comprises entre400 et 800 mg ont été prises sans qu’aucun symptôme sévèren’apparaisse.

Symptômes

Les symptômes rapportés en cas de surdosage avec l’escitalopram­concernent principalement le système nerveux central (allant de sensationsver­tigineuses, tremblements et agitation, à de rares cas de syndromeséroto­ninergique, convulsions et coma), le système gastro-intestinal(nausées/ vomissements) et le système cardiovasculaire (hypotension,tachy­cardie, allongement de l’intervalle QT et arythmie) et l’équilibrehydro-électrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie).

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique de l’escitalopram. Une ventilationet une oxygénation adéquates du patient doivent être instaurées. Le lavagegastrique et l’administration de charbon activé doivent être envisagés. Lelavage gastrique doit être effectué dès que possible après ingestion dumédicament. La surveillance médicale portera sur les constantes vitales et surla fonction cardiaque.

Un contrôle de l’électrocardi­ogramme est recommandé en cas desurdosage, chez les patients présentant une insuffisance cardiaqueconges­tive/bradyaryt­hmie, chez les patients utilisant des traitementsallon­geant l’intervalle QT ou chez les patients présentant un troublemétabolique (par exemple : une insuffisance hépatique).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antidépresseur / inhibiteur sélectif dela recapture de la sérotonine, code ATC : N 06 AB 10.

L’escitalopram est un inhibiteur sélectif de la recapture de lasérotonine (5-HT) ayant une haute affinité pour le site de liaison principal.Il se lie également à un site allostérique sur le transporteur de lasérotonine, avec une affinité 1000 fois plus faible.

L’escitalopram n'a pas ou peu d'affinité pour un certain nombre derécepteurs incluant les récepteurs 5-HT1A, 5-HT2, dopaminergiques D1 et D2,α1-, α2– et β-adrénergiques, histaminergiques H1, cholinergiques(mus­cariniques) et pour les récepteurs aux benzodiazépines et auxopiacés.

L’inhibition de la recapture de la 5-HT est le seul mécanisme d’actionprobable expliquant les propriétés pharmacologiques et cliniques del’escitalopram.

Dans une étude en double aveugle de l’ECG, contrôlée versus placebo,chez des sujets sains, la variation moyenne du QTc (en utilisant la formule decorrection de Fridericia) par rapport à la valeur initiale et versus placebo aété de 4,3 msec (IC 90% : 2,2 ; 6,4) à la posologie de 10 mg/jour et de10,7 msec (IC 90% : 8,6 ; 12,8) à la dose suprathérapeutique de 30 mg/jour(voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 et 4.9).

Episodes dépressifs majeurs

L’escitalopram a montré son efficacité dans le traitement aigu desépisodes dépressifs majeurs dans 3 des 4 études à court terme(8 semaines) en double aveugle, versus placebo. Dans une étude de préventiondes rechutes à long terme, 274 patients qui avaient répondu pendant une phaseinitiale de traitement de 8 semaines en ouvert avec de l’escitalopram à10 ou 20 mg par jour, ont été randomisés pour poursuivre le traitement avecde l’escitalopram à la même posologie ou du placebo, pour une durée allantjusqu’à 36 semaines.

Dans cette étude, les patients ayant reçu de l’escitalopram pendant36 semaines présentaient un délai avant rechute significativement plus longque ceux ayant reçu le placebo.

Trouble anxiété sociale

Dans le trouble anxiété sociale, l’escitalopram s’est montré efficaceà la fois dans 3 études à court terme (12 semaines) et dans une étude deprévention des rechutes menée sur 6 mois chez les patients répondeurs.L’ef­ficacité des doses de 5, 10 et 20 mg par jour a été démontrée dansune étude de recherche de dose sur 24 semaines.

Trouble anxiété généralisée

L’escitalopram à des doses de 10 et 20 mg par jour s’est montréefficace dans les 4 études contrôlées versus placebo.

Les données poolées de 3 études de méthodologie similaire, regroupant421 patients traités par escitalopram et 419 patients traités par placebo,retrou­vaient respectivement 47,5 % et 28,9 % de répondeurs, ainsi que 37,1 %et 20,8 % de patients en rémission. Un effet durable est apparu dès lapremière semaine.

Le maintien de l’efficacité de l’escitalopram à une posologie de 20 mgpar jour a été démontré dans une étude randomisée de maintiend’effi­cacité, conduite sur 24 à 76 semaines, chez 373 patients ayantrépondu à une phase initiale de traitement en ouvert de 12 semaines.

Troubles obsessionnels compulsifs

Dans une étude clinique randomisée en double insu, l’escitalopram à laposologie de 20 mg par jour s’est différencié du placebo pour le scoretotal sur l’échelle Y-BOCS après 12 semaines de traitement.

Après 24 semaines de traitement, l’escitalopram aux posologies de 10 et20 mg par jour s’est montré supérieur au placebo.

L’escitalopram a démontré une efficacité dans la prévention desrechutes, à des posologies de 10 et 20 mg/jour, au cours d’une étuderandomisée, en double insu, contrôlée versus placebo de 24 semaines, chezdes patients répondeurs à l’escitalopram après 16 semaines de traitementen ouvert.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'absorption est presque totale et indépendante de la prise alimentaire. Letemps moyen pour atteindre la concentration maximale (Tmax moyen) est de4 heures après doses répétées. Comme avec le citalopram racémique, labiodisponibilité absolue de l’escitalopram est d’environ 80 %.

Le volume apparent de distribution (Vd,β/F) après administration orale estde 12 à 26 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est inférieure à80 % pour l’escitalopram et ses principaux métabolites.

L’escitalopram est métabolisé par le foie en métabolites déméthylé etdidéméthylé. Tous deux sont pharmacologiquement actifs. D’autre part,l’azote peut être métabolisé en N-oxyde métabolite par oxydation.L’es­citalopram et ses métabolites sont en partie excrétés sous formeglucurocon­juguée. Après des doses répétées, les concentrations moyennes endéméthyl et didéméthyl métabolites atteignent respectivement 28–31 % etmoins de 5 % de la concentration en escitalopram.

La biotransformation de l’escitalopram en son métabolite déméthylé faitintervenir principalement l’isoenzyme CYP2C19, avec une possible contributiondes isoenzymes CYP3A4 et CYP2D6.

La demi-vie d'élimination (t½β) après des doses répétées est d'environ30 heures et la clairance plasmatique orale (Clorale) est d’environ0,6 l/min. Les métabolites majeurs ont une demi-vie significativement pluslongue.

L’escitalopram et ses métabolites majeurs semblent être éliminés parvoie hépatique (métabolisme hépatique) et par voie rénale. La majeure partieest éliminée sous forme de métabolites urinaires.

La pharmacocinétique est linéaire. L'état d'équilibre des concentration­splasmatiques est atteint en une semaine. Une concentration moyenne àl’équilibre de 50 nmol/l (de 20 à 125 nmol/l) est atteinte pour uneposologie de 10 mg par jour.

Patients âgés de plus de 65 ans

L’escitalopram semble être éliminé plus lentement chez les sujets âgésque chez les jeunes patients. L’exposition systémique (AUC) est environ 50 %plus importante chez le sujet âgé comparativement au volontaire sain jeune(voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère àmodérée (Stades A et B de la classification de Child-Pugh) la demi-vie del’escitalopram est environ deux fois plus longue et l’exposition est environ60 % plus importante comparativement aux sujets ayant une fonction hépatiquenormale (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Une demi-vie plus longue et une augmentation mineure de l’AUC ont étéobservées avec le citalopram racémique chez les patients présentant unefonction rénale réduite (ClCR : 10 – 53 ml/min). Les concentration­splasmatiques des métabolites n’ont pas été étudiées, mais ellespourraient être augmentées (voir rubrique 4.2).

Polymorphisme

Il a été observé que les métaboliseurs lents pour l’isoenzyme CYP2C19ont une concentration plasmatique de l’escitalopram 2 fois plus élevée quecelle des métaboliseurs rapides. Aucune modification significative de l’AUCn’a été observée chez les métaboliseurs lents pour l’isoenzyme CYP2D6(voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études précliniques classiques complètes n’ont pas été réaliséesavec l’escitalopram du fait que les études toxicocinétiques ettoxicologiques conduites chez le rat avec l’escitalopram et le citalopram ontmontré des résultats similaires. De ce fait, les données obtenues avec lecitalopram peuvent être extrapolées à l’escitalopram.

Dans des études toxicologiques comparatives chez le rat, l’escitalopram etle citalopram ont entraîné une toxicité cardiaque incluant une insuffisancecar­diaque congestive après plusieurs semaines de traitement, à des dosesentraînant également des effets toxiques généraux. La cardiotoxicité sembleêtre corrélée aux pics de concentrations plasmatiques plutôt qu’àl’exposition systémique (AUC). Les pics de concentrations plasmatiques del’escitalopram pour lesquels aucun effet indésirable n’a été observé,sont 8 fois supérieurs à ceux atteints en clinique, alors que l’AUC estseulement de 3 à 4 fois supérieure à celle atteinte en clinique. Lesvaleurs d’AUC du citalopram, pour le S-énantiomère, sont 6 à 7 foissupérieures à l’exposition atteinte en clinique.

Ces observations sont probablement en relation avec une influence accrue surles amines biogènes, secondaire aux effets pharmacologiques primaires,entraînant des effets hémodynamiques (réduction du flux coronaire) et uneischémie. Cependant, le mécanisme exact induisant une cardiotoxicité chez lerat n’est pas clair. L’expérience clinique avec le citalopram etl’expérience issue des essais cliniques avec l’escitalopram n’indiquentpas que ces observations aient une corrélation clinique.

Une augmentation de la teneur en phospholipides dans certains tissus commepar exemple dans le poumon, l’épididyme et le foie, a été observée chez lerat, après un traitement prolongé sur de longues périodes avecl’escitalopram et le citalopram. Ces observations sur l’épididyme et lefoie ont été retrouvées chez l’homme à des expositions similaires. Ceteffet est réversible après l’arrêt du traitement.

L’accumulation de phospholipides (phospholipidose) chez l’animal a étéobservée avec de nombreux médicaments cationiques amphophiles. La pertinencede ce phénomène au regard de l’espèce humaine n’est pas connue.

Dans les études de développement chez le rat, des effets embryotoxiques(di­minution du poids fœtal et retard d’ossification réversible) ont étéobservés pour des expositions, en terme d’AUC, supérieures à cellesatteintes en clinique. Aucune augmentation de la fréquence de malformationsn’a été retrouvée.

Une étude de pré et de post-natalité a montré une diminution de la surviedes portées au cours de la période de lactation pour des expositions, en termed’AUC, supérieures à celles atteintes en clinique.

Des données chez l’animal ont montré une diminution des indices defécondité et de grossesse, une diminution du nombre de nidation et un spermeanormal lors d’une exposition à des doses de citalopram très supérieuresaux doses thérapeutiques. Aucune donnée chez l’animal relative à ce sujetn’est disponible pour l’escitalopram.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, talc, croscarmellose­sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Hypromellose, macrogol 400 et dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes transparentes (PVC/PE/PVDC/­Aluminium) : boîte de 14, 28, 56 ou98 comprimés – Présentation unitaire (49 × 1), (56 × 1),(98 × 1), (100 × 1), (500 × 1) comprimés.

Plaquettes blanches (PVC/PE/PVDC/­Aluminium) : boîte de 14, 20, 28, 50,100 ou 200 comprimés.

Flacon en Polyéthylène Haute Densité (PEHD) : boîte de100 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

H. Lundbeck A/S

OTTILIAVEJ 9

2500 VALBY

DANEMARK

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 359 941 1 0 : 28 comprimés sous plaquettes transparentes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 359 942 8 8 : 28 comprimés sous plaquettes blanches(PVC/PE/­PVDC/Aluminium).

· 34009 550 837 3 3 : (56 × 1) comprimés sous présentation unitaire(PVC/PE/PV­DC/Aluminium) – (transparent).

· 34009 570 954 2 0 : (98 × 1) comprimés sous présentation unitaire(PVC/PE/PV­DC/Aluminium) – (transparent).

· 34009 563 710 4 4 : (100 × 1) comprimés sous présentation unitaire(PVC/PE/PV­DC/Aluminium) – (transparent).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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