SERTRALINE SUN 25 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SERTRALINE SUN 25 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Sertraline...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......25 mg

Excipient(s) à effet notoire : lactose

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

La sertraline est indiquée dans le traitement de :

· Episodes dépressifs majeurs.

· Prévention des récidives d’épisodes dépressifs majeurs.

· Trouble panique, avec ou sans agoraphobie.

· Troubles obsessionnels compulsifs (TOC) chez l’adulte ainsi que chez lespatients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans.

· Trouble Anxiété Sociale.

· Etat de stress post-traumatique (ESPT).

4.2. Posologie et mode d'administration

Dépression et TOC

Le traitement par la sertraline doit être débuté à la dose de50 mg/jour.

Trouble panique, ESPT et Trouble Anxiété Sociale

Le traitement sera débuté à la dose de 25 mg/jour. Après une semaine, ladose sera augmentée à 50 mg une fois par jour. Ce schéma posologique amontré qu’il réduisait la fréquence des effets indésirables précocescarac­téristiques du trouble panique.

Dépression, TOC, trouble panique, Trouble Anxiété Sociale et ESPT

Chez les patients ne répondant pas à une dose de 50 mg, une augmentationde dose est possible. Les modifications de dose doivent être effectuées parpaliers de 50 mg à des intervalles d’au moins une semaine, jusqu’à unmaximum de 200 mg/jour. Les changements de dose ne doivent pas être effectuésplus d’une fois par semaine, compte tenu de la demi-vie d’élimination de lasertraline qui est de 24 heures.

L’effet thérapeutique peut se manifester dans les 7 jours. Cependant, despériodes plus longues sont généralement nécessaires pour obtenir uneréponse thérapeutique, en particulier pour les TOCs.

La dose administrée au cours d’un traitement à long terme doitcorrespondre à la dose minimale efficace, les adaptations posologiques étantfonction de la réponse thérapeutique individuelle.

Dépression

Un traitement à plus long terme peut également être approprié pour laprévention des récidives d'épisodes dépressifs majeurs (EDM). Dans lamajorité des cas, la dose recommandée pour la prévention des récidives d'EDMest identique à celle utilisée pendant l'épisode en cours. Les patientsdépressifs doivent être traités sur une période suffisamment longue d’aumoins 6 mois pour assurer la disparition des symptômes.

Trouble panique et TOC

Tout traitement continu dans le trouble panique ou les TOC doit êtreréévalué régulièrement, car la prévention des rechutes n’a pas étédémontrée dans ces troubles.

Population pédiatrique

Enfants et adolescents présentant un trouble obsessionnel compulsif

Entre 13 et 17 ans : dose initiale de 50 mg une fois par jour.

Entre 6 et 12 ans : dose initiale de 25 mg une fois par jour. La dose peutêtre augmentée jusqu’à 50 mg une fois par jour après une semaine.

En cas de réponse insuffisante, une augmentation secondaire de la dose estpossible par paliers de 50 mg sur une période de plusieurs semaines sinécessaire. La dose maximale est de 200 mg par jour.

Il faut cependant tenir compte du poids généralement plus faible desenfants par rapport à celui des adultes en cas d’augmentation de doseau-delà de 50 mg. Les modifications de dose ne doivent pas être effectuéesà des intervalles de moins d’une semaine.

L'efficacité n'est pas démontrée dans le trouble dépressif majeur del'enfant.

Aucune donnée n’est disponible chez l’enfant de moins de 6 ans. (voiraussi rubrique 4.4).

Chez le sujet âgé, la dose doit être soigneusement adaptée en raison durisque accru d'hyponatrémie (voir rubrique 4.4).

L’utilisation de sertraline chez les patients présentant une maladiehépatique doit être effectuée avec précaution. Les insuffisants hépatiquesdoivent recevoir des doses plus faibles ou plus espacées (voir rubrique 4.4).La sertraline ne doit pas être utilisée en cas d'insuffisance hépatiquesévère, compte tenu de l'absence de données cliniques disponibles (voirrubrique 4.4).

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les insuffisantsrénaux (voir rubrique 4.4).

Une interruption brutale doit être évitée. Lors de l’arrêt dutraitement par la sertraline, la dose doit être progressivement réduite surune période d’au moins une à deux semaines, afin de réduire les risques deréactions de sevrage (voir rubriques 4.4 et 4.8). Si des symptômesinto­lérables apparaissent après une diminution de la dose ou lors del’interruption du traitement, une reprise de la dose précédemment prescritepeut être envisagée. Par la suite, le médecin pourra continuer à diminuer ladose, mais de façon plus progressive.

Les gélules de sertraline doivent être administrées pendant le repas.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Un traitement concomitant par inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) estcontre-indiqué en raison du risque de syndrome sérotoninergique avec dessymptômes tels qu’agitation, tremblement et hyperthermie. Le traitement parla sertraline ne doit pas être débuté dans les 14 jours suivant l’arrêtd’un traitement par un IMAO irréversible. Le traitement par sertraline doitêtre interrompu au moins 7 jours avant le début d’un traitement par un IMAOirréversible (voir rubrique 4.5).

La prise concomitante d’IMAO irréversible ou de pimozide estcontre-indiquée (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le développement de syndromes potentiellement fatals tels que le SyndromeSéroto­ninergique (SS) ou le Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN), a étérapporté avec les ISRS, dont la sertraline. Le risque de SS ou de SMN avec lesISRS est augmenté en cas d’utilisation simultanée d’autres médicamentssé­rotoninergiqu­es (y compris d’autres antidépresseurs sérotoninergi­ques,les triptans), de médicaments qui affectent le métabolisme de la sérotonine(y compris les IMAO tel que le bleu de méthylène), d’antipsychotiques etd’autres antagonistes dopaminergiques et avec les opiacés.Une surveillance deces patients devra être assurée afin de détecter l’apparition de signes etsymptômes de SS ou SMN (voir rubrique 4.3).

L'expérience clinique est limitée concernant le moment optimal de passaged'un ISRS, d'un antidépresseur ou d'un médicament anti-obsessionnel à lasertraline. Des précautions et un avis médical prudent sont nécessaires pourdécider du moment du changement, en particulier pour les médicaments à actionprolongée comme la fluoxétine.

La co-administration de sertraline et d'autres médicaments favorisant leseffets de la neurotransmission sérotoninergique, comme le tryptophane, lafenfluramine ou les agonistes de la 5-HT, ou encore un médicament dephytothérapie tel que le millepertuis (Hypericum perforatum) doit êtreeffectuée avec précaution, et même évitée dans la mesure du possible, àcause du risque d'interaction pharmacodynamique.

Des cas d’allongement de l’intervalle QTc et de torsade de pointes (TdP)ont été observés lors de l’utilisation de la sertraline après sacommerciali­sation. Dans la plupart des cas, les patients présentaientd’au­tres facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QTc / de TdP.Par conséquent, la sertraline doit être utilisée avec prudence chez lespatients présentant des facteurs de risque d’allongement de l’intervalleQTc et en cas d’association avec d’autres médicaments qui allongentl’in­tervalle QTc (voir rubriques 4.5 et 5.1). Il est nécessaire de corrigertoute anomalie électrolytique (notamment hypokaliémie) avant de débuter untraitement par sertraline.

Des symptômes maniaques ou hypomaniaques ont été rapportés chez unefaible proportion de patients traités par des médicaments antidépresseurs etanti-obsessionnels commercialisés, notamment la sertraline.

La sertraline doit donc être utilisée avec prudence chez les patientsprésentant des antécédents de manie/hypomanie. Une surveillance attentive parle médecin est nécessaire. La prise de sertraline doit être interrompue cheztout patient entrant dans une phase maniaque.

Les symptômes psychotiques peuvent être aggravés chez les patientsschizop­hrènes.

Des convulsions peuvent survenir au cours du traitement par sertraline: lasertraline ne doit pas être utilisée chez les patients présentant uneépilepsie instable et les patients présentant une épilepsie bien contrôléedoivent être attentivement surveillés. La prise de sertraline doit êtreinterrompue chez tout patient développant des convulsions.

La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires,d'auto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risquepersiste jusqu'à obtention d'une rémission significative. L'amélioration­clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, lespatients devront être surveillés étroitement jusqu'à obtention de cetteamélioration. L'expérience clinique montre que le risque de suicide peutaugmenter en tout début de rétablissement.

Les autres troubles psychiatriques dans lesquels la sertraline est prescritepeuvent être également associés à un risque accru de comportementsu­icidaire.

En outre, ces troubles peuvent être associés à un épisode dépressifmajeur. Les mêmes précautions d'emploi que celles mentionnées pour lespatients souffrant d'épisodes dépressifs majeurs devront donc êtreappliquées aux patients présentant d'autres troubles psychiatriques.

Les patients présentant des antécédents de comportement de type suicidaireou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter letraitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidairesou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l'objet d'unesurveillance étroite au cours du traitement. Une méta-analyse d'étudescliniques contrôlées versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chezl'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation durisque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 anstraités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo.

Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à hautrisque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement endébut de traitement et lors des changements de dose.

Les patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité desurveiller la survenue d'une aggravation clinique, l'apparitiond'i­dées/comporte­ments suicidaires et tout changement anormal du comportementet, si, ces symptômes survenaient, de prendre immédiatement un avismédical.

La sertraline est déconseillée chez les enfants et adolescents de moins de18 ans, à l'exception des patients présentant des troubles obsessionnelscom­pulsifs âgés de 6 à 17 ans. Des comportements de type suicidaire(ten­tatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalemen­tagressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemmentobservés au cours des études cliniques chez les enfants et adolescentstraités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. Si, encas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, lepatient devra faire l'objet d'une surveillance attentive pour détecterl'appa­rition de symptômes suicidaires. De plus, seules des données cliniqueslimitées sont disponibles concernant les études de tolérance à long termechez l'enfant et l'adolescent incluant les effets sur la croissance, lamaturation sexuelle et le développement cognitif et comportemental. Quelquescas de retard de croissance et de puberté ont été rapportés après lacommerciali­sation. La pertinence clinique et la causalité ne sont néanmoinspas clairement définies (voir rubrique 5.3 Données de sécuritéprécli­niques correspondantes). Le médecin devra exercer une surveillance despatients pédiatriques poursuivant un traitement à long terme pour détectertoute anomalie de croissance et de développement.

Des saignements anormaux ont été rapportés avec les ISRS se manifestantpar des saignements cutanés (ecchymoses et purpura) ainsi que d'autresévénements hémorragiques tels qu'hémorragie gastro-intestinale ougynécologique pouvant être fatale. La prudence est de mise chez les patientstraités par ISRS, en particulier en cas d'utilisation concomitante demédicaments connus pour affecter la fonction plaquettaire (par exemple,antico­agulants, antipsychotiques atypiques et phénothiazines, la plupart desantidépresseurs tricycliques, acide acétylsalicylique et anti-inflammatoiresnon stéroïdiens (AINS), ainsi que chez les patients présentant desantécédents de troubles hémorragiques (voir rubrique 4.5).

Les ISRS et IRSNA peuvent augmenter le risque d’hémorragie du post-partum(voir rubriques 4.6, 4.8).

Une hyponatrémie peut survenir à la suite d'un traitement par ISRS ou IRSN,notamment la sertraline. Dans de nombreux cas, l'hyponatrémie semble résulterd'un syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH).Une diminution des concentrations sériques de sodium à moins de 110 mmol/l aété rapportée dans certains cas.

Les sujets âgés peuvent présenter un risque supérieur d'hyponatrémieavec les ISRS et IRSN. De même, les patients traités par des diurétiques ouqui présentent une déplétion volumique d'autre origine présentent un risqueaggravé (voir le paragraphe « Utilisation chez le sujet âgé »).L'interruption de la sertraline doit être envisagée chez les patientsprésentant une hyponatrémie symptomatique, et les mesures médicalesappro­priées doivent être mises en œuvre. Les signes et les symptômesd'hy­ponatrémie comprennent céphalées, difficultés de concentration, troublesde mémoire, confusion, faiblesse et instabilité pouvant conduire à deschutes. Les signes et les symptômes associés aux cas plus sévères et/ouaigus incluaient hallucinations, syncope, convulsions, coma, arrêt respiratoireet décès.

Des symptômes de sevrage sont fréquemment observés à l'interruption dutraitement, en particulier si l'arrêt est brutal (voir rubrique 4.8).

Au cours des études cliniques, chez les patients traités par la sertraline,l'in­cidence des réactions de sevrage rapportées a été de 23 % chez lespatients interrompant la sertraline par rapport à 12 % chez ceux ayantpoursuivi le traitement par la sertraline.

Le risque de symptômes de sevrage peut dépendre de plusieurs facteurs,notamment de la durée du traitement et de la posologie, ainsi que du taux deréduction posologique. Les réactions les plus fréquemment rapportées sontles suivantes: sensations vertigineuses, troubles sensoriels (y comprisparesthé­sies), troubles du sommeil (y compris insomnie et rêves intenses),agitation ou anxiété, nausées et/ou vomissements, tremblements etcéphalées. D'une manière générale, ces symptômes sont de nature légèreà modérée; cependant, chez certains patients, leur intensité peut êtresévère. Ils se produisent généralement au cours des tous premiers jourssuivant l'interruption du traitement, mais ont été rapportés très rarementchez des patients ayant oublié une dose par inadvertance. D'une manièregénérale, ces symptômes sont spontanément résolutifs et disparaissent leplus souvent en deux semaines, mais peuvent être plus prolongés chez certainspatients (2 ou 3 mois voire plus). Il est par conséquent recommandé dediminuer progressivement la posologie de la sertraline lors de l'interruption dutraitement sur une période de plusieurs semaines ou mois, en fonction desbesoins du patient (voir rubrique 4.2).

L'utilisation de la sertraline a été associée à la survenue d'uneakathisie, caractérisée par une agitation ressentie comme gênante ou péniblepour le sujet, et le besoin de bouger souvent, accompagné d'une incapacité àrester assis ou debout tranquillement. Ces symptômes apparaissent le plussouvent au cours des premières semaines de traitement. Chez les patientsprésentant ces manifestations, l'augmentation de la posologie peut êtrepréjudiciable.

La sertraline est fortement métabolisée par le foie. Une étudepharmaco­cinétique à doses multiples effectuée chez des sujets présentant unecirrhose légère et stable a démontré un allongement de la demi-vied'élimination et une augmentation d'un facteur 3 de l'ASC et de la Cmax parrapport aux sujets normaux. Aucune différence significative n'a été observéedans la liaison aux protéines plasmatiques entre les deux groupes.L'uti­lisation de la sertraline chez les patients présentant une maladiehépatique doit être effectuée avec précaution. Si la sertraline estadministrée à des patients souffrant d'insuffisance hépatique, une réductionde la dose ou de la fréquence des administrations doit être envisagée. Lasertraline ne doit pas être utilisée chez les patients atteints d'insuffisance­hépatique sévère (voir rubrique 4.2).

La sertraline est fortement métabolisée et l'excrétion du médicament sousforme inchangée dans l'urine est une voie d'élimination mineure. Au coursd'études effectuées chez des patients présentant une insuffisance rénalelégère à modérée (clairance de la créatinine = 30 – 60 ml/mn) ou uneinsuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine =10 – 29 ml/mn), les paramètres pharmacocinétiques après des dosesmultiples (ASC0–24 ou Cmax) n'ont pas été significativement différents parrapport aux contrôles. La posologie de la sertraline ne nécessite pasd'adaptation en fonction du degré d'insuffisance rénale.

Plus de 700 patients âgés (de plus de 65 ans) ont participé aux étudescliniques. Le schéma de survenue et l'incidence des effets indésirables chezles sujets âgés ont été similaires à ceux des patients plus jeunes.

Les ISRS ou les IRSN, y compris la sertraline, ont cependant été associésà des cas d'hyponatrémie cliniquement significative chez les sujets âgés,qui peuvent présenter un risque majoré de présenter cet effet indésirable(voir le paragraphe « Hyponatrémie » dans la rubrique 4.4).

Chez les patients diabétiques, le traitement par un ISRS peut altérer lecontrôle de la glycémie. La dose d'insuline et/ou d'hypoglycémiant oralpourra être adaptée.

Il n'existe aucune étude clinique établissant les risques et lesbénéfices de l'utilisation combinée de l'ECT et de la sertraline.

L’administration de la sertraline avec du pamplemousse ou du jus depamplemousse est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Des cas de faux positifs lors de tests de dépistage urinaire auxbenzodiazépines par méthode immuno-sérologique ont été rapportés chez despatients prenant de la sertraline, du fait du manque de spécificité de cestests. Les résultats faussement positifs peuvent subsister plusieurs joursaprès l'arrêt du traitement par la sertraline. Des tests de confirmation, parchromatographie gazeuse couplée à la spectrométrie de masse, permettront dedistinguer la sertraline des benzodiazépines.

Glaucome à angle fermé

Les ISRS, dont la sertraline, peuvent avoir un effet sur la taille de lapupille à l’origine d’une mydriase. Cet effet mydriatique peut entraînerun rétrécissement de l'angle de l’œil résultant en une pressionintra­oculaire élevée et en un glaucome à angle fermé, principalement chezles patients prédisposés. La sertraline devra par conséquent être utiliséeavec précaution chez les patients ayant un glaucome à angle fermé ou ayantdes antécédents de glaucome.

Dysfonction sexuelle

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)pourraient causer des symptômes de dysfonction sexuelle (voir rubrique 4.8).Des cas de dysfonction sexuelle dont les symptômes se sont prolongés malgrél’arrêt du traitement par des ISRS ont été rapportés.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Certains médicaments sont plus fréquemment impliqués dans la survenued’une hyponatrémie. Ce sont les diurétiques, la desmopressine, lesantidépresseurs inhibant la recapture de la sérotonine, la carbamazépine etl’oxcarbazépine. L’association de ces médicaments majore le risqued’hypona­trémie.

Certains surdosages ou certains médicaments peuvent donner lieu à unsyndrome sérotoninergique justifiant l'arrêt immédiat du traitement.

Ces médicaments sont essentiellement représentés par :

· le linézolide

· le bleu de méthylène

· le millepertuis

· la péthidine et le tramadol

· la plupart des antidépresseurs

· la classe des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine,

· certains tricycliques (clomipramine, amitriptyline, imipramine,tri­mipramine)

· les mixtes (venlafaxine, milnacipran, sibutramine)

· avec indications d’autres que la dépression : atomoxétine,du­loxétine, oxitriptan)

· les IMAO, essentiellement non sélectifs, voire les IMAO-A sélectifs

Le syndrome sérotoninergique se manifeste par l'apparition (éventuellemen­tbrutale) simultanée ou séquentielle, d'un ensemble de symptômes pouvantnécessiter l'hospitalisation, voire exceptionnellement entraînerle décès.

Ces symptômes peuvent être d'ordre :

· digestifs (diarrhée),

· neuropsychiques (agitation, confusion, hypomanie),

· moteurs (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité,hype­ractivité),

· végétatifs (variations tensionnelles, tachycardie, frissons,hyper­thermie, sueurs, éventuellemen­t coma).

Le strict respect des doses préconisées constitue un facteur essentiel dansla prévention de l'apparition de ce syndrome.

Le niveau de risque est très variable selon les associations. Le tableau estsévère, voire fatal, notamment avec les IMAO non sélectifs

L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant leseuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de lasévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment parla plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines etbutyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, les fluoroquinolones, lebupropion, le tramadol.

+ Inhibiteurs de la monoamine oxydase

IMAO irréversibles

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie,sueurs, tremblements, confusion voire coma.

Respecter un délai de deux semaines entre l'arrêt de l'IMAO et le début dutraitement par l'antidépresseur sérotoninergique, et d'au moins une semaineentre l'arrêt de l'antidépresseur sérotoninergique et le début

IMAO irréversibles non sélectifs (sélégiline)

La sertraline ne doit pas être utilisée en association avec les IMAOirréversibles comme la sélégiline. Le traitement par la sertraline ne doitpas être débuté dans les 14 jours suivant l’arrêt du traitement par unIMAO irréversible.Le traitement par la sertraline doit être interrompu aumoins 7 jours avant le début d’un traitement par un IMAO irréversible (voirrubrique 4.3).

Inhibiteur réversible sélectif de la MAO (moclobémide)

En raison du risque de syndrome sérotoninergique, la sertraline ne doit pasêtre administrée en association avec un IMAO réversible et sélectif comme lemoclobémide. Après traitement par un inhibiteur réversible de la MAO, ladurée de sevrage avant l’instauration du traitement par la sertraline peutêtre inférieure à 14 jours. Il est recommandé d’interrompre le traitementpar la sertraline au moins 7 jours avant d’instaurer un traitement par unIMAO réversible (voir rubrique 4.3).

IMAO-A réversibles y compris linézolide et bleu de méthylène

Risque d’apparition d’un syndrome sérotoninergique : diarrhée,tachy­cardie, sueurs, tremblements, confusion voire coma.

Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique trèsétroite.

Débuter l’association aux posologies minimales recommandées.

L’antibiotique linézolide est un IMAO faible réversible et non sélectifqui ne doit pas être administré aux patients traités par la sertraline (voirrubrique 4.3).

Des réactions indésirables graves ont été rapportées chez les patientsayant récemment interrompu un traitement par un IMAO (par exemple bleu deméthylène et initié un traitement par la sertraline ou ayant récemmentstoppé un traitement par la sertraline avant initiation d’un traitement parun IMAO. Ces réactions ont inclus : des tremblements, myoclonies, diaphorèse,nausées, vomissements, bouffées vasomotrices, étourdissements ethyperthermie, avec caractéristiques similaires à un syndrome malin desneuroleptiques, crises convulsives et décès.

+ Pimozide

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Une augmentation des concentrations de pimozide d’environ 35% a été miseen évidence au cours d’une étude portant sur l’administration d’une doseunique et faible de pimozide (2 mg). Cette augmentation n’a pas étéassociée à des changements de l’ECG. Le mécanisme de cette interactionreste inconnu, mais, compte tenu de l’index thérapeutique étroit dupimozide, l’administration concomitante de sertraline et de pimozide estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

+ Dépresseurs du système nerveux central et alcool

L’administration concomitante de sertraline 200 mg une fois par jour nepotentialise pas les effets de l’alcool, de la carbamazépine, del’halopéridol ou de la phénytoïne sur les performances cognitives etpsychomotrices chez des sujets sains ; cependant, l’utilisation concomitantede sertraline et d’alcool est déconseillée.

+ Autres médicaments sérotoninergiques

Voir rubrique 4.4.

Voir également la section Syndrome Sérotoninergique (SS) – fentanyl etses analogues, tramadol, tapentadol, mépéridine, méthadone, pentazocine)

La prudence est également conseillée lors de l’utilisation du fentanyl(utilisé en anesthésie générale ou dans le traitement de la douleurchronique), d’autres médicaments sérotoninergiques (y compris d’autresantidé­presseurs sérotoninergiques, les triptans), et avec d’autresopiacés.

+ Inducteurs enzymatiques (carbamazepine, dabrafénib, efavirenz,enza­lutamide, esclicarbazépine, fosphenytoine, nevirapine, oxcarbazepine,phe­nobarbital, phenytoine, primidone, rifabutine, rifampicine)

Risque d’inefficacité du traitement antidépresseur.

Une étude contrôlée par placebo effectuée chez des volontaires sainssuggère que l'administration chronique de sertraline 200 mg par journ'entraîne pas d'inhibition cliniquement importante du métabolisme de laphénytoïne. Néanmoins, étant donné que certains cas d'exposition élevéeà la phénytoïne ont été rapportés chez des patients traités par lasertraline, il est recommandé que les concentrations plasmatiques dephénytoïne soient surveillées au début du traitement par la sertraline etd'adapter la dose de phénytoïne de manière appropriée. En outre,l'adminis­tration concomitante de phénytoïne peut entraîner une réduction desconcentrations plasmatiques de sertraline. Il ne peut être exclu que d’autresinducteurs du CYP3A4 tels que phénobarbital, carbamazépine, millepertuis,ri­fampicine, puisse entrainer une réduction des concentrations plasmatiques dela sertraline.

+ Pamplemousse (jus et fruit)

Augmentation parfois importante des concentrations de l’antidépresse­urchez certains patients par diminution de son métabolisme intestinal.

La prise de trois verres de jus de pamplemousse par jour a augmenté les tauxplasmatiques de sertraline d’environ 100 % dans une étude croisée sur huitsujets sains japonais. L’interaction avec les autres inhibiteurs du CYP3A4n’a pas été établie. Par conséquent, la consommation de jus depamplemousse doit être évitée pendant le traitement par la sertraline (voirrubrique 4.4).

+ Lithium

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique.

Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en débutd'association.

Dans une étude contrôlée par placebo conduite chez des volontairesnormaux, l’administration concomitante de sertraline et de lithium n’a pasaltéré de manière significative les propriétés pharmacocinétiques dulithium, mais a entraîné une augmentation des tremblements par rapport auplacebo indiquant une interaction pharmacodynamique possible. En casd’administration concomitante de sertraline et de lithium, les patientsdoivent être étroitement surveillés.

+ Anticoagulants oraux (dont la warfarine)

Augmentation du risque hémorragique.

Surveillance clinique et, le cas échéant, contrôle plus fréquent del'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant ladurée de l'association et à son arrêt.

L'administration concomitante de sertraline 200 mg une fois par jour avec lawarfarine a entraîné une augmentation faible, mais statistiquemen­tsignificative du temps de Quick, pouvant, dans de rares cas, entraîner undéséquilibre de la valeur de l'INR. Par conséquent, le temps de Quick doitêtre étroitement contrôlé au début ou à l'arrêt d'un traitement par lasertraline.

+ Autres interactions médicamenteuses, digoxine, aténolol, cimétidine

L’administration concomitante de sertraline et de cimétidine a provoquéune diminution marquée de la clairance de la sertraline. La signification­clinique de ces modifications n’a pas été établie. La sertraline n’exerceaucun effet sur les propriétés bloquantes bêta-adrénergiques del’aténolol. Aucune interaction n’a été observée entre la sertraline200 mg une fois par jour et la digoxine.

+ Cobimétinib

Augmentation du risque hémorragique. Surveillance clinique.

+ Médicaments affectant la fonction plaquettaire (dont acideacétylsa­licylique et anti-inflammatoires non stéroïdiens)

Majoration du risque hémorragique.

Le risque de saignement peut être augmenté lorsque des médicamentsagissant sur la fonction plaquettaire (par exemple, AINS, acideacétylsa­licylique et ticlopidine) ou d’autres médicaments susceptiblesd’au­gmenter le risque hémorragique sont administrés de manière concomitanteavec des ISRS, notamment la sertraline (voir rubrique 4.4).

+ Antidépresseurs imipraminiques

Augmentation des concentrations plasmatiques de l'antidépresse­urimipraminique avec risque de convulsions et augmentation des effetsindésirables.

Surveillance clinique accrue et, si nécessaire, adaptation posologique.

+ Médicaments métabolisés par le cytochrome P450

La sertraline peut avoir des effets faibles-modérés d'inhibition duCYP 2D6.

L’administration chronique de sertraline 50 mg une fois par jour aentraîné une augmentation modérée (en moyenne de 23 % à 37 %) desconcentrations plasmatiques de désipramine à l’état d’équilibre (unmarqueur d’activité de l’isoenzyme CYP 2D6). Des interactions cliniquessigni­ficatives peuvent survenir avec d'autres substrats du CYP 2D6 présentantune marge thérapeutique étroite comme les anti-arythmiques de classe 1C telsque la propafénone et la flécaïnide, les antidépresseurs tricycliques et lesantipsychotiques typiques, en particulier avec les doses les plus élevées desertraline.

La sertraline n'a pas d'effet inhibiteur sur les CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2C19et CYP 1A2 à un niveau cliniquement significatif. Ceci a été confirmé pardes études d’interaction in vivo avec des substrats du CYP3A4 (cortisolendogène, carbamazépine, terfénadine, alprazolam), avec le diazépam –substrat du CYP2C19 – et avec le tolbutamide, le glibenclamide et laphénytoïne – substrats du CYP2C9.

Des études in vitro ont indiqué que la sertraline n’avait que peu ou pasde pouvoir inhibiteur sur l’isoenzyme CYP 1A2.

En se basant sur l’étude d’interaction avec le jus de pamplemousse, ilne peut être exclu que l’administration concomitante de la sertraline avecdes inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que les inhibiteurs des protéases, lekétoconazole, l’itraconazole, le posaconazole, le voriconazole, laclarithromycine, la télithromycine et la néfazodone, puisse entrainer uneexposition accrue de la sertraline. Cela concerne également les inhibiteursmodérés du CYP3A4, tels que l’aprepitant, l’érythromycine, lefluconazole, le vérapamil et le diltiazem. L’administration d’inhibiteurspu­issants du CYP3A4 doit être évitée au cours du traitement par lasertraline.

Les concentrations plasmatiques de sertraline sont majorées d’environ50 % chez les métaboliseurs lents du CYP 2C19 par rapport aux métaboliseursra­pides (voir rubrique 5.2). L’interaction avec les inhibiteurs puissants duCYP 2C19, tels que l’oméprazole, le lansoprazole, le pantoprazole, lerabéprazole, la fluoxétine, la fluvoxamine, ne peut être exclue.

+ Médicaments allongeant l’intervalle QT

Le risque d’allongement de l’intervalle QTc et/ou d’arythmiesven­triculaires (par exemple torsade de pointes (TdP)) peut être augmenté encas d’association avec d’autres médicaments qui allongent l’intervalleQTc (par exemple certains antipsychotiques et antibiotiques) (voir rubrique4.4 – Mises en garde spéciales et précaution d’emploi).

+ Millepertuis

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique.

Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en débutd'association.

+ Cyproheptadine

Risque de diminution de l'efficacité de l'antidépresseur.

+ IMAO-B

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique.

+ Médicaments affectant la fonction plaquettaire (dont acideacétylsa­licylique et anti-inflammatoires non stéroïdiens)

Majoration du risque hémorragique.

Le risque de saignement peut être augmenté lorsque des médicamentsagissant sur la fonction plaquettaire (par exemple, AINS, acideacétylsa­licylique et ticlopidine) ou d'autres médicaments susceptiblesd'au­gmenter le risque hémorragique sont administrés de manière concomitanteavec des ISRS, notamment la sertraline (voir rubrique 4.4).

+ Tramadol

Risque d'apparition de convulsions et/ou d'un syndrome sérotoninergique.

+ Triptans

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique.

Quelques rares notifications après commercialisation ont décrit despatients présentant une faiblesse, une hyperréflexie, une incoordination, uneconfusion, une anxiété et une agitation après l'utilisation de sertraline etde sumatriptan. Des symptômes de syndrome sérotoninergique peuvent aussiapparaître avec d'autres produits de la même classe (triptans). Si untraitement concomitant par la sertraline et les triptans est cliniquementjus­tifié, une surveillance appropriée du patient est recommandée (voirrubrique 4.4).

+ Autres médicaments abaissant le seuil épileptogène

Risque accru de convulsions.

+ Autres médicaments hyponatrémiants

Majoration du risque d’hyponatrémie.

+ Autres médicaments à l’origine d’un syndrome sérotoninergique

Risque d’apparition ou de majoration d’un syndrome sérotoninergique encas d’association de ces médicaments.

+ Orlistat

Risque d'échec thérapeutique en cas de traitement concomitant parorlistat.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune étude bien contrôlée n’a été effectuée chez la femme enceinte.Cependant, les nombreuses données disponibles n'ont pas démontré d'inductionde malformations congénitales par la sertraline. Les études animales ont misen évidence des effets sur la reproduction, probablement dus à la toxicitématernelle liée à l'action pharmacodynamique du produit et/ou à l'effetpharma­codynamique direct du produit sur le fœtus (voir rubrique 5.3).

Lors de l'utilisation de la sertraline pendant la grossesse, la survenue desymptômes, compatibles avec des réactions de sevrage, a été rapportée chezcertains nouveau-nés dont les mères avaient été traitées par la sertraline.Ce phénomène a également été observé avec d'autres antidépresseurs detype ISRS. L'utilisation de la sertraline n'est pas recommandée pendant lagrossesse, sauf si le bénéfice attendu du traitement pour la mère l’emportesur le risque potentiel.

Les nouveau-nés doivent être surveillés en cas d’utilisation desertraline par la mère à un stade ultérieur de la grossesse, en particulierle troisième trimestre.

Les symptômes suivants peuvent survenir chez le nouveau-né en casd'utilisation maternelle de sertraline au cours des stades ultérieurs de lagrossesse : détresse respiratoire, cyanose, apnée, convulsions, instabilitéther­mique, troubles de l'alimentation, vomissement, hypoglycémie, hypertonie,hy­potonie, hyperréflexie, tremblements, nervosité, irritabilité, léthargie,pleurs constants, somnolence et troubles du sommeil.

Ces symptômes pourraient être dus aux effets sérotoninergiques ou auxsymptômes de sevrage. Dans la majorité des cas, les complications débutentimmédi­atement ou peu de temps (< 24 heures) après l’accouchement.

Les données épidémiologiques ont suggéré que l'utilisation des ISRSdurant la grossesse, plus particulièrement en fin de grossesse, peuventaccroître le risque d'hypertension artérielle pulmonaire persistante chez lenouveau-né (HTAP). Le risque observé a été d'environ 5 cas pour1 000 gros­sesses. Dans la population générale 1 ou 2 cas d'hypertensio­nartérielle pulmonaire persistante surviennent pour 1 000 grossesses.

Les données issues d’études observationnelles indiquent un risque accru(moins de 2 fois supérieur) d’hémorragie du post-partum faisant suite àune exposition aux ISRS/IRSNA dans le mois précédant la naissance (voirrubriques 4.4, 4.8).

Une méthode fiable de contraception doit être utilisée chez la femme enâge de procréer lorsqu’un traitement avec la sertraline lui estprescrit.

Les données de la littérature concernant les concentrations de sertralinedans le lait maternel montrent que de faibles quantités de sertraline et de sonmétabolite, la N-desméthylsertra­line, sont excrétées dans le lait. Lesnourrissons ont généralement présenté des taux sériques négligeables ouindétectables, à l'exception d'un nourrisson dont les taux sériques étaientégaux à environ 50 % du taux maternel (mais sans effet notable sur la santéde ce nourrisson). A ce jour, aucun effet indésirable sur la santé desnourrissons allaités par des mères utilisant la sertraline n'a étérapporté, mais un risque ne peut être exclu. L’utilisation chez la mèreallaitante est déconseillée sauf, si selon l’avis du médecin, lesbénéfices l’emportent sur les risques.

Les données chez l’animal n’ont pas révélé que la sertralinemodifiait les paramètres de la fécondité (voir rubrique 5.3).

Des cas rapportés chez l’homme traité par ISRS ont montré que l’effetsur la qualité du sperme est réversible.

L’impact sur la fécondité humaine n’a pas été observé àce jour.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les études de pharmacologie clinique ont montré que la sertraline n’avaitaucun effet sur les performances psychomotrices. Cependant, dans la mesure oùles médicaments psychotropes sont susceptibles d’altérer les capacitésmentales ou physiques nécessaires à la réalisation de tâches potentiellemen­tdangereuses, notamment la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines,le patient doit être averti en conséquence.

4.8. Effets indésirables

Les nausées constituent l’effet indésirable le plus fréquent. Dans letraitement du trouble anxiété sociale, des dysfonctionnements sexuels (échecà l’éjaculation) chez l’homme sont survenus chez 14 % des sujets soussertraline contre 0 % des patients recevant le placebo. Ces effetsindésirables sont dépendants de la dose et souvent de nature transitoirelorsque le traitement se poursuit.

Le profil des effets indésirables fréquemment observé au cours des étudesen double aveugle contrôlées par placebo, effectuées chez les patientsatteints de TOC, de trouble panique, d’ESPT et de trouble anxiété sociale aété similaire à celui observé au cours des études cliniques menées chezles patients atteints de dépression.

Le Tableau 1 présente les effets indésirables observés au cours del’expérience post-commercialisation (fréquence indéterminée, ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles) et des études cliniquescontrôlées par placebo (portant sur un total de 2 542 patients soussertraline et de 2 145 patients sous placebo) portant sur la dépression, leTOC, le trouble panique, l’ESPT et le trouble anxiété sociale.

L’intensité et la fréquence de certains des effets indésirables figurantdans le Tableau 1 peuvent diminuer avec la poursuite du traitement, et neconduisent généralement pas à l’interruption du traitement.

Tableau 1 : Effets indésirables

Fréquence des effets indésirables observés au cours des études cliniquescontrôlées par placebo portant sur la dépression, le TOC, le trouble panique,l’ESPT et le trouble anxiété sociale. Analyse groupée et expériencepost-commercialisation (fréquence indéterminée, ne peut être estimée sur labase des données disponibles).

L’interruption de la sertraline (en particulier lorsqu’elle est brutale)entraîne généralement des symptômes de sevrage. Des sensationsver­tigineuses, des troubles sensoriels (tels que paresthésies), des troubles dusommeil (tels que insomnie et rêves intenses), une agitation ou une anxiété,des nausées et/ou des vomissements, des tremblements et des maux de tête sontparmi les symptômes les plus fréquemment notifiés. Généralement, cesévénements sont de sévérité légère à modérée et sont spontanémentré­solutifs ; cependant, chez certains patients, ils peuvent être sévèreset/ou prolongés. Il est par conséquent recommandé, lorsque le traitement parla sertraline n’est plus nécessaire, de procéder à une interruptionpro­gressive par une diminution graduelle de la posologie (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Les ISRS et les IRSN, y compris la sertraline, ont été associés à des casd’hyponatrémie cliniquement significative chez les patients âgés, quipeuvent être exposés à un risque plus important de présenter cet événementindé­sirable (voir rubrique 4.4).

Chez plus de 600 patients pédiatriques traités par la sertraline, leprofil général des effets indésirables a généralement été similaire àcelui observé dans les études chez l’adulte. Les effets indésirablessu­ivants ont été notifiés au cours des études contrôlées (n =281 patients traités par la sertraline) :

Très fréquent (≥ 1/10) : maux de tête (22 %), insomnie (21 %),diarrhée (11 %) et nausées (15 %).

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) : douleur thoracique, manie, pyrexie,vomis­sements, anorexie, labilité émotionnelle, agressivité, agitation,ner­vosité, troubles de l’attention, sensations vertigineuses, hyperkinésie,mi­graine, somnolence, tremblements, troubles visuels, sécheresse buccale,dyspepsie, cauchemars, fatigue, incontinence urinaire, éruption cutanée,acné, épistaxis, flatulences.

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) : allongement de l’intervalleQT sur l’ECG, tentative de suicide, convulsions, troubles extrapyramidau­x,paresthésies, dépression, hallucinations, purpura, hyperventilation, anémie,trouble de la fonction hépatique, augmentation de l’alanineamino­transférase, cystite, herpès simplex, otite externe, douleursauricu­laires, douleurs oculaires, mydriase, malaise, hématurie, éruptioncutanée pustuleuse, rhinite, blessure, diminution du poids, contractionsmus­culaires, rêves anormaux, apathie, albuminurie, pollakiurie, polyurie,douleur thoracique, troubles menstruels, alopécie, dermatite, troublescutanés, odeur cutanée anormale, urticaire, bruxisme, boufféesvasomo­trices.

Fréquence indéterminée : énurésie.

Les études épidémiologiques, réalisées principalement chez les patientsâgés de 50 ans et plus, montrent une augmentation du risque de fracturesosseuses chez les patients recevant les ISRS et les antidépresseur­stricycliques. Le mécanisme expliquant ce risque est inconnu.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La sertraline présente une marge de sécurité dépendant de la populationde patients et/ou des traitements concomitants… Des décès ont étérapportés en relation avec un surdosage de sertraline, seul ou en associationavec d’autres médicaments et/ou de l’alcool. Par conséquent, toutsurdosage doit être traité par des mesures médicales agressives.

Les symptômes d’un surdosage comprennent les effets indésirables médiéspar la sérotonine, notamment somnolence, troubles gastro-intestinaux (parexemple nausées et vomissements), tachycardie, tremblements, agitation etsensations vertigineuses. Des cas de coma ont été rapportés moinsfréquemment.

Des cas d’allongement de l’intervalle QTc/Torsade de Pointes ont étéobservés lors de surdosages de sertraline ; par conséquent, une surveillancepar ECG est recommandée dans tous les cas de surdosage par ingestion desertraline.

Il n’existe aucun antidote spécifique à la sertraline. Il est recommandéd’établir et de maintenir la perméabilité des voies respiratoires et, sinécessaire, d’assurer une oxygénation et une ventilation adéquates. Lecharbon activé, qui peut être utilisé avec un cathartique, peut être autant,voire plus efficace qu’un lavage, et doit être envisagé dans le traitementdu surdosage. L’induction de vomissements n’est pas recommandée. Lasurveillance des paramètres cardiaques (par exemple ECG) et des signes vitauxest également recommandée, parallèlement à la mise en place de mesuresgénérales de traitement symptomatique et de soutien. Compte tenu du largevolume de distribution de la sertraline, une diurèse forcée, une dialyse, unehémoperfusion ou une exsanguino-transfusion risquent de s’avérerineffi­caces.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs sélectifs de la recapture dela sérotonine (ISRS), code ATC : N06AB06.

La sertraline est un inhibiteur spécifique et puissant de la captureneuronale de la sérotonine (5-HT) in vitro, qui entraîne la potentialisationdes effets de la 5-HT chez l’animal. Elle exerce des effets très faibles surla recapture neuronale de la noradrénaline et de la dopamine. Aux dosescliniques, la sertraline bloque la capture de la sérotonine dans les plaquetteshumaines. Elle est dénuée d’activité stimulante, sédative ouanticholinergique et de cardiotoxicité chez l’animal. Au cours d’étudescontrôlées chez des volontaires sains, la sertraline n’a entraîné aucunesédation et n’a pas interféré avec les performances psychomotrices. Comptetenu de son inhibition sélective de la capture de la 5-HT, la sertralinen’au­gmente pas l’activité catécholaminer­gique. La sertraline n’aaucune affinité pour les récepteurs muscariniques (cholinergiqu­es),sérotoniner­giques, dopaminergiques, adrénergiques, histaminergiques, du GABAou des benzodiazépines. L’administration chronique de sertraline chezl’animal a été associée à une régulation négative des récepteurscérébraux de la noradrénaline, comme cela a été observé avec d’autresmédicaments antidépresseurs ou anti-obsessionnels cliniquement efficaces.

La sertraline n’a montré aucun risque d’abus. Dans une étuderandomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, ayant porté sur lerisque d’abus comparatif de la sertraline, de l’alprazolam et de lad-amphétamine chez l’homme, la sertraline n’a entraîné aucun effetsubjectif positif indiquant un risque de dépendance. En revanche, les sujetsayant reçu de l’alprazolam ou de la d-amphétamine ont montré des scoressignifi­cativement supérieurs versus placebo pour les mesures de dépendance auxmédicaments, d’euphorie et de risque d’abus.

La sertraline n’a entraîné ni la stimulation ni l’anxiété associéesà la d-amphétamine, ni la sédation et l’altération psychomotrice­associées à l’alprazolam. La sertraline n’exerce aucun effet derenforcement positif chez les singes rhésus entraînés à s’auto-administrerde la cocaïne, et elle ne se substitue comme stimulus discriminatif ni à lad-amphétamine ni au pentobarbital chez le singe rhésus.

Études cliniques

Episode dépressif majeur

Une étude a été effectuée chez des patients déprimés non hospitalisésayant montré une réponse thérapeutique au terme d’une phase initiale detraitement en ouvert de huit semaines par sertraline 50 à 200 mg/jour. Cespatients (n = 295) ont été randomisés dans une seconde phase en doubleaveugle de 44 semaines, soit sous sertraline 50 à 200 mg/jour, soit sousplacebo. Un taux de rechute significativement inférieur a été observé chezles patients traités par la sertraline par rapport à ceux recevant le placebo.La posologie moyenne des patients ayant achevé l’étude a été de70 mg/jour. Le pourcentage de répondeurs (définis comme les patients quin'avaient pas rechuté) pour les bras sertraline et placebo ont étérespectivement de 83,4 % et 60,8 %.

Etat de stress post-traumatique (ESPT)

Les données combinées des 3 études portant sur l’ESPT dans lapopulation générale ont révélé un taux de réponse plus faible chezl’homme que chez la femme. Dans les deux essais positifs concernant lapopulation générale, les taux de répondeurs à la sertraline et au placeboont été similaires chez l’homme et chez la femme (femmes : 57,2 % contre34,5 % ; hommes : 53,9 % contre 38,2 %). Le nombre de patients hommes etfemmes dans les essais poolés concernant la population générale était de184 et 430, respectivement ; les résultats obtenus chez les femmes sont doncplus robustes. De plus, les hommes présentaient d’autres variables initiales(plus d’abus de substances toxiques, durée plus importante, source dutraumatisme, etc.) corrélées à un effet moindre.

Electrophysiologie cardiaque

Une étude approfondie dédiée à l’intervalle QTc, conduite à desexpositions suprathérapeutiques chez des volontaires sains à l’étatd’équilibre (traités par 400 mg/jour, deux fois la dose journalièremaximale recommandée), s’est démontrée positive. L’analyseexposition-réponse indiquait une relation positive entre l’intervalle QTcF etles concentrations plasmatiques en sertraline et la prolongation del’intervalle QTc. (voir rubriques 4.4, 4.5, 4.8 et 4.9).

TOC de l'enfant

La sécurité d’emploi et l'efficacité de la sertraline (50‑200 mg/jour)ont été évaluées lors du traitement ambulatoire d'enfants (âgés de 6 à12 ans) et d'adolescents (âgés de 13 à 17 ans) non déprimés, présentantun trouble obsessionnel compulsif (TOC). Après une semaine d'induction sousplacebo en simple insu, les patients furent assignés par tirage au sort à untraitement de douze semaines à dose flexible, soit par sertraline, soit parplacebo. Les enfants (âgés de 6–12 ans) ont débuté le traitement à ladose de 25 mg. Les patients du groupe traité par sertraline ont présenté uneamélioration significativement supérieure à celle des patients du groupeplacebo sur l'échelle CY-BOCS (Children’s Y­ale‑Brown ObsessiveCompulsive Scale) (p = 0,005), l'échelle NIMH Global Obsessive Compulsive Scale(p = 0,019), et les échelles d'amélioration CGI (p = 0,002). En outre, unetendance vers une amélioration plus importante dans le groupe sertraline quedans le groupe placebo a également été observée sur l'échelle CGISévérité (p = 0,089). Sur l’échelle CY-BOC, les scores initiaux et leurévolution ultérieure ont été pour le groupe placebo de 22,25 ±6,15 et –3,4 ± 0,82, respectivement ; pour le groupe sertraline, lesscores initiaux et leur évolution ultérieure ont été de 23,36 ±4,56 et –6,8 ± 0,87, respectivement. Au cours d’une analyse post-hoc, lepourcentage de répondeurs, définis comme les patients présentant uneréduction de 25 % ou plus du score à l'échelle CY‑BOC (le paramètred'ef­ficacité principal) entre les scores initiaux et de fin d'étude, a étéde 53 % dans le groupe traité par sertraline, contre 37 % dans le groupetraité par placebo (p = 0,03).

Aucune donnée à long terme de sécurité d’emploi ou d’efficacitén’est disponible pour cette population pédiatrique.

On ne dispose d’aucune donnée chez l’enfant de moins de 6 ans.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La sertraline présente des propriétés pharmacocinéti­quesdose-dépendantes entre 50 et 200 mg.

Chez l’homme, après une administration orale unique quotidienne de 50 à200 mg pendant 14 jours, les concentrations plasmatiques maximales desertraline ont été atteintes entre 4,5 et 8,4 heures aprèsl’adminis­tration quotidienne du médicament.

La biodisponibilité des gélules de sertraline étant augmentée enprésence d’aliments, il est recommandé d’administrer la sertraline pendantles repas.

Environ 98 % du médicament circulant sont liés aux protéinesplas­matiques.

La sertraline subit un métabolisme de premier passage hépatiqueimportant.

Sur la base de données clinique et in vitro, il peut être conclu que lasertraline est métabolisée par de multiples voies, y compris le CYP3A4,CYP2C19 (voir rubrique 4.5) et CYP2B6. La sertraline et son principalméta­bolite, desméthylsertraline sont également, in vitro, substrats de laP-glycoprotéine.

La demi-vie moyenne de la sertraline est d’environ 26 heures (entre 22 et36 heures). Conformément à la demi-vie d’élimination terminale, il existeune accumulation d’un facteur d’environ 2 jusqu’aux concentrations àl’état d’équilibre, qui sont atteintes après une semained’admi­nistrations quotidiennes.

La demi-vie de la N desméthylsertraline est comprise entre 62 et104 heures. La sertraline et la N-desméthylsertraline sont toutes les deuxfortement métabolisées chez l’homme, et les métabolites résultants sontexcrétés dans les fèces et dans l’urine en quantités équivalentes. Seuleune petite quantité (moins de 0,2 %) de sertraline sous forme inchangée estexcrétée dans l’urine.

Patients pédiatriques atteints de TOC

La pharmacocinétique de la sertraline a été étudiée chez 29 patientspé­diatriques âgés de 6 à 12 ans, et chez 32 adolescents âgés de 13 à17 ans. Les patients ont reçu des doses progressivement croissantes sur32 jours jusqu'à une dose quotidienne de 200 mg, soit avec une dose initialede 25 mg et des augmentations par paliers, soit avec une dose initiale ou despaliers de 50 mg. Les schémas posologiques à 25 mg et à 50 mg ont ététolérés de la même manière. A l'état d'équilibre pour la dose de 200 mg,les taux plasmatiques de sertraline du groupe âgé de 6 à 12 ans ont étéenviron 35 % supérieurs à ceux du groupe âgé de 13 à 17 ans, et 21 %supérieurs à ceux du groupe d'adultes de référence. Aucune différencesig­nificative de clairance n'a été observée entre les patients des deuxsexes. Une faible dose initiale et des paliers de 25 mg sont donc recommandéschez l'enfant, en particulier ceux de faible poids corporel. Les adolescentspeuvent recevoir des doses identiques à celles de l'adulte.

Adolescents et sujets âgés

Le profil pharmacocinétique chez l’adolescent et le sujet âgé neprésente pas de différence significative par rapport à celui observé chezl’adulte âgé de 18 à 65 ans.

Altération de la fonction hépatique

Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique, lademi-vie de la sertraline est allongée et l’ASC est augmentée d’un facteur3 (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère,aucune accumulation significative de sertraline n'a été observée.

Pharmacogénomique

Les concentrations plasmatiques de sertraline ont été environ 50% plusélevées chez les métaboliseurs lents versus métaboliseurs rapides deCYP2C19. La signification clinique n’est pas claire, et la posologie doitêtre ajustée en fonction de la réponse clinique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité et cancérogenèse n’ont pas révélé de risque particulierpour l’homme.

Les études de toxicité sur la reproduction chez l'animal n'ont mis enévidence aucune tératogénicité ni aucun effet indésirable sur la fertilitémasculine. La foetoxicité observée a probablement été liée à la toxicitématernelle. La survie et le poids corporel des petits n'ont été diminuésqu'au cours des premiers jours suivant la mise-bas. Des données ont montré quela mortalité post-natale précoce était due à l'exposition in utero après lejour 15 de gestation. Les retards de développement post-natal observés chezles petits des femelles traitées ont probablement été dus aux effets sur lesmères et sont non significatifs quant au risque humain.

Les données animales obtenues chez les espèces de rongeurs et denon-rongeurs ne révèlent pas d’effets sur la fécondité.

Etudes chez les animaux juvéniles

Une étude de toxicologie a été conduite chez des rats juvéniles, au coursde laquelle la sertraline a été administrée par voie orale à des rats mâleset femelles entre J21 et J56 post-partum (à des doses de 10, 40 ou80 mg/kg/jour), suivie d’une phase de récupération sans traitementjusqu’à J196. Des retards dans la maturation sexuelle sont survenus chez lesmâles et les femelles à différentes doses (chez le rat mâle, à la dose de80 mg/kg et chez les femelles à des doses ≥10 mg/kg). Cependant, malgré cesobservations, aucun effet sertraline-dépendant sur les paramètres de lareproduction des rats mâles ou femelles n’a été observé. De plus, unedéshydratation, une rhinorrhée purulente et une réduction du gain de poidscorporel moyen ont été observées entre J21 et J56 post-partum. Tous leseffets cités ci-dessus et liés à l’administration de la sertraline ontété réversibles à un moment donné lors de la phase de récupération sanstraitement. La pertinence clinique de ces effets observés chez les ratstraités par la sertraline n’a pas été établie.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose anhydre, amidon de maïs, laurylsulfate de sodium, stéarate demagnésium, carboxyméthylamidon sodique.

Enveloppe de la gélule: gélatine, dioxyde de titane (E171), encred'impression noire (gomme laque, alcool isopropylique, oxyde de fer noir, alcoolde N-butyl, propylène glycol, éthanol dénaturé, eau purifiée).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7 ou 30 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium) ou filmthermosoudé (Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SUN PHARMA FRANCE

11–15 QUAI DE DION BOUTON

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 373 193 9 3 : 7 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 373 194 5 4 : 30 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 373 195 1 5 : 7 gélules sous film (Aluminium).

· 34009 373 196 8 3 : 30 gélules sous film (Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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