SETOFILM 8 mg, film orodispersible - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SETOFILM 8 mg, film orodispersible

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque film contient 8 mg d’ondansétron (base).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Film orodispersible.

Blanc, rectangulaire (taille 6 cm2), film orodispersible.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Prévention des nausées et vomissements aigus induits par lachimiothérapie moyennement émétisante.

· Prévention et traitement des nausées et vomissements retardés induitspar la chimiothérapie moyennement à hautement émétisante.

· Prévention et traitement des nausées et vomissements aigus et retardésinduits par la radiothérapie hautement émétisante.

· Prévention et traitement des nausées et vomissements postopératoires(NVPO).

· Prise en charge des nausées et vomissements induits par lachimiothérapie chez l’enfant âgé de 6 mois et plus (≥ 6 mois).

· Prévention et traitement des nausées et vomissements postopératoires(NVPO) chez l’enfant de 4 ans et plus (≥ 4 ans).

4.2. Posologie et mode d'administration

SETOFILM est destiné uniquement à la voie orale. Se référer aux RCPcorrespondants pour les formes pharmaceutiques d’ondansétron destinées àune autre voie.

SETOFILM peut être recommandé en cas de risque accru de fausse route. Ilpeut être utile pour les patients ayant des difficultés à avaler tels quel’enfant ou le sujet âgé.

Mode d’administration

· SETOFILM, film orodispersible doit être retiré de son sachet individuelen prenant soin de ne pas endommager le film.

· Ouvrir le sachet en suivant les traits indiqués et extraire le filmdoucement. Ne pas couper le sachet. Avant la prise,vérifier que le film n’estpas endommagé, seuls les films en bon état doivent être utilisés. Lespatients doivent vérifier que leur bouche est vide et que leurs doigts sontsecs avant de placer SETOFILM, film orodispersible sur la langue.

· Le film doit se désintégrer sur la langue sans eau en quelques secondes(dans la salive qui peut ensuite être avalée).

4.2.1 – Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie et laradiothérapie (NVCI/NVRI)

Adultes

Le potentiel émétique des traitements anticancéreux varie selon lesposologies et les associations de protocoles de chimiothérapie et deradiothérapie utilisés. Le choix du schéma posologique devra êtredéterminé selon l’intensité du risque émétique.

Chimiothérapie et radiothérapie émétisantes

L’ondansétron peut être administré par voie rectale, orale,intraveineuse ou intramusculaire.

SETOFILM est une spécialité destinée à la voie orale. La posologierecom­mandée par voie orale est de 8 mg 1 à 2 heures avant le traitement,suivi de 8 mg par voie orale 12 heures après.

Pour prévenir les vomissements prolongés ou retardés, se produisant aprèsles 24 premières heures, la prise orale de SETOFILM doit être poursuivie,jusqu’à 5 jours après le traitement. La posologie recommandée par voieorale est de 8 mg, 2 fois par jour.

Chimiothérapie hautement émétisante (i.e. forte dose de cisplatine)

L’ondansétron peut être administré par voie orale, rectale,intra­veineuse ou intramusculaire.

SETOFILM est une spécialité destinée à la voie orale. La posologierecom­mandée par voie orale est de 24 mg prise avec une dose de 12 mg dephosphate de sodium de dexaméthasone 1 à 2 heures avant le traitement.

Pour prévenir les vomissements prolongés ou retardés, se produisant aprèsles 24 premières heures, la prise orale de SETOFILM doit être poursuivie,jusqu’à 5 jours après le traitement. La posologie recommandée par voieorale est de 8 mg, 2 fois par jour.

Population pédiatrique

Nausées et vomissements induits par la chimiothérapi­e (NVCI)

La dose pour les NVCI peut être calculée à partir de la surface corporelle(SC) ou du poids – voir le tableau 1 ci-dessous. La dose journalièrecalculée à partir du poids est supérieure à celle calculée à partir de lasurface corporelle (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Il n’y a pas de données issues d’essais cliniques contrôlés surl’utilisation de l’ondansétron dans la prévention des nausées etvomissements retardés ou prolongés induits par les traitements cytotoxiques(NVCI) ou sur l’utilisation de l’ondansétron pour les nausées etvomissements induits par la radiothérapie (NVRI) chez l’enfant.

L’ondansétron doit être administré immédiatement avant lachimiothérapie en une dose I.V. unique. La dose I.V. unique ne doit pasexcéder 8 mg.

Un relais par la forme orale peut débuter douze heures plus tard et pourraêtre poursuivi pendant 5 jours. Voir le tableau 1 ci-dessous.

La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser la dose adulte de32 mg.

Tableau 1 : Calcul de la posologie basé sur la SC et le poids pour lachimiothérapie

a La dose I.V. ne doit pas dépasser 8 mg.

b La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser la dose adulte de32 mg.

*SETOFILM existe uniquement sous une forme orale, il n’est pas disponiblesous une forme intraveineuse.

**SETOFILM existe uniquement en films de 4 et 8 mg. Il n’est pas possiblede couper le film pour obtenir un dosage équivalent à 2 mg.

Patients âgés

L’ondansétron est bien toléré chez les patients de plus de 65 ans etaucune modification de posologie, de fréquence ou de voie d’administrati­onn’est requise.

Les prescripteurs doivent tenir compte des recommandations et de la pratiqueactuelle lorsqu’ils prescrivent l’ondansétron dans la prévention desnausées et vomissements retardés associés à la chimiothérapie ou laradiothérapie chez l’adulte, l’adolescent ou l’enfant.

4.2.2 – Prévention et traitement des nausées et vomissementspost-opératoires (NVPO)

Adultes

Prévention des nausées et vomissements post-opératoires

Pour la prévention des nausées et vomissements post-opératoires, la doseorale recommandée est de 16 mg une heure avant l’anesthésie.

Alternativement, 8 mg peuvent être administrés une heure avantl’anesthésie suivis de deux autres prises de 8 mg, à huit heuresd’intervalle.

Traitement des nausées et vomissements post-opératoires

Pour le traitement des nausées et vomissements post-opératoires avérés,l’admi­nistration intraveineuse ou intramusculaire est recommandée.

Population pédiatrique

Nausées et vomissements post-opératoires

Pour la prévention et le traitement des NVPO, une injection intraveineuselente est recommandée.

Alternativement, chez les enfants de poids égal ou supérieur à 40 kg, unedose orale de 4 mg de SETOFILM peut être utilisée une heure avantl’anesthésie, suivis d’une autre prise de 4 mg 12 heures après.

Aucune donnée relative à l’utilisation de l’ondansétron dans letraitement des NVPO chez les enfants de moins de 2 ans n’est disponible.

Patients âgés

L’expérience de l’utilisation de l’ondansétron dans la prévention etle traitement des NVPO chez les sujets âgés est limitée. Cependantl’on­dansétron est bien toléré chez les patients de plus de 65 ans recevantune chimiothérapie.

Populations particulières – toutes indications

Patients présentant une altération de la fonction rénale

Aucune modification de la posologie quotidienne, de la fréquenced’ad­ministration ou de la voie d’administration n’est requise.

Patients présentant une altération de la fonction hépatique

La clairance de l’ondansétron est significativement réduite et lademi-vie sérique significativement prolongée chez les sujets avec unealtération modérée ou sévère de la fonction hépatique. Chez ces patients,une dose totale quotidienne de 8 mg ne doit pas être dépassée.

Patients métaboliseurs lents de la spartéine et de la débrisoquine

La demi-vie d’élimination de l’ondansétron n’est pas modifiée chezles patients classés comme métaboliseurs lents de la spartéine et de ladébrisoquine. En conséquence, pour ces patients, les niveaux d’exposition aumédicament après des doses répétées ne seront pas différents de ceuxobservés pour la population générale. Aucun changement dans la posologiequoti­dienne ou la fréquence d’administration n’est requis.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Hypersensibilité à d’autres antagonistes sélectifs des récepteurs5-HT3 (par exemple granisétron, dolasétron).

· Basés sur des cas rapportés d’hypotension artérielle profonde et deperte de conscience lors de l’administration d’ondansétron avec duchlorhydrate d’apomorphine, la prise concomitante d’apomorphine estcontre-indiquée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des réactions d‘hypersensibilité ont été rapportées chez des patientsqui ont manifesté une hypersensibilité à d’autres antagonistes sélectifsdu récepteur 5-HT3. Les événements respiratoires doivent être traités defaçon symptomatique et les cliniciens doivent y porter une attentionparti­culière car pouvant constituer des signes précurseurs de réactionsd‘hy­persensibilité.

L’ondansétron allonge l’intervalle QT de façon dose-dépendante (voirrubrique 5.1). De plus, des cas de torsades de pointe chez des patients traitéspar ondansétron ont été rapportés après commercialisation. L'ondansétrondoit être évité chez les patients porteurs du syndrome congénital du QTlong. L’ondansétron doit être administré avec précaution chez les patientsqui ont développé ou sont susceptibles de développer une prolongation del’intervalle QTc parmi lesquels ceux présentant des troublesélectro­lytiques, une insuffisance cardiaque congestive, des brady-arythmies oules patients prenant d’autres médicaments qui entraînent une prolongation del’intervalle QT ou des troubles électrolytiques. Une hypokaliémie et unehypomagnésémie doivent être corrigées avant l’administrati­ond’ondansétron.

Ont été rapportés après commercialisation, des cas de patientsprésentant un syndrome sérotoninergique (incluant une altération de l’étatmental, une instabilité du système nerveux autonome et des troublesneuro­musculaires), consécutif à l’utilisation concomitante del’ondansétron avec d’autres médicaments sérotoninergiques (incluant lesinhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et lesinhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa)).Si un traitement concomitant par ondansétron et d’autres médicamentssé­rotoninergiqu­es est justifié sur le plan clinique, une surveillancea­déquate du patient est conseillée.

L’ondansétron pouvant ralentir le transit intestinal, les patientsprésentant des signes d’occlusion intestinale subaiguë doivent parconséquent être surveillés après l’administration.

Chez des patients subissant une chirurgie adénotonsillaire, la préventiondes nausées et des vomissements par administration d’ondansétron peutmasquer un saignement occulte. Pour cette raison, ces patients doivent êtresurveillés attentivement après ‘l’administration d’ondansétron.

Les patients pédiatriques recevant de l’ondansétron avec des agents dechimiothérapie hépatotoxiques doivent être étroitement surveillés en raisondes risques d’altération de la fonction hépatique.

En calculant la dose en mg/kg et lors de l’administration de trois doses àintervalles de 4 heures, la dose totale journalière sera plus élevée quelors de l’administration d’une dose de 5 mg/m2 suivie d’une dose orale.L’efficacité comparative de ces deux schémas thérapeutiques n’a pas étéétudiée dans les essais cliniques. Une comparaison inter-essais indique uneefficacité similaire pour les deux options (voir rubrique 5.1).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Apomorphine : Basés sur des cas rapportés d’hypotension artérielleprofonde et de perte de conscience lors de l’administration d’ondansétronavec le chlorhydrate d’apomorphine, la prise concomitante d’apomorphine estcontre-indiquée.

Il n’y a aucune preuve que l’ondansétron induise ou inhibe lemétabolisme d’autres médicaments fréquemment coadministrés. Des étudesspécifiques montrent que l’ondansétron n’interagit pas avec l’alcool, letémazépam, le furosémide, l’alfentanil, le tramadol, la morphine, lalignocaine, le thiopental et le propofol.

L’ondansétron est métabolisé par de nombreuses enzymes hépatiques ducytochrome P-450 : CYP3A4, CYP2D6 et CYP1A2. Du fait de la capacité denombreuses enzymes à métaboliser l’ondansétron, l’inhibition oul’activité réduite d’une de ces enzymes (par exemple le déficitcongénital en CYP2D6) est normalement compensée par les autres enzymes et iln’en résulte qu’une modification mineure ou non significative de laclairance de l’ondansétron ou de la dose requise.

Ont été rapportés après commercialisation, des cas de patientsprésentant un syndrome sérotoninergique (incluant une altération de l’étatmental, une instabilité du système nerveux autonome et des troublesneuro­musculaires), consécutif à l’utilisation concomitante del’ondansétron et d’autres médicaments sérotoninergiques (comme les ISRSet les IRSNa) (voir rubrique 4.4).

Phénytoïne, carbamazépine et rifampicine : Chez les patients traités avecdes inducteurs puissants du CYP3A4, la clairance orale de l’ondansétron aété augmentée et les concentrations sanguines d’ondansétron ontdiminué.

Tramadol : Des données issues d’études de faible effectif indiquent quel’ondansétron réduirait l’effet analgésique du tramadol.

L’utilisation de l’ondansétron avec des médicaments allongeantl’in­tervalle QT peut entraîner un allongement supplémentaire del’intervalle QT. L’utilisation concomitante de l’ondansétron avec desmédicaments cardiotoxiques (par exemple les anthracyclines telles que ladoxorubicine, la daunorubicine ou le trastuzumab), des antibiotiques (tels quel’érythromy­cine), des antifongiques (tels que le kétoconazole), desanti-arythmiques (tels que l’amiodarone) et des bêta-bloquants (tels quel’aténolol ou le timolol) peuvent augmenter le risque d’arythmie (voirrubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Sur la base de l’expérience acquise en matière d’étudesépidé­miologiques chez l’Homme, l’ondansétron est présumé provoquer desmalformations orofaciales au cours du premier trimestre de la grossesse.

Dans le cadre d’une étude de cohorte comprenant 1,8 million degrossesses, l’utilisation d’ondansétron pendant le premier trimestre aété associée à un risque accru de fentes labiales (3 cas supplémentairespour 10 000 femmes traitées; risque relatif ajusté, 1,24, (IC 95 % :1,03–1,48)).

Les études épidémiologiques disponibles sur les malformations cardiaquesrévèlent des résultats contradictoires.

Les études sur des animaux n’indiquent aucun effet nocif direct ouindirect en ce qui concerne la toxicité pour la reproduction.

L’ondansétron ne doit pas être utilisé au cours du premier trimestre dela grossesse.

Des tests ont montré que l’ondansétron passait dans le lait des animauxqui allaitent.

Il est donc recommandé que les mères prenant de l’ondansétron­n’allaitent pas leur bébé.

Sans objet.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’ondansétron a peu ou pas d’influence sur l’aptitude à conduire età utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe d’organe et parfréquence. Les fréquences sont définies comme : très fréquent (> 1/10),fréquent (> 1/100 à < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000 à <1/100), rare (> 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).Les événements très fréquents, fréquents et peu fréquents ontgénéralement été déterminés à partir des données des études cliniques.L’in­cidence correspondante dans le bras placebo a été prise en compte. Lesévénements rares et très rares ont généralement été déterminés àpartir des données spontanées post-commercialisation.

Les fréquences ci-dessous ont été estimées sur la base desrecommandations posologiques standard d’ondansétron en fonction desindications thérapeutiques et des formes pharmaceutiques.

Affections du système immunitaire

Rare : réactions d’hypersensibilité immédiate, parfois sévères,incluant des réactions anaphylactiques.

Affections du système nerveux

Très fréquent : céphalées.

Peu fréquent : des convulsions, des troubles du mouvement y compris dessyndromes extrapyramidaux tels que des dystonies, des crises oculogyres et desdyskinésies ont été observées sans preuve définitive de séquellescliniques persistantes.

Rare : étourdissements pendant l’administration intraveineuse rapide.

Affections de la vision

Rare : troubles visuels transitoires (par exemple vision trouble)princi­palement lors de l’administration par voie intraveineuse.

Très rare : cécité transitoire principalement lors de l’administrationpar voie intraveineuse. La majorité des cas de cécité qui ont été signalésse sont résolus dans les 20 minutes. La plupart des patients avaient reçu unechimiothérapie comprenant du cisplatine. Quelques cas de cécité transitoireont été déclarés comme étant d’origine corticale.

Affections cardiaques

Peu fréquent : troubles du rythme, douleur thoracique avec ou sans décalagedu segment ST, bradycardie.

Rare : allongement de l’intervalle QTc (incluant torsades de pointe).

Affections vasculaires

Fréquent : bouffées de chaleur.

Peu fréquent : hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques ou médiastinales

Peu fréquent : hoquet.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : constipation.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : augmentations asymptomatiques des valeurs de la fonctionhépatique. Ces événements ont été fréquemment observés chez les patientsrecevant une chimiothérapie comprenant du cisplatine.

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Très rare : éruption cutanée toxique y compris nécrolyse épidermiquetoxique.

Le profil d’effets indésirables chez les enfants et les adolescents étaitcomparable à celui observé chez l’adulte.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Actuellement, peu d’informations concernant le surdosage d’ondansétronsont disponibles, cependant un nombre limité de patients a eu des surdosages.Les manifestations qui ont été signalées incluent des troubles visuels, uneconstipation sévère, une hypotension et des épisodes vaso-vagaux avec un blocauriculo-ventriculaire transitoire du second degré. Dans tous les cas, larésolution a été totale.

L’ondansétron prolonge l’intervalle QT de façon dose-dépendante. Uncontrôle de l’ECG est recommandé en cas de surdosage.

Il n’existe pas d’antidote spécifique de l’ondansétron. Parconséquent, en cas de surdosage suspecté, un traitement symptomatique etd’appoint approprié doit être instauré.

L’utilisation d’ipécacuanha pour traiter le surdosage par ondansétronn’est pas recommandée puisqu’il est improbable que les patients répondentà cause de l’action anti-émétique de l’ondansétron lui-même.

Des cas compatibles avec un syndrome sérotoninergique ont été rapportésdans la population pédiatrique suite à un surdosage accidentel en ondansétronpar voie orale (ingestion estimée supérieure à 4 mg/kg) chez des nourrissonset des enfants âgés de 12 mois à 2 ans.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiémétiques et antinauséeux,an­tagonistes de la sérotonine (5-HT3), code ATC : A04AA01.

L’ondansétron est un puissant antagoniste hautement sélectif desrécepteurs 5-HT3 à la sérotonine.

Son mode d’action précis permettant le contrôle des nausées etvomissements n’est pas connu.

La chimiothérapie et la radiothérapie peuvent entraîner une libération de5-HT dans l’intestin grêle déclenchant un réflexe de vomissement parstimulation des récepteurs 5-HT3 situés sur les fibres afférentes du vague.L’ondansétron bloque le déclenchement de ce réflexe. L’excitation desfibres afférentes du vague peut également provoquer une libération de 5-HTdans l’area postrema, située dans le plancher du quatrième ventricule etcela peut également favoriser les vomissements à travers un mécanismecentral. L’effet de l’ondansétron dans la gestion des nausées etvomissements induits par la chimiothérapie cytotoxique et la radiothérapie estprobablement dû à l’antagonisme des récepteurs 5-HT3 sur les neuronessitués à la fois dans le système nerveux central et périphérique. Lesmécanismes d’action en cas de nausées et vomissements post-opératoires nesont pas connus mais il peut y avoir une similitude avec des nausées etvomissements induits par des cytotoxiques.

L’ondansétron ne modifie pas les concentrations plasmatiques deprolactine.

L’efficacité de l’ondansétron dans les vomissements induits par lesopiacés n’est pas encore établie.

L’effet de l’ondansétron sur l’intervalle QTc a été évalué dansune étude croisée, en double aveugle, randomisée, contrôlée avec placebo etmédicament actif (moxifloxacine) chez 58 hommes et femmes adultes sains. Desdoses d’ondansétron de 8 mg et 32 mg, administrées par voie intraveineusesur 15 minutes ont été utilisées. A la plus forte dose testée de 32 mg,la différence moyenne maximale corrigée (limite supérieure de l’indice deconfiance à 90%) de l’intervalle QTcF par rapport au placebo était de 19,6(21,5) msec. A la plus faible dose testée de 8 mg, la différence moyennemaximale corrigée (limite supérieure de l’indice de confiance à 90%) del’intervalle QTcF par rapport au placebo était de 5,8 (7,8) msec. Dans cetteétude, il n’y a pas eu d’intervalles QTcF mesurés supérieurs à 480 msecet aucun allongement de l’intervalle QTcF n’était plus élevé que60 msec. Aucune modification significative n’a été observée pour lesintervalles PR ou QRS mesurés par ECG.

Population pédiatrique

L’efficacité de l’ondansétron dans le contrôle des nausées etvomissements induits par une chimiothérapie anticancéreuse a été évaluéedans un essai randomisé en double-aveugle chez 415 patients âgés de 1 à18 ans. Les jours de chimiothérapie, les patients recevaient soit 5 mg/m2d’ondan­sétron intraveineux + 4 mg d’ondansétron oral après 8–12 h ou0,45 mg/kg d’ondansétron intraveineux + placebo oral après 8–12 h.

Après chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg d’ondansétronoral deux fois par jour pendant 3 jours. Le taux de contrôle complet desépisodes émétiques, le jour de la chimiothérapie où ils étaient les plusintenses, était au minimum de 49 % (5 mg/m2 intraveineux + 4 mgd’ondansétron oral) et 41 % (0,45 mg/kg intraveineux + placebo oral).

Après chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg d’ondansétronsirop deux fois par jour pendant 3 jours.

Aucune différence dans l’incidence globale ou dans la nature des effetsindésirables n’a été observée entre les deux groupes de traitement.

Un essai randomisé en double-aveugle avec contrôle placebo chez438 patients âgés de 1 à 17 ans a démontré un contrôle complet desépisodes émétiques le jour de la chimiothérapie où ils étaient les plusintenses chez :

· 73% des patients lorsque l’ondansétron était administré par voieintraveineuse à une dose de 5 mg/m2 associé à 2–4 mg de dexaméthasone parvoie orale

· 71 % des patients lorsque l‘ondansétron était administré en sirop àune dose de 8 mg + 2–4 mg de dexaméthasone par voie orale les jours dechimiothérapie.

Après chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg d’ondansétronoral deux fois par jour pendant 2 jours.

Aucune différence dans la fréquence globale ou dans la nature des effetsindésirables n’a été observée entre les deux groupes de traitement.

L’efficacité de l’ondansétron chez 75 enfants âgés de 6 à 48 moisa été étudiée dans un essai ouvert, non-comparatif, à un seul bras. Tousles enfants ont reçu trois doses d’ondansétron de 0,15 mg/kg par voieintraveineuse, administrées 30 minutes avant le début de la chimiothérapie,puis quatre et huit heures après la première dose. Le contrôle complet desépisodes émétiques a été atteint chez 56 % des patients.

Une autre étude ouverte, non-comparative, à un seul bras a étudiél’efficacité d’une dose d’ondansétron par voie intraveineuse de0,15 mg/kg suivie de deux doses d’ondansétron par voie orale de 4 mg chezdes enfants âgés de moins de 12 ans et 8 mg pour les enfants âgés de12 ans et plus (nombre total d’enfants inclus, n = 28). Le contrôle completdes épisodes émétiques a été atteint chez 42% des patients.

L’efficacité de l’ondansétron pris en dose unique dans la préventiondes nausées et vomissements post-opératoires a été évaluée dans un essairandomisé en double-aveugle versus placebo chez 670 patients âgés de 1 à24 mois (âge après conception ≥ 44 semaines, poids ≥ 3 kg). Les sujetsinclus devaient subir une intervention chirurgicale programmée, sousanesthésie générale et avaient un statut ASA ≤ III. Une dose uniqued’ondansétron de 0,1 mg/kg a été administrée dans les cinq minutessuivant l’induction de l’anesthésie. La proportion de sujets ayant eu aumoins un épisode émétique pendant les 24 heures d’évaluation (ITT) étaitsupérieure pour les patients ayant reçu le placebo que pour ceux ayant reçul’ondansétron (28% vs. 11%, p < 0,0001).

Quatre études menées en double-aveugle versus placebo ont été effectuéeschez 1 469 patients masculins et féminins (âgés de 2 à 12 ans) subissantune anesthésie générale. Les patients ont été randomisés afin de recevoirune dose I.V. unique d’ondansétron (0,1 mg/kg pour les patientspédia­triques pesant 40 kg ou moins, 4 mg pour les patients pédiatriquespesant plus de 40 kg ; nombre de patients = 735) ou le placebo (nombre depatients = 734). Le traitement à l’étude a été administré sur une duréed’au moins 30 secondes, immédiatement avant ou après l’induction del’anesthésie. L’ondansétron a été significativement plus efficace que leplacebo dans la prévention des nausées et des vomissements.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

SETOFILM est un film orodispersible. Une fois au contact avec la salive, ilse désagrège en quelques secondes.

Après administration orale d’ondansétron, l’absorption est rapide avecune concentration plasmatique maximale d’environ 30 ng/ml atteinteappro­ximativement 1,5 heures après une dose de 8 mg. Le sirop et lescomprimés sont bioéquivalents et ont une biodisponibilité orale absolue de60%. Le métabolisme de l’ondansétron après une dose orale, intraveineuse ouintramusculaire est similaire avec une demi-vie d’élimination terminaled’environ 3 heures et un volume de distribution à l’état d’équilibred’en­viron 140 L. L’ondansétron ne se lie pas fortement aux protéines(70–76%) et est éliminé de la circulation générale principalement par unmétabolisme hépatique selon plusieurs voies enzymatiques. Une quantitéinférieure à 5% de la dose absorbée est excrétée sous forme inchangée dansl’urine. L’absence de l’enzyme CYP2D6 (polymorphisme de la débrisoquine)n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de l’ondansétron. Lespropriétés pharmacocinétiques de l’ondansétron sont inchangées pour desdoses répétées.

Enfants et adolescents (âgés de 1 mois à 17 ans)

Chez les patients pédiatriques âgés de 1 à 4 mois (n = 19) ayant subiune chirurgie, la clairance normalisée par le poids était d’environ 30% pluslente que chez les patients âgés de 5 à 24 mois (n = 22) mais comparable àcelle des patients âgés de 3 à 12 ans.

La demi-vie dans la population pédiatrique âgée de 1 à 4 mois était enmoyenne de 6,7 heures et de 2,9 heures chez les patients âgés de 5 à24 mois et de 3 à 12 ans. Les différences des paramètresphar­macocinétiques dans la population de patients âgés de 1 à 4 moispeuvent être expliquées en partie par le pourcentage supérieur d’eaucorporelle totale chez les nouveau-nés et les nourrissons et un volume dedistribution plus élevé pour les médicaments hydrosolubles tels quel’ondansétron.

Chez les patients pédiatriques âgés de 3 à 12 ans ayant subi unechirurgie programmée avec anesthésie générale, les valeurs absolues pour laclairance et le volume de distribution de l’ondansétron étaient réduits encomparaison des valeurs des patients adultes. Ces deux paramètres augmentaientde manière linéaire avec le poids et à partir de l’âge de 12 ans, lesvaleurs approchaient celles des jeunes adultes. Lorsque la clairance et levolume de distribution étaient ajustés au poids corporel, les valeurs de cesparamètres étaient similaires entre les différents groupes d’âge.L’utilisation de doses en fonction du poids permet de compenser lesmodifications liées à l’âge et est efficace pour la normalisation del’exposition systémique chez les patients pédiatriques.

Une analyse pharmacocinétique de la population a été effectuée chez428 sujets (patients atteints de cancer, patients opérés et volontairessains) âgés de 1 mois à 44 ans après une administration intraveineused’on­dansétron. En se basant sur cette analyse, l’exposition systémique enondansétron (ASC) après administration orale ou intraveineuse chez les enfantset les adolescents était comparable à celle des adultes, à l’exception desnourrissons âgés de 1 à 4 mois. Le volume de distribution était lié àl’âge et était plus faible chez les adultes que chez les nourrissons et lesenfants. La clairance était liée au poids mais non à l’âge àl’exception des nourrissons âgés de 1 à 4 mois. Il est difficile deconclure à une réduction supplémentaire de la clairance liée à l’âgechez les nourrissons de 1 à 4 mois ou à une simple variabilité inhérenteau faible nombre de sujets étudiés dans cette tranche d’âge. Etant donnéque les patients âgés de moins de 6 mois ne recevront qu’une dose unique encas de nausées et vomissements post-opératoires, il est peu probable qu’uneclairance diminuée soit cliniquement pertinente.

Des études chez des sujets âgés volontaires sains ont montré desaugmentations liées à l’âge légères mais non significatives à la fois dela biodisponibilité orale (65%) et de la demi-vie (5 heures). Des disparitésentre les sexes ont été observées dans le métabolisme de l’ondansétron,chez les femmes avec une vitesse et un taux d’absorption plus élevé aprèsune dose orale et une réduction de la clairance systémique et du volume dedistribution (ajustés au poids).

Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale(clairance de la créatinine > 15 ml/min), la réduction de la clairancesystémique et du volume de distribution est à l’origine d’une légèreaugmentation non cliniquement significative de la demi-vie d’élimination(5,4 h). Une étude chez des patients présentant une insuffisance rénalesévère ayant besoin d’une hémodialyse régulière (examinés entre lesdialyses) a montré que la pharmacocinétique de l’ondansétron étaitessentie­llement inchangée.

Chez les patients présentant une altération sévère de la fonctionhépatique, la clairance systémique est nettement réduite avec une demi-vied’élimination prolongée (15–32h) et une biodisponibilité orale proche de100% en raison d’un métabolisme pré-systémique réduit.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologieen administration répétée, de génotoxicité, cancérogénèse n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’homme.

L’ondansétron et ses métabolites s’accumulent dans le lait des rats, leratio lait/plasma était de 5,2:1.

Une étude menée sur clones humains de canaux ioniques cardiaques a montréque l’ondansétron a la capacité d’affecter la repolarisation cardiaque viale blocage des canaux potassiques HERG.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Poly (vinyl alcool), macrogol 1000, acésulfame de potassium (E950),glycérol (E422), dioxyde de titane (E171), amidon de riz, lévomenthol,po­lysorbate 80 (E433).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver le sachet soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

L’emballage primaire est un sachet qui sera ouvert et enlevé avantl’application. Le sachet est composé de papier kraft (couche extérieure), dePEBD, de papier d’aluminium et de Surlyn (couche interne).

Sachets conditionnés en boîte de 2, 4, 6, 10, 30 et 50.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NORGINE B.V.

ANTONIO VIVALDISTRAAT 150

1083HP AMSTERDAM

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 273 692 3 ou 34009 273 692 3 0 : Film orodispersible en sachet(PEBD/A­Iuminium/Surlyn). Boîte de 2.

· 273 694 6 ou 34009 273 694 6 9 : Film orodispersible en sachet(PEBD/A­Iuminium/Surlyn). Boîte de 4.

· 492 913–5 ou 34009 492 913 5 9 : Film orodispersible en sachet(PEBD/A­Iuminium/Surlyn). Boîte de 6.

· 492 914–1 ou 34009 492 914 1 0 : Film orodispersible en sachet(PEBD/A­Iuminium/Surlyn). Boîte de 10.

· 584 293 3 ou 34009 584 293 3 0 : Film orodispersible en sachet(PEBD/A­Iuminium/Surlyn). Boîte de 30.

· 577 921–2 ou 34009 577 921 2 1 : Film orodispersible en sachet(PEBD/A­Iuminium/Surlyn). Boîte de 50

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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