SEVIKAR 40 mg/5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SEVIKAR 40 mg/5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Olmésartanmédo­xomil........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...40,00 mg

Amlodipine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..5,00 mg

Sous forme de bésilated’amlo­dipine.......­.............­.............­.............­.............­.............­..........6,944 mg

Pour un comprimé pelliculé

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé de 8 mm, crème, rond, marqué d’un « C75 » surl’une des faces.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle.

SEVIKAR est indiqué chez les patients adultes dont la pression artériellen’est pas suffisamment contrôlée par l’olmésartan médoxomil oul’amlodipine en monothérapie (voir rubriques 4.2 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

La posologie recommandée de SEVIKAR est d’un comprimé par jour.

SEVIKAR 40 mg/5 mg, comprimé pelliculé peut être administré chez lespatients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée parSEVIKAR 20 mg/5 mg.

Une adaptation progressive de la dose de chacun des composants estrecommandée avant de passer à l’association à dose fixe. Le passage directde la monothérapie à l’association à dose fixe peut être envisagé s’ilest cliniquement justifié.

Pour des raisons de commodité, les patients qui prennent de l’olmésartanmé­doxomil et de l’amlodipine séparément sous forme de comprimés peuventprendre à la place le dosage de SEVIKAR comprimé correspondant aux mêmesdoses de ces deux composants.

SEVIKAR peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Sujets âgés (65 ans et plus)

Dans la plupart des cas, aucune adaptation posologique de la doserecommandée n’est nécessaire chez les sujets âgés mais toute augmentationde la posologie doit être effectuée avec précaution (voir rubriques 4.4 et5.2). Si une augmentation jusqu’à la posologie maximale de 40 mgd’olmésartan médoxomil par jour s’avère nécessaire, la pressionartérielle doit être étroitement surveillée.

Insuffisance rénale

Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée(clairance de la créatinine comprise entre 20 et 60 ml/min), la posologiemaximale d’olmésartan médoxomil est de 20 mg par jour en une prise, comptetenu de l’expérience limitée des plus forts dosages dans ce groupe depatients. Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairancede la créatinine < 20 ml/min), l’utilisation de SEVIKAR estdéconseillée (voir rubriques 4.4 et 5.2). Chez les patients ayant uneinsuffisance rénale modérée, il est conseillé de surveiller les taux depotassium et de créatinine.

Insuffisance hépatique

SEVIKAR doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique légère à modérée (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, la posologieinitiale recommandée d’olmésartan médoxomil est de 10 mg par jour en uneprise et la posologie maximale est de 20 mg par jour en une prise. Unesurveillance étroite de la pression artérielle et de la fonction rénale estrecommandée chez les patients insuffisants hépatiques déjà traités par desdiurétiques et/ou par d’autres antihypertenseurs. Il n’y a pasd’expérience de l’utilisation d’olmésartan médoxomil chez les patientsayant une insuffisance hépatique sévère.

Comme pour tout antagoniste calcique, la demi-vie de l’amlodipine estprolongée chez les patients présentant une altération de la fonctionhépatique et les recommandations posologiques n’ont pas été établies. Parconséquent, SEVIKAR doit être administré avec précaution chez ces patients.Les propriétés pharmacocinétiques de l’amlodipine n’ont pas étéétudiées en cas d’insuffisance hépatique sévère. L’amlodipine doitêtre débutée à la dose la plus faible et augmentée lentement chez lespatients atteints d’insuffisance hépatique sévère. L’utilisation deSEVIKAR chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de SEVIKAR chez les enfants et lesadolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnéen’est disponible.

Le comprimé doit être avalé avec une quantité suffisante de liquide (parexemple un verre d’eau). Le comprimé ne doit pas être mâché et doit êtrepris au même moment chaque jour.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives, aux dihydropyridines ou àl’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· Insuffisance hépatique sévère et obstruction des voies biliaires (voirrubrique 5.2).

· L’association de SEVIKAR à des médicaments contenant de l’aliskirenest contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou uneinsuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

· En raison de la présence d’amlodipine, SEVIKAR est égalementcontre-indiqué chez les patients présentant :

o Une hypotension sévère.

o Un choc (y compris un choc cardiogénique).

o Une obstruction de la voie d’ejection du ventricule gauche (par exempleune sténose aortique de haut grade).

o Une insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après un infarctusdu myocarde en phase aiguë.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients présentant unehypovolémie et/ou une déplétion sodée secondaire à un traitementdiu­rétique intensif, un régime hyposodé, une diarrhée ou des vomissements,en particulier après la première prise. Il est recommandé de corriger cettesituation avant l’administration de SEVIKAR ou d’instaurer une surveillancemé­dicale étroite au début du traitement.

Chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénale dépendentde façon prédominante de l’activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant uneinsuffisance cardiaque congestive sévère ou une atteinte rénale sous-jacente,y compris une sténose artérielle rénale), le traitement par d’autresmédicaments agissant sur ce système, tels que les antagonistes des récepteursde l’angiotensine II, a été associé à des cas d’hypotension aiguë,d’hypera­zotémie, d’oligurie ou, plus rarement, à des cas d’insuffisance­rénale aiguë.

Il existe un risque accru d’hypotension sévère et d’insuffisance­rénale lorsque les patients présentant une sténose bilatérale de l’artèrerénale ou une sténose de l’artère sur un rein fonctionnel unique sonttraités par des médicaments qui agissent sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone.

Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale traitéspar SEVIKAR, un contrôle périodique de la kaliémie et de la créatininémieest recommandé. L’utilisation de SEVIKAR est déconseillée chez les patientsayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <20 ml/min) (voir rubriques 4.2 et 5.2). Aucune donnée n’est disponiblecon­cernant l’utilisation de SEVIKAR chez les patients ayant eu unetransplantation rénale récente ou chez les patients ayant une insuffisancerénale terminale (clairance de la créatinine < 12 ml/min).

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II(ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémieet d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, ARAII ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et5.1). Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARAII nedoivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

L’exposition à l’amlodipine et à l’olmésartan médoxomil estaugmentée chez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique5.2). Des précautions doivent être prises lors de l’administration deSEVIKAR chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère àmodérée. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, ladose d’olmésartan médoxomil ne doit pas dépasser 20 mg (voir rubrique4.2). Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique,l’am­lodipine doit être initiée à la posologie la plus faible et doit êtreutilisée avec précaution, aussi bien durant l’initiation du traitement quelors d’une augmentation de dose. L’utilisation de SEVIKAR chez les patientsayant une insuffisance hépatique sévère est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

Comme avec les autres antagonistes de l’angiotensine II ou les inhibiteursde l’enzyme de conversion de l’angiotensine, une hyperkaliémie peutsurvenir au cours du traitement, en particulier en cas d’insuffisance rénaleet/ou d’insuffisance cardiaque (voir rubrique 4.5). Une étroite surveillancede la kaliémie est recommandée chez ces patients à risque.

La prise concomitante de suppléments potassiques, de diurétiquesépar­gneurs de potassium, de substituts du sel contenant du potassium oud’autres médicaments susceptibles d’augmenter les taux sériques depotassium (héparine, etc…) doit être faite avec précaution ets’accompagner d’un contrôle fréquent de la kaliémie.

Comme avec les autres antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II,l’association au lithium est déconseillée (voir rubrique 4.5).

En raison de la présence d’amlodipine, comme avec tous les autresvasodila­tateurs, les patients présentant un rétrécissement aortique ou mitralou une cardiomyopathie hypertrophique obstructive devront faire l’objetd’une attention particulière.

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondentgéné­ralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition dusystème rénine-angiotensine. L’utilisation de SEVIKAR est doncdéconseillée chez ces patients.

Du fait de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, desmodifications de la fonction rénale sont à prévoir chez les individus àrisque. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère dontla fonction rénale peut dépendre de l'activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone, le traitement par des inhibiteurs de l'enzymede conversion de l'angiotensine (IEC) ou par des antagonistes des récepteurs del'angiotensine a été associé à une oligurie et/ou à une augmentationpro­gressive de l'urée sanguine et (dans de rares cas) à une insuffisancerénale aiguë et/ou au décès.

Les patients présentant une insuffisance cardiaque doivent être traitésavec précaution. Dans une étude à long terme de l'amlodipine, contrôléeversus placebo, réalisée chez des patients présentant une insuffisancecar­diaque sévère (de stade III ou IV de la classe NYHA), l’incidencerap­portée des oedèmes pulmonaires était supérieure dans le groupe depatients traités par l’amlodipine par rapport au groupe placebo (voirrubrique 5.1). Les inhibiteurs calciques, dont l’amlodipine, doivent êtreutilisés avec précaution chez les patients présentant une insuffisancecar­diaque congestive, car ils peuvent augmenter le risque d’événementscar­diovasculaires futurs et la mortalité.

De très rares cas de diarrhées chroniques sévères avec perte de poidssubstantielle ont été rapportés chez les patients traités par olmésartanquelques mois à quelques années après le début du traitement, possiblementcausées par une réaction localisée d’hypersensibilité retardée. Lesbiopsies intestinales des patients ont souvent montré une atrophievillo­sitaire. Si un patient traité par olmésartan médoxomil développe cessymptômes, et en l’absence d’autres étiologies apparentes, le traitementpar olmésartan doit être immédiatement arrêté et ne doit pas être repris.Si la diarrhée ne s’améliore pas durant la semaine suivant l’arrêt, leconseil d’un spécialiste (notamment un gastro-entérologue) doit êtreenvisagé.

Comme avec tous les autres antagonistes de l’angiotensine II, la diminutionde la pression artérielle sous SEVIKAR peut être légèrement plus faible chezles sujets noirs, probablement en raison de la prévalence plus élevée d’untaux de rénine bas dans cette population.

Chez les sujets âgés, la dose doit être augmentée avec précaution (voirrubrique 5.2).

Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent pas êtredébutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par antagonistesdes récepteurs de l’angiotensine II ne soit considéré comme essentiel, ilest recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier letraitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécuritéétabli pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitementpar antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doit être arrêtéimmédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voirrubriques 4.3 et 4.6).

Comme avec tout antihypertenseur, chez les patients atteints d’une maladiecardiaque ischémique ou d’une maladie ischémique cérébrovasculaire, unediminution trop importante de la pression artérielle peut entraîner uninfarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimépelliculé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

· Autres agents antihypertenseurs

L‘effet antihypertenseur de SEVIKAR peut être majoré par l’utilisation­concomitante d’autres antihypertenseurs (par exemple alpha-bloquants,diu­rétiques).

· Inhibiteurs de l’enzyme de conversion, antagonistes des récepteurs del’angiotensine II et aliskiren

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’évènements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

· Médicaments modifiant la kaliémie

L’administration concomitante de diurétiques épargneurs de potassium, desuppléments potassiques, de substituts du sel contenant du potassium oud’autres médicaments susceptibles d’augmenter les taux de potassiumsérique (par exemple l’héparine, les inhibiteurs de l’enzyme de conversionde l’angiotensine) peut entraîner une augmentation de la kaliémie (voirrubrique 4.4). Si ces médicaments modifiant les taux de potassium doivent êtreprescrits avec SEVIKAR, une surveillance de la kaliémie est recommandée.

· Lithium

Des augmentations réversibles de la lithiémie pouvant atteindre des valeurstoxiques ont été rapportées en cas d’administration concomitante de lithiumavec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et,rarement, avec les antagonistes de l’angiotensine II. Par conséquent,l’u­tilisation concomitante de SEVIKAR et du lithium est déconseillée (voirrubrique 4.4). Si cette association s’avère nécessaire, une surveillancestricte de la lithiémie est recommandée.

· Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris inhibiteurssé­lectifs de la COX-2, acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et AINS nonsélectifs

Une diminution de l’effet antihypertenseur est possible en casd’administration concomitante d’antagonistes de l’angiotensine II etd’AINS. De plus, l’utilisation concomitante d’antagonistes del’angiotensine II et d’AINS peut conduire à un risque accru d’aggravationde la fonction rénale et à une augmentation de la kaliémie. Par conséquent,une surveillance de la fonction rénale en début de traitement et unehydratation correcte du patient sont recommandées.

· Colesevelam, agent chélateur des acides biliaires

L’administration concomitante de chlorhydrate de colesevelam, agentchélateur des acides biliaires, réduit l’exposition systémique et laconcentration plasmatique maximale d’olmésartan et réduit la demi-vied’élimination. L’administration d’olmésartan médoxomil au moins4 heures avant l’administration de chlorhydrate de colesevelam diminue lerisque d’interaction médicamenteuse. L’administration d’olmésartanmé­doxomil au moins 4 heures avant la dose de chlorhydrate de colesevelam doitêtre envisagée (voir rubrique 5.2).

Informations supplémentaires

Une légère diminution de la biodisponibilité de l’olmésartan a étéobservée après traitement par antiacides (hydroxyde d’aluminium et demagnésium).

L’olmésartan médoxomil n’a pas eu d’effet significatif sur lespropriétés pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de la warfarine ou surles propriétés pharmacocinétiques de la digoxine. L’association­d’olmésartan médoxomil et de pravastatine n’a pas eu d’incidenceclinique significative sur les propriétés pharmacocinétiques de chacune dessubstances chez les sujets sains.

In vitro, l’olmésartan n’a pas montré d’effets inhibiteurscli­niquement significatifs sur les enzymes du cytochrome P450 humain 1A1/2, 2A6,2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4, et n’a pas ou peu d’effet inducteur surl’activité du cytochrome P450 chez le rat. Aucune interaction cliniquesigni­ficative entre l’olmésartan et les médicaments métabolisés par lesenzymes du cytochrome P450, citées ci-dessus, n’est attendue.

Effets d’autres médicaments sur l’amlodipine

· Inhibiteurs du CYP3A4

L’utilisation concomitante d’amlodipine avec des inhibiteurs forts oumodérés du CYP3A4 (inhibiteurs de la protéase, antifongiques azolés,macrolides tels que l’érythromycine ou la clarithromycine, le vérapamil oule diltiazem) peut donner lieu à une augmentation significative de laconcentration plasmatique d’amlodipine. La traduction clinique de cesvariations pharmacocinétiques peut être plus prononcée chez le sujet âgé.Le risque d’hypotension est augmenté. Une surveillance étroite des patientsest recommandée et un ajustement de la dose pourra être nécessaire.

· Inducteurs du CYP3A4

Lors de la co-administration d'inducteurs connus du CYP3A4, la concentration­plasmatique d'amlodipine peut varier. Par conséquent, la pression artérielledoit être surveillée et la posologie doit être ajustée pendant et aprèsl’utilisation du médicament associé, en particulier avec les inducteurspuissants du CYP3A4 (par ex. rifampicine, hypericum perforatum).

L’administration d’amlodipine avec du pamplemousse ou du jus depamplemousse n’est pas recommandée, car la biodisponibilité peut êtreaugmentée chez certains patients, ce qui peut entraîner une augmentation deseffets hypotenseurs.

· Dantrolène (perfusion)

Chez l’animal, une fibrillation ventriculaire et un collapsuscardio-vasculaire létaux ont été observés en association avec unehyperkaliémie après l’administration de vérapamil et de dantrolène IV.Compte tenu du risque d’hyperkaliémie, il est recommandé d’éviterl’admi­nistration concomitante d’inhibiteurs calciques comme l’amlodipinechez les patients susceptibles de présenter une hyperthermie maligne et dans laprise en charge de l’hyperthermie maligne.

Effets de l’amlodipine sur d’autres médicaments

Les effets antihypertenseurs de l’amlodipine s’ajoutent aux effetsantihyper­tenseurs d’autres antihypertenseurs.

Dans des études cliniques d’interaction, l’amlodipine n’a pas eud’effet sur les propriétés pharmacocinétiques de l’atorvastatine, ladigoxine ou la warfarine.

· Simvastatine

La co-administration de doses multiples de 10 mg d’amlodipine avec 80 mgde simvastatine a entraîné une augmentation de 77% de l’exposition à lasimvastatine par rapport à la simvastatine seule. La dose de simvastatine doitêtre limitée chez les patients recevant 20 mg d’amlodipine par jour.

· Tacrolimus

Il existe un risque d’augmentation des concentrations sanguines detacrolimus en cas d’administration concomitante avec l’amlodipine. Afind’éviter une toxicité du tacrolimus, l’administration d’amlodipine à unpatient traité par tacrolimus impose la surveillance des concentration­ssanguines du tacrolimus et un ajustement posologique du tacrolimus le caséchéant.

· Inhibiteurs de mTOR (mechanistic target of rapamycin – ciblemécanistique de la rapamycine)

Les inhibiteurs de mTOR comme le sirolimus, le temsirolimus etl’évérolimus sont des substrats du CYP3A. L’amlodipine est un faibleinhibiteur du CYP3A. En utilisation concomitante avec l’amlodipine, lesinhibiteurs de mTOR peuvent avoir une augmentation de leur activité.

· Ciclosporine

Dans une étude prospective chez des patients ayant bénéficié d’unetransplan­tation rénale, il a été observé une augmentation moyenne de 40 %du taux de ciclosporine en cas d’administration concomitante avecl’amlodipine. L’administration concomitante de SEVIKAR avec la ciclosporinepeut augmenter l’exposition à la ciclosporine. Une surveillance du taux deciclosporine lors d’une utilisation concomitante et des réductions de laposologie de la ciclosporine doivent être réalisées si besoin.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a pas de données concernant l’utilisation de SEVIKAR chez lafemme enceinte. Les études de toxicité sur la reproduction chez l’animaln’ont pas été réalisées avec SEVIKAR.

Olmésartan médoxomil (principe actif de SEVIKAR)

L’utilisation des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II estdéconseillée au 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4).L’utilisation des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II estcontre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. Il n’existe pas d’étudesépidé­miologiques contrôlées disponibles concernant l’utilisation des ARAIIau 1er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire à celui des IECpourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement par ARAII ne soitconsidéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes quienvisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En casde diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêtéimmédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de lagrossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d’exposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il estrecommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonctionrénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée parARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel en raison du risqued’hypotension (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Amlodipine (principe actif de SEVIKAR)

Les données disponibles sur un nombre limité de grossesses exposées àl’amlodipine ou à d’autres inhibiteurs calciques n’indiquent aucun effetindésirable sur la santé du fœtus. Cependant, il existe un risqued’accou­chement prolongé.

Par conséquent, SEVIKAR est déconseillé au 1er trimestre de la grossesseet contre-indiqué aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.3 et 4­.4).

L’olmésartan est excrété dans le lait des rates allaitantes. Cependant,l’ex­crétion de l’olmésartan dans le lait maternel n’est pas connue.L’amlodipine est excrété dans le lait maternel. La proportion de la dosematernelle reçue par le nourrisson a été estimée par un interquartile de3–7%, avec un maximum de 15%. L’effet de l’amlodipine sur les nourrissonsest inconnu. Durant l’allaitement, SEVIKAR est déconseillé et il estpréférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécuritébien établi pendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né oule prématuré.

Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête desspermatozoïdes ont été rapportées chez certains patients traités par desinhibiteurs calciques. Les données cliniques sont insuffisantes concernantl’effet potentiel de l’amlodipine sur la fécondité. Dans une étude menéechez le rat, des effets indésirables ont été détectés sur la fertilité desmâles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

SEVIKAR peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. La possibilité de survenueoccasi­onnelle de sensations vertigineuses, de céphalées, de nausées ou defatigue lors du traitement antihypertenseur, pouvant diminuer l’aptitude àréagir, doit être prise en compte. La prudence est recommandée en particulierau début du traitement.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors du traitementpar SEVIKAR sont des œdèmes périphériques (11,3%), des céphalées (5,3%) etdes sensations vertigineuses (4,5%).

Les effets indésirables observés sous SEVIKAR dans les essais cliniques,les études de tolérance après l’autorisation de mise sur le marché et lesnotifications spontanées sont résumées dans le tableau ci-dessous, de mêmeque les effets indésirables rapportés avec l’un des composants,l’ol­mésartan médoxomil et l’amlodipine, compte tenu des profils desécurité connus de ces substances.

Les définitions suivantes ont été utilisées dans le but de classer parordre de fréquence les effets indésirables :

Très fréquents (≥ 1/10)

Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100)

Rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

Très rares (< 1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base desdonnées disponibles)

Des cas isolés de rhabdomyolyse ont été rapportés avec des associationscom­portant des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. Des casisolés de syndrome extrapyramidal ont été rapportés chez les patientstraités avec de l’amlodipine.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet :<ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n’y a pas de données concernant le surdosage avec SEVIKAR. Les effetsles plus probables liés au surdosage en olmésartan médoxomil sont unehypotension et une tachycardie ; une bradycardie peut survenir en cas destimulation parasympathique (vagale). Un surdosage en amlodipine pourraitentraîner une importante vasodilatation périphérique avec une hypotensionpro­noncée et, peut-être, une tachycardie réflexe. Une hypotension systémiqueprononcée et éventuellement prolongée pouvant aller jusqu’à un choc fatala été rapportée.

En cas d’ingestion récente, un lavage gastrique peut être envisagé.L’ad­ministration de charbon activé à des sujets sains, immédiatement aprèsl’ingestion d’amlodipine ou dans les 2 heures qui ont suivi, a diminué demanière significative l’absorption de l’amlodipine.

En cas d’hypotension cliniquement significative due à un surdosage avecSEVIKAR, il faut instituer un suivi actif du système cardiovasculaire, avec unesurveillance étroite de la fonction cardiaque et pulmonaire, surélever lesextrémités et contrôler la volémie et la diurèse. Un vasoconstricteur peutêtre utilisé pour restaurer le tonus vasculaire et la pression artérielle, àcondition qu'il n'y ait pas de contre-indication à son utilisation. Legluconate de calcium administré par voie intraveineuse peut être utile pourinverser les effets du blocage des canaux calciques.

Puisque l’amlodipine se fixe fortement aux protéines plasmatiques, il estpeu probable que l’amlodipine puisse être éliminée par hémodialyse. Aucunedonnée n’est disponible quant à l’élimination de l’olmésartan pardialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antagonistes de l’angiotensine II etinhibiteurs calciques, code ATC : C09DB02.

SEVIKAR associe un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II,l’olmésartan médoxomil, à un inhibiteur calcique, le bésilated’amlo­dipine. L’association de ces substances actives a un effetantihyper­tenseur synergique, diminuant la pression artérielle de manière plusimportante que chacun des composants administré seul.

SEVIKAR

Dans un essai factoriel en double aveugle, randomisé, contrôlé versusplacebo, incluant 1940 patients (71% d’origine caucasienne et 29% d’originenon caucasienne) pendant 8 semaines, le traitement par les différents dosagesde SEVIKAR a entraîné des réductions significativement plus élevées de lapression artérielle diastolique et systolique par rapport aux monothérapies­respectives des composants. La réduction moyenne de la pression artériellesys­tolique/diasto­lique a été dose-dépendante : –24/-14 mmHg(association à 20 mg/5 mg), –25/-16 mmHg (association à 40 mg/5 mg)et –30/-19 mmHg (association à 40 mg/10 mg). SEVIKAR 40 mg/5 mg aentraîné une réduction supplémentaire de la pression artériellesys­tolique/diasto­lique en position assise de 2,5/1,7 mmHg par rapport àSEVIKAR 20 mg/5 mg. De même, SEVIKAR 40 mg/10 mg a entraîné une réductionsupplé­mentaire de la pression artérielle systolique/di­astolique en positionassise de 4,7/3,5 mmHg par rapport à SEVIKAR 40 mg/5 mg. La proportion depatients atteignant les valeurs cibles de pressions artérielles systolique etdiastolique (< 140/90 mmHg chez les patients non diabétiques et < 130/80mmHg chez les patients diabétiques) a été respectivement de 42,5%, 51,0% et49,1% pour SEVIKAR 20 mg/5 mg, pour SEVIKAR 40 mg/5 mg et pour SEVIKAR40 mg/10 mg. La majeure partie de l’effet antihypertenseur de SEVIKAR agénéralement été obtenue dans les 2 premières semaines du traitement.

Un deuxième essai en double aveugle, randomisé, contrôlé versus placebo,a évalué l’efficacité de l’ajout d’amlodipine chez des patientsd’origine caucasienne dont la pression artérielle était insuffisammen­tcontrôlée par olmésartan médoxomil 20 mg en monothérapie pendant8 semaines. Chez les patients qui ont continué à recevoir 20 mgd’olmésartan médoxomil seul, la pression artériellesys­tolique/diasto­lique a été réduite de –10,6/-7,8 mmHg après8 semaines supplémentaires de traitement. L’addition d’amlodipine 5 mgpendant 8 semaines a entraîné une réduction de la pression artériellesys­tolique/diasto­lique de –16,2/-10,6 mmHg (p = 0,0006). La proportion depatients atteignant les valeurs cibles de pression artérielle (< 140/90 mmHgchez les patients non diabétiques et < 130/80 mmHg chez les patientsdiabé­tiques) était de 44,5% avec l’association 20 mg/5 mg versus 28,5% avecl’olmésartan médoxomil 20 mg seul.

Un essai supplémentaire a évalué l’addition de différentes dosesd’olmésartan médoxomil chez des patients d’origine caucasienne dont lapression artérielle était insuffisamment contrôlée par amlodipine 5 mg enmonothérapie pendant 8 semaines. Chez les patients qui ont continué àrecevoir 5 mg d’amlodipine seule, la pression artériellesys­tolique/diasto­lique a été réduite de –9,9/-5,7 mmHg après8 semaines supplémentaires. L’addition d’olmésartan médoxomil 20 mg aentraîné une réduction de la pression artérielle systolique/di­astoliquede –15,3/-9,3 mmHg et l’addition d’olmésartan médoxomil 40 mg aentraîné une réduction de la pression artérielle systolique/di­astoliquede –16,7/-9,5 mmHg (p < 0,0001). Les proportions de patients atteignantles valeurs cibles de pression artérielle (< 140/90 mmHg chez les patientsnon diabétiques et < 130/80 mmHg chez les patients diabétiques) ont étéde 29,9% dans le groupe qui a continué à recevoir l’amlodipine 5 mg seule,53,5% avec SEVIKAR 20 mg/5 mg et 50,5% avec SEVIKAR 40 mg/5 mg.

Aucune étude randomisée comparant, chez les patients hypertendus noncontrôlés, l’utilisation de doses moyennes de SEVIKAR versus des dosescroissantes jusqu’à la dose maximale d’amlodipine ou d’olmésartan enmonothérapie n’est disponible.

Ces 3 essais ont confirmé que la baisse de la pression artérielle induitepar SEVIKAR administré une fois par jour est maintenue sur 24h, avec desrapports vallée-pic de 71% à 82% pour les réponses systolique et diastoliqueet l’efficacité sur 24h a été confirmée par mesure ambulatoire de lapression artérielle.

L’effet antihypertenseur de SEVIKAR est identique quels que soient l’âgeet le sexe, et que les patients soient ou non diabétiques.

Dans 2 extensions d’essais en ouvert et non randomisés, le maintien del’efficacité de SEVIKAR 40 mg/5 mg a été démontré à un an chez 49 à67% des patients.

Olmésartan médoxomil (principe actif de SEVIKAR)

L’olmésartan médoxomil, composant de SEVIKAR, est un antagonistesélectif des récepteurs de type 1 de l’angiotensine II (AT1).L’olmésartan médoxomil est rapidement transformé en métabolitephar­macologiquement actif, l’olmésartan. L’angiotensine II est laprincipale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine-aldostérone.Elle joue un rôle important dans la physiopathologie de l’hypertension. Leseffets de l’angiotensine II sont la vasoconstriction, la stimulation de lasynthèse et de la libération de l’aldostérone, la stimulation cardiaque etla réabsorption rénale du sodium. L’olmésartan bloque les effetsvasocon­stricteurs de l’angiotensine II et ceux liés à la sécrétion del’aldostérone en bloquant sa fixation sur les récepteurs AT1 présents auniveau des tissus tels que les muscles lisses vasculaires et les glandessurrénales. L’effet de l’olmésartan est indépendant de l’origine ou dela voie de synthèse de l’angiotensine II. L’antagonisme sélectif desrécepteurs de l’angiotensine II (AT1) par l’olmésartan entraîne uneaugmentation des taux plasmatiques de rénine et des concentration­sd’angiotensi­ne I et II, ainsi qu’une diminution des concentration­splasmatiques de l’aldostérone.

Chez les patients hypertendus, l’olmésartan médoxomil provoque unediminution dose-dépendante et durable de la pression artérielle. Aucunehypotension liée à la première dose, aucun cas de tachyphylaxie lors del’administration prolongée, ni aucun effet rebond lors de l’arrêt brutaldu traitement n’ont été observés.

Chez des patients hypertendus, l’administration d’une dose quotidienned’ol­mésartan médoxomil entraîne une diminution progressive et efficace dela pression artérielle sur 24 heures. A dose journalière totaleéquivalente, l’administration en 1 ou 2 prises entraîne la mêmediminution de la pression artérielle.

Lors d’un traitement continu, la diminution maximale de la pressionartérielle est obtenue 8 semaines après le début du traitement, bienqu’une baisse significative de la pression artérielle soit déjà observéeaprès 2 semaines de traitement.

L’effet de l’olmésartan médoxomil sur la mortalité et la morbiditén’est pas encore connu.

L’étude ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminu­riaPrevention study, Etude d’évaluation de l’olmésartan médoxomil dans laprévention de la microalbuminurie chez les patients diabétiques de type II)réalisée chez 4447 patients diabétiques de type 2, normoalbuminuriques etayant au moins un facteur de risque cardiovasculaire additionnel, a évalué siun traitement par olmésartan médoxomil pouvait retarder l’apparition d’unemicroalbu­minurie. Pendant une période de suivi médiane de 3,2 ans, lespatients ont reçu de l’olmésartan médoxomil ou un placebo en complémentd’autres antihypertenseurs, à l’exception des inhibiteurs de l’enzyme deconversion de l’angiotensine II et des antagonistes des récepteurs del’angiotensi­ne II.

Pour le critère d’évaluation principal, l’étude a démontré uneréduction significative du délai d’apparition d’une microalbuminurie, enfaveur de l’olmésartan médoxomil. Après ajustement sur le niveau depression artérielle, cette réduction du risque n’était plus statistiquemen­tsignificative. 8,2% (178 sur 2160) des patients du groupe traité parl’olmésartan médoxomil et 9,8% (210 sur 2139) des patients du groupeplacebo ont développé une microalbuminurie.

Pour les critères secondaires, des évènements cardiovasculaires sontsurvenus chez 96 patients (4,3%) sous olmésartan médoxomil et chez94 patients (4,2%) sous placebo. L’incidence de la mortalitécardi­ovasculaire était supérieure avec l’olmésartan médoxomil par rapportau placebo (15 patients (0,7%) versus 3 patients (0,1%)), malgré des tauxsimilaires d’accidents vasculaires cérébraux non-fatals (14 patients (0,6%)versus 8 patients (0,4%)), d’infarctus du myocarde non-fatals (17 patients(0,8%) versus 26 patients (1,2%)) et de mortalité non-cardiovascula­ire(11 patien­ts (0,5%) versus 12 patients (0,5%)). La mortalité globale sousolmésartan médoxomil était augmentée en nombre de cas (26 patients (1,2%)versus 15 patients (0,7%)), du fait principalement d’un nombre plus élevéd’évènements cardiovasculaires fatals.

L’étude ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal diseasein Diabetic Nephropathy Trial, Etude d’évaluation de l’olmésartanmé­doxomil en prévention secondaire chez les patients diabétiques atteints denéphropathie) a évalué les effets de l’olmésartan médoxomil sur lesévènements rénaux et cardiovasculaires chez 577 patients, randomisés,japonais et chinois, atteints de diabète de type 2 avec une néphropathieavérée. Pendant une période de suivi médiane de 3,1 ans, les patients ontreçu de l’olmésartan médoxomil ou un placebo en complément d’autresantihy­pertenseurs, y compris des inhibiteurs de l’enzyme de conversion del’angiotensi­ne II.

Le critère d’évaluation principal composite (délai d’apparition dupremier évènement de doublement de la créatininémie, d’insuffisance­rénale terminale et de décès toutes causes confondues) est survenu chez116 patients du groupe olmésartan médoxomil (41,1%) et chez 129 patients dugroupe placebo (45,4%) (HR 0,97 (IC à 95% [0,75 à 1,24]) ; p=0,791). Lecritère cardiovasculaire secondaire composite est survenu chez 40 patientstraités par olmésartan médoxomil (14,2%) et 53 patients traités par placebo(18,7%). Ce critère cardiovasculaire composite incluait les décèscardiovas­culaires chez 10 (3,5%) patients recevant de l’olmésartan médoxomilversus 3 (1,1%) patients recevant le placebo, la mortalité globale chez 19(6,7%) patients versus 20 (7,0%), les accidents vasculaires cérébrauxnon-fatals chez 8 (2,8%) patients versus 11 (3,9%) et les infarctus du myocardenon-fatals chez 3 (1,1%) patients versus 7 (2,5%), respectivement.

Amlodipine (principe actif de SEVIKAR)

L'amlodipine, composant de SEVIKAR, est un inhibiteur calcique qui inhibel’entrée transmembranaire des ions calcium empruntant les canauxpotentiel-dépendants de type L dans le muscle cardiaque et le muscle lissevasculaire. Les données expérimentales indiquent que l'amlodipine se lie à lafois aux sites de fixation des dihydropyridines et des non dihydropyridi­nes.L’amlodipi­ne a un effet relativement sélectif au niveau des vaisseaux, avecun effet plus important sur les cellules musculaires lisses vasculaires que surles cellules musculaires cardiaques. L’effet antihypertenseur de l'amlodipinerésulte d’un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire, cequi entraîne une diminution des résistances périphériques et, donc, de lapression artérielle.

Chez les patients hypertendus, l’amlodipine provoque une diminutiondose-dépendante et durable de la pression artérielle. Aucun effet hypotenseurlié à la première dose, ni de tachyphylaxie en cas d’administrati­onprolongée n’a été décrit. Aucun effet rebond lors de l’arrêt brutal dutraitement n’a été observé.

Après l'administration de doses thérapeutiques à des patients hypertendus,l'am­lodipine entraîne une réduction efficace de la pression artérielle enposition couchée, assise ou debout. Une utilisation au long cours del’amlodipine ne s'accompagne pas de modification significative de lafréquence cardiaque ou des taux plasmatiques de catécholamines. Chez lespatients hypertendus avec une fonction rénale normale, des dosesthérapeutiques d'amlodipine diminuent les résistances vasculaires rénales etaugmentent le taux de filtration glomérulaire ainsi que le flux plasmatiquerénal efficace, sans modification de la fraction de filtration ou de laprotéinurie.

Dans les études hémodynamiques chez des patients ayant une insuffisancecar­diaque et dans les essais cliniques basés sur des tests d’effort chez despatients ayant une insuffisance cardiaque de stade III à IV selon laclassification de la NYHA, l’amlodipine n’a pas entraîné dedétérioration clinique objectivée par les exercices de résistance àl’effort, la fraction d’éjection du ventricule gauche, et par des signescliniques et des symptômes.

Une étude contrôlée versus placebo (PRAISE) conçue pour évaluer despatients atteints d’insuffisance cardiaque de stade III à IV selon laclassification de la NYHA, recevant de la digoxine, des diurétiques et desinhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, a montré quel’amlodipine n’a pas entraîné d’augmentation du risque de mortalité oudu risque combiné de mortalité et de morbidité chez ces patients insuffisantscar­diaques.

Dans une étude de suivi, à long terme, contrôlée versus placebo(PRAISE-2) évaluant l’amlodipine chez des patients atteints d’insuffisance­cardiaque de stade III à IV selon la classification de la NYHA sans symptômescliniques ni observations objectives évocatrices d’une atteinte ischémiquesous-jacente, traités par des doses stables d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion de l’angiotensine, de digitaliques et de diurétiques,l’am­lodipine n’a pas eu d’effet sur la mortalité totale oucardiovasculaire. Dans cette même population, l’amlodipine a été associéeà une augmentation des cas rapportés d’œdème pulmonaire, bien que ladifférence de l’incidence de l’aggravation de l’insuffisance cardiaque nesoit pas significative comparée au placebo.

Etude sur le traitement préventif de l’insuffisance cardiaque (Traitementto Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT).

L’étude ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to PreventHeart Attack Trial, Etude sur le traitement antihypertenseur et hypolipémiantpré­ventif des crises cardiaques), randomisée, en double aveugle, portant surla morbidité et la mortalité a été réalisée pour comparer des traitementsrécents : amlodipine 2,5 à 10 mg/jour (inhibiteur calcique) ou lisinopril10 à 40 mg/jour (inhibiteur de l’ECA) comme traitement de première lignepar rapport à un diurétique thiazidique, la chlortalidone à la dose de12,5 à 25 mg/jour dans l’hypertension légère à modérée.

Au total, 33 357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont étérandomisés et suivis pendant une moyenne de 4,9 ans. Les patientsprésen­taient au moins un facteur de risque de coronaropathie supplémentaire,no­tamment : antécédents d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculairecérébral (plus de six mois avant l’inclusion) ou documentation d’autresmaladies cardio-vasculaires athéroscléreuses (au total 51,5 %), diabète detype 2 (36,1 %), cholestérol HDL < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrophieven­triculaire gauche diagnostiquée par électrocardio­graphie ouéchocardiographie (20,9 %), tabagisme actuel (21,9 %). Le critèred’évaluation principal composite a regroupé les coronaropathies fatales oul’infarctus du myocarde non fatal. Il n’a été observé aucune différencesig­nificative au niveau du critère principal entre le traitement à based’amlodipine et le traitement à base de chlortalidone : RR : 0,98 ; IC à95 % [0,90 à 1,07] ; p = 0,65. Parmi les critères secondaires,l’in­cidence de l’insuffisance cardiaque (élément d’un critèrecardio-vasculaire composite) a été significativement supérieure dans legroupe de l’amlodipine par rapport au groupe de la chlortalidone (10,2 %versus 7,7 % ; RR : 1,38 ; IC à 95 % [1,25 à 1,52] ; p < 0,001).Cependant, il n’a été observé aucune différence significative dans lamortalité de toute cause entre le traitement à base d’amlodipine et letraitement à base de chlortalidone : RR : 0,96 ; IC à 95 % [0,89 à 1,02] ;p = 0,20.

Autres informations

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II(ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés etcontrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination withRamipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans AffairsNephropathy in Diabetes)).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARAII, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARAII ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’évènements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les évènementsindé­sirables et certains évènements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale de SEVIKAR, les concentrations plasmatiquesma­ximales de l’olmésartan et de l'amlodipine sont atteintes respectivement en1,5–2h et 6–8 heures. La vitesse et le taux d'absorption des deux substancesactives de SEVIKAR sont équivalents à la vitesse et au taux d'absorptionsuivant la prise des deux composants séparément sous forme de comprimés. Lanourriture n’affecte ni la biodisponibilité de l’olmésartan ni celle del'amlodipine contenus dans SEVIKAR.

L’olmésartan médoxomil est une prodrogue. Au cours de l’absorption parle tractus gastro-intestinal, il est rapidement transformé par les estérasesde la muqueuse intestinale et de la veine porte en métabolitephar­macologiquement actif, l’olmésartan. Aucune trace d’olmésartanmé­doxomil sous forme inchangée ou de son résidu médoxomil latéral n’aété décelée dans le plasma ou les selles. La biodisponibilité moyenneabsolue d’un comprimé d’olmésartan est de 25,6%.

La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) d’olmésartan estatteinte dans les 2 heures suivant la prise d’olmésartan médoxomil par voieorale. Après administration orale d’une dose unique, la concentration­plasmatique d’olmésartan augmente de manière quasi linéaire en fonction dela dose jusqu’à 80 mg.

L’alimentation modifiant peu la biodisponibilité de l’olmésartan,celui-ci peut être administré aussi bien au cours qu’en dehorsdes repas.

Le sexe des patients ne modifie pas de manière cliniquement significativeles propriétés pharmacocinétiques de l’olmésartan.

L’olmésartan se fixe fortement aux protéines plasmatiques (99,7%).Cependant, la significativité clinique des interactions compétitives entrel’olmésartan et les autres médicaments à forte liaison aux protéinesplas­matiques administrés simultanément est faible, comme le confirmel’absence d’interaction cliniquement significative entre l’olmésartanmé­doxomil et la warfarine. La fixation de l’olmésartan aux cellulessanguines est négligeable. Après administration par voie intraveineuse, levolume de distribution moyen est faible (16–29 l).

La clairance plasmatique totale de 1,3 l/h (Cv 19%) est relativement lentepar rapport au flux sanguin hépatique (90 l/h). Après administration oraleunique d’olmésartan médoxomil radiomarqué 14C, 10 à 16% de laradioactivité sont excrétés dans les urines (en majorité dans les 24 heuressuivant l’administration), le reste étant excrété dans les selles. Sur labase d’une disponibilité systémique de 25,6%, il peut être calculé quel’olmésartan absorbé est éliminé à la fois par voie rénale (40%) et parvoie hépato-biliaire (60%). La totalité de la radioactivité mesurée peutêtre attribuée à l’olmésartan. Aucun autre métabolite n’a étédétecté. Le cycle entéro-hépatique de l’olmésartan est minime. La majeurepartie de l’olmésartan étant éliminée par les voies biliaires, sonutilisation chez les patients présentant une obstruction des voies biliairesest contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Après administration orale répétée, la demi-vie terminaled’éli­mination de l’olmésartan est de 10 à 15 heures.

L’état d’équilibre est atteint dès les premières doses et aucuneaccumulation n’a été observée après 14 jours de prises répétées. Laclairance rénale est d’environ 0,5–0,7 l/h et est indépendante dela dose.

Colesevelam, agent chélateur des acides biliaires

L’administration concomitante de 40 mg d’olmésartan médoxomil et de3750 mg de chlorhydrate de colesevelam chez des sujets sains a entraîné unediminution de 28 % de la Cmax et une diminution de 39% de l’AUC del’olmésartan. Des réductions moindres, de 4 % et 15 % de la Cmax et del’AUC respectivement, ont été observées lorsque l’olmésartan médoxomilétait administré 4 heures avant le chlorhydrate de colesevelam. La demi-vied’élimination de l’olmésartan était réduite de 50 – 52 %,indépendamment du fait que son administration ait été concomitante ouantérieure de 4 heures à l’administration de chlorhydrate de colesevelam(voir rubrique 4.5).

Après administration orale de doses thérapeutiques, l’amlodipine est bienabsorbée avec des concentrations plasmatiques maximales intervenant 6 à12 heures après l’administration. La biodisponibilité absolue a étéestimée entre 64 et 80%. Le volume de distribution est approximativement de21l/kg. Des études in vitro ont montré qu’environ 97,5% de l’amlodipinecir­culante est liée aux protéines plasmatiques.

L’absorption d’amlodipine n’est pas influencée par la priseconcomitante de nourriture.

La demi-vie d’élimination plasmatique terminale est d’environ 35–50heures et est compatible avec une administration en une seule prise quotidienne.L’am­lodipine est presque entièrement métabolisée par le foie enmétabolites inactifs, 10% de la molécule mère et 60% des métabolites étantexcrétés dans les urines.

Population pédiatrique (moins de 18 ans)

Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez l’enfant etl’adolescent.

Sujets âgés (65 ans et plus)

Chez les patients hypertendus, à l’état d’équilibre, l’aire sous lacourbe (AUC) de l’olmésartan est augmentée de 35% chez les sujets âgés(65 à 75 ans) et de 44% chez les sujets très âgés (≥ 75 ans) parrapport aux sujets plus jeunes (voir rubrique 4.2). Cette augmentation pourraiten partie être corrélée à la diminution moyenne de la fonction rénale chezcette catégorie de patients. La posologie recommandée chez les sujets âgésest, cependant, la même, bien qu’il convienne d’être prudent en casd’augmentation de dose.

Le temps d’obtention de la concentration plasmatique maximaled’amlo­dipine est similaire chez les sujets âgés et chez les sujets plusjeunes. La clairance de l’amlodipine a tendance à diminuer, avec enconséquence des augmentations de l’AUC et de la demi-vie d’éliminationchez les sujets âgés. Des augmentations de l’AUC et de la demi-vied’élimination chez les patients ayant une insuffisance cardiaque congestiveétaient observées comme attendues dans le groupe de sujets âgés de cetteétude (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Chez les patients insuffisants rénaux, l’AUC de l’olmésartan àl’état d’équilibre est augmentée respectivement de 62%, 82% et 179% chezles patients atteints d’insuffisance rénale légère, modérée et sévère,par rapport aux volontaires sains (voir rubriques 4.2 et 4.4).

L’amlodipine est fortement métabolisée en métabolites inactifs. Dix pourcent de la substance active sont excrétés sous forme inchangée dans lesurines. Les variations de la concentration plasmatique en amlodipine ne sont pascorrélées au degré d’insuffisance rénale. Chez ces patients,l’am­lodipine peut être administrée à des doses normales. L’amlodipine nepeut pas être éliminée par dialyse.

Insuffisance hépatique

Après administration orale unique, les valeurs de l’AUC de l’olmésartansont augmentées respectivement de 6% et 65% chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique légère et ceux ayant une insuffisance hépatiquemodérée par rapport aux volontaires sains. Deux heures aprèsl’adminis­tration, la fraction libre d’olmésartan est respectivement de0,26%, 0,34% et 0,41% chez les volontaires sains, les patients ayant uneinsuffisance hépatique légère et ceux ayant une insuffisance hépatiquemodérée. Après administration répétée chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique modérée, l’AUC moyenne de l’olmésartan est encoreaugmentée de 65% par rapport aux volontaires sains. Les valeurs moyennes deCmax de l’olmésartan sont similaires chez les insuffisants hépatiques etchez les volontaires sains. L’olmésartan médoxomil n’a pas été évaluéchez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Très peu de données cliniques sont disponibles concernantl’ad­ministration de l’amlodipine chez les patients ayant une insuffisancehé­patique. La clairance de l’amlodipine est diminuée et la demi-vie estprolongée chez les patients ayant une altération de la fonction hépatique, cequi augmente l’AUC d’environ 40 à 60% (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Compte tenu du profil de toxicité non-clinique de chaque composé, aucuneexacerbation de la toxicité de leur association n’est attendue ; en effet,chacune des substances a des organes cibles différents, à savoir le rein pourl’olmésartan médoxomil et le cœur pour l’amlodipine.

Au cours d’une étude de toxicité chronique de 3 mois chez des ratsrecevant l’association olmésartan médoxomil/amlo­dipine, les modificationssu­ivantes ont été observées : diminution du nombre de cellules de la lignéerouge et modifications rénales, les deux pouvant être induits parl’olmésartan médoxomil ; des altérations au niveau des intestins(dila­tation luminale et amincissement diffus de la muqueuse de l’iléon et ducôlon), des surrénales (hypertrophie des cellules glomérulaires corticales etvacuolisation des cellules fasciculaires corticales) et hypertrophie des canauxdes glandes mammaires pouvant être induites par l’amlodipine. Cesmodifications n’étaient ni augmentées par rapport à la toxicitéindivi­duelle précédemment rapportée et existante de chaque composant, niinduites par une nouvelle toxicité, et aucun effet toxicologiquement synergiquen’a été observé.

Les études de toxicité chronique chez le rat et le chien ont montré queles effets de l’olmésartan médoxomil sont identiques à ceux observés avecles autres antagonistes des récepteurs AT1 et les inhibiteurs de l’enzyme deconversion : augmentation du taux d’urée sanguine et de la créatinine ;diminution de la masse cardiaque ; diminution des cellules de la lignée rougesanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) ; signes histologiques­d’atteinte rénale (altérations régénératrices de l’épithélium rénal,épaissis­sement de la membrane basale, dilatation des tubules). Ces effetsindésirables provoqués par l’effet pharmacologique de l’olmésartanmé­doxomil sont également survenus au cours des essais précliniques avecd’autres antagonistes des récepteurs AT1 et avec les inhibiteurs del’enzyme de conversion et peuvent être atténués par l’administrati­onorale simultanée de chlorure de sodium. Dans ces deux espèces, uneaugmentation de l’activité rénine plasmatique et unehypertrophi­e/hyperplasie des cellules juxtaglomérulaires rénales ont étéobservées. Ces modifications, caractéristiques d’un effet de classe desinhibiteurs de l’enzyme de conversion et des autres antagonistes desrécepteurs AT1, ne semblent pas avoir d’incidence clinique.

Comme pour les autres antagonistes des récepteurs AT1, des culturescellulaires réalisées in vitro montrent que l’olmésartan augmentel’incidence des cassures chromosomiques. Aucun effet significatif n’a étéobservé in vivo à des doses orales très élevées allant jusqu’à2000 mg/kg d’olmésartan. Les données de génotoxicité suggèrent quel’olmésartan n’a pas de potentiel génotoxique dans les conditionsd’u­tilisation thérapeutique.

Aucun potentiel cancérigène n’a été mis en évidence chez le rat(étude de 2 ans) ni chez la souris (étude de 6 mois chez des souristransgé­niques).

Les études de reproduction chez le rat n’ont pas montré d’effet sur lafertilité ni de signe de tératogénicité. Comme les autres antagonistes del’angiotensine II, une diminution de la survie de la descendance ainsiqu’une dilatation de la cavité pyélique du rein ont été observées en finde grossesse et pendant l’allaitement. Comme les autres antihypertenseurs, latoxicité est plus élevée chez la lapine que chez la rate gestante ;cependant, aucun signe de fœtotoxicité n’a été observé.

Reprotoxicité :

Les études de reprotoxicité chez le rat et la souris ont montré un retardde la mise bas, une durée prolongée du travail et une diminution de la surviede la descendance à des doses environ 50 fois supérieures à la dose maximalerecommandée chez l’homme sur une base en mg/kg.

Altération de la fécondité :

Il n’a été observé aucun effet sur la fécondité chez des rats traitéspar l’amlodipine (mâles pendant 64 jours et femelles pendant 14 jours avantl’accouple­ment) à des doses ayant atteint 10 mg/kg/jour (huit fois* la dosemaximale recommandée chez l’homme de 10 mg sur une base en mg/m2). Dans uneautre étude menée chez le rat dans laquelle les rats mâles ont été traitéspar du bésilate d’amlodipine pendant 30 jours à une dose comparable à ladose administrée chez l’homme basé en mg/kg, on a trouvé une diminution destaux plasmatiques de l’hormone folliculo-stimulante et de la testostérone etainsi qu’une diminution de la densité du sperme et du nombre de spermatidesmatures et de cellules de Sertoli.

Pouvoirs cancérigène et mutagène :

Des rats et des souris traités par l’amlodipine dans l’alimentation­pendant deux ans, à des concentrations calculées pour délivrer des posologiesquo­tidiennes de 0,5 ; 1,25 et 2,5 mg/kg/jour, n’ont montré aucun signes decancérogénicité. La dose maximale (pour la souris similaire et pour les ratsdeux fois* la dose clinique maximale recommandée de 10 mg sur une base enmg/m2) a été proche de la dose maximale tolérée pour la souris mais non pourle rat.

Des études de mutagénicité n’ont révélé aucun effet lié aumédicament que ce soit au niveau génique ou chromosomique.

*Sur la base d’un patient pesant 50 kg.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimé nu :

Amidon de maïs prégélatinisé, cellulose microcristalline silicifiée(ce­llulose microcristalline avec silice colloïdale anhydre), croscarmellose­sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Alcool polyvinylique, macrogol 3350, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde defer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28, 30, 56, 90, 98, 10 × 28 et 10 × 30 comprimés pelliculés sousplaquettes (Polyamide/ Aluminium/PVC/A­luminium).

10, 50 et 500 comprimés pelliculés sous plaquettes individuelles(Po­lyamide/Alumi­nium/ PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

DAIICHI SANKYO FRANCE SAS

1 RUE EUGENE ET ARMAND PEUGEOT

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 388 578–9 ou 34009 388 578 9 4 : 30 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/ Aluminium)

· 573 870–4 ou 34009 573 870 4 4 : 50 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/ Aluminium)

· 388 580–3 ou 34009 388 580 3 7 : 90 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/ Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I.

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