SILDENAFIL ACCORD 100 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SILDENAFIL ACCORD 100 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Sildénafil (sous forme decitrate)...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........100 mg

Pour un comprimé pelliculé

Excipient(s) à effet notoire : 1,2 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés bleus, en forme d'amande, biconvexes, avec « 100 »gravé sur une face et sans inscription sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des hommes présentant des troubles de l'érection, c'est-à-direune incapacité à obtenir ou à maintenir une érection suffisante du pénispour une activité sexuelle satisfaisante.

Une stimulation sexuelle est requise pour que SILDENAFIL ACCORD soitefficace.

4.2. Posologie et mode d'administration

Utilisation chez l'adulte:

La dose recommandée est de 50 mg à prendre selon les besoins, environ uneheure toute activité sexuelle. En fonction de l'efficacité et de latolérance, la dose peut être portée à 100 mg ou réduite à 25 mg. La dosemaximale recommandée est de 100 mg. La fréquence maximale d'utilisation estd'une fois par jour. Si SILDENAFIL ACCORD est pris avec de la nourriture, sonaction peut être retardée par rapport à une prise à jeun (voirrubrique 5.2).

Populations particulières

Sujets âgés

Un ajustement de la dose n'est pas requis chez les personnes âgées (≥65 ans).

Insuffisance rénale

Les recommandations posologiques décrites au paragraphe « Utilisation chezl'adulte » s'appliquent aux patients présentant une insuffisance rénalelégère à modérée (clairance de la créatinine = 30 – 80 mL/min).

La clairance du sildénafil étant diminuée chez les patients présentantune insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL/min),l'uti­lisation d'une dose de 25 mg doit être envisagée. Selon l'efficacité etla tolérance, la dose peut être progressivement portée à 50 mg etjusqu’à 100 mg, si nécessaire.

Insuffisance hépatique

La clairance du sildénafil étant diminuée chez les patients présentantune insuffisance hépatique (par ex. une cirrhose), l'utilisation d'une dose de25 mg doit être envisagée. En fonction de l'efficacité et de la tolérance,la dose peut être progressivement portée à 50 mg et jusqu’à 100 mg sinécessaire.

Population pédiatrique

SILDENAFIL ACCORD n'est pas indiqué chez les personnes de moins de18 ans.

Utilisation chez les patients prenant d'autres médicaments

A l’exclusion du ritonavir pour lequel la coadministration avec lesildénafil est déconseillée (voir rubrique 4.4), l'utilisation d'une doseinitiale de 25 mg doit être envisagée chez les patients recevant untraitement concomitant par des inhibiteurs du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Afin de minimiser l’éventuelle survenue d'une hypotension orthostatiquechez les patients recevant un traitement alpha-bloquant, les patients soustraitement alpha-bloquants doivent être stabilisés avant d’initier untraitement par sildénafil. De plus, une initiation du traitement parsildénafil à une dose de 25 mg doit être envisagée (voir rubriques4.4 et 4­.5).

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Compte-tenu de la connaissance de son mode d’action au niveau de la voiemonoxyde d'azote /guanosine monophosphate cyclique (GMPc) (voir rubrique 5.1),il a été mis en évidence une potentialisation des effets hypotenseurs desdérivés nitrés par le sildénafil; son administration concomitante avec desdonneurs de monoxyde d'azote (comme le nitrite d'amyle) ou les dérivés nitréssous quelque forme que ce soit est donc contre-indiquée.

L’administration concomitante d’inhibiteurs de PDE5, tel que lesildénafil, avec les stimulateurs de la guanylate cyclase, tel que leriociguat, est contre-indiquée en raison du risque d’hypotension­symptomatique (voir rubrique 4.5).

Les médicaments utilisés dans le traitement des troubles de l'érection, ycompris le sildénafil, ne doivent pas être utilisés chez les hommes pour quil'activité sexuelle est déconseillée (par ex., des patients avec des troublescardi­ovasculaires sévère comme un angor instable ou une insuffisance cardiaquegrave).

SILDENAFIL ACCORD est contre-indiqué chez les patients ayant une perte de lavision d’un œil due à une neuropathie optique ischémique antérieure nonartéritique (NOIAN), que cet événement ait été associé ou non à uneexposition antérieure à un inhibiteur de la PDE5 (voir rubrique 4.4).

La tolérance du sildénafil n'a pas été étudiée dans les sous-groupes depatients suivants et son utilisation est par conséquent contre-indiquée chezces patients: insuffisance hépatique sévère, hypotension (pressionartérielle <90/50 mm Hg), antécédents récents d'accident vasculairecérébral ou d'infarctus du myocarde et troubles rétiniens dégénératifshé­réditaires connus tels que la rétinite pigmentaire (une minorité de cespatients présentent des troubles génétiques des phosphodiesté­rasesrétinien­nes).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

On pratique une anamnèse et un examen clinique afin de diagnostiquer letrouble de l'érection et d'en déterminer les causes sous-jacentespoten­tielles, avant d'envisager un traitement médicamenteux.

Facteurs de risque cardiovasculaire

Avant d'instaurer un traitement des troubles de l'érection, les médecinsdoivent examiner la fonction cardiovasculaire de leurs patients, dans la mesureoù toute activité sexuelle comporte un risque cardiaque. Le sildénafil a despropriétés vasodilatatrices entraînant des diminutions légères ettransitoires de la pression artérielle (voir rubrique 5.1). Avant de prescrirele sildénafil, les médecins doivent évaluer soigneusement le risque potentielchez les patients susceptibles de présenter certaines maladies sous-jacentes,d'être affectés par ces effets vasodilatateurs, en particulier lors del'activité sexuelle. Les patients dont la sensibilité aux vasodilatateurs estaccrue sont ceux qui présentent un obstacle à l'éjection au niveau duventricule gauche (par ex., sténose de l’aorte, cardiomyopathie obstructivehy­pertrophique), ou encore le syndrome rare d'atrophie systémique multiple,lequel se manifeste par une insuffisance grave du contrôle autonome de lapression artérielle.

SILDENAFIL ACCORD potentialisation les effets hypotenseurs des dérivésnitrés (voir rubrique 4.3).

Depuis sa mise sur le marché, des événements cardiovasculaires graves,tels que infarctus du myocarde, angor instable, mort subite d'origine cardiaque,arythmie ventriculaire, hémorragie cérébro-vasculaire, accident ischémiquetran­sitoire, hypertension et hypotension ont été rapportés lors del’utilisation de SILDENAFIL ACCORD.

La plupart de ces patients, mais pas tous, présentaient des facteurs derisque cardiovasculaires préexistants. De nombreux événements ont étérapportés comme s'étant produits au cours ou peu de temps après un rapportsexuel, et quelques-uns comme s’étant produit peu après l’utilisation deSILDENAFIL ACCORD sans activité sexuelle. Il n'est pas possible de déterminersi ces événements sont directement liés à ces facteurs ou à d'autresfacteurs.

Priapisme

Les médicaments traitant les troubles de l'érection, y compris lesildénafil, doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentantune malformation anatomique du pénis (comme une angulation, une sclérose descorps caverneux ou la maladie de La Peyronie), ou chez les patients présentantdes pathologies susceptibles de les prédisposer au priapisme (comme ladrépanocytose, un myélome multiple ou une leucémie).

Des cas d’érection prolongée et de priapisme ont été rapportés depuisla commercialisation chez les patients recevant du sildénafil. Si une érectiondure plus de 4 heures, le patient doit immédiatement demander une aidemédicale. Si le priapisme n’est pas traité immédiatement, il peut enrésulter des lésions du tissu pénien et une impuissance permanente.

Utilisation concomitante avec d’autres inhibiteurs de la PDE5 ou d’autrestraitements des troubles de l’érection

La tolérance et l'efficacité de l'association du sildénafil avec d'autresinhibiteurs de la PDE5, d’autres traitements pour une hypertension artériellepul­monaire (HTAP) contenant du sildénafil (REVATIO) ou d’autres traitementsdes troubles érectiles n'ont pas été étudiées. Il n’est donc pasrecommandé de recourir à de telles associations.

Effets sur la vision

Des cas d'anomalies visuelles ont été rapportés spontanément suite à laprise de sildénafil et d’autres inhibiteurs de la PDE5 (voir rubrique 4.8).Des cas de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique, unemaladie rare, ont été rapportés spontanément dans le cadre d'une étudeobservati­onnelle suite à la prise de sildénafil et d’autres inhibiteurs dela PDE5 (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être avertis qu’en casd’anomalie visuelle soudaine, quelle qu’elle soit, ils doivent arrêter laprise de SILDENAFIL ACCORD et consulter immédiatement un médecin (voirrubrique 4.3).

Utilisation concomitante avec le ritonavir

L'administration concomitante de sildénafil et de ritonavir n’est pasconseillée (voir rubrique 4.5).

Utilisation concomitante avec les alpha-bloquants

La prudence est recommandée lorsque sildénafil est administré à despatients prenant un alpha-bloquant, car il se peut que l’administrati­onconcomitante entraîne une hypotension symptomatique chez un faible nombre desujet sensibles (voir rubrique 4.5). Ceci survient le plus souvent dans les4 heures suivant la prise de sildénafil. Afin de minimiser l’éventuellesur­venue d'une hypotension orthostatique, les patients sous traitementalpha-bloquant doivent être stables sur le plan hémodynamique avantd’initier un traitement par sildénafil. Une initiation du traitement à ladose de 25 mg doit être envisagée (voir rubrique 4.2). Par ailleurs, lesmédecins doivent avertir leurs patients de la conduite à tenir en cas desymptômes d'hypotension orthostatique.

Effets sur le saignement

Des études sur les plaquettes sanguines humaines montrent que le sildénafilpoten­tialise l'effet antiagrégant du nitroprussiate de sodium in vitro. Iln'existe pas de données sur la tolérance de l'administration du sildénafil àdes patients présentant des troubles hémorragiques ou un ulcèregastro-duodénal évolutif. Le sildénafil ne doit donc être administré chezces patients qu'après une évaluation minutieuse du rapportbénéfice-risque.

ExcipientsLe pelliculage du comprimé de SILDENAFIL ACCORD contient dulactose. Par conséquent, SILDENAFIL ACCORD ne doit pas être administré chezles patients atteints de problèmes héréditaires rares d’intolérance augalactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption duglucose-galactose.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Femmes

SILDENAFIL ACCORD n’est pas indiqué chez la femme.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Effets d'autres médicaments sur le sildénafil

Etudes in vitro:

Le métabolisme du sildénafil fait principalement intervenir les isoenzymes3A4 (voie principale) et C29 (voie secondaire) du cytochrome P450 (CYP).

Donc, les inhibiteurs de ces isoenzymes peuvent diminuer la clairance dusildénafil et les inducteurs de ces isoenzymes peuvent augmenter la clairancedu sildénafil.

Etudes in vivo:

L'analyse pharmacocinétique de population des données issues des essaiscliniques a montré une diminution de la clairance du sildénafil lors del’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4 (tels que lekétoconazole, l'érythromycine, la cimétidine). Bien que l'incidence deseffets indésirables n’ait pas été augmentée chez ces patients, lors del’administration concomitante de sildénafil et d’inhibiteurs du CYP3A4, uneposologie initiale de 25 mg doit être envisagée.

L'administration concomitante de 100 mg de sildénafil en prise unique et del’antiprotéase ritonavir, un inhibiteur très puissant du cytochrome P450, àl'état d'équilibre (500 mg deux fois par jour), a entraîné une augmentationde 300 % (4 fois) de la Cmax du sildénafil et une augmentation de 1000 %(11 fois) de l'ASC plasmatique du sildénafil. A 24 heures, lesconcentrations plasmatiques de sildénafil étaient d'environ 200 ng/ml, alorsqu'elles étaient d'environ 5 ng/ml lorsque le sildénafil était administréseul. Ceci est en accord avec les effets marqués du ritonavir sur un grandnombre de substrats du cytochrome P450. Le sildénafil n'a aucun effet sur lapharmacocinétique du ritonavir Au regard de ces résultats pharmacocinéti­ques,l'adminis­tration concomitante de sildénafil et de ritonavir n’est pasrecommandée (voir rubrique 4.4) et en aucun cas la dose maximale de sildénafilne doit dépasser 25 mg en 48 heures.

L'administration concomitante de 100 mg de sildénafil en prise unique et del’antiprotéase saquinavir, un inhibiteur du CYP3A4, à l'état d'équilibre(1200 mg trois fois par jour), a entraîné une augmentation de 140 % de laCmax du sildénafil et une augmentation de 210 % de l'ASC du sildénafil. Lesildénafil n'a aucun effet sur la pharmacocinétique du saquinavir (voirrubrique 4.2). On peut s'attendre à avoir des effets plus marqués avec desinhibiteurs plus puissants du CYP3A4 tels que le kétoconazole et l'itraconazoleaient des effets plus marqués.

Lorsqu'une dose unique de 100 mg de sildénafil était administrée avec del'érythromycine, un inhibiteur modéré du CYP3A4, à l'état d'équilibre(500 mg deux fois par jour pendant 5 jours), on a observé une augmentation de182 % de l'exposition systémique (ASC) au sildénafil. Chez des volontairessains de sexe masculin, aucun effet de l'azithromycine (500 mg par jour pendant3 jours) n’a été observé sur l'ASC, la Cmax, le tmax, la constante devitesse d'élimination, ou sur la demi-vie du sildénafil ou de son principalmétabolite circulant.

La cimétidine (800 mg), un inhibiteur du cytochrome P450 et un inhibiteurnon spécifique du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 56 % desconcentrations plasmatiques de sildénafil lorsqu'elle était administrée enmême temps que le sildénafil (50 mg) à des volontaires sains.

Le jus de pamplemousse est un faible inhibiteur du métabolisme faisantintervenir le CYP3A4 au niveau de la paroi intestinale et il pourrait entraînerde légères augmentations des concentrations plasmatiques de sildénafil.

Des doses uniques d'antiacide (hydroxyde de magnésium/hydroxyde d'aluminium)n'ont pas affecté la biodisponibilité du sildénafil.

Bien qu'il n'ait pas été mené d'études d'interaction portantspécifi­quement sur tous les médicaments, l'analyse pharmacocinétique depopulation n'a montré aucun effet sur la pharmacocinétique du sildénafil encas d'administration concomitante de médicaments du groupe des inhibiteurs duCYP2C9 (tels que le tolbutamide, la warfarine, la phénytoïne), de celui desinhibiteurs du CYP2D6 (tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine, les antidépresseurs tricycliques), de thiazide et de diurétiquesap­parentés, de diurétiques de l'anse et d'épargne potassique, d'inhibiteursde l'enzyme de conversion de l'angiotensine, de bloqueurs des canaux calciques,d'an­tagonistes des récepteurs bêta-adrénergiques ou des inducteurs dumétabolisme faisant intervenir le CYP450 (tels que la rifampicine, lesbarbituriques). Dans une étude chez des volontaires sains de sexe masculin,l’ad­ministation concomitante d’antagoniste de l’endothéline, le bosentan,(un inducteur modéré du CYP3A4, du CYP2C9 et probablement du CYP2C19) àl’état d’équilibre (125 mg deux fois par jour) et de sildénafil àl’état d’équilibre (80 mg trois fois par jour) a entraîné unediminution de 62,6% et 55,4% de l’ASC et de la Cmax de sildénafilres­pectivement. L’administration concomitante des inducteurs puissants duCYP3A4, tels que la rifampicine, est donc supposée entraîner des diminutionsplus importantes des concentrations plasmatiques de sildénafil.

Le nicorandil est un hybride d'activateur des canaux potassiques et dudérivé nitré. En raison de la composante dérivé nitré, il peut entraînerune interaction grave avec le sildénafil.

Effets du sildénafil sur d'autres médicaments

Etudes in vitro:

Le sildénafil est un faible inhibiteur des isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6,2E1 et 3A4 (IC50 > 150 µM) du cytochrome P450. Les concentration­splasmatiques maximales du sildénafil étant d'environ 1 µM aprèsadministration aux doses recommandées, il est peu probable que SildenafilAccord ait un effet sur la clairance des substrats de ces isoenzymes.

Aucune donné d’interaction entre le sildénafil et des inhibiteurs nonspécifiques des phosphodiestérases, tels que la théophylline ou ledipyridamole n’est disponible.

Etudes in vivo:

En accord avec ce que l'on sait de ses effets sur la voie monoxyded'azo­te/GMPc (voir rubrique 5.1), il a été montré que le sildénafilpoten­tialise les effets hypotenseurs des nitrates, et son administration­concomitante avec les donneurs de monoxyde d'azote ou les nitrates sous quelqueforme que ce soit est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Riociguat

Les études précliniques ont montré une majoration de l’effet hypotenseursys­témique lorsque les inhibiteurs des PDE5 étaient associés avec leriociguat. Dans les études cliniques, il a été démontré que le riociguataugmentait les effets hypotenseurs des inhibiteurs des PDE5. Il n’a pas étémis en évidence de bénéfice de l’association dans la population étudiée.L’uti­lisation concomitante du riociguat avec les inhibiteurs des PDE5, tel quele sildénafil, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

L'administration concomitante de sildénafil à des patients prenant untraitement alpha-bloquants peut entraîner une hypotension symptomatique chez unfaible nombre de sujets sensibles. Ceci survient le plus souvent dans les4 heures suivant la prise du sildénafil (voir rubriques 4.2 et 4.4). Danstrois études d'interactions médicamenteuses spécifiques, l'alpha-bloquantdoxazosine (4 mg et 8 mg) et le sildénafil (25 mg, 50 mg ou 100 mg) ontété administrés simultanément chez des patients avec une hypertrophiebénigne de la prostate (HBP) stabilisée sous traitement par doxazosine. Dansles populations de ces études, des réductions additionnelles moyennes de lapression artérielle en décubitus de 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg, et 8/4 mm Hg, et desréductions additionneles moyennes de la pression artérielle en position deboutde 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg, et 4/5 mm Hg, respectivement, ont été observées.Lorsque le sildénafil et la doxazosine étaient administrés simultanémentchez des patients stabilisés sous traitement par doxazosine, des rapports peufréquents de patients ayant une hypotension orthostatique symptomatique ontété recensé. Ces rapports incluaient des vertiges et des sensationsébri­euses, mais aucune syncope.

Aucune interaction significative n’a été observée en casd’administration concomitante de sildénafil (50 mg) et de tolbutamide(250 mg) ou de warfarine (40 mg), deux substances métabolisées par leCYP2C9.

Le sildénafil (50 mg) ne potentialise pas l'allongement du temps desaignement induit par l'acide acétylsalicylique (150 mg).

Le sildénafil (50 mg) ne potentialise pas l’effet hypotenseur de l'alcoolchez les volontaires sains ayant une concentration sanguine moyenne maximaled'alcool de 80 mg/dL.

Par rapport au placebo, il n'y a pas eu de différence dans le profil detolérance chez les patients prenant du sildénafil en association avec l'unedes classes d'antihypertenseurs suivantes: diurétiques, bêta-bloquants, IEC,inhibiteurs de l’angiotensine II, antihypertenseurs d'action centrale,anta­gonistes adrénergiques, inhibiteurs calciques et alpha-bloquants. Lorsd'une étude d'interaction spécifique, où le sildénafil (100 mg) a étéco-administré avec l'amlodipine chez des patients hypertendus, on a observéune diminution supplémentaire de la pression artérielle systolique de 8 mm Hgen position couchée. La diminution supplémentaire de la pression artérielledias­tolique correspondante était de 7 mm Hg en position couchée.

Ces diminutions supplémentaires de la pression artérielle étaientsimilaires à celles lors de l’administration du sildénafil seul à desvolontaires sains (voir rubrique 5.1).

Le sildénafil (100 mg) n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique àl'état d'équilibre de deux inhibiteurs de protéase du VIH, le saquinavir etle ritonavir, qui sont des substrats du CYP3A4.

Chez les volontaires sains de sexe masculin, le sildénafil à l’étatd’équilibre (80 mg trois fois par jour) a entraîné une augmentation de49,8% de l’ASC de bosentan et une augmentation de 42% de la Cmax de bosentan(125 mg deux fois par jour).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

SILDENAFIL ACCORD n'est pas indiqué chez la femme.

Aucune étude appropriée et convenablement contrôlée n’a été menéechez des femmes enceintes ou qui allaitent.

Lors d'études de reproduction chez le rat et le lapin, il n'a pas étéobservé d'effets indésirables cliniquement pertinents après administrationorale du sildénafil.

Aucun effet sur la motilité ou la morphologie des spermatozoïdes n’estappru après l’administration par voie orale d’une dose unique de 100 mg desildénafil chez les volontaires sains (voir rubrique 5.1).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

SILDENAFIL ACCORD peut avoir une influence mineure sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Comme des sensationsver­tigineuses et des troubles de la vision ont été rapportés lors des étudescliniques avec le sildénafil, les patients doivent connaître la manière dontils réagissent au traitement par SILDENAFIL ACCORD avant de conduire unvéhicule ou de manipuler des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité du Sildénafil est basé sur 9 570 patients issusde 74 essais cliniques en double aveugle contrôlés versus placebo. Les effetsindésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniquesparmi les patients traités par sildénafil ont été : céphalées, rougeurs,dyspepsie, congestion nasale, sensations vertigineuses, nausées, bouffées dechaleur, perturbations visuelles, cyanopsie et vision trouble.

Les effets indésirables rapportés au cours de la surveillancepost-commercialisation concernent une période estimée à plus de 10 ans. Lesfréquences de ces effets ne peuvent pas être déterminées de façon fiablecar les effets indésirables ne sont pas tous rapportés au Titulaire del'Autorisation de Mise sur le Marché et inclus dans la base de données detolérance.

Tableau des effets indésirables

Dans le tableau ci-dessous tous les effets indésirables cliniquementim­portants, apparus au cours des essais cliniques, à une incidence plusimportante que le placebo, sont listés par classes de systèmes d'organes etpar fréquence (très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peufréquent (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1000). Au seinde chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés parordre décroissant de gravité.

Tableau 1: effets indésirables cliniquement importants rapportés avec uneincidence supérieure au placebo au cours des essais cliniques contrôlés eteffets indésirables cliniquement importants rapportés au cours de lasurveillance après commercialisation

*Uniquement rapporté lors de la surveillance après commercialisation

Altération de la vision des couleurs: Chloropsie, Chromatopsie, Cyanopsie,Eryt­hropsie et Xanthopsie

***troubles lacrymaux: sécheresse oculaire, trouble lacrymal et augmentationde la sécrétion lacrymale

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Lors des études chez des volontaires recevant des doses uniques allantjusqu'à 800 mg, les effets indésirables étaient similaires à ceux observésà doses plus faibles, mais leur incidence et leur sévérité étaient accrues.Les doses de 200 mg n’apportent pas une efficacité supérieure , maisl'incidence des effets indésirables (céphalées, rougeur de la face,sensations vertigineuses, dyspepsie, congestion nasale, troubles de la vision)était augmentée.

En cas de surdosage, les mesures habituelles de traitement symptomatique­doivent être mises en œuvre selon les besoins. Une dialyse rénale ne devraitpas accélérer la clairance du sildénafil, celui-ci étant fortement lié auxprotéines plasmatiques et non éliminé par les urines.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: urologiques ; médicaments utilisés dansles troubles de l'érection. Code ATC: G04BE03.

SILDENAFIL ACCORD est un traitement oral des troubles de l'érection. Dansdes conditions naturelles, c'est-à-dire en présence d'une stimulationse­xuelle, il restaure la fonction érectile déficiente en accroissant le fluxsanguin vers le pénis.

Le mécanisme physiologique responsable de l'érection du pénis implique lalibération de monoxyde d'azote (NO) dans le corps caverneux lors de lastimulation sexuelle.

L’oxyde d'azote active alors l'enzyme guanylate cyclase, ce qui entraîneune augmentation des concentrations de guanosine monophosphate cyclique (GMPc),induisant un relâchement des muscles lisses du corps caverneux, et favorisantl'afflux sanguin.

Le sildénafil est un inhibiteur puissant et sélectif de laphosphodiestérase de type 5 (PDE5) spécifique de la GMPc dans le corpscaverneux; c'est là que la PDE5 est responsable de la dégradation de la GMPc.Le sildénafil a un site d'action périphérique sur les érections. Lesildénafil n'a pas d'effet relaxant direct sur le tissu de corps caverneuxhumain isolé mais il accentue de manière importante l'effet relaxant du NO surce tissu. Quand la voie NO/GMPc est activée, comme lors de la stimulationse­xuelle, l'inhibition de la PDE5 par le sildénafil entraîne une augmentationdes concentrations de GMPc dans le corps caverneux. Par conséquence, unestimulation sexuelle est nécessaire pour que le sildénafil puisse produise seseffets pharmacologiques bénéfiques.

Les études in vitro ont montré que le sildénafil est sélectif pour laPDE5, qui est impliquée dans le processus érectile. Son effet est pluspuissant sur la PDE5 que sur les autres phosphodiestérases connues. Il y a unesélectivité 10 fois plus importante par rapport à la PDE6, impliquée dansle processus de phototransduction de la rétine. Aux doses maximalesrecom­mandées, il y a une sélectivité de PDE5 80 fois par rapport à la PDE1,et de plus de 700 fois par rapport aux PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 et 11. Enparticulier, le sildénafil est 4000 fois plus sélectif pour la PDE5 que pourla PDE3, l'isoforme de la phosphodiestérase spécifique de l'AMPc, impliquéedans le contrôle de la contractilité cardiaque.

Deux études cliniques ont été conçues spécifiquement afin d’évaluerà partir de quel moment après l'administration et pendant combien de temps, lesildénafil pouvait induire une érection en réponse à une stimulationse­xuelle. Lors d'une étude de pléthysmographie pénienne (RigiScan) chez despatients à jeun prenant du sildénafil, le temps médian d'obtention d'uneérection suffisante pour un rapport sexuel (60% de rigidité) était de25 minutes (intervalle 12 à 37 minutes). Lors d'une autre étude avecRigiScan, le sildénafil pouvait encore induire une érection en réponse à unestimulation sexuelle 4 à 5 heures après l'administration.

Le sildénafil donne lieu à des baisses faibles et passagères de lapression artérielle qui, dans la plupart des cas, ne se traduisent par aucuneffet clinique. La baisse moyenne maximale de la pression artérielle systoliqueen position couchée après l'administration orale de 100 mg de sildénafilétait de 8,4 mm Hg. Le changement correspondant de la pression artérielledias­tolique en position couchée était de 5,5 mm Hg. Ces baisses de pressionartérielle sont compatibles avec les effets vasodilatateurs du sildénafil,pro­bablement en raison de l'augmentation des concentrations de GMPc dans lesmuscles vasculaires lisses. Des doses orales uniques de sildénafil allantjusqu'à 100 mg administrées à des volontaires sains ne donnaient lieu àaucun effet cliniquement pertinent au niveau de l'ECG.

Dans une étude portant sur les effets hémodynamiques d'une dose oraleunique de 100 mg de sildénafil chez 14 patients présentant unecoronaropathie sévère (sténose >70 % d'au moins une coronaire), lapression artérielle systolique et diastolique moyennes au repos a diminuérespec­tivement de 7 % et 6 % par rapport à la valeur initiale. La pressionsystolique pulmonaire moyenne a diminué de 9 %. Aucun effet du sildénafil surle débit cardiaque ni aucune diminution de débit sanguin dans des artèrescoronaires sténosées n’ont été mis en évidence.

Un essai en double aveugle contrôlé versus placebo, a évalué144 patients présentant des troubles de l’érection et un angor chroniquestable et prenant de manière régulière un traitement anti-angoreux (àl’exception des dérivés nitrés) soumis à une épreuve d’effort. Aucunedifférence cliniquement significative n’a été mise en évidence entre lesildénafil et le placebo sur le délai d’apparition d’une crised’angor.

Des différences légères et passagères dans la différenciation descouleurs (bleu/vert) ont été détectées chez certains sujets utilisant letest Farnsworth-Munsell 100-hue 1 heure après l'administration d'une dose de100 mg, effets qui avaient disparu 2 heures après l'administration de cettedose. Le mécanisme avancé de cette modification dans la distinction descouleurs est lié à l'inhibition de la PDE6, laquelle jour un rôle dans lacascade de phototransduction de la rétine. Le sildénafil est sans effet surl'acuité visuelle ou la sensibilité aux contrastes.

Dans une étude contrôlée versus placebo, chez un petit nombre de patientsprésentant une forme documentée de dégénérescence maculaire liée à l'âgeprécoce (n=9), le sildénafil (dose unique, 100 mg) n’a montré aucunemodification significative lors des tests visuels effectués (acuité visuelle,grille d'Amsler, distinction des couleurs par simulation des feux decirculation, périmètre de Humphrey et photostress).

Aucun effet sur la motilité ou la morphologie des spermatozoïdes n’estapparu après l’administration par voie orale d’une dose unique de 100 mgde sildénafil chez le volontaire sain (voir rubrique 4.6).

Autres informations concernant les essais cliniques

Dans les études cliniques, le sildénafil a été administré à plus de8000 patients âgés de 19 à 87 ans. Les groupes de patients suivantsétaient représentés: personnes âgées (19,9 %), patients souffrantd’hy­pertension (30,9 %), patients souffrant de diabète sucré (20,3 %), decardiopathie ischémique (5,8 %), d'hyperlipidémie (19,8 %), d'une lésion dela moelle épinière (0,6 %), de dépression (5,2 %), d'une résectiontran­surétrale de la prostate (3,7 %), d'une prostatectomie radicale (3,3 %).En revanche, les groupes suivants n'étaient pas bien représentés ou ont étéexclus des études cliniques: patients ayant subi une intervention chirurgicaleau niveau du pelvis, patients ayant subi une radiothérapie, patientsprésentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère et patientsprésentant certaines affections cardiovasculaires (voir rubrique 4.3).

Dans les études à dose fixe, la proportion de patients signalant uneamélioration de leurs érections grâce au traitement était de 62 % (25 mg),74 % (50 mg) et 82 % (100 mg) contre 25 % chez les patients recevant unplacebo. Dans les études cliniques, le taux d’interruption du traitement dûau sildénafil était faible et similaire au placebo.

Sur l'ensemble des études, la proportion de patients sous sildénafilsig­nalement une amélioration était la suivante: troubles érectilespsychogènes (84 %), troubles érectiles mixtes (77 %), troubles érectilesorganiques (68 %), personnes âgées (67 %), diabète sucré (59 %),cardiopathie ischémique (69 %), hypertension (68 %), résectiontran­suréthrale de la prostate (61 %), prostatectomie radicale (43 %), lésionde la moelle épinière (83 %), dépression (75 %). La tolérance etl'efficacité du sildénafil ont été maintenues lors des études àlong terme.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avecSILDENAFIL ACCORD dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pourle traitement des troubles de l’érection (voir rubrique 4.2 pour lesinformations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le sildénafil est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiquesma­ximales sont otebnues en 30 à 120 minutes (médiane : 60 minutes) aprèsl'adminis­tration orale chez un sujet à jeun. La biodisponibilité orale absoluemoyenne est de 41 % (intervalle 25 à 63 %). Après administration orale desildénafil, l'augmentation de l’ASC et la Cmax est proportionnelle à la dosesur l’intervalle de dose recommandé (25–100 mg).

Lorsque le sildénafil est pris avec de la nourriture, la vitessed'absorption est diminuée, avec un allongement moyen du tmax de 60 minutes etune baisse moyenne de la Cmax de 29 %.

Le volume de distribution moyen (Vd) à l'état d'équilibre du sildénafilest de 105 l, ce qui suggère une distribution tissulaire. Après une doseorale unique de 100 mg, la concentration plasmatique de sildénafil estapproximati­vement de 440 ng/ml (CV 40 %). Puisque le sildénafil et sonprincipal métabolite circulant N-déméthylé est lié à 96 % aux protéinesplas­matiques, la concentration plasmatique libre maximale moyenne de sildénafilest de 18 ng/mL (38 nM). La liaison aux protéines est indépendante desconcentrations médicamenteuses totales.

Chez des volontaires sains recevant du sildénafil (100 mg en dose), moinsde 0,0002 % (188 ng en moyenne) de la dose administrée se retrouvat dansl'éjaculat obtenu 90 minutes après l'administration.

Le sildénafil est principalement éliminé par les isoenzymes microsomaleshé­patiques CYP3A4 (voie principale) et CYP2C9 (voie secondaire). Le principalmétabolite circulant est produit par N-déméthylation du sildénafil. Leprofil de sélectivité de ce métabolite envers les phosphodiestérases estsimilaire à celui du sildénafil ; in vitro, sa puissance d’inhibition vis àvis de la PDE5 est environ la moitié de celle de la molécule mère. Lesconcentrations plasmatiques de ce métabolite représentent environ 40% decelles du sildénafil. Ce métabolite N-déméthylé est ensuite lui-mêmemétabolisé avec une demi-vie d’élimination terminale d’environ4 heures.

Le coefficient d’épuration total du sildénafil est de 41 L/h avec unedemi-vie d'élimination terminale qui en résulte de 3 à 5 heures. Aprèsadministration orale ou intraveineuse, le sildénafil est éliminé sous formede métabolites, principalement dans les fèces (environ 80 % de la dose oraleadministrée) et dans une moindre mesure, dans les urines (environ 13 % de ladose orale administrée).

Pharmacocinétique dans des groupes de patients particuliers:

Sujets âgés:

Chez des volontaires sains âgés ( 65 ans ou plus), la clairance dusildénafil était diminuée, entrainant des concentrations plasmatiques dusildénafil et de son métabolite N-déméthylé supérieurs d’environ 90% àcelles observées chez des volontaires sains plus jeunes (18 à 45 ans). Enraison de différences liées à l'âge en matière de liaison aux protéinesplas­matiques, l'augmentation correspondante des concentrations plasmatiqueslibres de sildénafil était d'environ 40 %.

Insuffisants rénaux:

Chez des volontaires présentant une insuffisance rénale légère àmodérée (clairance de la créatinine = 30–80 mL/min), la pharmacocinétiquedu sildénafil n'a pas été altérée après avoir reçu une dose orale uniquede 50 mg. L'ASC et la Cmax moyennes du métabolite N-déméthylé ont augmentéjusqu’à 126 % et jusqu’à 73 % respectivement, par rapport à desvolontaires du même âge sans insuffisance rénale. Toutefois, étant donnél'importante variabilité inter-sujets, ces différences n'étaient passtatistiquement significatives. Chez des volontaires souffrant d'uneinsuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL/min), laclairance du sildénafil était diminuée, ce qui entrainait une augmentation100 % de l’ASC et de 88 % de la Cmax par rapport aux volontaires du mêmeâge sans insuffisance rénale. En outre, les valeurs de l'ASC et de la Cmax dumétabolite N-déméthylé étaient significativement augmentées,res­pectivement de 200 % et 79 %.

Insuffisants hépatiques:

Chez des volontaires présentant une cirrhose hépatique légère àmodérée (A et B dans la classification de Child-Pugh), la clairance dusildénafil était diminuée, entraînant une augmentation de l'ASC (84 %) etde la Cmax (47 %) par rapport aux volontaires de même âge sans insuffisancehé­patique. Les caractéristiques pharmacocinétiques du sildénafil n'ont pasété étudiées chez les insuffisants hépatiques sévères.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et dedéveloppement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé: Cellulose microcristalline, hydrogénophosphate decalcium anhydre, croscarmellose sodique, hypromellose 5 cp (E464), stéarate demagnésium.

Pelliculage: hypromellose 15 cp (E464), dioxyde de titane (E171), lactosemonohydraté, triacétine, laque aluminique d'indigotine (E132).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation concernant latempérature.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2, 4, 8, 12 ou 24 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 218 029 4 8: 2 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 218 030 2 0: 4 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 218 031 9 8: 8 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 218 032 5 9: 12 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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