SILDENAFIL EG 50 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SILDENAFIL EG 50 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Sildénafil (sous forme decitrate)...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............50 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipients à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 145,8 mgde lactose monohydraté, 0,4 mg de glucose, 0,008 mg de laque aluminiumPonceau 4R, 0,2 mg de lécithine de soja.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

SILDENAFIL EG 50 mg, comprimé pelliculé sont des comprimés pelliculésbleu-clair nacré, ronds, biconvexes, d'un diamètre d'environ 10 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

SILDENAFIL EG est indiqué chez l’homme adulte présentant des troubles del'érection, ce qui correspond à l'incapacité d'obtenir ou de maintenir uneérection du pénis suffisante pour une activité sexuelle satisfaisante.

Une stimulation sexuelle est requise pour que SILDENAFIL EG soitefficace.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adulte

La dose recommandée est de 50 mg à prendre selon les besoins, environ uneheure avant toute activité sexuelle. En fonction de l'efficacité et de latolérance, la dose peut être augmentée à 100 mg, ou réduite à 25 mg. Ladose maximale recommandée est de 100 mg. La fréquence maximale d'utilisationest d'une fois par jour. Si le médicament est pris avec de la nourriture, sondébut d'action peut être retardé par rapport à une prise à jeun (voirrubrique 5.2).

Population particulière

Sujets âgés

Un ajustement de la dose n'est pas requis chez les personnes âgées.

Insuffisance rénale

Les recommandations posologiques décrites au paragraphe «Utilisation chezl'adulte» peuvent s'appliquer aux patients présentant une insuffisance rénalelégère à modérée (clairance de la créatinine = 30 à 80 ml/min).

La clairance du sildénafil étant diminuée chez les patients présentantune insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min),l'­utilisation d'une dose de 25 mg doit être envisagée. Selon l'efficacité etla tolérance, la dose peut être portée progressivement de 50 mg à 100 mgsi nécessaire.

Insuffisance hépatiques

La clairance du sildénafil étant diminuée chez les patients présentantune insuffisance hépatique (par ex. une cirrhose), l'utilisation d'une dose de25 mg doit être envisagée. En fonction de l'efficacité et de la tolérance,la dose peut être augmentée progressivement de 50 mg à 100 mg sinécessaire.

Population pédiatrique

Le sildénafil n'est pas indiqué chez les personnes de moins de 18 ans.

Utilisation chez les patients prenant d'autres médicaments:

En dehors du ritonavir, médicament dont l'association avec sildénafil n'estpas conseillée (voir rubrique 4.4), l'utilisation d'une dose initiale de 25 mgde sildénafil doit être envisagée chez les patients recevant un traitementcon­comitant par des inhibiteurs du CYP3A4, (voir rubrique 4.5).

Afin de minimiser l'éventuelle survenue d'une hypotension orthostatique chezles patients recevant un traitement alpha-bloquant, les patients sous traitementalpha-bloquant doivent être stabilisés avant d'instaurer un traitement parsildénafil. De plus, l'instauration d'un traitement par sildénafil à la dosede 25 mg doit être envisagée (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Voie orale

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients listé ensection 6.1.

En raison de la présence de lécithine de soja, ce médicament estcontre-indiqué en cas d'allergie à l'arachide ou au soja.

En accord avec la connaissance de son mode d'action au niveau de la voiemonoxyde d'azote/guanosine monophosphate cyclique (GMPc) (voir rubrique 5.1), ila été mis en évidence une potentialisation des effets hypotenseurs desdérivés nitrés par le sildénafil; son administration concomitante avec desdonneurs de monoxyde d'azote (comme le nitrite d'amyle) ou avec des dérivésnitrés sous quelque forme que ce soit est donc contre-indiquée.

L’administration concomitante d’inhibiteurs de PDE5, tel que lesildénafil, avec les stimulateurs de la guanylate cyclase, tel que leriociguat, est contre-indiquée en raison du risque d’hypotension­symptomatique (voir rubrique 4.5).

Les médicaments utilisés dans le traitement des troubles de l'érection, ycompris le sildénafil, ne doivent pas être utilisés chez les hommes chez quil'activité sexuelle est déconseillée (par ex. des patients ayant des troublescardi­ovasculaires sévères comme un angor instable ou une insuffisancecar­diaque grave).

Le sildénafil est contre-indiqué chez les patients ayant une perte de lavision d'un œil due à une neuropathie optique ischémique antérieure nonartéritique (NOIAN), que cet événement ait été associé ou non à uneexposition antérieure à un inhibiteur de la PDE5 (voir rubrique 4.4).

La tolérance du sildénafil n'a pas été étudiée dans les sous-groupes depatients suivants et son utilisation chez ces patients est par conséquentcontre-indiquée chez ces patients: insuffisance hépatique sévère,hypotension (pression artérielle < 90/50 mmHg), antécédent récentd'accident vasculaire cérébral ou d'infarctus du myocarde et troubleshérédi­taires dégénératifs connus de la rétine comme la rétinitepigmentaire (une minorité de ces patients présentent des troubles génétiquesdes phosphodiestérases rétiniennes).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une anamnèse et un examen clinique seront pratiqués afin de diagnostiquerle trouble de l'érection et d'en déterminer les causes sous-jacentespoten­tielles avant d'envisager un traitement médicamenteux.

Facteurs de risques cardiovasculaires

Avant d'instaurer un traitement des troubles de l'érection, les médecinsdoivent examiner la fonction cardiovasculaire de leurs patients, dans la mesureoù toute activité sexuelle comporte un risque cardiaque. Le sildénafil a despropriétés vasodilatatrices entraînant des diminutions légères ettransitoires de la pression artérielle (voir rubrique 5.1). Avant de prescrirele sildénafil, les médecins doivent évaluer soigneusement le risque potentielchez les patients présentant certaines maladies sous-jacentes, d'êtreaffectés par ces effets vasodilatateurs, en particulier lors de l'activitésexuelle. Les patients dont la sensibilité aux vasodilatateurs est accrue sontceux qui présentent un obstacle à l'éjection au niveau du ventricule gauche(par ex. sténose de l'aorte, cardiomyopathie obstructive hypertrophique) ouencore le syndrome rare d'atrophie systémique multiple, lequel se manifeste parune insuffisance grave du contrôle autonome de la pression artérielle.

Le sildénafil potentialise les effets hypotenseurs des dérivés nitrés(voir rubrique 4.3).

Depuis sa mise sur le marché, des événements cardiovasculaires graves telsque, infarctus du myocarde, angor instable, mort subite d'origine cardiaque,arythmie ventriculaire, hémorragie cérébrovasculaire, accident ischémiquetran­sitoire, hypertension et hypotension ont été rapportés en relationtemporelle avec l'utilisation de sildénafil. La plupart de ces patients, maispas tous, présentaient des facteurs de risque cardiovasculaire préexistants.De nombreux événements ont été rapportés comme s'étant produits au coursou peu de temps après un rapport sexuel et quelques-uns comme s'étant produitsaprès l'utilisation du sildénafil sans activité sexuelle. Il n'est paspossible de déterminer si ces événements sont directement liés à cesfacteurs ou à d'autres facteurs.

Priapisme

Les médicaments utilisés pour le traitement des troubles de l'érection, ycompris le sildénafil, doivent être utilisés avec prudence chez les patientsprésentant une malformation anatomique du pénis (comme une angulation, unesclérose des corps caverneux ou la maladie de La Peyronie) ou chez les patientsprésentant des pathologies susceptibles de les prédisposer au priapisme (commeune drépanocytose, un myélome multiple ou une leucémie).

Des cas d’érection prolongée et de priapisme ont été rapportés depuisla commercialisation chez les patients recevant du sildénafil. Si une érectiondure plus de 4 heures, le patient doit immédiatement demander une aidemédicale. Si le priapisme n’est pas traité immédiatement, il peut enrésulter des lésions du tissu pénien et une impuissance permanente.

Utilisation concomitante avec d'autres inhibiteurs de la PDE5 ou d’autrestraitements du dysfonctionnement érectile

La tolérance et l'efficacité de l'association du sildénafil avec d'autresinhibiteurs de la PDE5, d’autres traitements pour une hypertension artériellepul­monaire (HTAP) contenant du sildénafil (REVATIO) ou d’autres traitementsdes troubles érectiles n'ont pas été étudiées. Il n'est donc pasrecommandé de recourir à de telles associations

Effets sur la vision

Des cas d'atteinte visuelle ont été spontanément rapportés en rapportavec la prise de Sildénafil et d'autres inhibiteurs PDE5 (voir section 4.8).Des cas de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique, unétat rare, a été spontanément rapportés et dans une étude observationnelleen rapport avec la prise de Sildénafil et d'autres inhibiteurs PDE5 (voirsection 4.8). Les patients doivent être avertis qu'en cas d'anomalie visuellesoudaine, ils doivent arrêter la prise de sildénafil et consulterimmé­diatement un médecin (voir rubrique 4.3).

Utilisation concomitante avec le ritonavir

L'administration concomitante de sildénafil et de ritonavir n'est pasconseillée (voir rubrique 4.5).

Utilisation concomitante avec les alpha-bloquants

La prudence est recommandée lorsque le sildénafil est administré à despatients prenant un alpha bloquant, car il se peut que l'administrati­onconcomitante entraîne une hypotension symptomatique chez un faible nombre desujets sensibles (voir rubrique 4.5). Ceci survient le plus souvent dans les4 heures suivant la prise de sildénafil. Afin de minimiser l'éventuellesur­venue d'une hypotension orthostatique, les patients sous traitementalpha-bloquant doivent être stables sur le plan hémodynamique avantd'instaurer un traitement par sildénafil. Une instauration du traitement à ladose de 25 mg doit être envisagée (voir rubrique 4.2). Par ailleurs, lesmédecins doivent avertir leurs patients de la conduite à tenir en cas desymptômes d'hypotension orthostatique.

Effets sanguins

Des études sur les plaquettes sanguines humaines montrent que le sildénafilpoten­tialise l'effet antiagrégant du nitroprussiate de sodium in vitro. Iln'existe pas de données sur la tolérance du sildénafil chez les patientsprésentant des troubles hémorragiques ou un ulcère gastro-duodénalévolutif. Le sildénafil ne doit donc être administré chez ces patientsqu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque.

Femmes

SILDENAFIL EG 50 mg, comprimé pelliculé n'est pas indiqué pour uneutilisation chez la femme.

SILDENAFIL EG 50 mg, comprimé pelliculé contient du lactose. Sonutilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance augalactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption duglucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

SILDENAFIL EG 50 mg, comprimé pelliculé du glucose. Les patientsprésentant un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladiehéréditaire rare) ne doivent pas prendre ce médicament.

SILDENAFIL EG 50 mg, comprimé pelliculé contient de la laque aluminiumPonceau 4R qui peut entraîner des réactions allergiques.

SILDENAFIL EG 50 mg, comprimé pelliculé contient de la lécithine de sojaet peut provoquer des réactions d'hypersensibilité (urticaire, chocanaphylac­tique).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par unité dedose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Etudes in vitro:

Le sildénafil est principalement métabolisé par les isoenzymes 3A4 (voieprincipale) et 2C9 (voie secondaire) du cytochrome P450 (CYP). Par conséquent,les inhibiteurs de ces isoenzymes peuvent diminuer la clairance du sildénafilet les inducteurs de ces isoenzymes peuvent augmenter la clairance dusildénafil.

Etudes in vivo:

L'analyse pharmacocinétique de population des données des essais cliniquesréalisés dans l'hypertension artérielle pulmonaire a montré une diminutionde la clairance du sildénafil en cas d'administration simultanée avec desinhibiteurs du CYP3A4 (tels que le kétoconazole, l'érythromycine, lacimétidine). Bien que l'incidence des effets indésirables n'ait pas étéaugmentée chez ces patients, lors de l'administration concomitante desildénafil et d'inhibiteurs du CYP3A4, une posologie initiale de 25 mg doitêtre envisagée.

L'administration concomitante de 100 mg du sildénafil en prise unique et del'antiprotéase ritonavir, un inhibiteur très puissant du cytochrome P 450, àl'état d'équilibre (500 mg deux fois par jour), a entraîné une augmentationde 300 % (4 fois) de la Cmax du sildénafil et une augmentation de 1000 %(11 fois) de l'AUC du sildénafil. Après 24 heures, les concentration­splasmatiques du sildénafil étaient encore d'environ 200 ng/ml, alors qu'ellesétaient d'environ 5 ng/ml lorsque le sildénafil était administré seul. Ceciest en accord avec les effets marqués du ritonavir sur un grand nombre desubstrats du cytochrome P 450. Le sildénafil n'a aucun effet sur lapharmacocinétique du ritonavir. Au regard de ces résultatsphar­macocinétiques, l'administration concomitante de sildénafil et deritonavir n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4), et en aucun cas la dosemaximale de sildénafil ne doit dépasser 25 mg en 48 heures.

L'administration concomitante de 100 mg de sildénafil en prise unique et del'antiprotéase saquinavir, un inhibiteur du CYP3A4, à l'état d'équilibre(1200 mg trois fois par jour), a entraîné une augmentation de 140 % de laCmax du sildénafil et une augmentation de 210 % de l'AUC du sildénafil. Lesildénafil n'a aucun effet sur la pharmacocinétique du saquinavir (voirrubrique 4.2). On peut s'attendre à avoir des effets plus marqués avec desinhibiteurs plus puissants du CYP3A4 tels que le kétoconazole etl'itraconazole.

Une augmentation de 182 % de l'exposition systémique au sildénafil (AUC) aété observée lors de l'administration de 100 mg de sildénafil en priseunique avec l'érythromycine, un inhibiteur modéré du CYP3A4, à l'étatd'équilibre (500 mg deux fois par jour pendant 5 jours). Chez des volontairessains de sexe masculin, aucun effet de l'azithromycine (500 mg par jour pendant3 jours) n'a été observé sur l'AUC, sur la Cmax, sur le tmax, sur laconstante de vitesse d'élimination ou sur la demi-vie du sildénafil ou de sonprincipal métabolite circulant.

Chez le volontaire sain, l'administration conjointe de sildénafil (50 mg)et de cimétidine (800 mg), un inhibiteur du cytochrome P450 et un inhibiteurnon spécifique du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 56 % desconcentrations plasmatiques du sildénafil.

Le jus de pamplemousse est un inhibiteur faible du métabolisme induit par leCYP3A4 au niveau de la paroi intestinale et peut entraîner une légèreaugmentation des concentrations plasmatiques du sildénafil.

Les anti-acides (hydroxyde de magnésium / hydroxyde d'aluminium) en dosesuniques n'ont pas d'effet sur la biodisponibilité du sildénafil.

Bien que des études portant spécifiquement sur les interactions n'aient pasété menées pour tous les médicaments, l'analyse pharmacocinétique depopulation a montré que l'administration concomitante de substances du groupedes inhibiteurs du CYP2C9 (telles que la tolbutamide, la warfarine, laphénytoïne), ou du CYP2D6 (telles que les inhibiteurs spécifiques de larecapture de la sérotonine, les antidépresseurs tricycliques), de diurétiquesthi­azidiques et apparentés, de diurétiques de l'anse et des diurétiquesd'é­pargne potassique, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion del'angiotensine, des antagonistes calciques, des antagonistes des récepteursbêta-adrénergiques ou des inducteurs du métabolisme médié par les CYP 450(tels que la rifampicine et les barbituriques), était sans effet sur lespropriétés pharmacocinétiques du sildénafil. Dans une étude chez desvolontaires sains de sexe masculin, l’administation concomitanted’an­tagoniste de l’endothéline, le bosentan, (un inducteur modéré duCYP3A4, du CYP2C9 et probablement du CYP2C19) à l’état d’équilibre(125 mg deux fois par jour) et de sildénafil à l’état d’équilibre(80 mg trois fois par jour) a entraîné une diminution de 62,6% et 55,4% del’ASC et de la Cmax de sildénafil respectivement. L’administrati­onconcomitante des inducteurs puissants du CYP3A4, tels que la rifampicine, estdonc supposée entraîner des diminutions plus importantes des concentration­splasmatiques de sildénafil.

Le nicorandil est un hybride d'activateur des canaux potassiques et dedérivé nitré. En raison de la composante dérivée nitré, il peut entraînerune interaction grave avec le sildénafil.

Etudes in vitro:

Le sildénafil est un faible inhibiteur des isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6,2E1 et 3A4 (IC50 > 150 µM) du cytochrome P 450. La concentration­plasmatique maximale du sildénafil étant d'environ 1 µM aprèsadministration aux doses recommandées, il est peu probable que le sildénafilaffecte la clairance des substrats de ces isoenzymes.

Aucune donnée d'interaction entre le sildénafil et des inhibiteurs nonspécifiques des phosphodiestérases tels que la théophylline ou ledipyridamole n'est disponible.

Etudes in vivo:

En accord avec la connaissance de son mode d'action au niveau de la voiemonoxyde d'azote / GMPc (voir rubrique 5.1), il a été mis en évidence unepotentialisation des effets hypotenseurs des dérivés nitrés par lesildénafil; son administration concomitante avec des donneurs de monoxyded'azote ou avec des dérivés nitrés sous quelque forme que ce soit est donccontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Riociguat :

Les études précliniques ont montré une majoration de l’effet hypotenseursys­témique lorsque les inhibiteurs des PDE5 étaient associés avec leriociguat. Dans les études cliniques, il a été démontré que le riociguataugmentait les effets hypotenseurs des inhibiteurs des PDE5. Il n’a pas étémis en évidence de bénéfice de l’association dans la population étudiée.L’uti­lisation concomitante du riociguat avec les inhibiteurs des PDE5, tel quele sildénafil, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

L'administration concomitante de sildénafil à des patients prenant untraitement alpha-bloquant peut entraîner une hypotension symptomatique chez unfaible nombre de sujets sensibles. Ceci survient le plus souvent dans les4 heures suivant la prise de sildenafil (voir rubriques 4.2 et 4.4). Au coursde trois études spécifiques portant sur les interactions médicamenteuses,l'al­pha-bloquant doxazosine (4 mg et 8 mg) et le sildénafil (25 mg, 50 mgou 100 mg) ont été administrés simultanément chez des patients avec unehypertrophie bénigne de la prostate (HBP) stabilisée sous traitement par ladoxazosine.

Dans les populations de ces études, des réductions supplémentaires­moyennes de la pression artérielle en décubitus de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg, et 8/4mmHg et des réductions additionnelles moyennes de la pression artérielle enposition debout de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg et 4/5 mmHg, respectivement, ont étéobservées. Lorsque le sildénafil et la doxazosine ont été administréssi­multanément chez des patients stabilisés avec le traitement par ladoxazosine, une hypotension orthostatique symptomatique a été observée dansde rares cas. Ces rapports incluaient des vertiges et des sensations ébrieusesmais aucune syncope.

Aucune interaction significative n'a été observée en cas d'administrati­onconcomitante de sildénafil (50 mg) et de tolbutamide (250 mg) ou de warfarine(40 mg), deux substances métabolisées par le CYP2C9.

Le sildénafil (50 mg) ne potentialise pas l'allongement du temps desaignement induit par l'acide acétylsalicylique (150 mg).

Le sildénafil (50 mg) ne potentialise pas l'effet hypotenseur de l'alcoolchez les volontaires sains ayant une concentration sanguine moyenne maximaled'alcool de 80 mg/dl.

Par rapport au placebo, il n'y a pas eu de différence dans le profil detolérance chez les patients prenant du sildénafil en association avec l'unedes classes d'antihypertenseurs suivantes: diurétiques, bêtabloquants, IEC,inhibiteurs de l'angiotensine II, vasodilatateurs, antihypertenseurs d'actioncentrale, antagonistes adrénergiques, inhibiteurs calciques et alphabloquants.Dans une étude d'interaction spécifique où le sildénafil (100 mg) a étéadministré avec l'amlodipine chez des patients hypertendus, on a observé unediminution supplémentaire de la pression artérielle systolique de 8 mmHg enposition couchée. La diminution supplémentaire de la pression artérielledias­tolique correspondante était de 7 mmHg en position couchée.

Ces diminutions supplémentaires de la pression artérielle étaientsimilaires à celles observées lors de l'administration du sildénafil seul àdes volontaires sains (voir rubrique 5.1).

Le sildénafil (100 mg) n'affecte pas la pharmacocinétique à l'étatd'équilibre du saquinavir et du ritonavir, deux antiprotéases substrats duCYP3A4.

Chez les volontaires sains de sexe masculin, le sildénafil à l’étatd’équilibre (80 mg trois fois par jour) a entraîné une augmentation de49,8% de l’ASC de bosentan et une augmentation de 42% de la Cmax de bosentan(125 mg deux fois par jour).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le sildénafil n'est pas indiqué chez la femme.

Il n'y a pas d'études satisfaisantes et bien contrôlés chez la femmeenceinte ou qui allaite

Lors d'études de reproduction chez le rat et le lapin, aucun effetindésirable pertinent n'a été observé après administration orale desildénafil.

Il n'y avait pas d'effet sur la mobilité ou la morphologie du sperme aprèsune seule dose orale de 100 mg de sildénafil chez des volontaires sains (voirrubrique 5.1).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le sildenafil peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

Comme des sensations vertigineuses et des troubles de la vision ont étérapportés dans les études cliniques avec le sildénafil, les patients doiventconnaître la manière dont ils réagissent au sildénafil avant de conduire unvéhicule ou de manipuler des machines.

4.8. Effets indésirables

Le profil de sécurité du sildénafil est basé sur 9 570 patients issusde 74 essais cliniques en double aveugle contrôlés versus placebo. Les effetsindésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniquesparmi les patients traités par sildénafil ont été des céphalées, rougeurs,dyspepsie, congestion nasale, sensations vertigineuses, nausées, bouffées dechaleur, perturbation visuelle, cyanopsi et vision trouble.

Les effets indésirables rapportés au cours de la surveillance aprèscommerci­alisation concernent une période estimée à plus de 10 ans. Lesfréquences de ces effets ne peuvent pas être déterminées de façon fiablecar les effets indésirables ne sont pas tous rapportés au Titulaire del'Autorisation de Mise sur le Marché et inclus dans la base de données detolérance.

Dans le tableau ci-dessous tous les effets indésirables cliniquementim­portants, apparus au cours des essais cliniques à une incidence plusimportante que le placebo, sont listés par classes de systèmes d'organes etpar fréquence (très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10),peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000 et <1/1 000).

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doiventêtre présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1: effets indésirables cliniquement importants rapportés avec uneincidence supérieure au placebo au cours des essais cliniques contrôlés eteffets indésirables cliniquement importants rapportés au cours de lasurveillance après commercialisation.

* Uniquement rapporté lors de la surveillance après commercialisation

** Altération de la vision des couleurs : chloropsie, chromatopsie,cy­anopsie, érythropsie et xanthopsie

*** Troubles lacrymaux : sécheresse oculaire, trouble lacrymal etaugmentation de la sécrétion lacrymale

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Lors des études chez des volontaires recevant des doses uniques allantjusqu'à 800 mg, les effets indésirables étaient similaires aux effetsrencontrés avec des doses plus faibles, mais leur incidence et leur sévéritéétaient accrues. Des doses de 200 mg n'apportent pas une efficacitésupé­rieure, mais l'incidence des effets indésirables (céphalées, rougeur dela face, sensations vertigineuses, dyspepsie, congestion nasale, troubles de lavision) était augmentée.

Traitement

En cas de surdosage, les mesures habituelles de traitement symptomatique­doivent être mises en œuvre selon les besoins. Une dialyse rénale ne devraitpas accélérer la clairance du sildénafil, celui-ci étant fortement lié auxprotéines plasmatiques et non éliminé par les urines.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : urologiques ; médicaments utilisés dansles troubles de l'érection, code ATC : G04BE03.

Le sildénafil est un traitement oral des troubles de l'érection. Dans desconditions naturelles, c'est-à-dire avec une stimulation sexuelle, il restaurela fonction érectile déficiente en accroissant le flux sanguin versle pénis.

Le mécanisme physiologique responsable de l'érection du pénis implique lalibération de monoxyde d'azote (NO) dans le corps caverneux lors de lastimulation sexuelle. L'oxyde d'azote active alors l'enzyme guanylate cyclase,ce qui entraîne une augmentation des concentrations de guanosine monophosphate­cyclique (GMPc) induisant un relâchement des muscles lisses du corps caverneuxet favorisant l'afflux sanguin.

Le sildénafil est un inhibiteur puissant et sélectif de laphosphodiestérase du type 5 (PDE5), spécifique de la GMPc, dans les corpscaverneux; c'est à cet endroit que la PDE5 est responsable de la dégradationde la GMPc. Le sildénafil a un site d'action périphérique sur les érections.Le sildénafil n'a pas d'effet relaxant direct sur le tissu du corps caverneuxhumain isolé, mais il accentue de manière importante les effets relaxants duNO sur ce tissu. Quand la voie NO/GMPc est activée, comme lors d'unestimulation sexuelle, l'inhibition de la PDE5 par le sildénafil entraîne uneaugmentation des concentrations de GMPc dans les corps caverneux. Parconséquent, une stimulation sexuelle est nécessaire pour que le sildénafilproduise ses effets pharmacologiques bénéfiques.

Des études in vitro ont montré que le sildénafil était sélectif pour laPDE5 qui est impliquée dans le processus érectile. Son effet est plus puissantsur la PDE5 que sur les autres phosphodiestérases connues. Il y a unesélectivité 10 fois plus importante par rapport à la PDE6, impliquée dansle processus de phototransduction de la rétine.

Aux doses maximales recommandées, il y a une sélectivité de 80 fois parrapport à la PDE1 et de plus de 700 fois par rapport aux PDE2, 3, 4, 7, 8, 9,10 et 11. En particulier, le sildénafil est plus de 4.000 fois plussélectif pour la PDE5 que pour la PDE3, l'isoforme de la phosphodiesté­rasespécifique de l'AMPc impliquée dans le contrôle de la contractilité­cardiaque.

Deux études cliniques ont été conçues spécifiquement afin d'évaluer àpartir de quel moment après l'administration et pendant quelle durée lesildénafil pouvait induire une érection en réponse à une stimulationse­xuelle. Dans une étude de pléthysmographie pénienne (RigiScan) chez despatients à jeun prenant du sildénafil, le temps médian d'obtention d'uneérection suffisante pour un rapport sexuel (60 % de rigidité) était de25 minutes (intervalle: 12 à 37 minutes). Dans une autre étude avecRigiScan, le sildénafil pouvait encore induire une érection en réponse à unestimulation sexuelle 4 à 5 heures après l'administration.

Le sildénafil donne lieu à des baisses faibles et passagères de lapression artérielle qui, dans la plupart des cas, ne se traduisent par aucuneffet clinique. La baisse moyenne maximale de la pression artérielle systoliqueen position couchée après administration orale de 100 mg de sildénafilétait de 8,4 mmHg. Le changement correspondant de la pression artérielledias­tolique en position couchée était de 5,5 mmHg.

Ces baisses de pression artérielle sont compatibles avec les effetsvasodila­tateurs du sildénafil, probablement en raison de l'augmentation desconcentrations de GMPc dans les muscles vasculaires lisses. Des doses oralesuniques de sildénafil allant jusqu'à 100 mg administrées à des volontairessains ne donnaient lieu à aucun effet cliniquement pertinent au niveaude l'ECG.

Dans une étude portant sur les effets hémodynamiques d'une dose oraleunique de 100 mg de sildénafil chez 14 patients présentant unecoronaropathie sévère (sténose > 70 % d'au moins une coronaire), lapression artérielle systolique et diastolique moyenne au repos a diminuérespec­tivement de 7 % et 6 % par rapport à la valeur de départ. La pressionsystolique pulmonaire moyenne a diminué de 9 %. Aucun effet du sildénafil surle débit cardiaque ni aucune diminution de débit sanguin dans des artèrescoronaires sténosées n'ont été mis en évidence.

Dans une étude en double aveugle au cours d'une épreuve d'effort controllépar placebo conduite chez 144 patients présentant des troubles de l'érectionet un angor chronique stable et prenant de manière régulière un traitementanti-angoreux (à l'exception des dérivés nitrés). Les résultats nedémontraient aucune différence cliniquement significative entre le sildénafilet le placebo sur le délai d'apparition d'une crise d'angor.

Des différences légères et passagères dans la différenciation descouleurs (bleu et vert) ont été détectées chez certains sujets en utilisantle test Farnsworth-Munsell 100-hue évaluant la distinction des nuances uneheure après l'administration d'une dose de 100 mg; deux heures aprèsl'adminis­tration, plus aucun effet n'était remarqué. Le mécanisme avancé decette modification dans la distinction des couleurs est lié à l'inhibition dela PDE6, laquelle joue un rôle dans la cascade de phototransduction de larétine. Le sildénafil est sans effet sur l'acuité visuelle ou la sensibilitéaux contrastes. Dans une étude contrôlée versus placebo chez un petit nombrede patients présentant une forme documentée de dégénérescence maculaireliée à l'âge précoce (n=9), le sildénafil (dose unique, 100 mg) n'amontré aucune modification significative lors des tests visuels (acuitévisuelle, grille d'Amsler, distinction des couleurs par simulation des feux decirculation, périmètre de Humphrey et photostress).

Aucun effet sur la mobilité ou la morphologie des spermatozoïdes n'estapparu après l'administration par voie orale d'une dose unique de 100 mg desildénafil chez le volontaire sain (voir rubrique 4.6).

Autres informations concernant les essais cliniques:

Lors des études cliniques, le sildénafil a été administré à plus de8 000 patients âgés de 19 à 87 ans. Les groupes de patients suivantsétaient représentés: personnes âgées (19,9 %), patients souffrantd'hy­pertension (30,9 %), de diabète sucré (20,3 %), de cardiopathieis­chémique (5,8 %), d'hyperlipidémie (19,8 %), d'une lésion de la moelleépinière (0,6 %), de dépression (5,2 %), d'une résection transurétrale dela prostate (3,7 %), d'une prostatectomie radicale (3,3 %). En revanche, lesgroupes suivants étaient peu représentés ou exclus des études cliniques:patients ayant subi une intervention chirurgicale au niveau du pelvis ou uneradiothérapie, patients présentant une insuffisance rénale ou hépatiquesévère et patients présentant certaines affections cardiovasculaires (voirrubrique 4.3).

Dans les études à dose fixe, la proportion des patients signalant uneamélioration de leurs érections grâce au traitement était de 62 % (25 mg),74 % (50 mg) et 82 % (100 mg) contre 25 % chez les patients recevant unplacebo. Dans les études cliniques, le taux d'interruption du traitement dû ausildénafil était faible et similaire au placebo.

En cumulant toutes les études, la proportion de patients sous sildénafilsignalant une amélioration était de 84 % (troubles érectiles psychogènes),77 % (troubles érectiles mixtes), 68 % (troubles érectiles organiques),67 % (personnes âgées), 59 % (diabète sucré), 69 % (cardiopathie­ischémique), 68 % (hypertendus), 61 % (résection transurétrale de laprostate), 43 % (prostatectomie radicale), 83 % (lésion de la moelleépinière) et 75 % (dépression). La tolérance et l'efficacité dusildénafil se maintenaient dans les études à long terme.

L'agence Européenne du Médicament a levé l'obligation de soumettre desrésultats d'études sur le sildénafil dans la population pédiatrique pour letraitement du dysfonctionnement érectile. Voir la rubrique 4.2 pour lesinformations sur l'utilisation dans la population pédiatrique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le sildénafil est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiquesma­ximales sont obtenues en 30 à 120 minutes (médiane: 60 minutes) aprèsadministration orale chez un sujet à jeun. La biodisponibilité orale absolueest de 41 % en moyenne (intervalle: 25 à 63 %). Après administration oralede sildénafil, l'augmentation de l'AUC et de la C max est proportionnelle à ladose sur l'intervalle de dose recommandé (25 –100 mg).

Lorsque le sildénafil est pris avec de la nourriture, la vitessed'absorption est diminuée avec un allongement moyen du Tmax de 60 minutes etune baisse moyenne de la Cmax de 29 %.

Le volume de distribution moyen (Vd) à l'état d'équilibre du sildénafilest de 105 l, ce qui suggère une distribution tissulaire. Après une doseorale unique de 100 mg, la concentration plasmatique totale maximale moyenne desildénafil est approximativement de 440 ng/ml (CV 40 %). Puisque lesildénafil (et son principal métabolite circulant, N-déméthylé) est lié à96 % aux protéines plasmatiques, la concentration plasmatique libre maximalemoyenne de sildénafil est de 18 ng/ml (38 nM). La liaison aux protéines estindépendante des concentrations médicamenteuses totales.

Chez des volontaires sains recevant du sildénafil (100 mg en dose unique),moins de 0,0002 % de la dose administrée (en moyenne 188 ng) se retrouvaitdans l'éjaculat obtenu 90 minutes après l'administration.

Le sildénafil est principalement éliminé par les isoenzymes microsomaleshé­patiques CYP3A4 (voie principale) et CYP2C9 (voie secondaire). Le principalmétabolite circulant est produit par Ndéméthylation du sildénafil.

Le profil de sélectivité de ce métabolite envers les phosphodiesté­rasesest similaire à celui du sildénafil; in vitro, sa puissance d'inhibitionvis-à-vis de la PDE5 est environ la moitié de celle de la molécule mère. Lesconcentrations plasmatiques de ce métabolite représentent environ 40 % decelles du sildénafil. Ce métabolite N-déméthylé est ensuite lui-mêmemétabolisé avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 4 heures.

Le coefficient d'épuration total du sildénafil est de 41 l/h avec unedemi-vie d'élimination terminale qui en résulte de 3 à 5 heures. Aprèsadministration orale ou intraveineuse, le sildénafil est éliminé sous formede métabolites, principalement dans les fèces (environ 80 % de la dose oraleadministrée) et, dans une moindre mesure, dans les urines (environ 13 % de ladose orale administrée).

Sujets âgés:

Chez des volontaires sains âgés (65 ans ou plus), la clairance dusildénafil était diminuée entraînant des concentrations plasmatiques desildénafil et de son métabolite N-déméthylé supérieures d'environ 90 % àcelles observées chez des volontaires sains plus jeunes (âgés de 18 à45 ans).

En raison de différences liées à l'âge en matière de liaison auxprotéines plasmatiques, l'augmentation correspondante des concentration­splasmatiques libres de sildénafil était d'environ 40 %.

Insuffisants rénaux:

Chez des volontaires présentant une insuffisance rénale légère àmodérée (clairance de la créatinine = 30 à 80 ml/min), le profilpharmaco­cinétique du sildénafil (50 mg) n'était pas modifié après uneadministration unique par voie orale. L'AUC et la Cmax du métaboliteN-déméthylé étaient augmentées jusqu’à 126 % et jusqu’à 73 %respectivement par rapport à des volontaires de même âge sans insuffisancerénale. Toutefois, étant donné l'importante variabilité inter-sujet, cesdifférences n'étaient pas statistiquement significatives. Chez des volontairessou­ffrant d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), la clairance du sildénafil était diminuée, ce qui entraînaitune augmentation de 100 % de l'AUC et de 88 % de la Cmax par rapport auxvolontaires de même âge sans insuffisance rénale. De plus, l'AUC et la Cmaxdu métabolite N-déméthylé étaient significativement augmentées,res­pectivement de 200 % et 79 %.

Insuffisants hépatiques:

Chez des volontaires présentant une cirrhose hépatique légère àmodérée (A et B dans la classification de Child-Pugh), la clairance dusildénafil était diminuée, entraînant une augmentation de l'AUC (84 %) etde la Cmax (47 %) par rapport aux volontaires de même âge sans insuffisancehé­patique. Les caractéristiques pharmacocinétiques du sildénafil n'ont pasété étudiées chez les insuffisants hépatiques sévères.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, degénotoxicité, de cancérogénèse et des fonctions de reproduction et dedéveloppement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau: lactose monohydraté, cellulose microcristalline E460,hydroxy-propylcellulose E464, croscarmellose sodique, stéaryl fumarate desodium, silice colloïdale anhydre E551.

Pelliculage: laque aluminique d'indigotine E132, triglycérides à chainemoyenne, hypromellose E463, maltodextrine, polydextrose E1200, laque aluminiumPonceau 4 R E124, talc E553b, dioxyde de titane E171, dextrose monohydraté,lé­cithine (soja) E322, silicate d'aluminium et de potassium / Pigment dioxydede titane E555, carboxyméthyl­cellulose de sodium E466.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1, 2, 3, 4, 8, 12, 24, 36, 48 ou 60 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIREES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 218 306 8 2 : 1 comprimé sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 218 307 4 3 : 2 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 218 308 0 4 : 3 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 218 309 7 2 : 4 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 218 310 5 4 : 8 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 218 311 1 5 : 12 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 279 046 6 0 : 24 comprimé sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 587 038 4 3 : 36 comprimé sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 587 039 0 4 : 48 comprimé sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 587 040 9 3 : 60 comprimé sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Retour en haut de la page