SILDENAFIL MYLAN 100 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SILDENAFIL MYLAN 100 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 100 mg de sildénafil sous forme de citrate desildénafil.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés ronds, biconvexes, de couleur bleue, gravés « M »sur une face et « SL 100 » sur l'autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

SILDENAFIL MYLAN est indiqué chez les hommes adultes présentant destroubles de l'érection, ce qui correspond à l'incapacité d'obtenir ou demaintenir une érection du pénis suffisante pour une activité sexuellesatis­faisante.

Une stimulation sexuelle est requise pour que SILDENAFIL MYLAN soitefficace.

4.2. Posologie et mode d'administration

Utilisation chez l'adulte

La dose recommandée est de 50 mg, à prendre selon les besoins, environ1 heure avant toute activité sexuelle. En fonction de l'efficacité et de latolérance, la dose peut être portée à 100 mg ou réduite à 25 mg. La dosemaximale recommandée est de 100 mg. La fréquence maximale d'utilisation estd'une fois par jour.

Personnes âgées

Un ajustement de la dose n'est pas requis chez les personnes âgées(≥65 ans).

Insuffisance rénale

Les recommandations posologiques décrites au paragraphe « Utilisation chezl'adulte » s'appliquent aux patients présentant une insuffisance rénalelégère à modérée (clairance de la créatinine = 30 à 80 ml/min).

La clairance du sildénafil étant diminuée chez les patients présentantune insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min),l'uti­lisation d'une dose de 25 mg doit être envisagée. Selon l'efficacité etla tolérance, la dose peut être progressivement portée à 50 mg etjusqu’à 100 mg, si nécessaire.

Insuffisance hépatique

La clairance du sildénafil étant diminuée chez les patients présentantune insuffisance hépatique (par exemple, une cirrhose), l'utilisation d'unedose de 25 mg doit être envisagée. En fonction de l'efficacité et de latolérance, la dose peut être progressivement portée à 50 mg et jusqu’à100 mg, si nécessaire.

Population pédiatrique

SILDENAFIL MYLAN, n'est pas indiqué chez les personnes de moins de18 ans.

Utilisation chez les patients prenant d'autres médicaments

À l'exception du ritonavir pour lequel l'association n'est pas conseillée(voir rubrique 4.4), l'utilisation d'une dose initiale de 25 mg doit êtreenvisagée chez les patients recevant un traitement concomitant par desinhibiteurs du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Afin de minimiser l'éventuelle survenue d'une hypotension orthostatique chezles patients recevant un traitement alpha-bloquant, les patients sous traitementalpha-bloquant doivent être stabilisés avant d'initier un traitement parsildénafil. De plus, une initiation du traitement par sildénafil à la dose de25 mg doit être envisagée (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Voie orale.

Si le médicament est pris avec de la nourriture, l'action de SILDENAFILMYLAN peut être retardée par rapport à une prise à jeun (voirrubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Compte tenu de la connaissance de son mode d'action au niveau de la voie dumonoxyde d'azote/guanosine monophosphate cyclique (GMPc) (voir rubrique 5.1), ila été mis en évidence une potentialisation des effets hypotenseurs dedérivés nitrés par le sildénafil ; son administration concomitante avec desdonneurs de monoxyde d'azote (comme le nitrite d'amyle) ou avec des dérivésnitrés, sous quelque forme que ce soit, est donc contre-indiquée.

L’administration concomitante d’inhibiteurs de PDE5, tels que lesildénafil, avec les stimulateurs de la guanylate cyclase, comme le riociguat,est contre-indiquée en raison du risque d’hypotension symptomatique (voirrubrique 4.5).

Les médicaments utilisés dans le traitement des troubles de l'érection, ycompris le sildénafil, ne doivent pas être utilisés chez les hommes pour quil'activité sexuelle est déconseillée (par exemple, des patients avec destroubles cardiovasculaires sévères comme un angor instable ou une insuffisancecar­diaque grave).

SILDENAFIL MYLAN est contre-indiqué chez les patients ayant une perte de lavision d’un œil due à une neuropathie optique ischémique antérieure nonartéritique (NAION), que cet événement ait été associé ou non à uneexposition antérieure à un inhibiteur de la PDE5 (voir rubrique 4.4).

La tolérance du sildénafil n'a pas été étudiée dans les sous-groupes depatients suivants : insuffisance hépatique sévère, hypotension (pressionartérielle <90/50 mm Hg), antécédent récent d'accident vasculairecérébral ou d'infarctus du myocarde et en cas de troubles héréditairesdé­génératifs connus de la rétine, comme la rétinite pigmentaire (uneminorité de ces patients présentent des troubles génétiques desphosphodies­térases rétiniennes).

Son utilisation chez ces patients est donc contre-indiquée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

On pratiquera une anamnèse et un examen clinique afin de diagnostiquer letrouble de l'érection et d'en déterminer les causes sous-jacentes potentiellesavant d'envisager un traitement médicamenteux.

Avant d'instaurer un traitement des troubles de l'érection, les médecinsdoivent examiner la fonction cardiovasculaire de leurs patients, dans la mesureoù toute activité sexuelle comporte un risque cardiaque. Le sildénafil a despropriétés vasodilatatrices entraînant des diminutions légères ettransitoires de la pression artérielle (voir rubrique 5.1). Avant de prescrirele sildénafil, les médecins doivent évaluer soigneusement le risquepotentiel, chez les patients susceptibles de présenter certaines maladiessous-jacentes, d'être affectés par ces effets vasodilatateurs, en particulierlors de l'activité sexuelle. Les patients dont la sensibilité auxvasodilatateurs est accrue sont ceux qui présentent un obstacle à l'éjectionau niveau du ventricule gauche (par exemple, sténose de l’aorte,cardi­omyopathie obstructive hypertrophique) ou encore le syndrome rared'atrophie systémique multiple, lequel se manifeste par une insuffisance gravedu contrôle autonome de la pression artérielle.

SILDENAFIL MYLAN potentialise les effets hypotenseurs des dérivés nitrés(voir rubrique 4.3).

Depuis sa mise sur le marché, des événements cardiovasculaires graves,tels qu’infarctus du myocarde, angor instable, mort subite d'originecardiaque, arythmie ventriculaire, hémorragie cérébrovasculaire, accidentischémique transitoire, hypertension et hypotension, ont été rapportés lorsde l'utilisation de sildénafil.

La plupart de ces patients, mais pas tous, présentaient des facteurs derisque cardiovasculaire préexistants. De nombreux événements ont étérapportés comme s'étant produits au cours ou peu de temps après un rapportsexuel et quelques-uns comme s'étant produits après utilisation de sildénafilsans activité sexuelle. Il n'est pas possible de déterminer si cesévénements sont directement liés à ces facteurs ou à d'autres facteurs.

Les médicaments traitant les troubles de l'érection, y compris lesildénafil, doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentantune malformation anatomique du pénis (comme une angulation, une sclérose descorps caverneux ou maladie de La Peyronie) ou chez les patients présentant despathologies susceptibles de les prédisposer au priapisme (comme unedrépanocytose, un myélome multiple ou une leucémie).

Des cas d’érection prolongée et de priapisme ont été rapportés depuisla commercialisation chez les patients recevant du sildénafil. Si une érectiondure plus de 4 heures, le patient doit immédiatement demander une aidemédicale. Si le priapisme n’est pas traité immédiatement, il peut enrésulter des lésions du tissu pénien et une impuissance permanente.

La tolérance et l'efficacité de l'association du sildénafil avecd’autres inhibiteurs de la PDE5, d'autres traitements pour une hypertensionar­térielle pulmonaire (HTAP) contenant du sildénafil ou d’autres traitementsdes troubles érectiles n'ont pas été étudiées. Il n'est donc pasrecommandé de recourir à de telles associations.

Des cas d’anomalies visuelles ont été rapportés spontanément suite àla prise de sildénafil et d'autres inhibiteurs de la PDE5 (voir rubrique 4.8).Des cas de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique, unemaladie rare, ont été rapportés spontanément dans le cadre d'une étudeobservati­onnelle suite à la prise de sildénafil et d’autres inhibiteurs dela PDE5 (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être avertis qu'en casd'anomalie visuelle soudaine, quelle qu’elle soit, ils doivent arrêter laprise de SILDENAFIL MYLAN et consulter immédiatement un médecin (voirrubrique 4.3).

L'administration concomitante de sildénafil et de ritonavir n'est pasconseillée (voir rubrique 4.5).

La prudence est recommandée lorsque le sildénafil est administré à despatients prenant un alpha-bloquant car il se peut que l'administrati­onconcomitante entraîne une hypotension symptomatique chez un faible nombre desujets sensibles (voir rubrique 4.5). Ceci survient le plus souvent dans les4 heures suivant la prise de sildénafil. Afin de minimiser l'éventuellesur­venue d'une hypotension orthostatique, les patients sous traitementalpha‑blo­quant doivent être stables sur le plan hémodynamique avantd'initier un traitement par sildénafil. Une initiation du traitement à la dosede 25 mg doit être envisagée (voir rubrique 4.2). Par ailleurs, les médecinsdoivent avertir leurs patients de la conduite à tenir en cas de symptômesd'hy­potension orthostatique.

Des études sur les plaquettes sanguines humaines montrent que le sildénafilpoten­tialise l'effet anti-agrégant du nitroprussiate de sodium in vitro. Iln'existe pas de données sur la tolérance du sildénafil chez les patientsprésentant des troubles hémorragiques ou un ulcère gastroduodénal évolutif.Le sildénafil ne doit donc être administré chez ces patients qu'après uneévaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque.

SILDENAFIL MYLAN n'est pas indiqué chez la femme.

Excipients

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Effets d'autres médicaments sur le sildénafil

Études in vitro

Le sildénafil est principalement métabolisé par les isoenzymes 3A4 (voieprincipale) et 2C9 (voie secondaire) du cytochrome P450 (CYP). Donc, lesinhibiteurs de ces isoenzymes peuvent diminuer la clairance du sildénafil etles inducteurs de ces isoenzymes peuvent diminuer la clairance dusildénafil.

Études in vivo

L'analyse pharmacocinétique de population des données issues des essaiscliniques a montré une diminution de la clairance du sildénafil lors del'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4 (tels que lekétoconazole, l'érythromycine, la cimétidine). Bien que l'incidence deseffets indésirables n'ait pas été augmentée chez ces patients, lors del'administration concomitante de sildénafil et d'inhibiteurs du CYP3A4, uneposologie initiale de 25 mg doit être envisagée.

L'administration concomitante de 100 mg de sildénafil en prise unique et del'antiprotéase ritonavir, un inhibiteur très puissant du cytochrome P450, àl'état d'équilibre (500 mg deux fois par jour), a entraîné une augmentationde 300 % (4 fois) de la Cmax du sildénafil et une augmentation de 1 000 %(11 fois) de l'aire sous la courbe (ASC) du sildénafil. Après 24 heures, lesconcentrations plasmatiques du sildénafil étaient encore d’environ200 ng/ml, alors qu'elles étaient d'environ 5 ng/ml lorsque le sildénafilétait administré seul. Ceci est en accord avec les effets marqués duritonavir sur un grand nombre de substrats du cytochrome P450. Le sildénafiln'a aucun effet sur la pharmacocinétique du ritonavir. Au regard de cesrésultats pharmacocinétiques, l'administration concomitante de sildénafil etde ritonavir n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4), et la dose maximale desildénafil ne doit en aucun cas dépasser 25 mg en 48 heures.

L'administration concomitante de 100 mg de sildénafil en prise unique et del'antiprotéase saquinavir, un inhibiteur du CYP3A4, à l'état d'équilibre(1 200 mg trois fois par jour), a entraîné une augmentation de 140 % de laCmax du sildénafil et une augmentation de 210 % de son ASC. Le sildénafil n'aaucun effet sur la pharmacocinétique du saquinavir (voir rubrique 4.2).

On peut s'attendre à avoir des effets plus marqués avec les inhibiteursplus puissants du CYP3A4 tels que le kétoconazole et l'itraconazole.

On a observé une augmentation de 182 % de l'exposition systémique ausildénafil (ASC) lors de l'administration d'une dose unique de 100 mg desildénafil avec l'érythromycine (inhibiteur modéré du CYP3A4), à l'étatd'équilibre (500 mg deux fois par jour pendant 5 jours).

Chez des volontaires sains de sexe masculin, aucun effet de l'azithromyci­ne(500 mg par jour pendant 3 jours) n’a été observé sur l'ASC, sur la Cmax,sur le Tmax, sur la constante de vitesse d'élimination ou sur la demi-vie dusildénafil ou de son principal métabolite circulant.

Chez le volontaire sain, l'administration conjointe de sildénafil (50 mg)et de cimétidine (800 mg), un inhibiteur du cytochrome P450 et un inhibiteurnon spécifique du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 56 % desconcentrations plasmatiques du sildénafil.

Le jus de pamplemousse est un faible inhibiteur du métabolisme médié parle CYP3A4 au niveau de la paroi intestinale et pourrait légèrement augmenterles concentrations plasmatiques du sildénafil.

Les antiacides (hydroxyde d'aluminium/hy­droxyde de magnésium) en dosesuniques n'ont pas d'effet sur la biodisponibilité du sildénafil.

Bien que des études portant spécifiquement sur les interactions n'aient pasété menées pour tous les médicaments, l'analyse pharmacocinétique depopulation a montré que l'administration concomitante de substances du groupedes inhibiteurs du CYP2C9 (telles que le tolbutamide, la warfarine, laphénytoïne), ou du CYP2D6 (telles que les inhibiteurs spécifiques de larecapture de la sérotonine, les antidépresseurs tricycliques), de diurétiquesthi­azidiques et apparentés, de diurétiques de l'anse et épargneurspotas­siques, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, desantagonistes calciques, des antagonistes des récepteurs bêta-adrénergiques oudes inducteurs du métabolisme médié par les CYP450 (tels que la rifampicineet les barbituriques) était sans effet sur les propriétés pharmacocinéti­quesdu sildénafil. Dans une étude chez des volontaires sains de sexe masculin,l’ad­ministration concomitante d’antagoniste de l’endothéline, lebosentan, (un inducteur modéré du CYP3A4, du CYP2C9 et probablement duCYP2C19) à l’état d’équilibre (125 mg deux fois par jour) et desildénafil à l’état d’équilibre (80 mg trois fois par jour) aentraîné une diminution de 62,6 % et 55,4 % de l’ASC et de la Cmax desildénafil respectivement. L’administration concomitante des inducteurspuissants du CYP3A4, tels que la rifampicine, est donc supposée entraîner desdiminutions plus importantes des concentrations plasmatiques de sildénafil.

Le nicorandil est un hybride d'activateur des canaux potassiques et dedérivé nitré. En raison de la composante dérivé nitré, il peut entraînerune interaction grave avec le sildénafil.

Effets du sildénafil sur d'autres médicaments

Études in vitro

Le sildénafil est un faible inhibiteur des isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6,2E1 et 3A4 (CI50 >150 µM) du cytochrome P450. La concentration plasmatiquemaximale du sildénafil étant d'environ 1 µM après administration aux dosesrecommandées, il est peu probable que SILDENAFIL MYLAN affecte la clairance dessubstrats de ces isoenzymes.

Aucune donnée d'interaction entre le sildénafil et des inhibiteurs nonspécifiques des phosphodiestérases tels que la théophylline ou ledipyridamole n'est disponible.

Études in vivo

Compte tenu de la connaissance de son mode d'action au niveau de la voiemonoxyde d'azote/GMPc (voir rubrique 5.1), il a été mis en évidence unepotentialisation des effets hypotenseurs des dérivés nitrés par lesildénafil ; son administration concomitante avec des donneurs de monoxyded'azote ou avec des dérivés nitrés, sous quelque forme que ce soit, est donccontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Riociguat

Les études précliniques ont montré une majoration de l’effet hypotenseursys­témique lorsque les inhibiteurs des PDE5 étaient associés avec leriociguat. Dans les études cliniques, il a été démontré que le riociguataugmentait les effets hypotenseurs des inhibiteurs des PDE5. Il n’a pas étémis en évidence de bénéfice de l’association dans la population étudiée.L’uti­lisation concomitante du riociguat avec les inhibiteurs des PDE5, telsque le sildénafil, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

L'administration concomitante de sildénafil à des patients prenant untraitement alpha-bloquant peut entraîner une hypotension symptomatique chez unfaible nombre de sujets sensibles. Ceci survient le plus souvent dans les4 heures suivant la prise de sildénafil (voir rubriques 4.2 et 4.4). Danstrois études d'interactions médicamenteuses spécifiques, l'alpha-bloquantdoxazosine (4 mg et 8 mg) et le sildénafil (25 mg, 50 mg ou 100 mg) ontété administrés simultanément chez des patients avec une hypertrophiebénigne de la prostate (HBP) stabilisée sous traitement par doxazosine. Dansles populations de ces études, des réductions additionnelles moyennes de lapression artérielle en décubitus de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg et 8/4 mmHg et desréductions additionnelles moyennes de la pression artérielle en positiondebout de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg et 4/5 mmHg respectivement ont été observées.Lorsque le sildénafil et la doxazosine étaient administrés simultanémentchez des patients stabilisés sous traitement par doxazosine, des rapports peufréquents de patients ayant une hypotension orthostatique symptomatique ontété recensés.

Ces rapports incluaient des vertiges et des sensations ébrieuses mais aucunesyncope.

Aucune interaction significative n'a été observée en cas d'administrati­onconcomitante de sildénafil (50 mg) et de tolbutamide (250 mg) ou de warfarine(40 mg), deux substances métabolisées par le CYP2C9.

Le sildénafil (50 mg) ne potentialise pas l'allongement du temps desaignement induit par l'acide acétylsalicylique (150 mg).

Le sildénafil (50 mg) ne potentialise pas l'effet hypotenseur de l'alcoolchez les volontaires sains ayant une concentration sanguine moyenne maximaled'alcool de 80 mg/dl.

Par rapport au placebo, il n'y a pas eu de différence dans le profil detolérance chez les patients prenant du sildénafil en association avec l'unedes classes d'antihypertenseurs suivantes : diurétiques, bêta-bloquants, IEC,inhibiteurs de l'angiotensine II, vasodilatateurs, antihypertenseurs d'actioncentrale, antagonistes adrénergiques, inhibiteurs calciques et alpha-bloquants.Dans une étude d'interaction spécifique où le sildénafil (100 mg) a étéadministré avec l'amlodipine chez des patients hypertendus, on a observé unediminution supplémentaire de la pression artérielle systolique de 8 mmHg enposition couchée. La diminution supplémentaire de la pression artérielledias­tolique correspondante était de 7 mmHg en position couchée. Cesdiminutions supplémentaires de la pression artérielle étaient similaires àcelles observées lors de l'administration du sildénafil seul à desvolontaires sains (voir rubrique 5.1).

Le sildénafil (100 mg) n'affecte pas la pharmacocinétique à l'étatd'équilibre du saquinavir et du ritonavir, deux antiprotéases substrats duCYP3A4.

Chez les volontaires sains de sexe masculin, le sildénafil à l’étatd’équilibre (80 mg trois fois par jour) a entraîné une augmentation de49,8 % de l’ASC de bosentan et une augmentation de 42 % de la Cmax debosentan (125 mg deux fois par jour).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

SILDENAFIL MYLAN n'est pas indiqué chez la femme.

Aucune étude appropriée et convenablement contrôlée n’a été menéechez des femmes enceintes ou qui allaitent.

Lors d’études de reproduction chez le rat et le lapin, aucun effetindésirable pertinent n'a été observé après administration orale desildénafil.

Aucun effet sur la motilité ou la morphologie des spermatozoïdes n’estapparu après l’administration par voie orale d’une dose unique de 100 mgde sildénafil chez les volontaires sains (voir rubrique 5.1).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

SILDENAFIL MYLAN peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines.

Comme des sensations vertigineuses et des troubles de la vision ont étérapportés dans les études cliniques avec le sildénafil, les patients doiventconnaître la manière dont ils réagissent à SILDENAFIL MYLAN avant deconduire un véhicule ou d'utiliser une machine.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité du sildénafil est basé sur 9 570 patients ayantreçu les doses recommandées au cours de 74 essais cliniques en double aveuglecontrôlés versus placebo. Les effets indésirables les plus fréquemmentrap­portés au cours des essais cliniques parmi les patients traités parsildénafil ont été les suivants : céphalées, rougeurs, dyspepsie,con­gestion nasale, sensations vertigineuses, nausées, bouffées de chaleur,pertur­bation visuelle, cyanopsie et vision trouble.

Les effets indésirables rapportés au cours de la surveillancepost-marketing concernent une période estimée à plus de 10 ans. Lesfréquences de ces effets ne peuvent pas être déterminées de façon fiablecar les effets indésirables ne sont pas tous rapportés au titulaire del'autorisation de mise sur le marché et inclus dans la base de données detolérance.

Tableau des effets indésirables

Dans le tableau ci-dessous, tous les effets indésirables cliniquementim­portants, apparus au cours des essais cliniques à une incidence plusimportante que le placebo, sont listés par classes de systèmes d'organes etpar fréquence (très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10),peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à1/1 0­00)).

De plus, la fréquence des effets indésirables cliniquement importants,rap­portés par les études de pharmacovigilance, y est incluse en tant quefréquence indéterminée.

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doiventêtre présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Effets indésirables cliniquement importants rapportés avec uneincidence supérieure au placebo au cours des essais cliniques contrôlés eteffets indésirables cliniquement importants rapportés au cours de lasurveillance après commercialisation.

*Uniquement rapporté lors de la surveillance après commercialisation.

Altération de la vision des couleurs : chloropsie, chromatopsie, cyanopsie,éryt­hropsie et xanthopsie.

Troubles lacrymaux : sécheresse oculaire, trouble lacrymal et augmentationde la sécrétion lacrymale.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Lors des études chez des volontaires recevant des doses uniques allantjusqu'à 800 mg, les effets indésirables étaient les mêmes qu'aux doses plusfaibles, mais leur incidence et leur sévérité étaient accrues. Des doses de200 mg n'apportent pas une efficacité supérieure, mais l'incidence des effetsindésirables (céphalées, rougeurs de la face, sensations vertigineuses,dys­pepsie, congestion nasale, troubles de la vision) était augmentée.

En cas de surdosage, les mesures habituelles de traitement symptomatique­doivent être mises en œuvre selon les besoins. Une dialyse rénale ne devraitpas accélérer la clairance du sildénafil, celui-ci étant fortement lié auxprotéines plasmatiques et non éliminé par les urines.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : urologiques, médicaments utilisés dansles troubles de l'érection, Code ATC : G04BE03.

Le sildénafil est un traitement oral des troubles de l'érection. Dans desconditions naturelles, c'est-à-dire avec une stimulation sexuelle, il restaurela fonction érectile déficiente en accroissant le flux sanguin versle pénis.

Le mécanisme physiologique responsable de l'érection du pénis implique lalibération de monoxyde d'azote (NO) dans le corps caverneux lors de lastimulation sexuelle. L’oxyde d'azote active alors l'enzyme guanylate cyclase,ce qui entraîne une augmentation des concentrations de guanosine monophosphate­cyclique (GMPc) induisant un relâchement des muscles lisses du corps caverneuxet favorisant l'afflux sanguin.

Le sildénafil est un inhibiteur puissant et sélectif de laphosphodiestérase du type 5 (PDE5) spécifique de la GMPc dans les corpscaverneux ; c'est à cet endroit que la PDE5 est responsable de la dégradationde la GMPc. Le sildénafil a un site d'action périphérique sur les érections.Le sildénafil n'a pas d'effet relaxant direct sur le tissu du corps caverneuxhumain isolé, mais il accentue de manière importante les effets relaxants duNO sur ce tissu. Quand la voie NO/GMPc est activée, comme lors d'unestimulation sexuelle, l'inhibition de la PDE5 par le sildénafil entraîne uneaugmentation des concentrations de GMPc dans les corps caverneux. Parconséquent, une stimulation sexuelle est nécessaire pour que le sildénafilproduise ses effets pharmacologiques bénéfiques.

Des études in vitro ont montré que le sildénafil était sélectif pour laPDE5 qui est impliquée dans le processus érectile. Son effet est plus puissantsur la PDE5 que sur les autres phosphodiestérases connues. Il y a unesélectivité dix fois plus importante par rapport à la PDE6, impliquée dansle processus de phototransduction de la rétine. Aux doses maximalesrecom­mandées, il y a une sélectivité de 80 fois par rapport à la PDE1 et deplus de 700 fois par rapport aux PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 et 11. Enparticulier, le sildénafil est plus de 4 000 fois plus sélectif pour la PDE5que pour la PDE3, l'isoforme de la phosphodiestérase spécifique de l'AMPcimpliquée dans le contrôle de la contractilité cardiaque.

Deux études cliniques ont été conçues spécifiquement afin d'évaluer àpartir de quel moment après l'administration et pendant combien de temps lesildénafil pouvait induire une érection en réponse à une stimulationse­xuelle. Dans une étude de pléthysmographie pénienne (RigiScan) chez despatients à jeun prenant du sildénafil, le temps médian d'obtention d'uneérection suffisante pour un rapport sexuel (60 % de rigidité) était de25 minutes (intervalle : 12–37 minutes). Dans une autre étude avec RigiScan,le sildénafil pouvait encore induire une érection en réponse à unestimulation sexuelle 4 à 5 heures après l’administration.

Le sildénafil donne lieu à des baisses faibles et passagères de lapression artérielle qui, dans la plupart des cas, ne se traduisent par aucuneffet clinique. La baisse moyenne maximale de la pression artérielle systoliqueen position couchée après administration orale de 100 mg de sildénafilétait de 8,4 mmHg. Le changement correspondant de la pression artérielledias­tolique en position couchée était de 5,5 mmHg. Ces baisses de pressionartérielle sont compatibles avec les effets vasodilatateurs du sildénafil,pro­bablement en raison de l'augmentation des concentrations de GMPc dans lesmuscles vasculaires lisses. Des doses orales uniques de sildénafil allantjusqu'à 100 mg administrées chez des volontaires sains ne donnaient lieu àaucun effet cliniquement pertinent au niveau de l'ECG.

Dans une étude portant sur les effets hémodynamiques d'une dose oraleunique de 100 mg de sildénafil chez 14 patients présentant unecoronaropathie sévère (sténose >70 % d'au moins une coronaire), lapression artérielle systolique et diastolique moyenne au repos a diminuérespec­tivement de 7 % et 6 % par rapport à la valeur de départ. La pressionsystolique pulmonaire moyenne a diminué de 9 %. Aucun effet du sildénafil surle débit cardiaque ni aucune diminution de débit sanguin dans des artèrescoronaires sténosées n'ont été mis en évidence.

Un essai en double aveugle, contrôlé versus placebo, a évalué144 patients présentant des troubles de l’érection et un angor chroniquestable et prenant de manière régulière un traitement anti-angoreux (àl’exception des dérivés nitrés) soumis à une épreuve d’effort. Aucunedifférence cliniquement significative n’a été mise en évidence entre lesildénafil et le placebo sur le délai d’apparition d’une crised’angor.

Des différences légères et passagères dans la différenciation descouleurs (bleu et vert) ont été détectées chez certains sujets, en utilisantle test Farnsworth-Munsell 100 évaluant la distinction des nuances, une heureaprès l'administration d'une dose de 100 mg. Deux heures après lal'administration, plus aucun effet n'était remarqué. Le mécanisme avancé decette modification de la distinction des couleurs est lié à l'inhibition de laPDE6, laquelle joue un rôle dans la cascade de phototransduction de la rétine.Le sildénafil est sans effet sur l'acuité visuelle ou la sensibilité auxcontrastes. Dans une étude contrôlée versus placebo chez un petit nombre depatients présentant une forme documentée de dégénérescence maculaireprécoce (n = 9), le sildénafil (dose unique, 100 mg) n'a montré aucunemodification significative lors des tests visuels (acuité visuelle, grilled'Amsler, distinction des couleurs par simulation des feux de circulation,pé­rimètre de Humphrey et photostress).

Aucun effet sur la motilité ou la morphologie des spermatozoïdes n'estapparu après l'administration par voie orale d'une dose unique de 100 mg desildénafil chez le volontaire sain (voir rubrique 4.6).

Autres informations concernant les essais cliniques.

Dans les études cliniques, le sildénafil a été administré à plus de8 000 patients âgés de 19 à 87 ans. Les groupes de patients suivantsétaient représentés : personnes âgées (19,9 %), patients souffrantd'hy­pertension (30,9 %), de diabète sucré (20,3 %), de cardiopathieis­chémique (5,8 %), d'hyperlipidémie (19,8 %), d'une lésion de la moelleépinière (0,6 %), de dépression (5,2 %), d'une résection transurétrale dela prostate (3,7 %), d'une prostatectomie radicale (3,3 %). En revanche, lesgroupes suivants étaient peu représentés ou exclus des études cliniques :patients ayant subi une intervention chirurgicale au niveau du pelvis ou uneradiothérapie, patients présentant une insuffisance rénale ou hépatiquesévère et patients présentant certaines affections cardiovasculaires (voirrubrique 4.3).

Dans les études à dose fixe, la proportion des patients signalant uneamélioration de leurs érections grâce au traitement était de 62 % (25 mg),74 % (50 mg) et 82 % (100 mg), contre 25 % chez les patients recevant unplacebo. Dans les études cliniques, le taux d'interruption du traitement dû ausildénafil était faible et similaire au placebo.

En cumulant toutes les études, la proportion de patients sous sildénafilsignalant une amélioration était (par population) de 84 % (troublesérectiles psychogènes), 77 % (troubles érectiles mixtes), 68 % (troublesérectiles organiques), 67 % (personnes âgées), 59 % (diabète sucré),69 % (cardiopathie ischémique), 68 % (hypertendus), 61 % (résectiontran­surétrale de la prostate), 43 % (prostatectomie radicale), 83 % (lésionde la moelle épinière) et 75 % (dépression). La tolérance et l'efficacitédu sildénafil se maintenaient dans les études à long terme.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre des résultats d’études réalisées avecsildénafil dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour letraitement des troubles de l’érection (voir rubrique 4.2 pour lesinformations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le sildénafil est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiquesma­ximales sont obtenues en 30 à 120 minutes (médiane, 60 minutes) aprèsadministration orale chez un sujet à jeun. La biodisponibilité orale absolueest de 41 % en moyenne (intervalle : 25–63 %). Après administration orale desildénafil, l'augmentation de l'ASC et de la Cmax est proportionnelle à ladose sur l'intervalle de dose recommandé (25–100 mg).

Lorsque le sildénafil est pris avec de la nourriture, la vitessed'absorption est diminuée, avec un allongement moyen du Tmax de 60 minutes etune baisse moyenne de la Cmax de 29 %.

Le volume de distribution (Vd) moyen à l'état d'équilibre du sildénafilest de 105 l, ce qui suggère une distribution tissulaire. Après une doseorale unique de 100 mg, la concentration plasmatique totale maximale moyenne desildénafil est approximativement de 440 ng/ml (CV 40 %). Puisque lesildénafil (et son principal métabolite circulant, le N-déméthylé) est liéà 96 % aux protéines plasmatiques, la concentration plasmatique libremaximale moyenne de sildénafil est de 18 ng/ml (38 nM). La liaison auxprotéines est indépendante des concentrations médicamenteuses totales.

Chez des volontaires sains recevant du sildénafil (100 mg en dose unique),moins de 0,0002 % de la dose administrée (en moyenne 188 ng) se retrouvaitdans l'éjaculat obtenu 90 minutes après l'administration.

Le sildénafil est principalement éliminé par les isoenzymes microsomaleshé­patiques CYP3A4 (voie principale) et CYP2C9 (voie secondaire). Le principalmétabolite circulant est produit par N-déméthylation du sildénafil. Leprofil de sélectivité de ce métabolite envers les phosphodiestérases estsimilaire à celui du sildénafil ; in vitro, sa puissance d'inhibitionvis-à-vis de la PDE5 est environ la moitié de celle de la molécule mère. Lesconcentrations plasmatiques de ce métabolite représentent environ 40 % decelles du sildénafil. Ce métabolite N-déméthylé est ensuite lui-mêmemétabolisé, avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 4 h.

Le coefficient d'épuration total du sildénafil est de 41 l/h, avec unedemi-vie d'élimination terminale, qui en résulte, de 3 à 5 h. Aprèsadministration orale ou intraveineuse, le sildénafil est éliminé sous formede métabolites, principalement dans les fèces (environ 80 % de la dose oraleadministrée) et, dans une moindre mesure, dans les urines (environ 13 % de ladose orale administrée).

Sujets âgés

Chez des volontaires sains âgés (65 ans ou plus), la clairance dusildénafil était diminuée, entraînant des concentrations plasmatiques desildénafil et de son métabolite N-déméthylé supérieures d'environ 90 % àcelles observées chez des volontaires sains plus jeunes (âgés de 18 à45 ans). En raison de différences liées à l'âge en matière de liaison auxprotéines plasmatiques, l'augmentation correspondante des concentration­splasmatiques libres de sildénafil était d'environ 40 %.

Insuffisance rénale

Chez des volontaires présentant une insuffisance rénale légère àmodérée (clairance de la créatinine = 30 à 80 ml/min), le profilpharmaco­cinétique du sildénafil (50 mg) n'était pas modifié après uneadministration unique par voie orale. L'ASC et la Cmax du métaboliteN-déméthylé étaient augmentées jusqu’à 126 % et jusqu’à 73 %respectivement par rapport à des volontaires du même âge sans insuffisancerénale. Toutefois, étant donné l'importante variabilité inter-sujets, cesdifférences n'étaient pas statistiquement significatives. Chez des volontairessou­ffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30ml/min), la clairance du sildénafil était diminuée, ce qui entraînait uneaugmentation de 100 % de l'ASC et de 88 % de la Cmax par rapport auxvolontaires du même âge sans insuffisance rénale. De plus, l'ASC et la Cmaxdu métabolite N-déméthylé étaient significativement augmentées,res­pectivement de 200 % et 79 %.

Insuffisance hépatique

Chez des volontaires présentant une cirrhose hépatique légère àmodérée (A et B dans la classification de Child-Pugh), la clairance dusildénafil était diminuée, entraînant une augmentation de l'ASC (84 %) etde la Cmax (47 %) par rapport aux volontaires du même âge sans insuffisancehé­patique. Les caractéristiques pharmacocinétiques du sildénafil n'ont pasété étudiées chez les insuffisants hépatiques sévères.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et dedéveloppement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline, phosphate d'hydrogène de calcium anhydre,croscar­mellose sodique, stéarate de magnésium

Pelliculage

Hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), laque d'aluminium contenant del'indigotine (E132), triacétine.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 1, 2, 4, 8, ou 12, 24, 36 ou 48 comprimés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 498 038 9 7 : 1 comprimé sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 498 039 5 8 : 2 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 498 040 3 0 : 4 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 498 042 6 9 : 8 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 498 043 2 0 : 12 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 300 680 1 4 : 24 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 550 244 4 6 : 36 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 550 505 0 6 : 48 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Retour en haut de la page