SILDENAFIL SUN 100 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SILDENAFIL SUN 100 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Sildénafil………­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......100,00 mg

Sous forme de citrate de sildénafil

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire: Chaque comprimé pelliculé contient 3,548 mg delaque aluminique de rouge cochenille A (E124).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

SILDENAFIL SUN 100 mg se présente sous forme de comprimés pelliculésrouges, de forme triangulaire arrondie, gravés « S 23 » sur une face etsans inscription sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

SILDENAFIL SUN est indiqué chez l’homme adulte présentant des troubles del’érection, ce qui correspond à l’incapacité d’obtenir ou de maintenirune érection du pénis suffisante pour une activité sexuellesatis­faisante.

Une stimulation sexuelle est requise pour que SILDENAFIL SUN soitefficace.

4.2. Posologie et mode d'administration

Utilisation chez l’adulte:

La dose recommandée est de 50 mg à prendre selon les besoins une heureenviron avant le rapport sexuel.

En fonction de l’efficacité et de la tolérance, la dose peut êtreaugmentée jusqu’à 100 mg ou réduite à 25 mg. La dose maximalerecommandée est de 100 mg. La fréquence maximale d’utilisation est d’unefois par jour. Si Sildenafil SUN est pris avec de la nourriture, son action peutêtre retardée par rapport à une prise à jeun (voir rubrique 5.2).

Populations particulières

Personnes âgées :

Un ajustement posologique n'est pas requis chez les patients âgés (≥65 ans).

Patients présentant une insuffisance rénale :

Les recommandations posologiques décrites au paragraphe « utilisation chezl’adulte » peuvent s’appliquer aux patients présentant une insuffisancerénale légère à modérée (clairance de la créatinine = 30 à80 ml/min).

La clairance du sildénafil étant réduite chez les patients présentant uneinsuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min),l’­utilisation d’une dose de 25 mg doit être envisagée. Selonl’efficacité et la tolérance, la dose peut être progressivement portée à50 mg et jusqu’à 100 mg, si nécessaire.

Patients présentant une insuffisance hépatique : La clairance dusildénafil étant réduite chez les patients présentant une insuffisancehé­patique (par ex. cirrhose), l’utilisation d’une dose de 25 mg doit êtreenvisagée. En fonction de l’efficacité et de la tolérance, la dose peutêtre progressivement portée à 50 mg et jusqu’à 100 mg sinécessaire.

Population pédiatrique

Utilisation chez les enfants et les adolescents : SILDENAFIL SUN n’est pasindiqué chez les personnes de moins de 18 ans.

Utilisation chez les patients prenant d’autres médicaments :

À l’exception du ritonavir pour lequel la coadministration avec lesildénafil est déconseillée (voir rubrique 4.4), l’utilisation d’une doseinitiale de 25 mg doit être envisagée chez les patients recevant untraitement concomitant par les inhibiteurs du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Afin de minimiser la possibilité de survenue d’une hypotensionor­thostatique, les patients sous traitement par alpha-bloquants doivent êtrestabilisés avant l’instauration du traitement par le sildénafil. En outre,l’instau­ration du traitement par sildénafil à une dose de 25 mg doit êtreenvisagée (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Compte-tenu de la connaissance de son mode d’action au niveau de la voiemonoxyde d’azote/guanosine monophosphate cyclique (GMPc) (voir rubrique 5.1),il a été mis en évidence une potentialisation des effets hypotenseurs desdérivés nitrés par le sildénafil ; son administration concomitante avec desdonneurs de monoxyde d’azote (comme le nitrite d’amyle) ou avec desdérivés nitrés sous quelque forme est donc contre-indiquée.

L’administration concomitante d’inhibiteurs de PDE5, tel que lesildénafil, avec les stimulateurs de la

guanylate cyclase, tel que le riociguat, est contre-indiquée en raison durisque d’hypotension symptomatique (voir rubrique 4.5).

Les médicaments utilisés dans le traitement des troubles de l’érection,y compris le sildénafil, ne doivent pas être utilisés chez les hommes pourqui l’activité sexuelle est déconseillée (par ex. des patients avec destroubles cardiovasculaires sévères comme un angor instable ou une insuffisancecar­diaque grave).

SILDENAFIL SUN est contre-indiqué chez les patients ayant une perte de lavision d’un œil due à une neuropathie optique ischémique antérieure nonartéritique (NOIAN), que cet événement ait été associé ou non à uneexposition antérieure à un inhibiteur de la PDE5 (voir rubrique 4.4).

La tolérance du sildénafil n’a pas été étudiée dans les sous-groupesde patients suivants et son utilisation chez ces patients est par conséquentcontre-indiquée: insuffisance hépatique sévère, hypotension (pressionartérielle < 90/50 mmHg), antécédent récent d'accident vasculairecérébral ou d'infarctus du myocarde et en cas de troubles héréditairesdé­génératifs connus de la rétine comme la rétinite pigmentaire (uneminorité de ces patients présentent des troubles génétiques desphosphodies­térases rétiniennes).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il convient de pratiquer une anamnèse et un examen physique afin dediagnostiquer le trouble de l’érection et d’en déterminer les causessous-jacentes potentielles, avant d’envisager d’utiliser un traitementphar­macologique.

Facteurs de risque cardio-vasculaire

Avant d’instaurer un traitement des troubles de l'érection, les médecinsdoivent examiner la fonction cardiovasculaire de leurs patients, dans la mesureoù toute activité sexuelle comporte un risque cardiaque. Le sildénafil a despropriétés vasodilatatrices entraînant des diminutions légères ettransitoires de la pression artérielle (voir rubrique 5.1). Avant de prescrirele sildénafil, les médecins doivent évaluer soigneusement le risque potentielchez les patients susceptibles de présenter certaines maladies sous-jacentes,d'être affectés par ces effets vasodilatateurs, en particulier lors del’activité sexuelle.

Les patients dont la sensibilité aux vasodilatateurs est accrue sont ceuxqui présentent un obstacle à l'éjection au niveau du ventricule gauche (parex. sténose de l’aorte, cardiomyopathie obstructive hypertrophique) ou encorele syndrome rare d'atrophie systémique multiple, lequel se manifeste par uneinsuffisance grave du contrôle autonome de la pression artérielle.

SILDENAFIL SUN potentialise les effets hypotenseurs des dérivés nitrés(voir rubrique 4.3).

Depuis sa mise sur le marché, des événements cardiovasculaires graves telsque, infarctus du myocarde, angor instable, mort subite d'origine cardiaque,arythmie ventriculaire, hémorragie cérébrovasculaire, accident ischémiquetran­sitoire, hypertension et hypotension ont été rapportés lors del'utilisation de SILDENAFIL SUN.

La plupart de ces patients, mais pas tous, présentaient des facteurs derisque cardiovasculaire préexistants. De nombreux événements ont étérapportés comme s'étant produits au cours ou peu de temps après un rapportsexuel et quelques-uns comme s'étant produits après l'utilisation deSILDENAFIL SUN sans activité sexuelle. Il n’est pas possible de déterminersi ces événements sont directement liés à ces facteurs ou à d’autresfacteurs.

Priapisme

Les médicaments traitant les troubles de l'érection, y compris lesildénafil, doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentantune malformation anatomique du pénis (comme une angulation, une sclérose descorps caverneux ou la maladie de La Peyronie) ou chez les patients présentantdes pathologies susceptibles de les prédisposer au priapisme (comme unedrépanocytose, un myélome multiple ou une leucémie).

Des cas d’érection prolongée et de priapisme ont été rapportés depuisla commercialisation chez les patients recevant du sildénafil. Si une érectiondure plus de 4 heures, le patient doit immédiatement demander une aidemédicale. Si le priapisme n’est pas traité immédiatement, il peut enrésulter des lésions du tissu pénien et une impuissance permanente.

Utilisation concomitante avec d’autres inhibiteurs de la PDE5 ou d’autrestraitements des troubles de l’érection.

La tolérance et l’efficacité de l’association du sildénafil avecd’autres traitements de la PDE5, d’autres traitements pour une hypertensionar­térielle pulmonaire (HTAP) contenant du sildénafil ou d’autres traitementsdes troubles érectiles n’ont pas été étudiées. Il n’est donc pasrecommandé de recourir à de telles associations.

Effets sur la vision

Des cas d’anomalies visuelles ont été rapportés spontanément suite àla prise de sildénafil et d’autres inhibiteurs de la PDE5 (voir rubrique4.8). Des cas de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique,une maladie rare, ont été rapportés spontanément et dans le cadre d’uneétude observationnelle suite à la prise de sildénafil et d’autresinhibiteurs de la PDE5 (voir rubrique 4.8). Le patient doit être averti qu’encas d’anomalie visuelle soudaine, il doit arrêter la prise de SILDENAFIL SUNet consulter immédiatement un médecin (voir rubrique 4.3).

Utilisation concomitante de ritonavir

L’administration concomitante de sildénafil et de ritonavir n’est pasconseillée (voir rubrique 4.5).

Utilisation concomitante d’alpha-bloquants

La prudence est recommandée lorsque le sildénafil est administré à despatients prenant un alpha-bloquant, car il se peut que l’administrati­onconcomitante entraîne une hypotension symptomatique chez un faible nombre desujets sensibles (voir rubrique 4.5). Ceci survient le plus souvent dans les4 heures suivant la prise de sildénafil. Afin de minimiser l’éventuellesur­venue d’une hypotension orthostatique, les patients sous traitementalpha-bloquant doivent être stables sur le plan hémodynamique avantd’initier un traitement par sildénafil. Une initiation du traitement à ladose de 25 mg de sildénafil doit être envisagée (voir rubrique 4.2). Parailleurs, les médecins doivent avertir leurs patients de la conduite à teniren cas d’apparition de symptômes d’hypotension orthostatique.

Effets sur le saignement

Des études sur les plaquettes humaines montrent que le sildénafilpoten­tialise l’effet antiagrégant du nitroprussiate de sodium in vitro. Iln’existe pas de données sur la tolérance du sildénafil chez les patientsprésentant des troubles hémorragiques ou un ulcère gastro-duodénalévolutif. Le sildénafil ne doit donc être administré chez ces patientsqu’après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque.

Femmes

SILDENAFIL SUN n’est pas indiqué chez la femme.

Excipient

Ce médicament contient un agent colorant azoïque (E124) et peut provoquerdes réactions allergiques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Effets d’autres médicaments sur le sildénafil :

Etudes in vitro :

Le sildénafil est principalement métabolisé par les isoenzymes 3A4 (voieprincipale) et 2C9 (voie secondaire) du cytochrome P450 (CYP). Donc, lesinhibiteurs de ces isoenzymes peuvent diminuer la clairance du sildénafil etles inducteurs de ces isoenzymes peuvent augmenter la clairance dusildénafil.

Etudes in vivo :

L’analyse pharmacocinétique de population des données issues des essaiscliniques a montré une diminution de la clairance du sildénafil lors del’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4 (tels que lekétoconazole, l’érythromycine, la cimétidine).

Bien que l’incidence des effets indésirables n’ait pas été augmentéechez ces patients, lors de l’administration concomitante de sildénafil etd’inhibiteurs du CYP3A4, une posologie initiale de 25 mg doit êtreenvisagée.

L'administration concomitante de 100 mg de sildénafil en prise unique et del'inhibiteur de protéase du VIH ritonavir, un inhibiteur très puissant ducytochrome P450, à l'état d'équilibre (500 mg deux fois par jour), aentraîné une augmentation de 300% (4 fois) de la Cmax du sildénafil et uneaugmentation de 1.000% (11 fois) de l'ASC du sildénafil. Après 24 heures,les concentrations plasmatiques du sildénafil étaient encore d'environ200 ng/ml, alors qu'elles étaient d'environ 5 ng/ml lorsque le sildénafilétait administré seul. Ceci est en accord avec les effets marqués duritonavir sur un grand nombre de substrats du cytochrome P450. Le sildénafiln'a aucun effet sur la pharmacocinétique du ritonavir. Au regard de cesrésultats pharmacocinétiques, l’administration concomitante de sildénafilet de ritonavir n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4), et en aucun cas ladose maximale de sildénafil ne doit dépasser 25 mg en 48 heures.

L'administration concomitante de 100 mg de sildénafil en prise unique et del'antiprotéase saquinavir, un inhibiteur du CYP3A4, à l'état d'équilibre(1200 mg trois fois par jour), a entraîné une augmentation de 140% de la Cmaxdu sildénafil et une augmentation de 210% de l'ASC du sildénafil. Lesildénafil n'a aucun effet sur la pharmacocinétique du saquinavir (voirrubrique 4.2). On peut s'attendre à avoir des effets plus marqués avec desinhibiteurs plus puissants du CYP3A4 tels que le kétoconazole etl'itraconazole.

On a observé une augmentation de 182% de l’exposition systémique ausildénafil (ASC) lors de l’administration d’une dose unique de 100 mg desildénafil avec l’érythromycine (inhibiteur modéré du CYP3A4), àl’état d’équilibre (500 mg deux fois par jour pendant 5 jours). Chez desvolontaires sains de sexe masculin, aucun effet de l’azithromycine (500 mgpar jour pendant 3 jours) n'a été observé sur l’ASC, sur la Cmax, sur letmax, sur la constante de vitesse d’élimination ou sur la demi-vie dusildénafil ou de son principal métabolite circulant. Chez le volontaire sain,l’adminis­tration conjointe de sildénafil (50 mg) et de cimétidine(800 mg), un inhibiteur du cytochrome P450 et un inhibiteur non spécifique duCYP3A4, a entraîné une augmentation de 56% des concentrations plasmatiques dusildénafil.

Le jus de pamplemousse est un faible inhibiteur du métabolisme médié parle CYP3A4 au niveau de la paroi intestinale et pourrait légèrement augmenterles concentrations plasmatiques du sildénafil.

Les antiacides (hydroxyde de magnésium / hydroxyde d’aluminium) en dosesuniques n’ont pas d’effet sur la biodisponibilité du sildénafil.

Bien que des études portant spécifiquement sur les interactions n’aientpas été menées pour tous les médicaments, l’analyse pharmacocinétique depopulation a montré que l’administration concomitante de substances du groupedes inhibiteurs du CYP2C9 (telles que la tolbutamide, la warfarine, laphénytoïne), ou du CYP2D6 (telles que les inhibiteurs spécifiques de larecapture de la sérotonine, les antidépresseurs tricycliques), de diurétiquesthi­azidiques et apparentés, de diurétiques de l’anse et épargneurspotas­siques, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine,des antagonistes calciques, des antagonistes des récepteursbêta-adrénergiques ou des inducteurs du métabolisme médié par les CYP 450(tels que la rifampicine et les barbituriques), était sans effet sur lespropriétés pharmacocinétiques du sildénafil. Dans une étude chez desvolontaires sains de sexe masculin, l’administration concomitanted’an­tagoniste de l’endothéline, le bosentan, (un inducteur modéré duCYP3A4, du CYP2C9 et probablement du CYP2C19) à l’état d’équilibre(125 mg deux fois par jour) et de sildénafil à l’état d’équilibre(80 mg trois fois par jour) a entraîné une diminution de 62,6% et 55,4% del’ASC et de la Cmax de sildénafil respectivement. L’administrati­onconcomitante des inducteurs puissants du CYP3A4, tels que la rifampicine, estdonc supposée entraîner des diminutions plus importantes des concentration­splasmatiques de sildénafil.

Le nicorandil est un hybride d'activateur des canaux potassiques et dedérivé nitré. En raison de la composante dérivé nitré, il peut entraînerune interaction grave avec le sildénafil.

Effets du sildénafil sur d’autres médicaments

Études in vitro :

Le sildénafil est un faible inhibiteur des isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6,2E1 et 3A4 (IC50 > 150 μM) du cytochrome P450. La concentration plasmatiquemaximale du sildénafil étant d’environ 1 μM après administration auxdoses recommandées, il est peu probable que SILDENAFIL SUN affecte la clairancedes substrats de ces isoenzymes.

Aucune donnée d'interaction entre le sildénafil et des inhibiteurs nonspécifiques des phosphodiestérases tels que la théophylline ou ledipyridamole n'est disponible.

Études in vivo :

Compte tenu de la connaissance de son mode d’action au niveau de la voiemonoxyde d’azote / GMPc (voir rubrique 5.1), il a été mis en évidence unepotentialisation des effets hypotenseurs des dérivés nitrés par lesildénafil ; son administration concomitante avec des donneurs de monoxyded’azote ou avec des dérivés nitrés sous quelque forme que ce soit est donccontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Riociguat

Les études précliniques ont montré une majoration de l’effet hypotenseursys­témique lorsque les inhibiteurs des PDE5 étaient associés avec leriociguat. Dans les études cliniques, il a été démontré que le riociguataugmentait les effets hypotenseurs des inhibiteurs des PDE5. Il n’a pas étémis en évidence de bénéfice de l’association dans la population étudiée.L’uti­lisation concomitante du riociguat avec les inhibiteurs des PDE5, tel quele sildénafil, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

L’administration concomitante de sildénafil à des patients prenant untraitement alpha-bloquant peut entraîner une hypotension symptomatique chez unfaible nombre de sujets sensibles. Ceci survient le plus souvent dans les4 heures suivant la prise de sildénafil (voir rubriques 4.2 et 4.4). Danstrois études d’interactions médicamenteuses spécifiques, l’alpha-bloquantdoxazosine (4 mg et 8 mg) et le sildénafil (25 mg, 50 mg ou 100 mg) ontété administrés simultanément chez des patients avec une hypertrophiebénigne de la prostate (HBP) stabilisée sous traitement par doxazosine.

Dans les populations de ces études, des réductions additionnelles moyennesde la pression artérielle en décubitus de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg, et 8/4 mmHg etdes réductions additionnelles moyennes de la pression artérielle en positiondebout de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg et 4/5 mmHg, respectivement, ont été observées.Lorsque le sildénafil et la doxazosine étaient administrés simultanémentchez des patients stabilisés sous traitement par doxazosine, des rapports peufréquents de patients ayant une hypotension orthostatique symptomatique ontété recensés. Ces rapports incluaient des vertiges et des sensationsébrieuses mais aucune syncope.

Aucune interaction significative n’a été observée en casd’administration concomitante de sildénafil (50 mg) et de tolbutamide(250 mg) ou de warfarine (40 mg), deux substances métabolisées par leCYP2C9.

Le sildénafil (50 mg) ne potentialise pas l’allongement du temps desaignement induit par l’acide acétylsalicylique (150 mg).

Le sildénafil (50 mg) ne potentialise pas l’effet hypotenseur del’alcool chez les volontaires sains ayant une concentration sanguine moyennemaximale d’alcool de 80 mg/dl.

Par rapport au placebo, il n’y a pas de différence dans le profil detolérance chez les patients prenant du sildénafil en association avec l’unedes classes d’antihypertenseurs suivantes : diurétiques, bêtabloquants,in­hibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, inhibiteurs del’angiotensine II, médicaments antihypertenseurs (vasodilatateurs d’actioncentrale), antagonistes adrénergiques, inhibiteurs calciques et alphabloquants.Dans une étude d'interaction spécifique où le sildénafil (100 mg) a étéadministré avec l'amlodipine chez des patients hypertendus, on a observé unediminution supplémentaire de la pression artérielle systolique de 8 mmHg enposition couchée. La diminution supplémentaire de la pression artérielledias­tolique correspondante était de 7 mmHg en position couchée. Cesdiminutions supplémentaires de la pression artérielle étaient similaires àcelles observées lors de l’administration du sildénafil seul à desvolontaires sains (voir rubrique 5.1).

Le sildénafil (100 mg) n'affecte pas la pharmacocinétique à l'étatd'équilibre du saquinavir et du ritonavir, deux antiprotéases substrats duCYP3A4.

Chez les volontaires sains de sexe masculin, le sildénafil à l’étatd’équilibre (80 mg trois fois par jour) a entraîné une augmentation de49,8% de l’ASC de bosentan et une augmentation de 42% de la Cmax de bosentan(125 mg deux fois par jour).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

SILDENAFIL SUN n’est pas indiqué chez la femme.

Aucune étude adaptée et convenablement contrôlée n’a été menée chezla femme enceinte ou qui allaite.

Lors d’études de reproduction chez le rat et le lapin, aucun effetindésirable pertinent n’a été observé après administration orale desildénafil.

Aucun effet sur la motilité ou la morphologie des spermatozoïdes n’estapparu après l’administration par voie orale d’une dose unique de 100 mgde sildénafil chez les volontaires sains (voir rubrique 5.1).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

Comme des sensations vertigineuses et des troubles de la vision ont étérapportés dans les études cliniques avec le sildénafil, les patients doiventconnaître la manière dont ils réagissent à SILDENAFIL SUN avant de conduireun véhicule ou de manipuler des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité de SILDENAFIL SUN est basé sur 9570 patients issusde 74 essais cliniques en double aveugle contrôlés versus placebo. Les effetsindésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniquesparmi les patients traités par sildénafil ont été des céphalées, rougeurs,dyspepsie, congestion nasale, sensations vertigineuses, nausées, bouffées dechaleur, perturbation visuelle, cyanopsie et vision trouble.

Les effets indésirables rapportés au cours de la surveillancepost-marketing concernent une période estimée à plus de 10 ans. Lesfréquences de ces effets ne peuvent pas être déterminées de façon fiablecar les effets indésirables ne sont pas tous rapportés au Titulaire del’Autorisation de Mise sur le Marché et inclus dans la base de données detolérance.

Tableau des effets indésirables

Dans le tableau ci-dessous tous les effets indésirables cliniquementim­portants, apparus au cours des essais cliniques à une incidence plusimportante que le placebo, sont listés par classes de systèmes d’organes etpar fréquence (très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10),peu fréquent (≥1/1 000 et < 1/100), rare (≥1/10 000 et <1/1 000).

De plus, la fréquence des effets indésirables cliniquement importantsrapportés après la mise sur le marché est inclue en tant que fréquenceindé­terminée.

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doiventêtre présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1: effets indésirables cliniquement importants rapportés avec uneincidence supérieure au placebo au cours des essais cliniques contrôlés eteffets indésirables cliniquement importants rapportés au cours de lasurveillance après commercialisation.

*Uniquement rapporté lors de la surveillance après commercialisation

Altération de la vision des couleurs : chloropsie, chromatopsie, cyanopsie,éryt­hropsie et

xanthopsie

Troubles lacrymaux : sécheresse oculaire, trouble lacrymal et augmentationde la sécrétion

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Lors des études chez des volontaires recevant des doses uniques allantjusqu’à 800 mg, les effets indésirables étaient les mêmes qu’aux dosesplus faibles, mais leur incidence et leur sévérité étaient accrues. Desdoses de 200 mg n'apportent pas une efficacité supérieure, mais l'incidencedes effets indésirables (céphalées, rougeur de la face, sensationsver­tigineuses, dyspepsie, congestion nasale, troubles de la vision) étaitaugmentée.

En cas de surdosage, les mesures habituelles de traitement symptomatique­doivent être mises en œuvre selon les besoins. Une dialyse rénale ne devraitpas accélérer la clairance du sildénafil, celui-ci étant fortement lié auxprotéines plasmatiques et non éliminé par les urines.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments utilisés dans les troubles del'érection

Code ATC: G04B E03

Le sildénafil est un traitement oral des troubles de l’érection. Dans desconditions naturelles, c'est-à dire avec une stimulation sexuelle, il restaurela fonction érectile déficiente en accroissant le flux sanguin versle pénis.

Le mécanisme physiologique responsable de l’érection du pénis impliquela libération de monoxyde d’azote (NO) dans le corps caverneux lors de lastimulation sexuelle. L’oxyde d’azote active alors l’enzyme guanylatecyclase, ce qui entraîne une augmentation des concentrations deguanosine-monophosphate cyclique (GMPc) induisant un relâchement des muscleslisses du corps caverneux et favorisant l’afflux sanguin.

Le sildénafil est un inhibiteur puissant et sélectif de laphosphodiestérase du type 5 (PDE5), spécifique de la GMPc, dans les corpscaverneux ; c’est à cet endroit que la PDE5 est responsable de ladégradation de la GMPc. Le sildénafil a un site d’action périphérique surles érections. Le sildénafil n’a pas d’effet relaxant direct sur le tissudu corps caverneux humain isolé, mais il accentue de manière importante leseffets relaxants du NO sur ce tissu. Quand la voie NO/GMPc est activée, commelors d’une stimulation sexuelle, l’inhibition de la PDE5 par le sildénafilentraîne une augmentation des concentrations de GMPc dans les corps caverneux.Par conséquent, une stimulation sexuelle est nécessaire pour que lesildénafil produise ses effets pharmacologiques bénéfiques.

Des études in vitro ont montré que le sildénafil était sélectif pour laPDE5 qui est impliquée dans le processus érectile. Son effet est plus puissantsur la PDE5 que sur les autres phosphodiestérases connues. Il y a unesélectivité 10 fois plus importante par rapport à la PDE6, impliquée dansle processus de phototransduction de la rétine. Aux doses maximalesrecom­mandées, il y a une sélectivité de 80 fois par rapport à la PDE1 et deplus de 700 fois par rapport aux PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 et 11. Enparticulier, le sildénafil est plus de 4.000 fois plus sélectif pour la PDE5que pour la PDE3, l’isoforme de la phosphodiestérase spécifique de l’AMPcimpliquée dans le contrôle de la contractilité cardiaque.

Deux études cliniques ont été conçues spécifiquement afin d’évaluerà partir de quel moment après l’administration et pendant combien de tempsle sildénafil pouvait induire une érection en réponse à une stimulationse­xuelle. Dans une étude de pléthysmographie pénienne (RigiScan) chez despatients à jeun prenant du sildénafil, le temps médian d’obtention d’uneérection suffisante pour un rapport sexuel (60% de rigidité) était de25 minutes (intervalle : 12 à 37 minutes). Dans une autre étude avecRigiScan, le sildénafil pouvait encore induire une érection en réponse à unestimulation sexuelle 4 à 5 heures après l’administration.

Le sildénafil donne lieu à des baisses faibles et passagères de lapression artérielle qui, dans la plupart des cas, ne se traduisent par aucuneffet clinique. La baisse moyenne maximale de la pression artérielle systoliqueen position couchée après administration orale de 100 mg de sildénafilétait de 8,4 mmHg. Le changement correspondant de la pression artérielledias­tolique en position couchée était de 5,5 mmHg. Ces baisses de pressionartérielle sont compatibles avec les effets vasodilatateurs du sildénafil,pro­bablement en raison de l’augmentation des concentrations de GMPc dans lesmuscles vasculaires lisses.

Des doses orales uniques de sildénafil allant jusqu’à 100 mgadministrées à des volontaires sains ne donnaient lieu à aucun effetcliniquement pertinent au niveau de l’ECG.

Dans une étude portant sur les effets hémodynamiques d’une dose oraleunique de 100 mg de sildénafil chez 14 patients présentant unecoronaropathie sévère (sténose > 70% d’au moins une coronaire), lapression artérielle systolique et diastolique moyenne au repos a diminuérespec­tivement de 7% et 6% par rapport à la valeur de départ. La pressionsystolique pulmonaire moyenne a diminué de 9%. Aucun effet du sildénafil surle débit cardiaque ni aucune diminution de débit sanguin dans des artèrescoronaires sténosées n'ont été mis en évidence.

Aucune différence cliniquement significative n' a été mise en évidenceentre le sildénafil et le placebo sur le délai d’apparition d’une crised’angor au cours d’une épreuve d’effort dans une étude comparative, endouble aveugle conduite chez 144 patients présentant des troubles del’érection et un angor chronique stable et prenant de manière régulière untraitement antiangoreux (à l’exception des dérivés nitrés).

Des différences légères et passagères dans la différenciation descouleurs (bleu et vert) ont été détectées chez certains sujets en utilisantle test Farnsworth-Munsell 100 Hué évaluant la distinction des nuances uneheure après l’administration d’une dose de 100 mg; deux heures aprèsl’adminis­tration, plus aucun effet n’était remarqué. Le mécanisme avancéde cette modification dans la distinction des couleurs est lié àl’inhibition de la PDE6, laquelle joue un rôle dans la cascade dephototransduction de la rétine. Le sildénafil est sans effet sur l’acuitévisuelle ou la sensibilité aux contrastes. Dans une étude contrôlée versusplacebo chez un petit nombre de patients présentant une forme documentée dedégénérescence maculaire précoce (n=9), le sildénafil (dose unique,100 mg) n’a montré aucune modification significative lors des tests visuels(acuité visuelle, grille d’Amsler, distinction des couleurs par simulationdes feux de circulation, périmètre de Humphrey et photostress).

Aucun effet sur la mobilité ou la morphologie des spermatozoïdes n’estapparu après l’administration par voie orale d’une dose unique de 100 mgde sildénafil chez le volontaire sain (voir rubrique 4.6)

Autres informations concernant les essais cliniques

Dans les études cliniques, le sildénafil a été administré à plus de8 000 patients âgés de 19 à 87 ans. Les groupes de patients suivantsétaient représentés : personnes âgées (19,9%), patients souffrantd’hy­pertension (30,9%), de diabète sucré (20,3%), de cardiopathieis­chémique (5,8%), d’hyperlipidémie (19,8%), d'une lésion de la moelleépinière (0,6%), de dépression (5,2%), d'une résection transurétrale de laprostate (3,7%), d'une prostatectomie radicale (3,3%). En revanche, les groupessuivants étaient peu représentés ou exclus des études cliniques : patientsayant subi une intervention chirurgicale au niveau du pelvis ou uneradiothérapie, patients présentant une insuffisance rénale ou hépatiquesévère et patients présentant certaines affections cardiovasculaires (voirrubrique 4.3).

Dans les études à dose fixe, la proportion des patients signalant uneamélioration de leurs érections grâce au traitement était de 62% (25 mg),74% (50 mg) et 82% (100 mg) contre 25% chez les patients recevant un placebo.Dans les études cliniques, le taux d'interruption du traitement dû ausildénafil était faible et similaire au placebo.

En cumulant toutes les études, la proportion de patients sous sildénafilsignalant une amélioration était (par population) de 84% (troubles érectilespsychogènes), 77% (troubles érectiles mixtes), 68% (troubles érectilesorga­niques), 67% (personnes âgées), 59% (diabète sucré), 69% (cardiopathie­ischémique), 68% (hypertendus), 61% (résection transurétrale de la prostate),43% (prostatectomie radicale), 83% (lésion de la moelle épinière) et 75%(dépression). La tolérance et l’efficacité du sildénafil se maintenaientdans les études à long terme.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le sildénafil est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiquesma­ximales sont obtenues en 30 à 120 minutes (médiane : 60 minutes) aprèsadministration orale chez un sujet à jeun. La biodisponibilité orale absolueest de 41% en moyenne (intervalle : 25 à 63%). Après administration orale desildénafil, l’augmentation de l’ASC et de la Cmax est proportionnelle à ladose sur l’intervalle de dose recommandé (25 – 100 mg).

Lorsque le sildénafil est pris avec de la nourriture, la vitessed’absorption est diminuée avec un allongement moyen du Tmax de 60 minutes etune baisse moyenne de la Cmax de 29%.

Le volume de distribution moyen (Vd) à l’état d’équilibre dusildénafil est de 105 l, ce qui suggère une distribution tissulaire. Aprèsune dose orale unique de 100 mg, la concentration plasmatique totale maximalemoyenne de sildénafil est approximativement de 440 ng/ml (CV 40%). Puisque lesildénafil (et son principal métabolite circulant, N-déméthylé) est lié à96% aux protéines plasmatiques, la concentration plasmatique libre maximalemoyenne de sildénafil est de 18 ng/ml (38 nM). La liaison aux protéines estindépendante des concentrations médicamenteuses totales.

Chez des volontaires sains recevant du sildénafil (100 mg en dose unique),moins de 0,0002% de la dose administrée (en moyenne 188 ng) se retrouvait dansl'éjaculat obtenu 90 minutes après l’administration.

Le sildénafil est principalement éliminé par les isoenzymes microsomaleshé­patiques CYP3A4 (voie principale) et CYP2C9 (voie secondaire). Le principalmétabolite circulant est produit par N-déméthylation du sildénafil.

Le profil de sélectivité de ce métabolite envers les phosphodiesté­rasesest similaire à celui du sildénafil ; in vitro, sa puissance d’inhibitionvis à vis de la PDE5 est environ la moitié de celle de la molécule mère. Lesconcentrations plasmatiques de ce métabolite représentent environ 40% decelles du sildénafil. Ce métabolite N-déméthylé est ensuite lui-mêmemétabolisé avec une demi-vie d’élimination terminale d’environ4 heures.

Le coefficient d’épuration total du sildénafil est de 41 l/h avec unedemi-vie d’élimination terminale qui en résulte de 3 à 5 heures. Aprèsadministration orale ou intraveineuse, le sildénafil est éliminé sous formede métabolites, principalement dans les fèces (environ 80% de la dose oraleadministrée) et, dans une moindre mesure, dans les urines (environ 13% de ladose orale administrée).

Sujets âgés

Chez des volontaires sains âgés (65 ans ou plus), la clairance dusildénafil était diminuée entraînant des concentrations plasmatiques desildénafil et de son métabolite N-déméthylé supérieures d’environ 90% àcelles observées chez des volontaires sains plus jeunes (âgés de 18 à45 ans). En raison de différences liées à l’âge en matière de liaisonaux protéines plasmatiques, l’augmentation correspondante des concentration­splasmatiques libres de sildénafil était d’environ 40%.

Insuffisants rénaux

Chez des volontaires présentant une insuffisance rénale légère àmodérée (clairance de la créatinine = 30 à 80 ml/min), le profilpharmaco­cinétique du sildénafil (50 mg) n’était pas modifié après uneadministration unique par voie orale. L’ASC et la Cmax du métaboliteN-déméthylé étaient augmentées de 126% et 73% respectivement par rapport àdes volontaires de même âge sans insuffisance rénale. Toutefois, étantdonné l’importante variabilité inter-sujets, ces différences n’étaientpas statistiquement significatives. Chez des volontaires souffrant d’uneinsuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), laclairance du sildénafil était diminuée, ce qui entraînait une augmentationde 100% de l’ASC et de 88% de la Cmax par rapport aux volontaires de mêmeâge sans insuffisance rénale. De plus, l’ASC et la Cmax du métaboliteN-déméthylé étaient significativement augmentées, respectivement de 79%et 200%.

Insuffisants hépatiques

Chez des volontaires présentant une cirrhose hépatique légère àmodérée (A et B dans la classification de Child-Pugh), la clairance dusildénafil était diminuée, entraînant une augmentation de l’ASC (84%) etde la Cmax (47%) par rapport aux volontaires de même âge sans insuffisancehé­patique. Les caractéristiques pharmacocinétiques du sildénafil n’ont pasété étudiées chez les insuffisants hépatiques sévères.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et dedéveloppement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Cellulose microcristalline, hydrogénophosphate de calcium (anhydre),cros­carmellose sodique, stéarate de magnésium

Pelliculage:

Hypromellose, laque aluminique de rouge cochenille A (E124), macrogol 400,dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), laque aluminiqued’in­digotine (E132).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1, 2, 4, 8, 12,20, 24, 48 60 ou 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SUN PHARMA FRANCE

11/15, QUAI DE DION BOUTON

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 268 621 4 5 : 1 comprimé sous plaquette(s) (PVC/PE/PVDC)

· 34009 268 622 0 6 : 2 comprimés sous plaquette(s) (PVC/PE/PVDC)

· 34009 268 623 7 4 : 4 comprimés sous plaquette(s) (PVC/PE/PVDC)

· 34009 268 624 3 5 : 8 comprimés sous plaquette(s) (PVC/PE/PVDC)

· 34009 268 626 6 4 : 12 comprimés sous plaquette(s) (PVC/PE/PVDC)

· 34009 302 058 3 9 : 24 comprimés sous plaquette(s) (PVC/PE/PVDC).

· 34009 584 121 8 9 : 60 comprimés sous plaquette(s) (PVC/PE/PVDC)

· 34009 584 122 4 0 : 90 comprimés sous plaquette(s) (PVC/PE/PVDC)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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