SILDENAFIL ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SILDENAFIL ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Sildénafil...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......25 mg

Sous forme de citrate (35,12 mg), pour un comprimé pelliculé.

Excipients à effet notoire : SILDENAFIL ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculécontient du lactose monohydraté dans les proportions suivantes : 1,86 mg.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

SILDENAFIL ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé : comprimé pelliculé bleu,rond, biconvexe, gravé « 124 » sur une face et « J » sur l’autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

SILDENAFIL ZENTIVA est indiqué chez les hommes adultes présentant destroubles de l'érection, ce qui correspond à l'incapacité d'obtenir ou demaintenir une érection du pénis suffisante pour une activité sexuellesatis­faisante.

Une stimulation sexuelle est requise pour que SILDENAFIL ZENTIVA soitefficace.

4.2. Posologie et mode d'administration

Utilisation chez l’adulte

La dose recommandée est de 50 mg à prendre selon les besoins, environ uneheure avant toute activité sexuelle. En fonction de l’efficacité et de latolérance, la dose peut être portée à 100 mg ou réduite à 25 mg. La dosemaximale recommandée est de 100 mg. La fréquence maximale d’utilisation estd’une fois par jour.

Si le médicament est pris avec de la nourriture, l’action de SILDENAFILZENTIVA peut être retardée par rapport à une prise à jeun (voirrubrique 5.2).

Sujets âgés

Un ajustement de la dose n'est pas requis chez les personnes âgées (≥65 ans).

Insuffisance rénale

Les recommandations posologiques décrites au paragraphe “Utilisation chezl’adulte” s’appliquent aux patients présentant une insuffisance rénalelégère à modérée (clairance de la créatinine = 30 à 80ml/min).

La clairance du sildénafil étant diminuée chez les patients présentantune insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30ml/min),l’u­tilisation d’une dose de 25 mg doit être envisagée. Selonl’efficacité et la tolérance, la dose peut être progressivement portée à50 mg et jusqu’à 100 mg si nécessaire.

Insuffisance hépatique

La clairance du sildénafil étant diminuée chez les patients présentantune insuffisance hépatique (par ex. une cirrhose), l’utilisation d’une dosede 25 mg doit être envisagée. En fonction de l’efficacité et de latolérance, la dose peut être progressivement portée à 50 mg et jusqu’à100 mg si nécessaire.

Population pédiatrique

SILDENAFIL ZENTIVA n’est pas indiqué chez les personnes de moins de18 ans.

Utilisation chez les patients prenant d'autres médicaments :

A l’exclusion du ritonavir pour lequel l’association n’est pasconseillée (voir rubrique 4.4), l’utilisation d’une dose initiale de 25 mgdoit être envisagée chez les patients recevant un traitement concomitant pardes inhibiteurs du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Afin de minimiser l’éventuelle survenue d’une hypotension orthostatiquechez les patients recevant un traitement alpha-bloquant, les patients soustraitement alpha-bloquant doivent être stabilisés avant d’initier untraitement par sildénafil. De plus, une initiation du traitement parsildénafil à la dose de 25 mg doit être envisagée (voir rubriques4.4.et 4­.5)

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés dans la rubrique 6.1.

· Compte tenu de la connaissance de son mode d’action au niveau de la voiemonoxyde d’azote / guanosine monophosphate cyclique (GMPc) (voir rubrique5.1), il a été mis en évidence une potentialisation des effets hypotenseursdes dérivés nitrés par le sildénafil ; son administration concomitante avecdes donneurs de monoxyde d’azote (comme le nitrite d'amyle) ou avec desdérivés nitrés sous quelque forme que ce soit est donc contre-indiquée.

· L’administration concomitante d’inhibiteurs de PDE5, tel que lesildénafil, avec les stimulateurs de la guanylate cyclase, tel que leriociguat, est contre-indiquée en raison du risque d’hypotension­symptomatique (voir rubrique 4.5).

· Les médicaments utilisés dans le traitement des troubles de l'érection,y compris le sildénafil, ne doivent pas être utilisés chez les hommes pourqui l’activité sexuelle est déconseillée (par ex. des patients avec destroubles cardiovasculaires sévères comme un angor instable ou une insuffisancecar­diaque grave).

· Sildénafil est contre-indiqué chez les patients ayant une perte de lavision d’un œil due à une neuropathie optique ischémique antérieure nonartéritique (NOIAN), que cet événement ait été associé ou non à uneexposition antérieure à un inhibiteur de la PDE5 (voir rubrique 4.4).

· La tolérance du sildénafil n’a pas été étudiée dans lessous-groupes de patients suivants : insuffisance hépatique sévère,hypotension (pression artérielle < 90/50 mmHg), antécédent récentd'accident vasculaire cérébral ou d'infarctus du myocarde et en cas detroubles héréditaires dégénératifs connus de la rétine comme la rétinitepigmentaire (une minorité de ces patients présentent des troubles génétiquesdes phosphodiestérases rétiniennes).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

On pratiquera une anamnèse et un examen clinique afin de diagnostiquer letrouble de l'érection et d’en déterminer les causes sous-jacentespoten­tielles avant d’envisager un traitement médicamenteux.

Avant d’instaurer un traitement des troubles de l'érection, les médecinsdoivent examiner la fonction cardiovasculaire de leurs patients, dans la mesureoù toute activité sexuelle comporte un risque cardiaque. Le sildénafil a despropriétés vasodilatatrices entraînant des diminutions légères ettransitoires de la pression artérielle (voir rubrique 5.1). Avant de prescrirele sildénafil, les médecins doivent évaluer soigneusement le risque potentielchez les patients susceptibles de présenter certaines maladies sous-jacentes,d'être affectés par ces effets vasodilatateurs, en particulier lors del’activité sexuelle. Les patients dont la sensibilité aux vasodilatateursest accrue sont ceux qui présentent un obstacle à l'éjection au niveau duventricule gauche (par ex. sténose de l’aorte, cardiomyopathie obstructivehy­pertrophique) ou encore le syndrome rare d'atrophie systémique multiple,lequel se manifeste par une insuffisance grave du contrôle autonome de lapression artérielle.

Sildénafil potentialise les effets hypotenseurs des dérivés nitrés (voirrubrique 4.3).

Depuis sa mise sur le marché, des événements cardiovasculaires graves telsque, infarctus du myocarde, angor instable, mort subite d'origine cardiaque,arythmie ventriculaire, hémorragie cérébrovasculaire, accident ischémiquetran­sitoire, hypertension et hypotension ont été rapportés lors del'utilisation du sildénafil. La plupart de ces patients, mais pas tous,présentaient des facteurs de risque cardiovasculaire préexistants. De nombreuxévénements ont été rapportés comme s'étant produits au cours ou peu detemps après un rapport sexuel et quelques-uns comme s'étant produits aprèsl'utilisation du sildénafil sans activité sexuelle. Il n’est pas possible dedéterminer si ces événements sont directement liés à ces facteurs ou àd’autres facteurs.

Les médicaments traitant les troubles de l'érection, y compris lesildénafil, doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentantune malformation anatomique du pénis (comme une angulation, une sclérose descorps caverneux ou la maladie de La Peyronie) ou chez les patients présentantdes pathologies susceptibles de les prédisposer au priapisme (comme unedrépanocytose, un myélome multiple ou une leucémie).

Des cas d’érection prolongée et de priapisme ont été rapportés depuisla commercialisation chez les patients recevant du sildénafil. Si une érectiondure plus de 4 heures, le patient doit immédiatement demander une aidemédicale. Si le priapisme n’est pas traité immédiatement, il peut enrésulter des lésions du tissu pénien et une impuissance permanente.

La tolérance et l’efficacité de l’association du sildénafil avecd’autres inhibiteurs de la PDE5, d’autres traitements pour une hypertensionar­térielle pulmonaire (HTAP) contenant du sildénafil (REVATIO) ou d’autrestraitements des troubles érectiles n’ont pas été étudiées. Il n’estdonc pas recommandé de recourir à de telles associations.

Des cas d'anomalies visuelles ont été rapportés spontanément suite à laprise de sildénafil et d’autres inhibiteurs de la PDE5 (voir rubrique 4.8).Des cas de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique, unemaladie rare, ont été rapportés spontanément dans le cadre d'une étudeobservati­onnelle suite à la prise de sildénafil et d’autres inhibiteurs dela PDE5 (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être avertis qu’en casd’anomalie visuelle soudaine, quelle qu’elle soit, ils doivent arrêter laprise de SILDENAFIL ZENTIVA et consulter immédiatement un médecin (voirrubrique 4.3).

L'administration concomitante de sildénafil et de ritonavir n'est pasconseillée (voir rubrique 4.5).

La prudence est recommandée lorsque le sildénafil est administré à despatients prenant un alpha-bloquant, car il se peut que l’administrati­onconcomitante entraîne une hypotension symptomatique chez un faible nombre desujets sensibles (voir rubrique 4.5). Ceci survient le plus souvent dans les4 heures suivant la prise de sildénafil. Afin de minimiser l’éventuellesur­venue d’une hypotension orthostatique, les patients sous traitementalpha-bloquant doivent être stables sur le plan hémodynamique avantd’initier un traitement par sildénafil. Une initiation du traitement à ladose de 25 mg doit être envisagée (voir rubrique 4.2). Par ailleurs, lesmédecins doivent avertir leurs patients de la conduite à tenir en cas desymptômes d’hypotension orthostatique.

Des études sur les plaquettes sanguines humaines montrent que le sildénafilpoten­tialise l’effet antiagrégant du nitroprussiate de sodium in vitro. Iln’existe pas de données sur la tolérance du sildénafil chez les patientsprésentant des troubles hémorragiques ou un ulcère gastro-duodénalévolutif. Le sildénafil ne doit donc être administré chez ces patientsqu’après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

SILDENAFIL ZENTIVA n'est pas indiqué chez la femme.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Études in vitro :

Le sildénafil est principalement métabolisé par les isoenzymes 3A4 (voieprincipale) et 2C9 (voie secondaire) du cytochrome P450 (CYP). Donc, lesinhibiteurs de ces isoenzymes peuvent diminuer la clairance du sildénafil etles inducteurs de ces isoenzymes peuvent augmenter la clairance dusildénafil.

Études in vivo :

L’analyse pharmacocinétique de population des données issues des essaiscliniques a montré une diminution de la clairance du sildénafil lors del’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4 (tels que lekétoconazole, l’érythromycine, la cimétidine). Bien que l’incidence deseffets indésirables n’ait pas été augmentée chez ces patients, lors del’administration concomitante de sildénafil et d’inhibiteurs du CYP3A4, uneposologie initiale de 25 mg doit être envisagée.

L'administration concomitante de 100 mg de sildénafil en prise unique et del'antiprotéase ritonavir, un inhibiteur très puissant du cytochrome P 450, àl'état d'équilibre (500 mg deux fois par jour), a entraîné une augmentationde 300 % (4 fois) de la Cmax du sildénafil et une augmentation de 1 000 %(11 fois) de l'ASC du sildénafil. Après 24 heures, les concentration­splasmatiques du sildénafil étaient encore d'environ 200 ng/ml, alors qu'ellesétaient d'environ 5 ng/ml lorsque le sildénafil était administré seul. Ceciest en accord avec les effets marqués du ritonavir sur un grand nombre desubstrats du cytochrome P 450. Le sildénafil n'a aucun effet sur lapharmacocinétique du ritonavir. Au regard de ces résultatsphar­macocinétiques, l’administration concomitante de sildénafil et deritonavir n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4), et en aucun cas la dosemaximale de sildénafil ne doit dépasser 25 mg en 48 heures.

L'administration concomitante de 100 mg de sildénafil en prise unique et del'antiprotéase saquinavir, un inhibiteur du CYP3A4, à l'état d'équilibre(1200 mg trois fois par jour), a entraîné une augmentation de 140 % de laCmax du sildénafil et une augmentation de 210 % de l'ASC du sildénafil. Lesildénafil n'a aucun effet sur la pharmacocinétique du saquinavir (voirrubrique 4.2). On peut s'attendre à avoir des effets plus marqués avec desinhibiteurs plus puissants du CYP3A4 tels que le kétoconazole etl'itraconazole.

On a observé une augmentation de 182 % de l’exposition systémique ausildénafil (ASC) lors de l’administration d’une dose unique de 100 mg desildénafil avec l’érythromycine (inhibiteur modéré du CYP3A4), àl’état d’équilibre (500 mg deux fois par jour pendant 5 jours). Chez desvolontaires sains de sexe masculin, aucun effet de l’azithromycine (500 mgpar jour pendant 3 jours) n'a été observé sur l’ASC, sur la Cmax, sur letmax, sur la constante de vitesse d’élimination ou sur la demi-vie dusildénafil ou de son principal métabolite circulant. Chez le volontaire sain,l’adminis­tration conjointe de sildénafil (50 mg) et de cimétidine(800 mg), un inhibiteur du cytochrome P450 et un inhibiteur non spécifique duCYP3A4, a entraîné une augmentation de 56 % des concentrations plasmatiquesdu sildénafil.

Le jus de pamplemousse est un faible inhibiteur du métabolisme médié parle CYP3A4 au niveau de la paroi intestinale et pourrait légèrement augmenterles concentrations plasmatiques du sildénafil.

Les anti-acides (hydroxyde de magnésium/hydroxyde d’aluminium) en dosesuniques n’ont pas d’effet sur la biodisponibilité du sildénafil.

Bien que des études portant spécifiquement sur les interactions n’aientpas été menées pour tous les médicaments, l’analyse pharmacocinétique depopulation a montré que l’administration concomitante de substances du groupedes inhibiteurs du CYP2C9 (telles que la tolbutamide, la warfarine, laphénytoïne), ou du CYP2D6 (telles que les inhibiteurs spécifiques de larecapture de la sérotonine, les antidépresseurs tricycliques), de diurétiquesthi­azidiques et apparentés, de diurétiques de l’anse et épargneurspotas­siques, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine,des antagonistes calciques, des antagonistes des récepteursbêta-adrénergiques ou des inducteurs du métabolisme médié par les CYP 450(tels que la rifampicine et les barbituriques), était sans effet sur lespropriétés pharmacocinétiques du sildénafil. Dans une étude chez desvolontaires sains de sexe masculin, l’administration concomitanted’an­tagoniste de l’endothéline, le bosentan, (un inducteur modéré duCYP3A4, du CYP2C9 et probablement du CYP2C19) à l’état d’équilibre(125 mg deux fois par jour) et de sildénafil à l’état d’équilibre(80 mg trois fois par jour) a entraîné une diminution de 62,6 % et 55,4 %de l’ASC et de la Cmax de sildénafil respectivement. L’administrati­onconcomitante des inducteurs puissants du CYP3A4, tels que la rifampicine, estdonc supposée entraîner des diminutions plus importantes des concentration­splasmatiques de sildénafil.

Le nicorandil est un hybride d'activateur des canaux potassiques et dedérivé nitré. En raison de la composante dérivée nitré, il peut entraînerune interaction grave avec le sildénafil.

Effets du sildénafil sur d’autres médicaments

Études in vitro :

Le sildénafil est un faible inhibiteur des isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6,2E1 et 3A4 (IC50 > 150 μM) du cytochrome P 450. La concentration­plasmatique maximale du sildénafil étant d’environ 1 μM aprèsadministration aux doses recommandées, il est peu probable que SILDENAFILZENTIVA affecte la clairance des substrats de ces isoenzymes.

Aucune donnée d'interaction entre le sildénafil et des inhibiteurs nonspécifiques des phosphodiestérases tels que la théophylline ou ledipyridamole n'est disponible.

Études in vivo :

Compte tenu de la connaissance de son mode d’action au niveau de la voiemonoxyde d’azote/GMPc (voir rubrique 5.1.), il a été mis en évidence unepotentialisation des effets hypotenseurs des dérivés nitrés par lesildénafil ; son administration concomitante avec des donneurs de monoxyded’azote ou avec des dérivés nitrés sous quelque forme que ce soit est donccontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Riociguat

Les études précliniques ont montré une majoration de l’effet hypotenseursys­témique lorsque les inhibiteurs des PDE5 étaient associés avec leriociguat. Dans les études cliniques, il a été démontré que le riociguataugmentait les effets hypotenseurs des inhibiteurs des PDE5. Il n’a pas étémis en évidence de bénéfice de l’association dans la population étudiée.L’uti­lisation concomitante du riociguat avec les inhibiteurs des PDE5, tel quele sildénafil, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

L’administration concomitante de sildénafil à des patients prenant untraitement alpha-bloquant peut entraîner une hypotension symptomatique chez unfaible nombre de sujets sensibles. Ceci survient le plus souvent dans les4 heures suivant la prise de sildénafil (voir rubriques 4.2 et 4.4). Danstrois études d’interactions médicamenteuses spécifiques, l’alpha-bloquantdoxazosine (4 mg et 8 mg) et le sildénafil (25 mg, 50 mg ou 100 mg) ontété administrés simultanément chez des patients avec une hypertrophiebénigne de la prostate (HBP) stabilisée sous traitement par doxazosine. Dansles populations de ces études, des réductions additionnelles moyennes de lapression artérielle en décubitus de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg, et 8/4 mmHg et desréductions additionnelles moyennes de la pression artérielle en positiondebout de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg et 4/5 mmHg, respectivement, ont été observées.Lorsque le sildénafil et la doxazosine étaient administrés simultanémentchez des patients stabilisés sous traitement par doxazosine, des rapports peufréquents de patients ayant une hypotension orthostatique symptomatique ontété recensés. Ces rapports incluaient des vertiges et des sensationsébrieuses mais aucune syncope.

Aucune interaction significative n’a été observée en casd’administration concomitante de sildénafil (50 mg) et de tolbutamide(250 mg) ou de warfarine (40 mg), deux substances métabolisées par leCYP2C9.

Le sildénafil (50 mg) ne potentialise pas l’allongement du temps desaignement induit par l’acide acétylsalicylique (150 mg).

Le sildénafil (50 mg) ne potentialise pas l’effet hypotenseur del’alcool chez les volontaires sains ayant une concentration sanguine moyennemaximale d’alcool de 80 mg/dl.

Par rapport au placebo, il n’y a pas eu de différence dans le profil detolérance chez les patients prenant du sildénafil en association avec l’unedes classes d’antihypertenseurs suivantes : diurétiques, bêtabloquants, IEC,inhibiteurs de l’angiotensine II, vasodilatateurs, antihypertense­ursd’action centrale, antagonistes adrénergiques, inhibiteurs calciques etalpha-bloquants. Dans une étude d'interaction spécifique où le sildénafil(100 mg) a été administré avec l'amlodipine chez des patients hypertendus,on a observé une diminution supplémentaire de la pression artériellesys­tolique de 8 mmHg en position couchée. La diminution supplémentaire de lapression artérielle diastolique correspondante était de 7 mmHg en positioncouchée. Ces diminutions supplémentaires de la pression artérielle étaientsimilaires à celles observées lors de l’administration du sildénafil seulà des volontaires sains (voir rubrique 5.1).

Le sildénafil (100 mg) n'affecte pas la pharmacocinétique à l'étatd'équilibre du saquinavir et du ritonavir, deux antiprotéases substrats duCYP3A4.

Chez les volontaires sains de sexe masculin, le sildénafil à l’étatd’équilibre (80 mg trois fois par jour) a entraîné une augmentation de49,8 % de l’ASC de bosentan et une augmentation de 42 % de la Cmax debosentan (125 mg deux fois par jour).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

SILDENAFIL ZENTIVA n’est pas indiqué chez la femme.

Aucune étude appropriée et convenablement contrôlée n’a été menéechez des femmes enceintes ou qui allaitent.

Lors d’études de reproduction chez le rat et le lapin, aucun effetindésirable pertinent n’a été observé après administration orale desildénafil.

Aucun effet sur la motilité ou la morphologie des spermatozoïdes n’estapparu après l’administration par voie orale d’une dose unique de 100 mgde sildénafil chez les volontaires sains (voir rubrique 5.1).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

Comme des sensations vertigineuses et des troubles de la vision ont étérapportés dans les études cliniques avec le sildénafil, les patients doiventconnaître la manière dont ils réagissent à SILDENAFIL ZENTIVA avant deconduire un véhicule ou de manipuler des machines.

4.8. Effets indésirables

Le profil de sécurité de SILDENAFIL ZENTIVA est basé sur 9 570 patientsissus de 74 essais cliniques en double aveugle contrôlés versus placebo. Leseffets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essaiscliniques parmi les patients traités par sildénafil ont été des céphalées,rougeurs, dyspepsie congestion nasale, sensations vertigineuses, nausées,bouffées de chaleur, perturbation visuelle, cyanopsie et vision trouble..

Les effets indésirables rapportés au cours de la surveillancepost-marketing concernent une période estimée à plus de 10 ans. Lesfréquences de ces effets ne peuvent pas être déterminées de façon fiablecar les effets indésirables ne sont pas tous rapportés au Titulaire del’Autorisation de Mise sur le Marché et inclus dans la base de données detolérance.

Dans le tableau ci-dessous tous les effets indésirables cliniquementim­portants, apparus au cours des essais cliniques à une incidence plusimportante que le placebo, sont listés par classes de systèmes d’organes etpar fréquence (très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10),peu fréquent (≥ 1/1000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000 et <1/1000).

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doiventêtre présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : effets indésirables cliniquement importants rapportés avec uneincidence supérieure au placebo au cours des essais cliniques contrôlés eteffets indésirables cliniquement importants rapportés au cours de lasurveillance après commercialisation.

*Uniquement rapporté lors de la surveillance après commercialisation

Altération de la vision des couleurs : chloropsie, chromatopsie, cyanopsie,éryt­hropsie et xanthopsie

Troubles lacrymaux : sécheresse oculaire, trouble lacrymal et augmentationde la sécrétion lacrymale

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Lors des études chez des volontaires recevant des doses uniques allantjusqu’à 800 mg, les effets indésirables étaient les mêmes qu’aux dosesplus faibles, mais leur incidence et leur sévérité étaient accrues.

Des doses de 200 mg n'apportent pas une efficacité supérieure, maisl'incidence des effets indésirables (céphalées, rougeur de la face,sensations vertigineuses, dyspepsie, congestion nasale, troubles de la vision)était augmentée.

En cas de surdosage, les mesures habituelles de traitement symptomatique­doivent être mises en œuvre selon les besoins. Une dialyse rénale ne devraitpas accélérer la clairance du sildénafil, celui-ci étant fortement lié auxprotéines plasmatiques et non éliminé par les urines.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : urologiques, médicaments utilisés dansles troubles de l'érection, code ATC : G04B E03.

Le sildénafil est un traitement oral des troubles de l’érection. Dans desconditions naturelles, c'est-à-dire avec une stimulation sexuelle, il restaurela fonction érectile déficiente en accroissant le flux sanguin versle pénis.

Le mécanisme physiologique responsable de l’érection du pénis impliquela libération de monoxyde d’azote (NO) dans le corps caverneux lors de lastimulation sexuelle. L’oxyde d’azote active alors l’enzyme guanylatecyclase, ce qui entraîne une augmentation des concentrations de guanosinemonop­hosphate cyclique (GMPc) induisant un relâchement des muscles lisses ducorps caverneux et favorisant l’afflux sanguin.

Le sildénafil est un inhibiteur puissant et sélectif de laphosphodiestérase du type 5 (PDE5), spécifique de la GMPc, dans les corpscaverneux ; c’est à cet endroit que la PDE5 est responsable de ladégradation de la GMPc. Le sildénafil a un site d’action périphérique surles érections. Le sildénafil n’a pas d’effet relaxant direct sur le tissudu corps caverneux humain isolé, mais il accentue de manière importante leseffets relaxants du NO sur ce tissu. Quand la voie NO/GMPc est activée, commelors d’une stimulation sexuelle, l’inhibition de la PDE5 par le sildénafilentraîne une augmentation des concentrations de GMPc dans les corps caverneux.Par conséquent, une stimulation sexuelle est nécessaire pour que lesildénafil produise ses effets pharmacologiques bénéfiques.

Des études in vitro ont montré que le sildénafil était sélectif pour laPDE5 qui est impliquée dans le processus érectile. Son effet est plus puissantsur la PDE5 que sur les autres phosphodiestérases connues. Il y a unesélectivité 10 fois plus importante par rapport à la PDE6, impliquée dansle processus de phototransduction de la rétine. Aux doses maximalesrecom­mandées, il y a une sélectivité de 80 fois par rapport à la PDE1 et deplus de 700 fois par rapport aux PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 et 11. Enparticulier, le sildénafil est plus de 4000 fois plus sélectif pour la PDE5que pour la PDE3, l’isoforme de la phosphodiestérase spécifique de l’AMPcimpliquée dans le contrôle de la contractilité cardiaque

Deux études cliniques ont été conçues spécifiquement afin d’évaluerà partir de quel moment après l’administration et pendant combien de tempsle sildénafil pouvait induire une érection en réponse à une stimulationse­xuelle. Dans une étude de pléthysmographie pénienne (RigiScan) chez despatients à jeun prenant du sildénafil, le temps médian d’obtention d’uneérection suffisante pour un rapport sexuel (60 % de rigidité) était de25 minutes (intervalle : 12 à 37 minutes). Dans une autre étude avecRigiScan, le sildénafil pouvait encore induire une érection en réponse à unestimulation sexuelle 4 à 5 heures après l’administration.

Le sildénafil donne lieu à des baisses faibles et passagères de lapression artérielle qui, dans la plupart des cas, ne se traduisent par aucuneffet clinique. La baisse moyenne maximale de la pression artérielle systoliqueen position couchée après administration orale de 100 mg de sildénafilétait de 8,4 mmHg. Le changement correspondant de la pression artérielledias­tolique en position couchée était de 5,5 mmHg. Ces baisses de pressionartérielle sont compatibles avec les effets vasodilatateurs du sildénafil,pro­bablement en raison de l’augmentation des concentrations de GMPc dans lesmuscles vasculaires lisses. Des doses orales uniques de sildénafil allantjusqu’à 100 mg administrées à des volontaires sains ne donnaient lieu àaucun effet cliniquement pertinent au niveau de l’ECG.

Dans une étude portant sur les effets hémodynamiques d’une dose oraleunique de 100 mg de sildénafil chez 14 patients présentant unecoronaropathie sévère (sténose > 70 % d’au moins une coronaire), lapression artérielle systolique et diastolique moyenne au repos a diminuérespec­tivement de 7 % et 6 % par rapport à la valeur de départ. La pressionsystolique pulmonaire moyenne a diminué de 9 %. Aucun effet du sildénafil surle débit cardiaque ni aucune diminution de débit sanguin dans des artèrescoronaires sténosées n'ont été mis en évidence.

Un essai en double aveugle contrôlé versus placebo, a évalué144 patients présentant des troubles de l’érection et un angor chroniquestable et prenant de manière régulière un traitement anti-angoreux (àl’exception des dérivés nitrés) soumis à une épreuve d’effort. Aucunedifférence cliniquement significative n’a été mise en évidence entre lesildénafil et le placebo sur le délai d’apparition d’une crised’angor.

Des différences légères et passagères dans la différenciation descouleurs (bleu et vert) ont été détectées chez certains sujets en utilisantle test Farnsworth-Munsell 100 évaluant la distinction des nuances une heureaprès l’administration d’une dose de 100 mg ; deux heures aprèsl’adminis­tration, plus aucun effet n’était remarqué. Le mécanisme avancéde cette modification dans la distinction des couleurs est lié àl’inhibition de la PDE6, laquelle joue un rôle dans la cascade dephototransduction de la rétine. Le sildénafil est sans effet sur l’acuitévisuelle ou la sensibilité aux contrastes. Dans une étude contrôlée versusplacebo chez un petit nombre de patients présentant une forme documentée dedégénérescence maculaire précoce (n = 9), le sildénafil (dose unique,100 mg) n’a montré aucune modification significative lors des tests visuels(acuité visuelle, grille d’Amsler, distinction des couleurs par simulationdes feux de circulation, périmètre de Humphrey et photostress).

Aucun effet sur la motilité ou la morphologie des spermatozoïdes n’estapparu après l’administration par voie orale d’une dose unique de 100 mgde sildénafil chez le volontaire sain (voir rubrique 4.6).

Dans les études cliniques, le sildénafil a été administré à plus de8 000 patients âgés de 19 à 87 ans.

Les groupes de patients suivants étaient représentés : personnes âgées(19,9 %), patients souffrant d’hypertension (30,9 %), de diabète sucré(20,3 %), de cardiopathie ischémique (5,8 %), d’hyperlipidémie (19,8 %),d'une lésion de la moelle épinière (0,6 %), de dépression (5,2 %), d'unerésection transurétrale de la prostate (3,7 %), d'une prostatectomie radicale(3,3 %). En revanche, les groupes suivants étaient peu représentés ou exclusdes études cliniques : patients ayant subi une intervention chirurgicale auniveau du pelvis ou une radiothérapie, patients présentant une insuffisancerénale ou hépatique sévère et patients présentant certaines affectionscar­diovasculaires (voir rubrique 4.3).

Dans les études à dose fixe, la proportion des patients signalant uneamélioration de leurs érections grâce au traitement était de 62 % (25 mg),74 % (50 mg) et 82 % (100 mg) contre 25 % chez les patients recevant unplacebo. Dans les études cliniques, le taux d'interruption du traitement dû ausildénafil était faible et similaire au placebo.

En cumulant toutes les études, la proportion de patients sous sildénafilsignalant une amélioration était (par population) de 84 % (troublesérectiles psychogènes), 77 % (troubles érectiles mixtes), 68 % (troublesérectiles organiques), 67 % (personnes âgées), 59 % (diabète sucré),69 % (cardiopathie ischémique), 68 % (hypertendus), 61 % (résectiontran­surétrale de la prostate), 43 % (prostatectomie radicale), 83 % (lésionde la moelle épinière) et 75 % (dépression). La tolérance etl’efficacité du sildénafil se maintenaient dans les études àlong terme.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre des résultats d’études réalisées avecsildénafil dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour letraitement des troubles de l’érection (voir rubrique 4.2 pour lesinformations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le sildénafil est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiquesma­ximales sont obtenues en 30 à 120 minutes (médiane : 60 minutes) aprèsadministration orale chez un sujet à jeun. La biodisponibilité orale absolueest de 41 % en moyenne (intervalle : 25 à 63 %). Après administration oralede sildénafil, l’augmentation de l’ASC et de la Cmax est proportionnelle àla dose sur l’intervalle de dose recommandé (25 – 100 mg).

Lorsque le sildénafil est pris avec de la nourriture, la vitessed’absorption est diminuée avec un allongement moyen du Tmax de 60 minutes etune baisse moyenne de la Cmax de 29 %.

Le volume de distribution moyen (Vd) à l’état d’équilibre dusildénafil est de 105 l, ce qui suggère une distribution tissulaire. Aprèsune dose orale unique de 100 mg, la concentration plasmatique totale maximalemoyenne de sildénafil est approximativement de 440 ng/ml (CV 40 %). Puisquele sildénafil (et son principal métabolite circulant, N-déméthylé) est liéà 96 % aux protéines plasmatiques, la concentration plasmatique libremaximale moyenne de sildénafil est de 18 ng/ml (38 nM). La liaison auxprotéines est indépendante des concentrations médicamenteuses totales.

Chez des volontaires sains recevant du sildénafil (100 mg en dose unique),moins de 0,0002 % de la dose administrée (en moyenne 188 ng) se retrouvaitdans l'éjaculat obtenu 90 minutes après l’administration.

Biotransformation Le sildénafil est principalement éliminé par lesisoenzymes microsomales hépatiques CYP3A4 (voie principale) et CYP2C9 (voiesecondaire). Le principal métabolite circulant est produit parN-déméthylation du sildénafil. Le profil de sélectivité de ce métaboliteenvers les phosphodiestérases est similaire à celui du sildénafil ; in vitro,sa puissance d’inhibition vis à vis de la PDE5 est environ la moitié decelle de la molécule mère.

Les concentrations plasmatiques de ce métabolite représentent environ 40 %de celles du sildénafil. Ce métabolite N-déméthylé est ensuite lui-mêmemétabolisé avec une demi-vie d’élimination terminale d’environ4 heures.

Le coefficient d’épuration total du sildénafil est de 41 l/h avec unedemi-vie d’élimination terminale qui en résulte de 3 à 5 heures. Aprèsadministration orale ou intraveineuse, le sildénafil est éliminé sous formede métabolites, principalement dans les fèces (environ 80 % de la dose oraleadministrée) et, dans une moindre mesure, dans les urines (environ 13 % de ladose orale administrée).

Pharmacocinétique dans des groupes de patients particuliers :

Sujets âgés :

Chez des volontaires sains âgés (65 ans ou plus), la clairance dusildénafil était diminuée entraînant des concentrations plasmatiques desildénafil et de son métabolite N-déméthylé supérieures d’environ 90 %à celles observées chez des volontaires sains plus jeunes (âgés de 18 à45 ans). En raison de différences liées à l’âge en matière de liaisonaux protéines plasmatiques, l’augmentation correspondante des concentration­splasmatiques libres de sildénafil était d’environ 40 %.

Insuffisants rénaux :

Chez des volontaires présentant une insuffisance rénale légère àmodérée (clairance de la créatinine = 30 à 80ml/min), le profilpharmaco­cinétique du sildénafil (50 mg) n’était pas modifié après uneadministration unique par voie orale. L’ASC et la Cmax du métaboliteN-déméthylé étaient augmentées jusqu’à 126 % et jusqu’à 73 %respectivement par rapport à des volontaires de même âge sans insuffisancerénale. Toutefois, étant donné l’importante variabilité inter-sujets, cesdifférences n’étaient pas statistiquement significatives. Chez desvolontaires souffrant d’une insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 30ml/min), la clairance du sildénafil était diminuée, ce quientraînait une augmentation de 100 % de l’ASC et de 88 % de la Cmax parrapport aux volontaires de même âge sans insuffisance rénale. De plus,l’ASC et la Cmax du métabolite N-déméthylé étaient significative­mentaugmentées, respectivement de 200 % et 79 %.

Insuffisants hépatiques :

Chez des volontaires présentant une cirrhose hépatique légère àmodérée (A et B dans la classification de Child-Pugh), la clairance dusildénafil était diminuée, entraînant une augmentation de l’ASC (84 %) etde la Cmax (47 %) par rapport aux volontaires de même âge sans insuffisancehé­patique. Les caractéristiques pharmacocinétiques du sildénafil n’ont pasété étudiées chez les insuffisants hépatiques sévères.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et dedéveloppement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé : cellulose microcristalline, hydrogénophosphate decalcium anhydre, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage : lactose monohydraté, hypromellose (E464), dioxyde de titane(E171), triacétine, laque aluminique d’indigotine (E132).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de conditions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Comprimé sous plaquettes (PVC/aluminium). Boite de 1, 2, 4, 8 ou 12.

Comprimé sous plaquettes (PVC/PVDC/alu­minium). Boite de 1, 4 ou 8.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· CIP 34009 269 779 0 0 : 1 comprimé sous plaquette (PVC/Aluminium)

· CIP 34009 269 780 9 9 : 2 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium)

· CIP 34009 269 781 5 0 : 4 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium)

· CIP 34009 269 782 1 1 : 8 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium)

· CIP 34009 269 783 8 9 : 12 comprimés sous plaquette(PVC/A­luminium)

· CIP 34009 269 784 4 0 : 1 comprimé sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium)

· CIP 34009 269 785 0 1 : 4 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium)

· CIP 34009 273 820 1 7 : 8 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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