SIMVASTATINE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SIMVASTATINE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Simvastatine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..10 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des hypercholesté­rolémies primaires ou des dyslipidémies­mixtes, en complément du régime, lorsque la réponse au régime et aux autrestraitements non pharmacologiques (par exemple, exercice physique, perte depoids) s'avère insuffisante.

Traitement des hypercholesté­rolémies familiales homozygotes (HFHo) encomplément du régime et des autres traitements hypolipidémiants (par exempleaphérèse des LDL) ou si de tels traitements sont inappropriés.

Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez lespatients ayant une pathologie cardiovasculaire avérée d'origineathé­roscléreuse ou un diabète, avec cholestérol normal ou élevé encomplément de l'effet de la correction des autres facteurs de risque et desautres traitements cardioprotecteurs (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie est de 5 à 80 mg/jour de simvastatine administrés par voieorale en une prise unique le soir. Les ajustements posologiques, si nécessaire,doivent être effectués à intervalles d'au moins 4 semaines, jusqu'à unmaximum de 80 mg/jour administrés en une prise unique le soir. La dose de80 mg/jour est seulement recommandée pour les patients ayant unehypercholes­térolémie sévère, à risque élevé de complicationscar­diovasculaires, n'ayant pas atteint l'objectif thérapeutique avec uneposologie plus faible et lorsque le bénéfice clinique attendu est supérieurau risque potentiel (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Hypercholesté­rolémies

Le patient doit être mis sous régime hypocholestéro­lémiant standard etdoit le poursuivre pendant le traitement par simvastatine. La dose initialeusuelle est de 10 à 20 mg/jour administrée en une prise unique le soir. Pourles patients nécessitant une réduction importante du LDL-cholestérol (plus de45 %), le traitement peut être initié à une posologie de 20–40 mg/jouradministrés en une prise unique le soir. Les ajustements posologiques, sinécessaire, doivent être effectués comme indiqué ci-dessus.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote

Sur la base des résultats d'une étude clinique contrôlée, la posologieinitiale recommandée de simvastatine est de 40 mg/jour administré le soir. Lasimvastatine doit être utilisée en complément d'autres traitementshy­polipidémiants, par exemple aphérèse des LDL, ou si de tels traitements nesont pas disponibles.

Chez les patients traités par lomitapide en association avec lasimvastatine, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 40 mg par jour(voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5).

Prévention cardiovasculaire

Chez les patients à risque élevé de maladie coronaire (avec ou sanshyperlipi­démie), la posologie usuelle de simvastatine est de 20 à40 mg/jour, administrés en une prise unique le soir. Le traitementmédi­camenteux peut être initié en même temps que le régime et l'exercicephysique. Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectuéscomme indiqué ci-dessus.

Traitements associés

La simvastatine est efficace seule ou en association avec les chélateurs desacides biliaires. La prise de simvastatine doit avoir lieu soit 2 heures avantou 4 heures après l'administration d'un chélateur de l'acide biliaire.

Chez les patients prenant SIMVASTATINE MYLAN en association avec des fibratesautres que le gemfibrozil (voir rubrique 4.3) ou le fénofibrate, la posologiede simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg/jour. Chez les patients prenant del'amiodarone, de l'amlodipine, du vérapamil, du diltiazem ou des médicamentscon­tenant de l'elbasvir ou du grazoprevir, en association avec la simvastatine,la posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour (voir rubriques4.4 et 4­.5).

Insuffisance rénale

Aucune modification posologique n'est à prévoir chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale modérée.

Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 30 mL/min), des posologies supérieures à 10 mg/jour doiventêtre envisagées avec précaution et le traitement doit être initiéprudemment, s'il s'avère nécessaire.

Patient âgé

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Population pédiatrique

Chez les enfants et les adolescents (garçons au stade II et plus de laclassification de Tanner et filles réglées depuis au moins 1 an, âgés de10 à 17 ans) ayant une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote, ladose initiale habituellement recommandée est de 10 mg en une prise par jour,à prendre le soir. Un régime hypocholestéro­lémiant standard doit êtreinstauré chez les enfants et adolescents avant de commencer le traitement parsimvastatine ; ce régime doit être poursuivi pendant toute la durée dutraitement.

La posologie recommandée varie de 10 à 40 mg/jour ; la dose maximalerecommandée est de 40 mg/jour. Les doses doivent être adaptées en tenantcompte de l'objectif thérapeutique préconisé dans les recommandations detraitement pédiatrique (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Les ajustements posologiques doivent être effectués à des intervalles de4 semaines ou plus.

L'expérience de la simvastatine chez les enfants pré-pubères estlimitée.

Voie orale. SIMVASTATINE MYLAN peut être administré le soir, en une priseunique.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Affection hépatique évolutive ou élévation prolongée inexpliquée destransaminases sériques.

· Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

· Administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4(entrainant une augmentation de 5 fois ou plus de l’ASC) (par exemple,itraco­nazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, inhibiteurs deprotéase du VIH (par ex. nelfinavir), bocéprévir, télaprévir,éryt­hromycine, clarithromycine, télithromycine, néfazodone et lesmédicaments contenant du cobicistat) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

· Administration concomitante de gemfibrozil, ciclosporine, ou danazol (voirrubriques 4.4 et 4.5).

· Chez les patients présentant une HFHo, administration concomitante delomitapide à des doses de simvastatine supérieures à 40 mg (voir rubriques4.2, 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La simvastatine, comme les autres inhibiteurs de I'HMG-CoA réductase,provoque parfois des atteintes musculaires se traduisant par une douleurmusculaire, une sensibilité douloureuse ou une faiblesse musculaire aveccréatine phosphokinase (CPK) supérieure à 10 fois la limite supérieure dela normale (LSN). L'atteinte musculaire prend quelquefois la forme d'unerhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à lamyoglobinurie et de très rares décès sont survenus. Le risque d'atteintemus­culaire est accru par une augmentation de l'activité inhibitrice plasmatiquede I'HMG-CoA réductase (par exemple des taux plasmatiques élevés desimvastatine et de simvastatine acide), pouvant être dû en partie à desmédicaments qui interagissent avec le métabolisme de la simvastatine et/ou lestransporteurs (voir rubrique 4.5).

Comme avec les autres inhibiteurs de I'HMG-CoA réductase, le risqued'atteinte musculaire/rhab­domyolyse dépend de la dose. Dans une base dedonnées d'essais cliniques 41 413 patients ont été traités parsimvastatine. 24 747 patients (soit environ 60 %) ont participé à desétudes avec un suivi moyen d'au moins 4 ans. L'incidence des atteintesmuscu­laires a été d'environ 0,03 % avec 20 mg/jour, de 0,08 % avec40 mg/jour et de 0,61 % avec 80 mg/jour. Durant ces essais, les patients ontété soigneusement surveillés et certains médicaments pouvant donner desinteractions n'ont pas été autorisés.

Dans une étude clinique réalisée chez des patients ayant un antécédentd'in­farctus du myocarde, traités par simvastatine 80 mg/jour (suivi moyen de6,7 ans), l'incidence des myopathies a été d'environ 1 % chez les patientsrecevant 80 mg/jour de simvastatine par rapport à 0,02 % chez les patientsrecevant 20 mg/jour de simvastatine. Environ la moitié de ces atteintesmuscu­laires ont été observées pendant la première année de traitement.L'in­cidence d'atteinte musculaire observée chaque année suivante a étéenviron de 0,1 % (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Le risque d'atteinte musculaire est accru chez les patients traités par80 mg de simvastatine, comparé à ceux traités par d'autres statines dontl'efficacité hypocholestéro­lémiante sur le cholestérol LDL est similaire.Par conséquent, la dose 80 mg de simvastatine ne doit être utilisée que chezles patients ayant une hypercholesté­rolémie sévère et à haut risque decomplications cardiovasculaires et qui n'ont pas atteint les résultatsespérés à des doses moins élevées et pour lesquels le bénéfice escomptédépasse le risque potentiel.

Les patients sous simvastatine 80 mg, nécessitant un autre médicament,avec lequel il existe une interaction, devront recevoir une dose inférieure desimvastatine ou passer à un traitement par une autre statine ayant un risquemoindre d'interaction (voir ci-dessous Mesures pour réduire le risqued'atteinte musculaire provoquées par des interactions médicamenteuses et lesrubriques 4.2, 4.3 et 4.5).

Dans une étude clinique durant laquelle les patients présentant un risqueélevé de maladie cardiovasculaire ont été traités avec 40 mg/jour desimvastatine (suivi médian 3,9 ans), l'incidence des myopathies étaitapproxima­tivement de 0,05 % chez les patients non-chinois (n = 7 367)comparée à 0,24 % chez les patients chinois (n = 5 468). Etant donné quetoute la population asiatique évaluée dans cet essai clinique était chinoise,la prudence doit être de mise en prescrivant de la simvastatine aux patientsasiatiques et la dose nécessaire la plus faible devra être utilisée.

Fonction réduite des protéines de transport

Une fonction réduite des protéines de transport hépatiques OATP peutaugmenter l'exposition systémique à la simvastatine acide et augmenter lerisque de myopathie et de rhabdomyolyse. Une fonction réduite peut être due àune inhibition liée à une interaction médicamenteuse (par exemple avec laciclosporine) ou survenir chez les patients porteurs du génotype SLCO1B1c.521T>C.

Les patients porteurs de l'allèle du gène SLCO1B1 (c.521T>C) codant uneprotéine OATP1B1 moins active présentent une exposition systémique accrue àla simvastatine acide et un plus grand risque de myopathie. Le risque demyopathie liée à une forte dose (80 mg) de simvastatine est d'environ 1 % engénéral, sans test génétique. Selon les résultats de l'essai SEARCH, lesporteurs homozygotes de l'allèle C (également appelés CC) traités avec unedose de 80 mg présentent un risque de myopathie de 15 % sur un an, contre unrisque de 1,5 % chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT). Lerisque correspondant est de 0,3 % chez les patients présentant le génotype leplus courant (TT) (voir rubrique 5.2). S'il est connu, le génotypecorres­pondant à la présence de l'allèle C devrait être considéré dansl'évaluation du bénéfice/risque du patient avant de prescrire une dose de80 mg de simvastatine et les doses élevées devraient être évitées chez lesporteurs du génotype CC. Cependant, l'absence de ce gène, une fois legénotype établi, n'exclut pas la survenue d'une myopathie.

Dosage de la créatine phosphokinase

La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être dosée après un effortintense ou en présence de toute autre cause possible d'élévation de CPK carcela en rendrait l'interprétation difficile. Si le taux de CPK à l'état basalest significativement élevé par rapport à la normale (> 5 x LSN), il doitêtre contrôlé dans les 5 à 7 jours pour confirmer les résultats.

Avant le traitement

Tous les patients débutant un traitement par la simvastatine ou ceux dontl'augmentation de la posologie est en cours, doivent être informés du risqued'atteinte musculaire et de la nécessité de signaler rapidement toute douleurmusculaire inexpliquée, sensibilité douloureuse ou faiblesse musculaire.

Une attention particulière doit être portée aux patients ayant desfacteurs prédisposant à la survenue d'une rhabdomyolyse. Afin d'établir unevaleur basale de référence, le taux de CPK doit être mesuré avant d'initierun traitement dans les situations suivantes :

· patients âgés (> 65 ans) ;

· population féminine ;

· insuffisance rénale ;

· hypothyroïdie non contrôlée ;

· antécédents personnels ou familiaux de maladie musculairehéré­ditaire ;

· antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou unfibrate ;

· abus d'alcool.

Dans de telles situations, le risque lié au traitement doit être pris encompte par rapport au bénéfice potentiel et une surveillance clinique estrecommandée. Si un patient a déjà présenté des troubles musculaires avec unfibrate ou une statine, le traitement avec un médicament de la même classe nesera initié qu'avec prudence. Si la valeur basale de CPK est significative­mentélevée (> 5 x LSN), le traitement ne doit pas être initié.

Pendant le traitement

La survenue de douleurs, faiblesse ou crampes musculaires chez un patienttraité par une statine, impose de mesurer la CPK. Si, en l'absence d'effortintensif, la valeur est significativement élevée (> 5 x LSN), letraitement doit être arrêté. Si les symptômes musculaires sont sévères etprovoquent une gêne quotidienne, même si la valeur de CPK est < 5 x LSN,l'arrêt du traitement peut être envisagé. Si une atteinte musculaire estsuspectée pour une toute autre raison, le traitement doit être arrêté.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune(IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certainesstatines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) estcaractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et uneélévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l'arrêt dutraitement par la statine (voir rubrique 4.8).

Si les symptômes disparaissent et si la valeur de CPK redevient normale, uneréintroduction de la même statine, ou d'une autre statine peut êtreenvisagée à la posologie la plus faible et sous surveillance étroite.

Un taux plus élevé de myopathie a été observé chez les patients dont laposologie a été augmentée à 80 mg de simvastatine (voir rubrique 5.1). Desanalyses régulières des CPK sont recommandées afin de pouvoir identifier lesatteintes musculaires infra-cliniques. Cependant, il n'est pas certain que cetype de suivi puisse prévenir les atteintes musculaires.

Le traitement par simvastatine doit être transitoirement interrompu quelquesjours avant une intervention chirurgicale majeure programmée et lors de lasurvenue d'un épisode médical ou chirurgical majeur.

Mesures pour réduire le risque d'atteinte musculaire provoquée par desinteractions médicamenteuses (voir rubrique 4.5)

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est significative­mentaugmenté en cas d'utilisation concomitante de simvastatine avec des inhibiteurspu­issants du CYP3A4 (tels que l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole,le voriconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, lesinhibiteurs de protéase du VIH [tels que le nelfinavir], le bocéprévir, letélaprévir, la néfazodone, les médicaments contenant du cobicistat), ainsique le gemfibrozil, la ciclosporine et le danazol. L'utilisation de cesmédicaments est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est également accru lorsde l'utilisation concomitante d'amiodarone, d'amlodipine, de vérapamil ou dediltiazem avec certaines doses de simvastatine (voir rubriques 4.2 et 4.5). Lerisque d'atteinte musculaire, y compris la rhabdomyolyse peut être accru lorsde l'utilisation concomitante de l'acide fusidique et d'une statine (voirrubrique 4.5). Ce risque peut être augmenté en cas d'utilisation concomitantede lomitapide avec la simvastatine chez les patients présentant une HFHo.

Par conséquent, en ce qui concerne les inhibiteurs du CYP3A4, l'utilisation­concomitante de simvastatine et d'itraconazole, de kétoconazole, deposaconazole, de voriconazole, d'inhibiteurs de protéase du VIH (tels que lenelfinavir), de bocéprévir, de télaprévir, d'érythromycine, declarithromycine, de télithromycine, de néfazodone et de médicaments contenantdu cobicistat est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5). Si letraitement par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (entrainant une augmentationde 5 fois ou plus de I'ASC) s'avère indispensable, la prise de simvastatinedoit être interrompue (et l'utilisation d'une autre statine doit êtreenvisagée) pendant la durée du traitement. L'association de la simvastatineavec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 : fluconazole,vé­rapamil, diltiazem doit être faite avec prudence (voir rubriques 4.2 et4.5). La prise simultanée de jus de pamplemousse et de simvastatine doit êtreévitée.

L'utilisation de la simvastatine avec le gemfibrozil est contre-indiquée(voir rubrique 4.3). A cause du risque accru d'atteinte musculaire et derhabdomyolyse, la posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg/jourchez les patients prenant de la simvastatine avec d'autres fibrates, excepté lefénofibrate (voir rubriques 4.2 et 4.5). En cas de prescription defénofibrate avec la simvastatine, des précautions doivent être prises, carchacun de ces médicaments pris séparément, peut entraîner des atteintesmuscu­laires.

La simvastatine ne doit pas être administrée simultanément à l'acidefusidique sous forme systémique, ni dans les 7 jours suivant l’arrêt d’untraitement par acide fusidique. Chez les patients où l’utilisation d’acidefusidique systémique est considéré comme essentielle, le traitement parstatine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement parl’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains fatals) ont étérapportés chez des patients recevant de l’acide fusidique et une statine enassociation (voir rubrique 4.5). Il doit être recommandé au patient de prendreimmédi­atement un avis médical s'il éprouve des symptômes de faiblesse,douleur ou fragilité musculaire. Le traitement par statine peut êtreréintroduit sept jours après la dernière dose d'acide fusidique. Dans descirconstances exceptionnelles, où une prolongation du traitement par l'acidefusidique par voie systémique est nécessaire, par exemple, pour le traitementd'in­fections graves, la co-administration de simvastatine et d'acide fusidiquedoit être considérée au cas par cas et sous surveillance médicaleattentive.

L'utilisation concomitante de simvastatine à des posologies > 20 mg/jouravec de l'amiodarone, de l'amlodipine, du vérapamil ou du diltiazem doit êtreévitée (voir rubriques 4.2 et 4.5). Chez les patients présentant une HFHo,l'utilisation concomitante de simvastatine à des posologies > 40 mg/jouravec du lomitapide doit être évitée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).

Les patients prenant des médicaments connus comme ayant un effet inhibiteurmodéré sur CYP3A4, à des doses thérapeutiques de façon concomitante avec lasimvastatine, en particulier les fortes doses de simvastatine, ont un risqueaccru d'atteinte musculaire.

En cas de co-administration de simvastatine et d'un inhibiteur modéré duCYP3A4 (agents multipliant par 2 à 5 I'ASC), un ajustement de la posologie dela simvastatine peut être nécessaire. Pour certains inhibiteurs modérés duCYP3A4, par exemple le diltiazem, une dose maximale de 20 mg de simvastatineest recommandée (voir rubrique 4.2).

La simvastatine est un substrat du transporteur d’efflux de la protéine derésistance du cancer du sein (BCRP).

L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP (telsque elbasvir et grazoprevir) peut entrainer une augmentation des concentration­splasmatiques de simvastatine et un risque accru de myopathie ; par conséquent,un ajustement posologique de la simvastatine doit être envisagé en fonction dela dose prescrite. L'administration concomitante d'elbasvir et de grazopreviravec la simvastatine n'a pas été étudiée ; cependant, la dose desimvastatine ne doit pas dépasser 20 mg par jour chez les patients recevant defaçon concomitante des médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprevir(voir rubrique 4.5).

En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de I'HMG-CoA réductase etde la niacine (acide nicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour),de rares cas d'atteinte musculaire/rhab­domyolyse ont été observés. Chacunde ces médicaments pris séparément, peut entraîner des atteintesmuscu­laires.

Lors d'une étude clinique (suivi médian 3,9 ans) comportant des patientsprésentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire avec des taux deLDL-cholestérol bien contrôlés par 40 mg/jour de simvastatine avec ou sans10 mg d'ézétimibe, il n'y a eu aucun bénéfice supplémentaire sur leseffets cardiovasculaires en ajoutant de la niacine (acide nicotinique) à doseshypolipi­démiantes (> 1 g/jour). Par conséquent, le rapportbénéfi­ce/risque de l'association de la simvastatine avec la niacine (acidenicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour) ou avec des produitscontenant de la niacine (acide nicotinique) doit être soigneusement évaluépar le prescripteur. Les signes et symptômes de douleurs musculaires, desensibilité ou faiblesse musculaires devront être étroitement surveillés,par­ticulièrement pendant les premiers mois de traitement, et lorsque laposologie de l'un ou l'autre des médicaments est augmentée.

De plus, dans cette étude, l'incidence des myopathies étaitapproxima­tivement de 0,24 % chez les patients chinois traités par 40 mg desimvastatine ou par ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/40 mg comparée à 1,24 %chez les patients chinois traités par 40 mg de simvastatine ou parézétimibe/sim­vastatine 10 mg/40 mg et l'association acide nicotinique àlibération modifiée/Laro­piprant 2 000 mg/40 mg. Etant donné que la seulepopulation asiatique évaluée dans cet essai clinique était chinoise, et quel'incidence des myopathies est plus élevée chez les patients chinois comparéeaux patients non-chinois, la co-administration de simvastatine avec des doseshypolipi­démiantes de niacine (acide nicotinique) (≥ 1 g/jour) n'est pasrecommandée chez les patients asiatiques.

L'acipimox possède une structure proche de celle de l'acide nicotinique.Bien qu'acipimox n'ait pas été étudié, le risque de toxicité musculairepeut être similaire à celui de l'acide nicotinique.

Des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse ont été rapportés lors del’administration concomitante d’inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (telsque simvastatine) avec la daptomycine. La prudence est recommandée lors de laprescription d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase avec la daptomycine, car l'unou l'autre de ces médicaments peut entrainer une myopathie et/ou unerhabdomyolyse lorsqu'ils sont administrés seuls. Un arrêt temporaire deSIMVASTATINE MYLAN doit être envisagé chez les patients traités par ladaptomycine à moins que les avantages d’une administration concomitantepré­valent sur les risques. Consulter les informations de prescription de ladaptomycine pour obtenir plus d’informations sur cette interaction potentielleavec les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (tels que simvastatine) et pourplus de conseils sur la surveillance (voir rubrique 4.5).

Dans les études cliniques, des élévations persistantes des transaminases­sériques (> 3 x LSN) sont survenues chez quelques patients adultes recevantde la simvastatine. Lorsque la simvastatine a été interrompue ou arrêtéechez ces patients, les valeurs des transaminases sont généralement revenueslentement aux valeurs avant traitement.

Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant ledébut du traitement, puis ensuite si cela s'avère nécessaire cliniquement.Chez les patients dont la posologie est augmentée à 80 mg/jour, des testssupplémen­taires doivent être pratiqués avant l'ajustement posologique,3 mois après l'ajustement à 80 mg/jour, puis périodiquement ensuite (parexemple, 2 fois par an) pendant la première année du traitement.

Une attention particulière doit être portée aux patients dont lestransaminases augmentent ; chez ces patients, les dosages doivent êtrerépétés rapidement puis effectués plus fréquemment par la suite. Si uneélévation des transaminases persiste, en particulier au-delà de 3 x LSN, letraitement devra être interrompu. A noter que les ALAT peuvent émaner desmuscles, par conséquent une augmentation des ALAT et des CK peut être le signed'une atteinte musculaire (voir ci-dessus Atteintemuscu­laire/Rhabdomy­olyse).

Depuis la mise sur le marché, de rares cas d'insuffisance hépatique fatalset non fatals ont été rapportés chez des patients prenant des statines,incluant la simvastatine. Si des lésions hépatiques graves avec des symptômescliniques et/ou une hyperbilirubinémie ou une jaunisse surviennent pendant letraitement par SIMVASTATINE MYLAN, arrêter rapidement le traitement. Si aucuneautre cause n'est trouvée, ne pas recommencer le traitement parSIMVASTATI­NE MYLAN.

La simvastatine doit être utilisée avec précaution chez les patientsconsommant d'importantes quantités d'alcool. Comme pour d'autres médicamentshy­polipidémiants, des élévations modérées (< 3 x LSN) des transaminases­sériques ont été signalées lors d'un traitement par la simvastatine. Cesélévations, survenues peu de temps après l'instauration du traitement, ontété souvent transitoires et n'ont pas été accompagnées de symptomatologi­eclinique. L'interruption du traitement n'a pas été nécessaire.

Certaines données suggèrent que les statines, en tant que classepharmaco­logique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risqueélevé de survenue d'un diabète, les statines peuvent entraîner unehyperglycémie nécessitant l'instauration d'un traitement antidiabétique. Cerisque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sousstatines et par conséquent il ne doit pas constituer un motif d'arrêt desstatines.

Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/L,IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, hypertensionar­térielle) devront faire l'objet d'une surveillance clinique et biologiquecon­formément aux recommandations nationales.

Des cas de pneumopathies interstitielles ont été rapportés lors de laprise de certaines statines, y compris la simvastatine, en particulier en cas detraitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisentpar une dyspnée, une toux non-productive, et une altération de l'état desanté général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion depneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doitêtre interrompu.

L'efficacité et la sécurité d'emploi de la simvastatine chez les patientsâgés de 10 ans à 17 ans, présentant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote ont été étudiées dans un essai clinique contrôlé chez desgarçons au stade II et plus de la classification de Tanner et chez des fillesréglées depuis au moins un an.

Les effets indésirables des patients traités par simvastatine ont étégénéralement similaires à ceux recevant un placebo. Des doses supérieures à40 mg n'ont pas été étudiées dans cette population.

Dans cette étude contrôlée, aucun effet sur la croissance ou la maturationsexuelle n'a été observé chez les adolescents garçons ou filles, ni aucuneffet sur la durée du cycle menstruel chez les filles (voir rubriques 4.2,4.8 et 5.1). Des méthodes contraceptives adaptées doivent être conseilléesaux adolescentes traitées par simvastatine (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Chez les patients âgés de moins de 18 ans, l'efficacité et la sécuritéd'emploi de la simvastatine n'ont pas été étudiées pour une durée detraitement supérieure à 48 semaines, et les effets à long terme sur ledéveloppement physique, intellectuel ou de maturation sexuelle sontinconnus.

La simvastatine n'a pas été étudiée chez les patients âgés de moins de10 ans, ni chez les enfants pré-pubères, ni chez les filles avantl'apparition des premières règles.

Excipient

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

De nombreux mécanismes peuvent contribuer à des interactions potentiellesavec les inhibiteurs de la HMG Co-A réductase. Des médicaments ou produits àbase de plantes qui inhibent certains enzymes (par exemple le CYP3A4) et/outransporteurs (par exemple l’OATP1B) peuvent augmenter les concentration­splasmatiques de simvastatine et simvastatine acide et entraîner un risque accrude myopathie/rhab­domyolyse.

Consulter les Résumés des Caractéristiques du Produit de tous les autresmédicaments co-administrés pour obtenir plus d’informations sur leursinteractions potentielles avec la simvastatine et/ou les modificationspo­tentielles enzymatiques ou des transporteurs, ainsi que sur les ajustementspos­sibles de la posologie et du schéma thérapeutique.

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Interactions avec des médicaments hypolipidémiants pouvant provoquer desatteintes musculaires lorsqu'ils sont administrés seuls.

Le risque d'atteinte musculaire, y compris de rhabdomyolyse, est accru en casd'administration concomitante avec des fibrates. De plus, il existe uneinteraction pharmacocinétique avec le gemfibrozil entraînant une augmentationdes concentrations plasmatiques de la simvastatine (voir ci-dessous Interactionsphar­macocinétiques et rubriques 4.3 et 4.4). Lorsque la simvastatine et lefénofibrate sont administrés de façon concomitante, il n'y a aucune preuveque le risque d'atteinte musculaire excède la somme des risques propres àchaque médicament. Les données adéquates de pharmacovigilance et depharmacocinétique ne sont pas disponibles pour les autres fibrates.

En cas d'administration concomitante de simvastatine et de niacine (acidenicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour), de rares casd'atteinte musculaire/rhab­domyolyse ont été observés (voirrubrique 4.4).

Les recommandations de prescription en cas d'interaction avec d'autresmédicaments sont résumées dans le tableau ci-dessous (des informationscom­plémentaires sont données ci-après ; voir rubriques 4.2,4.3 et 4.4).

Interactions médicamenteuses liées à une augmentation du risque d'atteintemus­culaire et de rhabdomyolyse.

Interactions impliquant les inhibiteurs du CYP3A4

La simvastatine est un substrat du cytochrome P450 3A4. Les inhibiteurspu­issants du cytochrome P450 3A4 augmentent le risque d'atteinte musculaire etde rhabdomyolyse par augmentation de l'activité plasmatique inhibitrice deI'HMG-CoA réductase lors d'un traitement par la simvastatine. De telsinhibiteurs comprennent l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, levoriconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, lesinhibiteurs de protéase du VIH (tels que le nelfinavir), le bocéprévir, letélaprévir, la néfazodone et les médicaments contenant du cobicistat.L'ad­ministration concomitante d'itraconazole a multiplié par plus de10 l'exposition à la simvastatine acide (le métabolite actifbêta-hydroxyacide). La télithromycine a multiplié par 11 l'exposition à lasimvastatine a­cide.

L'utilisation concomitante de la simvastatine avec l'itraconazole, lekétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, les inhibiteurs de protéase duVIH (tels que le nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir,l’é­rythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, la néfazodone etles médicaments contenant du cobicistat est contre-indiquée, ainsi que legemfibrozil, la ciclosporine et le danazol (voir rubrique 4.3). Si le traitementpar des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (entrainant une augmentation de 5 foisou plus de l’ASC) ne peut être évité, la prise de simvastatine doit êtreinterrompue pendant la durée du traitement (et l’utilisation d’une autrestatine doit être envisagée). L'association de la simvastatine avec certainsautres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 : fluconazole, vérapamil oudiltiazem doit être effectuée avec prudence (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Fluconazole

De rares cas de rhabdomyolyse ont été rapportés lors de l'administrati­onconcomitante de simvastatine et de fluconazole (voir rubrique 4.4).

Ciclosporine

Le risque d'atteinte musculaire/rhab­domyolyse est accru lors del'utilisation concomitante de ciclosporine avec la simvastatine; parconséquent, l'utilisation avec la ciclosporine est contre-indiquée (voirrubriques 4.3 et 4.4). Bien que le mécanisme d'action ne soit pascomplètement élucidé, il a été montré que la ciclosporine augmente I'ASCdes inhibiteurs de I'HMG-CoA réductase ; l'augmentation de I'ASC de lasimvastatine acide est probablement due, en partie, à l'inhibition du CYP3A4et/ou de la protéine de transport OATP1B1.

Danazol

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accru lors del'utilisation concomitante de danazol avec la simvastatine ; par conséquent,l'u­tilisation avec le danazol est contre-indiquée (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Gemfibrozil

Le gemfibrozil augmente I'ASC de la simvastatine acide de 1,9 fois,peut-être en raison d'une inhibition de la glucuroconjugaison et/ou de laprotéine de transport OATP1B1 (voir rubriques 4.3 et 4.4). L'administrati­onconcomitante avec le gemfibrozil est contre-indiquée.

Acide fusidique

Le risque de myopathie, y compris une rhabdomyolyse, peut être augmenté encas de co-administration d'acide fusidique systémique et de statine. Lemécanisme de cette interaction (qu’il soit pharmacodynamique oupharmacocinétique ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse(dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant cetteassociation. La co-administration de cette association peut entraîner desconcentrations plasmatiques accrues des deux médicaments.

Si un traitement par l'acide fusidique systémique est nécessaire, letraitement par la simvastatine doit être interrompu pendant toute la durée dutraitement par l'acide fusidique (voir également la rubrique 4.4).

Amiodarone

L'administration concomitante de simvastatine et d'amiodarone augmente lerisque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Dans unessai clinique, des atteintes musculaires ont été rapportées chez 6 % despatients traités par 80 mg de simvastatine et de l'amiodarone. Parconséquent, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour chez lespatients traités de façon concomitante par amiodarone.

Inhibiteurs calciques

· Vérapamil

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accru lors del'utilisation concomitante de vérapamil avec la simvastatine à la dose de40 ou 80 mg (voir rubrique 4.4). Dans une étude de pharmacocinéti­que,l'adminis­tration concomitante de vérapamil a multiplié par 2,3 l'expositionà la simvastatine acide ; ceci est probablement dû, en partie, à l'inhibitiondu CYP3A4. Par conséquent, chez les patients dont le traitement comporte duvérapamil, la posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour.

· Diltiazem

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accru lors del'utilisation concomitante de diltiazem avec 80 mg de simvastatine (voirrubrique 4.4).

Dans une étude pharmacocinétique, l'administration concomitante dediltiazem a multiplié par 2,7 l'exposition à la simvastatine acide ; ceci estprobablement dû à l'inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les patientsdont le traitement comporte du diltiazem, la posologie de simvastatine ne doitpas dépasser 20 mg/jour.

· Amlodipine

Les patients traités de façon concomitante par de l'amlodipine et de lasimvastatine ont un risque accru d'atteinte musculaire. Dans une étudepharmaco­cinétique, l'administration concomitante d'amlodipine a multiplié par1,6 l'exposition à la simvastatine acide. Par conséquent, chez les patientstraités par l'amlodipine et la simvastatine, la posologie de simvastatine nedoit pas dépasser 20 mg/jour.

Lomitapide

Le risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse peut être augmenté encas d'administration concomitante de lomitapide avec la simvastatine (voirrubriques 4.3 et 4.4). Par conséquent, chez les patients présentant une HFHoet traités de façon concomitante avec du lomitapide, la posologie desimvastatine ne doit pas dépasser 40 mg par jour.

Inhibiteurs modérés du cytochrome CYP3A4

Les patients prenant des médicaments connus comme ayant un effet inhibiteurmodéré sur le CYP3A4, de façon concomitante avec la simvastatine, enparticulier les fortes doses de simvastatine, ont un risque accru d'atteintemus­culaire (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1

La simvastatine acide est un substrat de la protéine de transport OATP1B1.L'admi­nistration concomitante d’inhibiteurs de la protéine de transportOATP1B1 pourrait conduire à des concentrations plasmatiques augmentées desimvastatine acide et à un risque accru de myopathie (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Inhibiteurs de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP)

L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP, ycompris ceux contenant de l'elbasvir ou du grazoprevir, peut entraîner uneaugmentation des concentrations plasmatiques de simvastatine et un risque accrude myopathie (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Niacine (acide nicotinique)

En cas d'administration concomitante de simvastatine et de niacine (acidenicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour), de rares casd'atteinte musculaire ont été observés. Dans une étude pharmacocinéti­que,lorsqu'une dose de 20 mg de simvastatine est associée à une dose unique de2 g d'acide nicotinique à libération prolongée, il est observé une légèreaugmentation de I'ASC de la simvastatine, de la simvastatine acide et de la Cmaxde la simvastatine acide plasmatique.

Ticagrélor

L’administration concomitante du ticagrélor avec la simvastatine aaugmenté de 81 % la Cmax de la simvastatine et de 56 % son ASC, et elle aaugmenté de 64 % la Cmax de la simvastatine acide et de 52 % son ASC, lesvaleurs individuelles étant multipliées par 2 à 3 dans certains cas.L’adminis­tration concomitante de ticagrélor avec des doses de simvastatinedé­passant 40mg/jour pourrait causer des effets indésirables dus à lasimvastatine qu’il convient d’évaluer par rapport aux bénéficespoten­tiels. La simvastatine n’a pas eu d’effet sur les concentration­splasmatiques du ticagrélor. L’administration concomitante de ticagrélor avecdes doses de simvastatine supérieures à 40 mg n’est pas recommandée.

Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse inhibe le cytochrome P450 3A4. La prise concomitanted'im­portantes quantités de jus de pamplemousse (plus d'1 litre/jour) et desimvastatine a multiplié par 7 l'exposition à la simvastatine acide. La prisede 240 mL de jus de pamplemousse le matin et de simvastatine le soir aégalement multiplié par 1,9 l'exposition à la simvastatine acide. En cas detraitement par la simvastatine, la prise de jus de pamplemousse doit parconséquent être évitée.

Colchicine

Des cas d'atteintes musculaires et de rhabdomyolyse ont été rapportés lorsde l'utilisation concomitante de colchicine et de simvastatine chez des patientsinsuf­fisants rénaux. Une surveillance clinique étroite est recommandée chezles patients prenant cette association.

Daptomycine

Le risque de myopathie et/ou de rhabdomyolyse peut être plus élevé lors del'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (tels quesimvastatine) avec la daptomycine (voir rubrique 4.4).

Rifampicine

La rifampicine étant un inducteur puissant du CYP3A4, les patients quidébutent un traitement au long cours par rifampicine (par ex. traitement de latuberculose) peuvent avoir une perte de l’efficacité de la simvastatine. Dansune étude de pharmacocinétique réalisée chez des volontaires sains, l'airesous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique de la simvastatine acide aété diminuée de 93 % avec l'administration concomitante de rifampicine.

La simvastatine n'exerce aucun effet inhibiteur sur le cytochrome P450 3A4.Par conséquent, la simvastatine ne devrait pas affecter les concentration­splasmatiques des médicaments métabolisés par le cytochrome P450 3A4.

Anticoagulants oraux

Dans deux études cliniques, l'une chez des volontaires sains et l'autre chezdes patients hypercholesté­rolémiques, la simvastatine 20–40 mg/jour apotentialisé modérément l'effet des antivitamines K (coumarines) : le tempsde prothrombine, exprimé en INR, a augmenté d'une valeur de base de 1,7 à1,8 chez le volontaire sain et de 2,6 à 3,4 chez le patienthypercho­lestérolémiqu­e. De très rares cas d'élévations de l'INR ont étérapportés. Chez les patients prenant des antivitamines K, le temps deprothrombine doit être déterminé avant l'introduction de la simvastatine etassez fréquemment au début du traitement pour vérifier l'absence demodification significative. Une fois la stabilité du temps de prothrombinedo­cumentée, les contrôles peuvent être effectués aux intervallesha­bituellement recommandés pour les patients sous antivitamines K. Si laposologie de simvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la mêmeprocédure doit être répétée. Le traitement par la simvastatine n'a pasété associé à des saignements ou des modifications du temps de prothrombinechez les patients ne prenant pas d'anticoagulants.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La simvastatine est contre-indiquée pendant la grossesse (voirrubrique 4.3).

La sécurité d'emploi n'a pas été établie chez la femme enceinte. Aucuneétude clinique contrôlée de la simvastatine n'a été menée chez la femmeenceinte. De rares cas d'anomalies congénitales ont été rapportés après uneexposition intra-utérine à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Toutefois,lors de l'analyse d'environ 200 grossesses suivies de façon prospectiveexposées au cours du premier trimestre à la simvastatine ou à un autreinhibiteur de la HMG-CoA réductase étroitement apparenté, l'incidence desanomalies congénitales était comparable à celle observée dans la populationgénérale. Le nombre de grossesses était statistiquement suffisant pourexclure une augmentation ≥ à 2,5 fois des anomalies congénitales parrapport à l'incidence de base.

Bien qu'il n'y ait aucune preuve que l'incidence des anomalies congénitalesdans la descendance des patients prenant de la simvastatine ou un autreinhibiteur de l'HMG-CoA réductase étroitement apparenté diffère de celleobservée dans la population générale, le traitement de la mère par lasimvastatine peut réduire les taux fœtaux de mévalonate qui est unprécurseur de la biosynthèse du cholestérol. L'athérosclérose est unemaladie chronique, et en général, l'arrêt des médicaments hypolipidémiantsau cours de la grossesse devrait avoir peu d'impact sur le risque à long termeassocié à l'hypercholes­térolémie primaire. Pour ces raisons, SIMVASTATINEMYLAN ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, chez la femmesouhaitant le devenir ou pensant l’être. Le traitement par la simvastatinedoit être interrompu pendant la durée de la grossesse ou jusqu'à ce qu’ilait été établi que la femme n’est pas enceinte (voir rubriques4.3 et 5­.3).

On ne sait pas si la simvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans lelait maternel. De nombreux médicaments étant excrétés dans le lait maternel,et en raison du risque d'effets indésirables graves, les femmes prenantSIMVASTATINE MYLAN ne doivent pas allaiter (voir rubrique 4.3).

Aucune donnée clinique n’est disponible sur les effets de la simvastatinesur la fertilité humaine. La simvastatine n'a eu aucun effet sur la fertilitédes rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

SIMVASTATINE MYLAN n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable surl'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Toutefois,lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut tenircompte du fait que des étourdissements ont été rarement rapportés depuis lamise sur le marché.

4.8. Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables suivants, rapportés au cours desétudes cliniques et/ou depuis la mise sur le marché, a été classée sur labase d'une évaluation des incidences observées dans les essais cliniquesportant sur de grands effectifs, menés à long terme et contrôlés versusplacebo, y compris les études HPS (20 536 patients) et 4S (4 444 patien­ts)(voir rubrique 5.1).

Dans l'étude HPS, n'ont été enregistrés que les événementsindé­sirables graves, tels que les myalgies, les élévations des transaminases­sériques et la CPK.

Pour l'étude 4S, l'ensemble des événements indésirables énumérésci-dessous ont été enregistrés.

Dans ces études, si l'incidence sous simvastatine était inférieure ouégale à celle du placebo, et s'il existait des événements similairesspon­tanément rapportés ayant une relation de cause à effet, ces effetsindésirables étaient classés comme « rares ».

Dans l'étude HPS (voir rubrique 5.1) incluant 20 536 patients traités parsimvastatine 40 mg/jour (n = 10 269) ou recevant un placebo (n = 10 267), lesprofils de sécurité ont été comparables entre les deux groupes de patientssur la durée moyenne de 5 ans de l'étude. Les taux d'arrêt de traitement dusà des effets secondaires ont été comparables (4,8 % chez les patients soussimvastatine 40 mg/jour versus 5,1 % des patients recevant un placebo).L'in­cidence des atteintes musculaires a été < 0,1 % chez les patientstraités par simvastatine 40 mg/jour. Une élévation des transaminases (>3 x LSN confirmée par une seconde analyse) est survenue chez 0,21 % (n = 21)des patients traités par simvastatine 40 mg/jour comparé à 0,09 % (n = 9)des patients recevant un placebo.

La fréquence des effets indésirables a été classée selon les critèressuivants : très fréquent (> 1/10), fréquent (≥ 1/100 < 1/10), peufréquent (≥ 1/1 000 < 1/100), rare (≥ 1/10 000 < 1/1 000), trèsrare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur labase des données disponibles).

Rare : anémie.

Très rare : anaphylaxie.

Très rare : insomnie.

Indéterminée : dépression.

Rare : céphalées, paresthésies, vertiges, neuropathie périphérique.

Très rare : perte de mémoire.

Indéterminée : pneumopathie interstitielle (voir rubrique 4.4).

Rare : constipation, douleurs abdominales, flatulence, dyspepsie, diarrhée,nausées, vomissements, pancréatite.

Rare : hépatite/ictère.

Très rare : insuffisance hépatique fatale ou non fatale.

Rare : vision floue, troubles visuels.

Rare : rash, prurit, alopécie.

Très rare : éruptions lichénoïdes induites par le médicament.

Rare : myopathie* (dont myosite), rhabdomyolyse avec ou sans insuffisancerénale aiguë (voir rubrique 4.4), myalgies, crampes musculaires.

*Dans une étude clinique, des cas de myopathies sont apparus plusfréquemment chez des patients traités par une dose de 80 mg/jour desimvastatine, par rapport aux patients traités par une dose de 20 mg/jour(1,0 % vs 0,2 %, respectivement) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Très rare : rupture musculaire.

Indéterminée : tendinopathie, parfois compliquée d'une rupture, myopathienécrosante à médiation auto-immune (IMNM) .

De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM)ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. Lamyopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) est caractériséecli­niquement par : une faiblesse musculaire proximale persistante et uneélévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêtdu traitement par la statine ; une biopsie musculaire montrant une myopathienécrosante sans inflammation significative ; une amélioration sous traitementimmu­nosuppresseur (voir rubrique 4.4).

Très rare : gynécomastie.

Indéterminée : dysfonctionnement érectile.

Rare : asthénie.

Un syndrome d'hypersensibilité apparent a été rarement rapporté,comportant certains éléments suivants : angio-œdème, syndrome lupique,pseudo­polyarthrite rhizomélique, dermatomyosite, vascularite,throm­bocytopénie, éosinophilie, accélération de la vitesse desédimentation, arthrite et arthralgie, urticaire, photosensibilité, fièvre,bouffées vasomotrices, dyspnée et malaise.

Rare : élévations des transaminases sériques (alanine aminotransféra­se,aspartate aminotransférase, ɣ-glutamyl transpeptidase) (voir paragraphe Effetshépatiques dans la rubrique 4.4), élévation des phosphatases alcalines,élévation de la CPK sérique (voir rubrique 4.4).

Des élévations des taux d'hémoglobine glycosylée (HbA1C) et de laglycémie à jeun ont été rapportées avec certaines statines, dont lasimvastatine.

De rares cas de déficience cognitive ont été rapportés (tels que perte demémoire, oubli, amnésie, troubles mnésiques, confusion) associés autraitement par statine, dont la simvastatine. Les cas rapportés sontgénéralement non graves, et réversibles après arrêt du traitement parstatine, avec des délais variables d'apparition des symptômes (de 1 jour àdes années) et de disparition des symptômes (moyenne de 3 semaines).

Les effets indésirables additionnels suivants ont été rapportés aveccertaines statines :

· troubles du sommeil, dont cauchemars ;

· troubles sexuels ;

· diabète : la fréquence dépend de la présence ou non de facteurs derisque (glycémie à jeun > 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, augmentation dutaux de triglycérides, antécédents d'hypertension artérielle).

Dans une étude à 48 semaines réalisée chez des enfants et desadolescents (garçons au stade II de la classification de Tanner et fillesréglées depuis au moins 1 an) âgés de 10 à 17 ans, ayant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote (n = 175), le profil desécurité d'emploi et de tolérance du groupe traité par simvastatine agénéralement été comparable à celui du groupe recevant le placebo. Leseffets à long terme sur le développement physique, intellectuel ou lamaturation sexuelle sont inconnus. Les données disponibles actuellement aprèsun an de traitement sont insuffisantes (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

A ce jour, quelques cas de surdosage ont été rapportés ; la dose maximaleprise était de 3,6 g. Tous les patients ont guéri sans séquelle. Il n'existeaucun traitement spécifique en cas de surdosage ; des mesures thérapeutiques­générales (symptomatiques et de soutien) doivent être prises.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, codeATC : C10AA01.

Après absorption orale, la simvastatine, lactone inactive, est hydrolyséedans le foie en forme bêta-hydroxyacide active, douée d'une puissanteactivité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase (3 hydroxy –3 méthylglutarylCoA réductase). Cette enzyme catalyse la transformation de l'HMG-CoA enmévalonate, étape précoce et limitante de la biosynthèse ducholestérol.

La simvastatine abaisse les concentrations du LDL-cholestérol qu'ellessoient normales ou élevées. Les LDL sont formées à partir de protéines detrès faible densité (VLDL) et sont catabolisées principalement par lerécepteur LDL de haute affinité. Le mécanisme d'action par lequel lasimvastatine fait baisser les LDL peut impliquer à la fois une réduction desconcentrations de cholestérol VLDL (cholestérol-VLDL) et une induction desrécepteurs LDL, ce qui provoque une diminution de la production duLDL-cholestérol et une augmentation de son catabolisme. L'apolipoprotéine Bdiminue également de façon considérable lors d'un traitement par lasimvastatine. En outre, la simvastatine augmente modérément leHDL-cholestérol et réduit les TG plasmatiques. Il en résulte une diminutiondes rapports cholestérol total/HDL-cholestérol etLDL-cholestérol/HDL-cholestérol.

Risque élevé de maladie coronaire ou maladie coronaire existante

Dans l’étude HPS (Heart Protection Study), les effets du traitement par lasimvastatine ont été évalués chez 20 536 patients (âgés de 40 à80 ans), avec ou sans hyperlipidémie, ayant une maladie coronaire, une autrepathologie artérielle occlusive ou un diabète. Dans cette étude,10 269 pa­tients ont été traités par 40 mg de simvastatine/jour et10 267 ont reçu un placebo, sur une durée moyenne de 5 ans. A l'inclusion,6 793 pa­tients (33 %) avaient une valeur de cholestérol LDL inférieure à1,16 g/L, 5 063 patients (25 %) avaient une valeur comprise entre 1,16 g/Let 1,35 g/L, et 8 680 patients (42 %) avaient une valeur supérieure à1,35 g/L.

Le traitement par 40 mg de simvastatine/jour, comparé à un placebo, asignificativement (p = 0,0003) réduit le risque de mortalité totale chez lespatients traités par simvastatine (12,9 %, 1 328 patients) par rapport auplacebo (14,7 %, 1 507 patients) ; en relation avec une réduction de 18 %des décès coronariens, respectivement de 5,7 % (587 patients) versus 6,9 %(707 patients) ; p = 0,0005 soit une réduction du risque absolu de 1,2 %. Laréduction des décès d'origine non vasculaire n'a pas été statistiquemen­tsignificative. La simvastatine a également réduit de 27 % (p < 0,0001) lerisque d'événements coronariens majeurs (critère combiné comprenantinfarctus du myocarde non fatals ou décès coronariens). La simvastatine aréduit de 30 % (p < 0,0001) la nécessité de recourir à des interventionsde revascularisation coronarienne (y compris pontages aorto-coronaires etangioplasties coronaires transluminales percutanées) et de 16 % (p = 0,006)les interventions de revascularisation périphériques et autres noncoronariennes. La simvastatine a réduit de 25 % (p < 0,0001) le risqued'accident vasculaire cérébral (AVC) en relation avec la réduction de 30 %du risque d'AVC ischémiques (p < 0,0001). De plus, dans le sous-groupe depatients diabétiques, la simvastatine a réduit de 21 % (p = 0,0293) le risquede développer des complications macrovasculaires, incluant les interventions derevascularisation périphérique (chirurgie ou angioplastie), les amputationsdes membres inférieurs, ou les ulcères de jambe. La réduction proportionnelledu taux d'événements a été cohérente dans chacun des sous-groupes depatients étudiés y compris notamment les patients non coronariens mais ayantune pathologie artérielle cérébrovasculaire ou périphérique, les hommes etles femmes, les patients âgés à l'inclusion dans l'étude de moins de 70 ansou ceux de plus de 70 ans, les patients ayant une hypertension artérielle ouceux n'en ayant pas, et en particulier les patients ayant un taux decholestérol-LDL inférieur à 1,16 g/L (3,0 mmol/L) à l'inclusion.

Dans l'étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), l'effet dutraitement par la simvastatine sur la mortalité totale a été évalué chez4 444 patients coronariens et ayant un cholestérol total basal de 2,12 à3,09 g/L (5,5 à 8,0 mmol/L). Dans cette étude multicentrique, randomiséeen double aveugle contrôlée versus placebo, les patients ayant une angine depoitrine ou un antécédent d'infarctus du myocarde (IDM) ont été traités parun régime, les traitements usuels et soit par 20–40 mg de simvastatine/jour(n = 2 221) soit par un placebo (n = 2 223) sur une durée médiane de suivide 5,4 ans. La simvastatine a réduit le risque de mortalité de 30 %(réduction du risque absolu de 3,3 %). Le risque des décès coronariens aété réduit de 42 % (réduction du risque absolu de 3,5 %). De plus, Lasimvastatine a diminué de 34 % le risque d'événements coronariens majeurs(décès coronariens plus infarctus du myocarde non fatals validés lors del'hospitalisation et les IDM silencieux). De plus, la simvastatine asignificativement réduit de 28 % le risque d'événements vasculairescé­rébraux fatals et non fatals (AVC et accidents ischémiques transitoires).Pour la mortalité non cardiovasculaire, aucune différence statistiquemen­tsignificative n'a été observée entre les groupes.

L'étude SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions inCholesterol and Homocysteine) a évalué les effets d'un traitement par lasimvastatine dosée à 80 mg comparé à un traitement par la simvastatinedosée à 20 mg (suivi moyen de 6,7 ans) sur les événements vasculairesmajeurs (incluant les décès d'origine coronaire, les infarctus du myocarde nonfatals, les procédures de revascularisation coronaire, les accidentsvascu­laires cérébraux fatals ou non fatals, les procédures derevascularisation périphérique) chez 12 064 patients ayant un antécédentd'in­farctus du myocarde. Aucune différence significative n'a été observéesur l'incidence des événements vasculaires majeurs entre les deux groupes detraitement ; la simvastatine 20 mg (n = 1 553 ; 25,7 %) vs la simvastatine80 mg (n = 1 477 ; 24,5 %) RR = 0,94 ; IC à 95 % = 0,88 à 1,01. Ladifférence absolue observée sur le taux de LDL-C entre les deux groupes detraitement au cours de l'étude était de 0,35 ± 0,01 mmol/L. Les profils desécurité d'emploi étaient similaires entre les deux groupes de traitement,sauf pour l'incidence des myopathies qui étaient d'environ 1,0 % pour lespatients traités par la simvastatine 80 mg et de 0,02 % pour les patientstraités par la simvastatine 20 mg. Environ la moitié de ces cas d'atteintesmus­culaires sont apparus pendant la première année de traitement. L'incidencedes myopathies observée chaque année suivante a été environ de 0,1 %.

Hypercholesté­rolémie primaire et hyperlipidémie combinée

Dans les études comparatives d'efficacité et de sécurité d'emploi de lasimvastatine à 10, 20, 40 et 80 mg/jour chez les patientshyper­cholestérolémi­ques, les réductions moyennes du LDL-cholestérol ontété respectivement de 30, 38, 41 et 47 %. Les réductions moyennes destriglycérides, chez les patients ayant une hyperlipidémie combinée (mixte)traités par 40 ou 80 mg de simvastatine, ont été respectivement de 28 et33 % (placebo : 2 %), et les augmentations moyennes du HDL-cholestérol ontété respectivement de 13 et de 16 % (placebo : 3 %).

Dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo, 175 patients(99 garçons au stade II de la classification de Tanner et 76 filles régléesdepuis au moins un an), âgés de 10 à 17 ans (âge moyen de 14,1 ans) ayantune hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote (HFHe) ont étérandomisés sous simvastatine ou placebo pendant 24 semaines (étude deréférence). Les critères d'inclusion dans cette étude étaient un taux basalde LDL-cholestérol compris entre 160 mg/dL et 400 mg/dL ainsi qu'au moins unparent présentant un taux de LDL-cholestérol supérieur à 189 mg/dL. Laposologie de simvastatine (une prise quotidienne le soir) était de 10 mgpendant les huit premières semaines, de 20 mg pendant les huit semainessuivantes, et de 40 mg ensuite. Au cours d'une extension de 24 semaines,144 pa­tients ont poursuivi le traitement et ont reçu 40 mg de simvastatine ouun placebo.

La simvastatine a significativement réduit les concentrations plasmatiquesde LDL-cholestérol, des TG et de l'ApoB. Les résultats de l'extension à48 semaines ont été comparables à ceux de l'étude de base.

Après 24 semaines de traitement, le taux moyen du LDL-cholestérol a étéde 124,9 mg/dL (intervalle de 64,0 à 289,0 mg/dL) dans le groupesimvastatine 40 mg, contre 207,8 mg/dL (intervalles de 128,0 à 334,0 mg/dL)dans le groupe placebo.

Après 24 semaines de traitement par la simvastatine (à posologiescro­issantes de 10, 20 et 40 mg/jour à intervalles de 8 semaines), lasimvastatine a diminué la concentration moyenne du LDL-cholestérol de 36,8 %(placebo : augmentation de 1,1 % par rapport à la valeur initiale), laconcentration médiane de l'ApoB de 32,4 % (placebo : 0,5 %) et celle des TGde 7,9 % (placebo : 3,2 %) et a augmenté la concentration moyenne duHDL-cholestérol de 8,3 % (placebo : 3,6 %). Les bénéfices à long terme dela simvastatine sur les événements cardio-vasculaires chez les enfantsatteints d'HFHe ne sont pas connus.

La sécurité d'emploi et l'efficacité à des doses supérieures à 40 mgpar jour n'ont pas été étudiées chez les enfants atteintsd'hyper­cholestérolémie familiale hétérozygote. L'efficacité à long termedu traitement par la simvastatine administré dans l'enfance pour diminuer lamorbidité et la mortalité à l'âge adulte n'a pas été établie.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La simvastatine est une lactone inactive, facilement hydrolysée in vivo enun métabolite bêta-hydroxyacide, puissant inhibiteur de I'HMG-CoA réductase.L'hy­drolyse a lieu principalement dans le foie ; le taux d'hydrolyse plasmatiqueest très faible. Les propriétés pharmacocinétiques ont été étudiées chezl'adulte. Il n'y a pas de données de pharmacocinétiques disponibles chezl'enfant et l'adolescent.

Chez l'homme, la simvastatine est bien absorbée et subit une trèsimportante captation hépatique lors du premier passage. La captation par lefoie dépend du flux sanguin hépatique. Le foie est le principal site d'actionde la forme active. Après une dose orale de simvastatine, la disponibilité dumétabolite bêta-hydroxyacide au niveau de la circulation systémique s'estavérée être inférieure à 5 % de la dose ingérée.

La concentration plasmatique maximale des inhibiteurs actifs est atteinteenviron 1 à 2 heures après la prise de simvastatine. La prise simultanéed'a­liments ne modifie pas l'absorption.

Les données pharmacocinétiques d'une dose unique et de doses multiples desimvastatine ont montré l'absence d'accumulation du médicament aprèsadministra­tions répétées.

La liaison aux protéines plasmatiques de la simvastatine et de sonmétabolite actif est > 95 %.

La simvastatine est un substrat du CYP3A4 (voir rubriques 4.3 et 4.5). Lesprincipaux métabolites de la simvastatine présents dans le plasma humain sontle bêta-hydroxyacide et quatre autres métabolites actifs.

Après une dose orale de simvastatine radioactive chez l'homme, 13 % de laradioactivité sont éliminés dans les urines et 60 % dans les selles dans les96 heures. La quantité retrouvée dans les selles représente les équivalentsdu médicament absorbé excrétés par la bile ainsi que le médicament nonabsorbé. Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, sademi-vie a été environ de 1,9 heures. En moyenne, seuls 0,3 % de la dose IVont été éliminés dans les urines sous forme d'inhibiteurs.

La simvastatine acide est activement absorbée dans les hépatocytes via laprotéine de transport OATP1B1.

La simvastatine est un substrat du transporteur d’efflux de la BCRP.

Polymorphisme SLCO1B1

Les porteurs de l'allèle c.521T>C du gène SLCO1B1 présentent uneactivité OATP1B1 réduite. L'exposition moyenne (ASC) au principal métaboliteactif, la simvastatine acide, est de 120 % chez les porteurs hétérozygotes del'allèle C (CT) et de 221 % chez les porteurs homozygotes (CC) par rapport àcelle des patients présentant le génotype le plus courant (TT). L'allèle Cest présent chez 18 % de la population européenne. Chez les patientsprésentant un polymorphisme SLCO1B1, il existe un risque d'exposition accrue àla simvastatine acide, pouvant entraîner une augmentation du risque derhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Sur la base des études animales classiques de pharmacodynamie, de toxicitéà doses répétées, de génotoxicité et de cancérogénèse, le patientn'encourt aucun autre risque que ceux liés au mécanisme pharmacologique. Auxdoses maximales tolérées à la fois chez le rat et le lapin, la simvastatinen'a entraîné aucune malformation fœtale, et n'a eu aucun effet sur lafertilité, la reproduction ou le développement néonatal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidonprégéla­tinisé, butylhydroxyanisole (E320), stéarate de magnésium, talc,acide ascorbique, acide citrique monohydraté.

Pelliculage : OPADRY II 32K14826 rose : lactose monohydraté, hypromellose,di­oxyde de titane (E171), triacétine, oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 50, 84 ou 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium) ou(PVC/PVAC/A­luminium).

28, 30 ou 50 comprimés en pilulier (PP) muni d'un opercule (PE).

28, 30, 100, 250 comprimés en flacon (HDPE) muni d’un bouchon (PP).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 380 023 8 6 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 380 024 4 7 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 380 025 0 8 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 380 026 7 6 : 84 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 380 027 3 7 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 380 029 6 6 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVAC­/Aluminium).

· 34009 380 030 4 8 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVAC­/Aluminium).

· 34009 380 031 0 9 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PVAC­/Aluminium).

· 34009 380 032 7 7 : 84 comprimés sous plaquettes(PVC/PVAC­/Aluminium).

· 34009 380 033 3 8 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVAC­/Aluminium).

· 34009 380 035 6 7 : 28 comprimés en flacon (PP).

· 34009 380 036 2 8 : 30 comprimés en flacon (PP).

· 34009 380 037 9 6 : 50 comprimés en flacon (PP).

· 34009 302 215 3 2 : 28 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 302 215 4 9 : 30 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 302 215 5 6 : 100 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 550 794 5 3 : 250 comprimés en flacon (PEHD)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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