SIMVASTATINE SANDOZ 40 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SIMVASTATINE SANDOZ 40 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient : 40,00 mg de simvastatine.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 116,4 mg de lactose (sous forme delactose monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable, rouge-marron, ovale, biconvexe, avec une barrede cassure sur les deux faces et gravé « 40 » sur une face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypercholesté­rolémies

Traitement des hypercholesté­rolémies primaires ou des dyslipidémies­mixtes, en complément du régime, lorsque la réponse au régime et aux autrestraitements non pharmacologiques (par exemple, exercice physique, perte depoids) s'avère insuffisante.

Traitement des hypercholesté­rolémies familiales homozygotes (HFHo) encomplément du régime et des autres traitements hypolipémiants (par exempleaphérèse des LDL) ou si de tels traitements sont inappropriés.

Prévention cardiovasculaire

Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez lespatients ayant une pathologie cardiovasculaire avérée d'origineathé­roscléreuse ou un diabète, avec cholestérol normal ou élevé encomplément de l'effet de la correction des autres facteurs de risque et desautres traitements cardioprotecteurs (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie est de 5 à 80 mg/jour de simvastatine administrés par voieorale en une prise unique le soir. Les ajustements posologiques, si nécessaire,doivent être effectués à intervalles d'au moins 4 semaines, jusqu'à unmaximum de 80 mg/jour administrés en une prise unique le soir.

La dose 80 mg/jour est seulement recommandée pour les patients ayant unehypercholes­térolémie sévère et à risque élevé de complicationscar­diovasculaires, n'ayant pas atteint l'objectif thérapeutique avec uneposologie plus faible et lorsque le bénéfice clinique attendu est supérieurau risque potentiel (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Hypercholesté­rolémies

Le patient doit être mis sous régime hypocholestéro­lémiant standard etdoit le poursuivre pendant le traitement par SIMVASTATINE SANDOZ. La doseinitiale usuelle est de 10 à 20 mg/jour administrée en une prise unique lesoir. Pour les patients nécessitant une réduction importante duLDL-cholestérol (plus de 45 %), le traitement peut être initié à uneposologie de 20–40 mg/jour administrés en une prise unique le soir. Lesajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués commeindiqué ci-dessus.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote

Sur la base des résultats d'une étude clinique contrôlée, la posologieinitiale recommandée de SIMVASTATINE SANDOZ est de 40 mg/jour administrés lesoir. SIMVASTATINE SANDOZ doit être utilisé en complément d'autrestraitements hypolipémiants, par exemple aphérèse des LDL, ou si de telstraitements ne sont pas disponibles.

Chez les patients traités par le lomitapide en association avec lasimvastatine, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 40 mg par jour(voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5).

Prévention cardiovasculaire

Chez les patients à risque élevé de maladie coronaire (avec ou sanshyperlipi­démie), la posologie usuelle de SIMVASTATINE SANDOZ est de 20 à40 mg/jour, administrés en une prise unique le soir. Le traitementmédi­camenteux peut être initié en même temps que le régime et l'exercicephysique. Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectuéscomme indiqué ci-dessus.

Traitements associés

SIMVASTATINE SANDOZ est efficace seul ou en association avec les chélateursdes acides biliaires. La prise de SIMVASTATINE SANDOZ doit avoir lieu soit2 heures avant, soit 4 heures après l'administration d'un chélateur del'acide biliaire.

Chez les patients prenant de façon concomitante des fibrates, autres quegemfibrozil (voir rubrique 4.3), ou fénofibrate en association avecSIMVASTATINE SANDOZ, la posologie de SIMVASTATINE SANDOZ ne doit pas dépasser10 mg/jour. Chez les patients prenant de l'amiodarone, de l’amlodipine, duvérapamil, du diltiazem ou des médicaments contenant de l'elbasvir ou dugrazoprévir, en association avec SIMVASTATINE SANDOZ, la posologie deSIMVASTATINE SANDOZ ne doit pas dépasser 20 mg/jour. (voir rubriques4.4 et 4­.5).

Insuffisance rénale

Aucune modification posologique n'est à prévoir chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale modérée.

Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 30 ml/min), des posologies supérieures à 10 mg/jour doiventêtre envisagées avec précaution et le traitement doit être initiéprudemment, s'il s'avère nécessaire.

Sujet âgé

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Population pédiatrique

Chez les enfants et les adolescents (garçons au stade II et plus de laclassification de Tanner et filles réglées depuis au moins un an, âgés de10 à 17 ans) ayant une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote, ladose initiale habituellement recommandée est de 10 mg en une prise par jour,à prendre le soir. Un régime hypocholestéro­lémiant standard doit êtreinstauré chez les enfants et adolescents avant de commencer le traitement parsimvastatine, ce régime doit être poursuivi pendant toute la durée dutraitement.

La posologie recommandée varie de 10 à 40 mg/jour, la dose maximalerecommandée est de 40 mg/jour. Les doses doivent être adaptéesindivi­duellement en tenant compte de l'objectif thérapeutique préconisé dansles recommandations pour le traitement pédiatrique (voir rubriques4.4 et 5­.1)

Les ajustements posologiques doivent être effectués à des intervalles de4 semaines ou plus.

L'expérience de la simvastatine chez les enfants pré-pubères estlimitée.

Voie orale. SIMVASTATINE SANDOZ peut être administré le soir, en une priseunique.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· affection hépatique évolutive ou élévation prolongée inexpliquée destransaminases sériques,

· grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6),

· administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4(entrainant une augmentation de 5 fois ou plus de l’ASC) (par exemple,itraco­nazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, inhibiteurs deprotéase du VIH (tels que nelfinavir), bocéprévir, télaprévir,éryt­hromycine, clarithromycine, télithromycine, néfazodone et lesmédicaments contenant du cobicistat) (voir rubriques 4.4 et 4.5),

· administration concomitante de gemfibrozil, ciclosporine, ou danazol (voirrubriques 4.4 et 4.5),

· chez les patients présentant une HFHo, administration concomitante delomitapide et de doses de simvastatine supérieures à 40 mg (voir rubriques4.2, 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Myopathie/Rhab­domyolyse

La simvastatine, comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase,provoque parfois des atteintes musculaires se traduisant par une douleurmusculaire, une sensibilité douloureuse ou une faiblesse musculaire aveccréatine phosphokinase (CPK) supérieure à 10 fois la limite supérieure dela normale (LSN). L'atteinte musculaire prend quelquefois la forme d'unerhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à lamyoglobinurie et de très rares décès sont survenus. Le risque d'atteintemus­culaire est accru par une augmentation de l'activité inhibitrice plasmatiquede l'HMG-CoA réductase (par exemple des taux plasmatiques élevés desimvastatine et de simvastatine acide), pouvant être dû en partie à desmédicaments qui interagissent avec le métabolisme de la simvastatine et/ou lestransporteurs (voir rubrique 4.5).

Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, le risqued'atteinte musculaire/rhab­domyolyse dépend de la dose. Dans une base dedonnées d'essais cliniques 41413 patients ont été traités par simvastatine,dont 24747 patients (soit environ 60 %) ont participé à des études avec unsuivi moyen d'au moins 4 ans. L'incidence des atteintes musculaires a étéd'environ 0,03 % avec 20 mg/jour, de 0,08 % avec 40 mg/jour et de 0,61 %avec 80 mg/jour. Durant ces essais, les patients ont été soigneusementsur­veillés et certains médicaments pouvant donner des interactions n'ont pasété autorisés.

Dans une étude clinique réalisée chez des patients ayant un antécédentd'in­farctus du myocarde, traités par simvastatine 80 mg/jour (suivi moyen de6,7 ans), l'incidence des myopathies a été d'environ 1 % chez les patientsrecevant 80 mg/jour de simvastatine par rapport à 0,02 % chez les patientsrecevant 20 mg/jour de simvastatine. Environ la moitié de ces atteintesmuscu­laires ont été observées pendant la première année de traitement.L'in­cidence d'atteinte musculaire observée chaque année suivante a étéenviron de 0,1 % (Voir rubriques 4.8 et 5.1).

Chez les patients traités avec 80 mg de simvastatine, le risque dedévelopper une myopathie est plus élevé qu'avec d'autres traitements à basede statines offrant une efficacité similaire pour baisser le taux de LDLcholestérol. En conséquence la dose de 80 mg de simvastatine ne doit êtreutilisée que chez les patients présentant une hypercholesté­rolémiesévère et à risque élevé de complications cardiovasculaires n’ayant pasatteint les objectifs thérapeutiques avec les doses plus faibles et lorsque lesbénéfices sont supposés dépasser les risques potentiels. Un traitement parune autre statine, présentant un faible potentiel d'interaction­smédicamenteu­ses doit être utilisé chez les patients sous simvastatine 80 mgchez lesquels il devient nécessaire d'utiliser une substance ayant un potentield'in­teractions (voir ci-dessous les mesures pour réduire le risque d'atteintemus­culaire provoquée par des interactions médicamenteuses et les rubriques4.2, 4.3 et 4.5).

Dans une étude clinique durant laquelle les patients présentant un risqueélevé de maladie cardiovasculaire ont été traités avec 40 mg/jour desimvastatine (suivi médian 3,9 ans), l'incidence des myopathies étaitapproxima­tivement de 0,05 % chez les patients non-chinois (n = 7 367)comparée à 0,24 % chez les patients chinois (n = 5 468). Etant donné quetoute la population asiatique évaluée dans cet essai clinique était chinoise,la prudence doit être de mise en prescrivant de la simvastatine aux patientsasiatiques et la dose nécessaire la plus faible devra être utilisée.

Fonction réduite des protéines de transport

Une fonction réduite des protéines de transport hépatiques OATP peutaugmenter l'exposition systémique à la simvastatine acide et augmenter lerisque de myopathie et de rhabdomyolyse. Une fonction réduite peut être due àune inhibition liée à une interaction médicamenteuse (par exemple laciclosporine) ou survenir chez les patients porteurs du génotype SLCO1B1c.521T> C.

Les patients porteurs de l'allèle du gène SLCO1B1 (c.521T>C) codant uneprotéine OATP1B1 moins active présentent une exposition systémique accrue àla simvastatine acide et un plus grand risque de myopathie. Le risque demyopathie liée à une forte dose (80 mg) de simvastatine est d'environ 1 % engénéral, sans test génétique. Selon les résultats de l'essai SEARCH, lesporteurs homozygotes de l'allèle C (également appelés CC) traités avec unedose de 80 mg présentent un risque de myopathie de 15 % sur un an, contre unrisque de 1,5 % chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT). Lerisque correspondant est de 0,3 % chez les patients présentant le génotype leplus courant (TT) (voir rubrique 5.2). S’il est connu, le génotypecorres­pondant à la présence de l'allèle C devrait être considéré dansl'évaluation du bénéfice/risque du patient avant de prescrire une dose de80 mg de simvastatine et les doses élevées devraient être évitées chez lesporteurs du génotype CC. Cependant, l'absence de ce gène, une fois legénotype établi, n’exclut pas la survenue d’une myopathie.

Dosage de la créatine phosphokinase

La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être dosée après un effortintense ou en présence de toute autre cause possible d'élévation de CPK carcela en rendrait l'interprétation difficile. Si le taux de CPK à l'état basalest significativement élevé par rapport à la normale (> 5 x LSN), il doitêtre contrôlé dans les 5 à 7 jours pour confirmer les résultats.

Avant le traitement

Tous les patients débutant un traitement par la simvastatine ou ceux dontl'augmentation de la posologie est en cours, doivent être informés du risqued'atteinte musculaire et qu'ils doivent signaler rapidement toute douleurmusculaire inexpliquée, sensibilité douloureuse ou faiblesse musculaire.

Une attention particulière doit être portée aux patients ayant desfacteurs prédisposant à la survenue d'une rhabdomyolyse. Afin d'établir unevaleur basale de référence, le taux de CPK doit être mesuré avant d'initierun traitement dans les situations suivantes :

· patients âgés (≥ 65 ans),

· population féminine,

· insuffisance rénale,

· hypothyroïdie non contrôlée,

· antécédents personnels ou familiaux de maladie musculairehéré­ditaire,

· antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate,

· abus d'alcool.

Dans de telles situations, le risque lié au traitement doit être pris encompte par rapport au bénéfice potentiel et une surveillance clinique estrecommandée. Si un patient a déjà présenté des troubles musculaires avec unfibrate ou une statine, le traitement avec un médicament de la même classe nesera initié qu'avec prudence. Si la valeur basale de CPK est significative­mentélevée (> 5 x LSN), le traitement ne doit pas être initié.

Pendant le traitement

La survenue de douleurs, faiblesse ou crampes musculaires chez un patienttraité par une statine, impose de mesurer la CPK. Si, en l'absence d'effortintensif, la valeur est significativement élevée (> 5× LSN), le traitementdoit être arrêté. Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquentune gêne quotidienne, même si la valeur de CPK est < 5 x LSN, l'arrêt dutraitement peut être envisagé. Si une atteinte musculaire est suspectée pourune toute autre raison, le traitement doit être arrêté.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune(IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certainesstatines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) estcaractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et uneélévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêtdu traitement par la statine (voir rubrique 4.8).

Si les symptômes disparaissent et si la valeur de CPK redevient normale, uneréintroduction de la même statine, ou d'une autre statine peut êtreenvisagée à la posologie la plus faible et sous surveillance étroite.

Chez les patients traités par 80 mg par jour de simvastatine, un taux plusélevé de myopathie a été observé (voir rubrique 5.1). Des analysesrégulières des CPK sont recommandées afin de pouvoir identifier les atteintesmuscu­laires infra-cliniques. Cependant, il n'est pas certain que ce type desuivi puisse prévenir les atteintes musculaires.

Le traitement par simvastatine doit être transitoirement interrompu quelquesjours avant une intervention chirurgicale majeure programmée et lors de lasurvenue d'un épisode médical ou chirurgical majeur.

Mesures pour réduire le risque d'atteinte musculaire provoquée par desinteractions médicamenteuses (voir également rubrique 4.5).

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est significative­mentaugmenté en cas d'utilisation concomitante de simvastatine avec des inhibiteurspu­issants du CYP3A4 (tels que l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole,le voriconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, lesinhibiteurs de protéase du VIH (tel que le nelfinavir), le bocéprévir, letélaprévir, la néfazodone, les médicaments contenant du cobicistat), ainsique le gemfibrozil, la ciclosporine et le danazol. L’utilisation de cesmédicaments est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est également accru lorsde l'utilisation concomitante d'amiodarone, d’amlodipine, de vérapamil, ou dediltiazem avec certaines doses de simvastatine (voir rubriques 4.2 et 4.5). Lerisque d’atteinte musculaire, y compris la rhabdomyolyse peut être accru lorsde l’utilisation concomitante d’acide fusidique et d'une statine (voirrubrique 4.5). Ce risque peut être augmenté en cas d’utilisation­concomitante de lomitapide avec la simvastatine chez les patients présentantune HFHo.

Par conséquent, en ce qui concerne les inhibiteurs du CYP3A4, l'utilisation­concomitante de simvastatine et d'itraconazole, de kétoconazole, deposaconazole, de voriconazole, d'inhibiteurs de protéase du VIH (tel que lenelfinavir), de bocéprévir, de télaprévir, d’érythromycine, declarithromycine, de télithromycine, de néfazodone et de médicaments contenantdu cobicistat est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5). Si letraitement par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (entrainant une augmentationde 5 fois ou plus de l’ASC) s'avère indispensable, la prise de simvastatinedoit être interrompue (et l’utilisation d’une autre statine doit êtreenvisagée) pendant la durée du traitement. L'association de la simvastatineavec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 : fluconazole,vé­rapamil, diltiazem doit être faite avec prudence (voir rubriques 4.2 et4.5). La prise simultanée de jus de pamplemousse et de simvastatine doit êtreévitée.

L’utilisation de la simvastatine avec du gemfibrozil est contre-indiquée(voir rubrique 4.3). En raison du risque élevé de myopathie et derhabdomyolyse, la posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg/jourchez les patients prenant la simvastatine avec d'autres fibrates, excepté lefénofibrate (voir rubriques 4.2 et 4.5).

En cas de prescription de fénofibrate avec la simvastatine, des précautionsdoivent être prises, car chacun de ces médicaments séparément, peutentraîner des atteintes musculaires.

SIMVASTATINE SANDOZ ne doit pas être co-administrée avec des formulationssys­témiques d'acide fusidique ou dans les 7 jours qui suivent l’arrêtd’un traitement par l’acide fusidique. Chez les patients chez lesquelsl'uti­lisation d'acide fusidique par voie systémique est considérée commeessentielle, le traitement par statine doit être interrompu pendant toute ladurée du traitement par l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont descas mortels) ont été rapportés chez des patients recevant cette association(voir rubrique 4.5). Il doit être recommandé au patient de prendreimmédi­atement un avis médical s'il éprouve des symptômes de faiblesse,douleur ou fragilité musculaire.

Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après ladernière dose d'acide fusidique. Dans des circonstances exceptionnelles, oùune prolongation du traitement par l'acide fusidique par voie systémique estnécessaire, par exemple, pour le traitement d'infections graves, laco-administration de SIMVASTATINE SANDOZ et d'acide fusidique doit êtreconsidérée au cas par cas et sous surveillance médicale attentive.

L'utilisation concomitante de simvastatine à des posologies > 20 mg/jouravec l'amiodarone, l’amlodipine, le vérapamil ou le diltiazem doit êtreévitée. Chez les patients présentant une HFHo, l’utilisation concomitantede simvastatine à des posologies > 40 mg/jour avec du lomitapide doit êtreévitée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).

Les patients prenant des médicaments connus comme ayant un effet inhibiteurmodéré sur CYP3A4, à des doses thérapeutiques de façon concomitante avec lasimvastatine, en particulier les fortes doses de simvastatine, ont un risqueaccru d'atteinte musculaire. En cas de co-administration de simvastatine etd’un inhibiteur modéré du CYP3A4 (agents multipliant par 2 à 5 l’ASC),un ajustement de la posologie de la simvastatine peut être nécessaire. Pourcertains inhibiteurs modérés du CYP3A4, par exemple le diltiazem, une dosemaximale de 20 mg de simvastatine est recommandée (voir rubrique 4.2).

La simvastatine est un substrat du transporteur d’efflux de la protéine derésistance du cancer du sein (BCRP). L'administration concomitante demédicaments inhibiteurs de la BCRP (tels que elbasvir et grazoprévir) peutentrainer une augmentation des concentrations plasmatiques de simvastatine et unrisque accru de myopathie ; par conséquent, un ajustement posologique de lasimvastatine doit être envisagé en fonction de la dose prescrite.L'ad­ministration concomitante d'elbasvir et de grazoprévir avec la simvastatinen'a pas été étudiée ; cependant, la dose de simvastatine ne doit pasdépasser 20 mg par jour chez les patients recevant de façon concomitante desmédicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir (voirrubrique 4.5).

De rares cas de myopathie/rhab­domyolyse ont été associés àl’administration concomitante des inhibiteurs HMG-CoA réductases et deshypolipémiants (≥ 1 g/jour) de niacine (acide nicotinique), chacun desmédicaments pris séparément peut entraîner une atteinte musculaire.

Lors d’une étude clinique (suivi médian 3,9 ans) comportant des patientsprésentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire avec des taux decholestérol- LDL bien contrôlés par 40 mg/jour de simvastatine avec ou sans10 mg d’ézétimibe, il n'y a eu aucun bénéfice supplémentaire sur leseffets cardiovasculaires en ajoutant de la niacine (acide nicotinique) à doseshypolipé­miantes (> 1 g/jour). Par conséquent, le rapport bénéfice/risquede l'association de la simvastatine avec la niacine (acide nicotinique) à doseshypolipé­miantes (≥ 1 g/jour) ou avec des produits contenant de la niacinedoit être soigneusement évalué par le prescripteur. Les signes et symptômesde douleurs musculaires, de sensibilité ou faiblesse musculaires devront êtreétroitement surveillés particulièrement pendant les premiers mois detraitement, et lorsque la posologie de l'un ou l'autre des médicaments estaugmentée.

De plus, dans cette étude, l'incidence des myopathies étaitapproxima­tivement de 0,24 % chez les patients chinois traités par 40 mg desimvastatine ou par ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/40 mg comparée à 1,24 %chez les patients chinois traités par 40 mg de simvastatine ou parézétimibe/sim­vastatine 10 mg/40 mg et l’association acide nicotinique àlibération modifiée/laro­piprant 2 000 mg/40 mg. Etant donné que la seulepopulation asiatique évaluée dans cet essai clinique était chinoise, et quel'incidence des myopathies est plus élevée chez les patients chinois comparéeaux patients non-chinois, la co-administration de simvastatine avec des doseshypolipé­miantes de niacine (acide nicotinique) (≥ 1 g/jour) n’est pasrecommandée chez les patients asiatiques.

L’acipimox possède une structure proche de celle de l'acide nicotinique.Bien que l'acipimox n'ait pas été étudié, le risque de toxicité musculairepeut être similaire à celui de l'acide nicotinique.

Daptomycine

Des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse ont été rapportés lors del’administration concomitante d’inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (telsque simvastatine) avec la daptomycine. La prudence est recommandée lors de laprescription d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase avec la daptomycine, car l'unou l'autre de ces médicaments peut entrainer une myopathie et/ou unerhabdomyolyse lorsqu'ils sont administrés seuls. Un arrêt temporaire deSIMVASTATINE SANDOZ doit être envisagé chez les patients traités par ladaptomycine à moins que les avantages d’une administration concomitantepré­valent sur les risques. Consulter les informations de prescription de ladaptomycine pour obtenir plus d’informations sur cette interaction potentielleavec les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (tels que simvastatine) et pourplus de conseils sur la surveillance (voir rubrique 4.5).

Effets hépatiques

Dans les études cliniques, des élévations persistantes des transaminases­sériques (> 3 x LSN) sont survenues chez quelques patients adultes recevantde la simvastatine. Lorsque la simvastatine a été interrompue ou arrêtéechez ces patients, les valeurs des transaminases sont généralement revenueslentement aux valeurs avant traitement.

Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant ledébut du traitement, puis ensuite si indiqué cliniquement. Chez les patientsdont la posologie est augmentée à 80 mg/jour, des tests supplémentaires­doivent être pratiqués avant l'ajustement posologique, 3 mois aprèsl'ajustement à 80 mg/jour, puis périodiquement ensuite (par exemple, 2 foispar an) pendant la première année du traitement. Une attention particulièredoit être portée aux patients dont les transaminases augmentent ; chez cespatients, les dosages doivent être répétés rapidement puis effectués plusfréquemment par la suite. Si une élévation des transaminases persiste, enparticulier au-delà de 3 x LSN, elle conduira à l'arrêt du traitement. Ilfaut tenir compte du fait que l'ALAT peut provenir du muscle et que des tauxd'ALAT et de CK accrus simultanément peuvent indiquer une myopathie (voirci-dessus Myopathie/rhab­domyolyse).

Après l'introduction sur le marché, on a rapporté dans de rares cas unedéfaillance hépatique mortelle ou non mortelle chez des patients traités pardes statines, y compris la simvastatine. Le traitement par simvastatine doitimmédiatement être suspendu lors d'une survenue de lésions hépatiquessévères avec symptômes cliniques et/ou hyperbilirubinémie ou ictère. Letraitement par simvastatine ne doit pas être repris si aucune autre cause de lamaladie ne peut être identifiée.

La simvastatine doit être utilisée avec précaution chez les patientsconsommant d'importantes quantités d'alcool.

Comme pour d'autres médicaments hypolipémiants, des élévations modérées(< 3 x LSN) des transaminases sériques ont été signalées lors d'untraitement par la simvastatine. Ces élévations, survenues peu de temps aprèsl'instauration du traitement, ont été souvent transitoires et n'ont pas étéaccompagnées de symptomatologie clinique. L'interruption du traitement n'a pasété nécessaire.

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classepharmaco­logique, augmentent la glycémie. Chez certains patients à risqueélevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner unehyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement antidiabétique.Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sousstatines et par conséquent il ne doit pas être un motif d’arrêt desstatines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides,hy­pertension artérielle) devront faire l’objet d’une surveillance cliniqueet biologique conformément aux recommandations nationales.

Pneumopathie interstitielle

Des cas de pneumopathies interstitielles ont été rapportés lors de laprise de certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme(voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par une dyspnée, une touxnon productive, et une altération de l'état de santé général (fatigue,perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitiellechez un patient, le traitement par statine doit être interrompu.

Population pédiatrique

L'efficacité et la sécurité d'emploi de la simvastatine chez les patientsâgés de 10 ans à 17 ans présentant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote ont été étudiées dans un essai clinique contrôlé chez desgarçons au stade II et plus de la classification de Tanner et chez des fillesréglées depuis au moins un an.

Les effets indésirables des patients traités par simvastatine ont étégénéralement similaires à ceux recevant un placebo. Des doses supérieures à40 mg n'ont pas été étudiées dans cette population. Dans cette étudecontrôlée, aucun effet sur la croissance ou sur la maturation sexuelle n'aété observé chez les adolescents garçons ou filles, ni aucun effet sur ladurée du cycle menstruel chez les filles (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.1). Desméthodes contraceptives adaptées doivent être conseillées aux adolescentestra­itées par simvastatine (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Chez les patients âgés de moins de 18 ans, l'efficacité et la sécuritéd'emploi de la simvastatine n'ont pas été étudiées pour une durée detraitement supérieure à 48 semaines et les effets à long terme sur ledéveloppement physique, intellectuel ou de maturation sexuelle sontinconnus.

La simvastatine n'a pas été étudiée chez les patients âgés de moins de10 ans, ni chez les enfants pré-pubères, ni chez les filles avantl'apparition des premières règles.

Excipient

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

De nombreux mécanismes peuvent contribuer à des interactions potentiellesavec les inhibiteurs de la HMG Co-A réductase. Les médicaments ou produits àbase de plantes qui inhibent certains enzymes (par exemple le CYP3A4) et/outransporteurs (par exemple l’OATP1B) peuvent augmenter les concentration­splasmatiques de simvastatine et de simvastatine acide et entraîner un risqueaccru de myopathie/rhab­domyolyse.

Consulter les Résumés des Caractéristiques du Produit de tous les autresmédicaments co-administrés pour obtenir plus d’informations sur leursinteractions potentielles avec la simvastatine et/ou les modificationspo­tentielles enzymatiques ou des transporteurs, ainsi que sur les ajustementspos­sibles de la posologie et du schéma thérapeutique.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

Interactions pharmacodynamiques

Interactions avec des médicaments hypolipémiants pouvant provoquer desatteintes musculaires lorsqu'ils sont administrés seuls

Le risque d'atteinte musculaire, y compris de rhabdomyolyse, est accru en casd'administration concomitante avec des fibrates.

De plus, il existe une interaction pharmacocinétique avec le gemfibrozilen­traînant une augmentation des concentrations plasmatiques de la simvastatine(voir ci-dessous Interactions pharmacocinétiques et rubriques 4.3 et 4.4).Lorsque la simvastatine et le fénofibrate sont administrés de façonconcomitante, il n'y a aucune preuve que le risque d'atteinte musculaire excèdela somme des risques propres à chaque médicament. Les données adéquates depharmacovigilance et de pharmacocinétique ne sont pas disponibles pour lesautres fibrates. En cas d'administration concomitante de simvastatine et deniacine (acide nicotinique) à doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour), de rarescas d'atteinte musculaire/rhab­domyolyse ont été observés (voirrubrique 4.4).

Interactions pharmacocinétiques

Les recommandations de prescription en cas d'interaction avec d'autresmédicaments sont résumées dans le tableau ci-dessous (des informationscom­plémentaires sont données ci-après ; voir également rubriques 4.2,4.3 et 4.4)

Interactions médicamenteuses liées à une augmentation du risque d'atteintemus­culaire et de rhabdomyolyse.

Effets d'autres médicaments sur la simvastatine

+ Interactions impliquant les inhibiteurs du CYP3A4

La simvastatine est un substrat du cytochrome P450 3A4. Les inhibiteurspu­issants du cytochrome P450 3A4 augmentent le risque d'atteinte musculaire etde rhabdomyolyse par augmentation de l'activité plasmatique inhibitrice del'HMG-CoA réductase lors d'un traitement par la simvastatine. De telsinhibiteurs comprennent l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, levoriconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, lesinhibiteurs de protéase du VIH (tel que nelfinavir), le bocéprévir, letélaprévir, la néfazodone et les médicaments contenant du cobicistat.L'ad­ministration concomitante d'itraconazole a multiplié par plus de10 l'exposition à la simvastatine acide (le métabolite actifbêta-hydroxyacide). La télithromycine a multiplié par 11 l'exposition à lasimvastatine a­cide.

L’utilisation concomitante de la simvastatine avec l'itraconazole, lekétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, les inhibiteurs de protéase duVIH (tel que le nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir, l'érythromycine,la clarithromycine, la télithromycine, la néfazodone et les médicamentscon­tenant du cobicistat est contre-indiquée, ainsi que le gemfibrozil, laciclosporine, et le danazol (voir rubrique 4.3).

Si le traitement par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (entrainant uneaugmentation de 5 fois ou plus de l’ASC) ne peut être évité, la prise desimvastatine doit être interrompue pendant la durée du traitement (etl’utilisation d’une autre statine doit être envisagée).

L'association de la simvastatine avec certains autres inhibiteurs moinspuissants du CYP3A4 : fluconazole, vérapamil ou diltiazem doit être effectuéeavec prudence (voir rubriques 4.2 et 4.4).

+ Fluconazole

De rares cas de rhabdomyolyse liés à l’administration concomitante de lasimvastatine et du fluconazole ont été rapportés (Voir rubrique 4.4)

+ Ciclosporine

Le risque d'atteinte musculaire/rhab­domyolyse est accru lors del'utilisation concomitante de ciclosporine avec la simvastatine ; parconséquent, l’utilisation de la ciclosporine est contre-indiquée (voirrubriques 4.3 et 4.4). Bien que le mécanisme d'action ne soit pascomplètement élucidé, il a été démontré que la ciclosporine augmentel’ASC des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase ; l'augmentation de l'ASC de lasimvastatine acide est probablement due, en partie, à l'inhibition du CYP3A4et/ou de la protéine de transport OATP1B1.

+ Danazol

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accru lors del'administration concomitante de danazol avec la simvastatine ; par conséquent,l’u­tilisation avec le danazol est contre-indiquée (voir rubriques4.3 et 4­.4).

+ Gemfibrozil

Le gemfibrozil augmente l'ASC de la simvastatine acide de 1,9 fois,peut-être en raison d'une inhibition de la glucuroconjugaison et/ou de laprotéine de transport OATP1B1 (voir rubriques 4.3 et 4.4). L’utilisation­concomitante avec le gemfibrozil est contre-indiquée.

+ Acide fusidique

Le risque d’atteinte musculaire incluant la rhabdomyolyse peut êtreaugmenté en cas d’administration concomitante d'acide fusidique par voiesystémique et d’une statine. Le mécanisme de cette interaction(phar­macodynamique ou pharmacocinétique ou les deux) est encore inconnu. Descas de rhabdomyolyse (dont des cas mortels) ont été rapportés chez despatients recevant cette association. La co-administration de cette associationpeut entraîner des concentrations plasmatiques accrues des deux médicaments.Si un traitement par l'acide fusidique systémique est nécessaire, letraitement par la simvastatine doit être arrêté pendant toute la durée dutraitement par l’acide fusidique (voir également la rubrique 4.4).

+ Amiodarone

L'administration concomitante de simvastatine et d'amiodarone augmente lerisque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Dans unessai clinique, des atteintes musculaires ont été rapportées chez 6 % despatients traités par 80 mg de simvastatine et de l'amiodarone. Parconséquent, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour chez lespatients traités de façon concomitante par amiodarone.

+ Inhibiteurs calciques

· Vérapamil

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accru lors del'utilisation concomitante de vérapamil et de 40 ou 80 mg de simvastatine(voir rubrique 4.4). Dans une étude de pharmacocinétique, l'administrati­onconcomitante de vérapamil a multiplié par 2,3 l'exposition à la simvastatineacide ; ceci est probablement dû, en partie, à l'inhibition du CYP3A4. Parconséquent, chez les patients dont le traitement comporte du vérapamil, laposologie de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour.

· Diltiazem

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accru lors del'utilisation concomitante de diltiazem avec 80 mg de simvastatine (voirrubrique 4.4). Dans une étude pharmacocinétique, l'administration concomitantede diltiazem a multiplié par 2,7 l'exposition à la simvastatine acide; ceciest sans doute dû en partie à l'inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chezles patients dont le traitement comporte du diltiazem, la posologie desimvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour.

· Amlodipine

Les patients traités de façon concomitante par de l'amlodipine et lasimvastatine ont un risque accru d'atteinte musculaire. Dans une étudepharmaco­cinétique, l'administration concomitante d'amlodipine a multiplié par1,6 l'exposition à la simvastatine acide. Par conséquent, chez les patientstraités par l'amlodipine et la simvastatine, la posologie de simvastatine nedoit pas dépasser 20 mg/jour.

+ Lomitapide

Le risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse peut être augmenté encas d'administration concomitante de lomitapide et de simvastatine (voirrubriques 4.3 et 4.4). Par conséquent, chez les patients présentant une HFHoet traités de façon concomitante avec du lomitapide, la posologie desimvastatine ne doit pas dépasser 40 mg par jour.

+ Ticagrélor

L’administration concomitante du ticagrélor avec la simvastatine aaugmenté de 81 % la Cmax de la simvastatine et de 56 % son ASC, et aaugmenté de 64 % la Cmax de la simvastatine acide et de 52 % son ASC, lesvaleurs individuelles étant multipliées par 2 à 3 dans certains cas.

L’administration concomitante de ticagrélor avec des doses de simvastatinedé­passant 40 mg/jour pourrait causer des effets indésirables dus à lasimvastatine qu’il convient d’évaluer par rapport aux bénéficespoten­tiels. La simvastatine n’a pas eu d’effet sur les concentration­splasmatiques du ticagrélor. L’administration concomitante de ticagrélor avecdes doses de simvastatine supérieures à 40 mg n’est pas recommandée.

+ Inhibiteurs modérés du CYP3A4

Les patients prenant des médicaments connus comme ayant un effet inhibiteurmodéré sur le CYP3A4, de façon concomitante avec la simvastatine, enparticulier les fortes doses de simvastatine, ont un risque accru d'atteintemus­culaire (voir rubrique 4.4).

+ Inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1

La simvastatine acide est un substrat de la protéine de transport OATP1B1.L'admi­nistration concomitante d’inhibiteurs de la protéine de transportOATP1B1 pourrait conduire à des concentrations plasmatiques augmentées desimvastatine acide et à un risque accru de myopathie (voir rubriques4.3 et 4­.4).

+ Inhibiteurs de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP)

L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP, ycompris ceux contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir, peut entraîner uneaugmentation des concentrations plasmatiques de simvastatine et un risque accrude myopathie (voir rubriques 4.2 et 4.4).

+ Niacine (acide nicotinique)

En cas d'administration concomitante de simvastatine et de niacine (acidenicotinique) à doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour), de rares cas d'atteintemus­culaire ont été observés. Dans une étude pharmacocinétique, lorsqu'unedose de 20 mg de simvastatine est associée à une dose unique de 2 g d'acidenicotinique à libération prolongée, il est observé une légère augmentationde l'ASC de la simvastatine et de la simvastatine acide ainsi que de la Cmax dela simvastatine acide plasmatique.

+ Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse inhibe le cytochrome P450 3A4. La prise concomitanted'im­portantes quantités de jus de pamplemousse (plus d'1 litre/jour) et desimvastatine a multiplié par 7 l'exposition à la simvastatine acide. La prisede 240 ml de jus de pamplemousse le matin et de simvastatine le soir aégalement multiplié par 1,9 l'exposition à la simvastatine acide. En cas detraitement par la simvastatine, la prise de jus de pamplemousse doit parconséquent être évitée.

+ Colchicine

Des cas d'atteintes musculaires et de rhabdomyolyse ont été rapportés lorsde l'utilisation concomitante de colchicine et de simvastatine chez des patientsinsuf­fisants rénaux. Une surveillance clinique étroite est recommandée chezles patients prenant cette association.

+ Daptomycine

Le risque de myopathie et/ou de rhabdomyolyse peut être plus élevé lors del'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (tels quesimvastatine) avec la daptomycine (voir rubrique 4.4).

+ Rifampicine

La rifampicine étant un puissant inducteur du CYP3A4, les patients suivantune thérapie à long terme par rifampicine (tel que la tuberculose) peuventprésenter une perte d'efficacité de la simvastatine. Dans une étudepharmaco­cinétique chez des volontaires sains, l'aire sous la courbe deconcentration plasmatique (AUC) pour la simvastatine acide a été diminuée de93 % avec une administration concomitante de rifampicine.

Effet de la simvastatine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

La simvastatine n'exerce aucun effet inhibiteur sur le cytochrome P450 3A4.Par conséquent, la simvastatine ne devrait pas affecter les concentration­splasmatiques des médicaments métabolisés par le cytochrome P450 3A4.

+ Anticoagulants oraux

Dans deux études cliniques, l'une chez des volontaires sains et l'autre chezdes patients hypercholesté­rolémiques, la simvastatine 20–40 mg/jour apotentialisé modérément l'effet des antivitamines K (coumarines) : le taux deprothrombine, exprimé en INR, est passé d'une valeur de base de 1,7 à1,8 chez le volontaire sain et de 2,6 à 3,4 chez le patienthypercho­lestérolémiqu­e. De très rares cas d'élévations de l'INR ont étérapportés. Chez les patients prenant des antivitamines K, le taux deprothrombine doit être déterminé avant l'introduction de la simvastatine etassez fréquemment au début du traitement pour vérifier l'absence demodification significative. Une fois la stabilité du taux de prothrombinedo­cumentée, les contrôles peuvent être effectués aux intervallesha­bituellement recommandés pour les patients sous antivitamines K. Si laposologie de simvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la mêmeprocédure doit être répétée. Le traitement par la simvastatine n'a pasété associé à des saignements ou des modifications du taux de prothrombinechez les patients ne prenant pas d'anticoagulants.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

SIMVASTATINE SANDOZ est contre-indiqué pendant la grossesse (voirrubrique 4.3).

La sécurité d'emploi n'a pas été établie chez la femme enceinte. Aucuneétude clinique contrôlée de la simvastatine n'a été menée chez la femmeenceinte. De rares cas d'anomalies congénitales ont été rapportés après uneexposition intra-utérine à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Toutefois,lors de l'analyse d'environ 200 grossesses suivies de façon prospectiveexposées au cours du premier trimestre à simvastatine ou à un autreinhibiteur de la HMG-CoA réductase étroitement apparenté, l'incidence desanomalies congénitales était comparable à celle observée dans la populationgénérale. Le nombre de grossesses était statistiquement suffisant pourexclure une augmentation ≥ à 2,5 fois des anomalies congénitales parrapport à l'incidence de base.

Bien qu'il n'y ait aucune preuve que l'incidence des anomalies congénitalesdans la descendance des patients prenant de la simvastatine ou un autreinhibiteur de l'HMG-CoA réductase étroitement apparenté diffère de celleobservée dans la population générale, le traitement de la mère parSIMVASTATINE SANDOZ peut réduire les taux fœtaux de mévalonate qui est unprécurseur de la biosynthèse du cholestérol. L'athérosclérose est unemaladie chronique, et en général, l'arrêt des médicaments hypolipémiants aucours de la grossesse devrait avoir peu d'impact sur le risque à long termeassocié à l'hypercholes­térolémie primaire. Pour ces raisons, SIMVASTATINESANDOZ ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, qui envisage del'être ou qui pense l'être. Le traitement par SIMVASTATINE SANDOZ doit êtreinterrompu pendant la durée de la grossesse ou jusqu'à ce que l'absence degrossesse ait été vérifiée (voir rubrique 4.3 et 5.3).

On ne sait pas si la simvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans lelait maternel. De nombreux médicaments étant excrétés dans le lait maternel,et en raison du risque d'effets indésirables graves, les femmes prenantSIMVASTATINE SANDOZ ne doivent pas allaiter (voir rubrique 4.3).

Aucune donnée clinique n’est disponible sur les effets de la simvastatinesur la fertilité humaine. La simvastatine n'a eu aucun effet sur la fertilitédes rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

SIMVASTATINE SANDOZ n'a pas ou peu d'influence sur l'aptitude à conduire ouà utiliser des machines. Toutefois, lors de la conduite de véhicules ou del'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissementsont été rarement rapportés depuis la mise sur le marché.

4.8. Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables suivants, rapportés au cours desétudes cliniques et/ou depuis la mise sur le marché, a été classée sur labase d'une évaluation des incidences observées dans les essais cliniquesportant sur de grands effectifs, menés à long terme et contrôlés versusplacebo, y compris les études HPS (20 536 patients) et 4S (4 444 patien­ts)(voir rubrique 5.1). Dans l'étude HPS, n'ont été enregistrés que lesévénements indésirables graves, tels que les myalgies, les élévations destransaminases sériques et la CPK.

Pour l'étude 4S, l'ensemble des événements indésirables énumérésci-dessous ont été enregistrés.

Dans ces études, si l'incidence sous simvastatine était inférieure ouégale à celle du placebo, et s'il existait des événements similairesspon­tanément rapportés ayant une relation de cause à effet, ces effetsindésirables étaient classés comme « rares ».

Dans l'étude HPS (voir rubrique 5.1) incluant 20 536 patients traités parsimvastatine 40 mg/jour (n = 10 269) ou recevant un placebo (n = 10 267), lesprofils de sécurité ont été comparables entre les deux groupes de patientssur la durée moyenne de 5 ans de l'étude. Les taux d'arrêt de traitement dusà des effets secondaires ont été comparables (4,8 % chez les patients soussimvastatine 40 mg/jour versus 5,1 % des patients recevant un placebo).L'in­cidence des atteintes musculaires a été < 0,1 % chez les patientstraités par simvastatine 40 mg/jour. Une élévation des transaminases (>3 x LSN confirmée par une seconde analyse) est survenue chez 0,21 % (n = 21)des patients traités par simvastatine 40 mg/jour comparé à 0,09 % (n = 9)des patients recevant un placebo.

La fréquence des effets indésirables a été classée selon les critèressuivants : très fréquent (> 1/10), fréquent (≥1/100 ; < 1/10), peufréquent (≥ 1/1 000 ; < 1/100), rare (≥ 1/10 000 ; < 1/1 000),très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles).

* Depuis la commercialisation, de rares cas de déficience cognitive ontété rapportés (tels que perte de mémoire, oubli, amnésie, troublesmnésiques, confusion) associés au traitement par statine, dont lasimvastatine. Les cas rapportés sont généralement non graves, et réversiblesaprès arrêt du traitement par statine, avec des délais variables d'apparitiondes symptômes (de 1 jour à des années) et de disparition des symptômes(moyenne de 3 semaines).

** Dans une étude clinique, des cas de myopathies sont apparus plusfréquemment chez des patients traités par une dose de 80 mg/jour desimvastatine, par rapport aux patients traités par une dose de 20 mg/jour(1,0 % vs 0,02 %, respectivement) (voir rubriques 4.4 et 4.5)

*** De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation auto-immune(IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certainesstatines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) estcaractérisée cliniquement par : une faiblesse musculaire proximale persistanteet une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgrél’arrêt du traitement par la statine ; une biopsie musculaire montrant unemyopathie nécrosante sans inflammation significative ; une amélioration soustraitement immunosuppresseur (voir rubrique 4.4).

**** Un syndrome d'hypersensibilité apparent a été rarement rapporté,comportant certains éléments suivants : angiœdème, syndrome lupique,pseudo­polyarthrite rhizomélique, dermatomyosite, vascularite,throm­bocytopénie, éosinophilie, accélération de la vitesse desédimentation, arthrite et arthralgie, urticaire, photosensibilité, fièvre,bouffées vasomotrices, dyspnée et malaise.

***** Des élévations des taux d'hémoglobine glycosylée (HbA1C) et de laglycémie à jeun ont été rapportées avec certaines statines, dont lasimvastatine.

# Depuis la commercialisation

Les effets indésirables supplémentaires ont été rapportés depuis lacommercialisation d’ézétimibe/sim­vastatine ou au cours des essaiscliniques ou depuis la commercialisation de chacun des composants.

Les effets indésirables suivants ont été signalés avec certainesstatines :

· troubles du sommeil, dont les cauchemars,

· troubles sexuels,

· diabète : La fréquence dépend de la présence ou non de facteurs derisques (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation dutaux des triglycérides, antécédents hypertension artérielle).

Dans une étude de 48 semaines réalisée chez des enfants et desadolescents (garçons au stade II de la classification de Tanner et fillesréglées depuis au moins un an) âgés de 10 à 17ans, ayant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote (n=175), le profil desécurité d'emploi et de tolérance du groupe traité par simvastatine agénéralement été comparable à celui du groupe recevant le placebo. Leseffets à long terme sur le développement physique, intellectuel et sur lamaturation sexuelle sont inconnus. Les données disponibles actuellement aprèsun an de traitement sont insuffisantes (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

A ce jour, quelques cas de surdosage ont été rapportés ; la dose maximaleprise était de 3,6 g. Tous les patients ont guéri sans séquelle. Il n'existeaucun traitement spécifique en cas de surdosage ; des mesures thérapeutiques­générales (symptomatiques et de soutien) doivent être prises.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Groupe pharmacothéra­peutique : Hypolipidémiants, non associés,inhibiteur de l'HMG-CoA réductase, code ATC : C10AA01.

Après administration orale, la simvastatine, lactone inactive, esthydrolysée dans le foie en forme bêta-hydroxyacide active, douée d'unepuissante activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase (3 hydroxy –3 méthylglutaryl coenzyme A réductase). Cette enzyme catalyse latransformation de l'HMG-CoA en mévalonate, étape précoce et limitante de labiosynthèse du cholestérol.

La simvastatine abaisse les concentrations du LDL-cholestérol qu'ellessoient normales ou élevées. Les LDL sont formées à partir de protéines detrès faible densité (VLDL) et sont catabolisées principalement par lerécepteur LDL de haute affinité. Le mécanisme d'action par lequel lasimvastatine fait baisser les LDL peut impliquer à la fois une réduction desconcentrations de cholestérol VLDL (VLDL-cholestérol) et une induction desrécepteurs LDL, ce qui provoque une diminution de la production duLDL-cholestérol et une augmentation de son catabolisme. L'apolipoprotéine Bdiminue également de façon considérable lors d'un traitement par lasimvastatine. En outre, la simvastatine augmente modérément leHDL-cholestérol et réduit les TG plasmatiques. Il en résulte une diminutiondes rapports cholestérol total/HDL-cholestérol etLDL-cholestérol/HDL-cholestérol.

Risque élevé de maladie coronaire ou maladie coronaire existante

Dans HPS (Heart Protection Study), les effets du traitement par simvastatineont été évalués chez 20 536 patients (âgés de 40 à 80 ans), avec ousans hyperlipidémie, ayant une maladie coronaire, une autre pathologiearté­rielle occlusive ou un diabète. Dans cette étude, 10 269 patients ontété traités par simvastatine 40 mg/jour et 10 267 ont reçu un placebo,sur une durée moyenne de 5 ans.

A l'inclusion, 6 793 patients (33 %) avaient une valeur de cholestérolLDL inférieure à 1,16 g/l, 5 063 patients (25 %) avaient une valeurcomprise entre 1,16 g/l et 1,35 g/l, et 8 680 patients (42 %) avaient unevaleur supérieure à 1,35 g/l.

Le traitement par simvastatine 40 mg/jour, comparé à un placebo, asignificativement (p = 0,0003) réduit le risque de mortalité totale chez lespatients traités par simvastatine (12,9 %, 1 328 patients) par rapport auplacebo (14,7 %, 1 507 patients) ; en relation avec une réduction de 18 %des décès coronariens, respectivement de 5,7 % (587 patients) versus 6,9 %(707 patients) ; p = 0,0005 soit une réduction du risque absolu de 1,2 %. Laréduction des décès d'origine non vasculaire n'a pas été statistiquemen­tsignificative. La simvastatine a également réduit de 27 % (p < 0,0001) lerisque d'événements coronariens majeurs (critère combiné comprenantinfarctus du myocarde non fatals ou décès coronariens). La simvastatine aréduit de 30 % (p < 0,0001) la nécessité de recourir à des interventionsde revascularisation coronarienne (y compris pontages aorto-coronaires etangioplasties coronaires transluminales percutanées) et de 16 % (p = 0,006)les interventions de revascularisation périphériques et autres noncoronariennes. La simvastatine a réduit de 25 % (p < 0,0001) le risqued'accident vasculaire cérébral (AVC) en relation avec la réduction de 30 %du risque d'AVC ischémiques (p < 0,0001). De plus, dans le sous-groupe depatients diabétiques, simvastatine a réduit de 21 % (p = 0,0293) le risque dedévelopper des complications macrovasculaires, incluant les interventions derevascularisation périphérique (chirurgie ou angioplastie), les amputationsdes membres inférieurs, ou les ulcères de jambe. La réduction proportionnelledu taux d'événements a été cohérente dans chacun des sous-groupes depatients étudiés y compris notamment les patients non coronariens mais ayantune pathologie artérielle cérébrovasculaire ou périphérique, les hommes etles femmes, les patients âgés à l'inclusion dans l'étude de moins de 70 ansou ceux de plus de 70 ans, les patients ayant une hypertension artérielle ouceux n'en ayant pas, et en particulier les patients ayant un taux decholestérol-LDL inférieur à 1,16 g/l (3,0 mmol/l) à l'inclusion.

Dans l'étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), l'effet dutraitement par simvastatine sur la mortalité totale a été évalué chez4 444 patients coronariens et ayant un cholestérol total basal de 2,12 à3,09 g/l (5,5 à 8,0 mmol/l). Dans cette étude multicentrique, randomiséeen double aveugle contrôlée versus placebo, les patients ayant une angine depoitrine ou un antécédent d'infarctus du myocarde (IDM) ont été traités parun régime, les traitements usuels et soit par simvastatine 20–40 mg/jour (n =2 221) soit par un placebo (n = 2 223) sur une durée médiane de suivi de5,4 ans. La simvastatine a réduit le risque de mortalité de 30 % (réductiondu risque absolu de 3,3 %). Le risque des décès coronariens a été réduitde 42 % (réduction du risque absolu de 3,5 %). De plus, la simvastatine adiminué de 34 % le risque d'événements coronariens majeurs (décèscoronariens plus infarctus du myocarde non fatals validés lors del'hospitalisation et les IDM silencieux). De plus, la simvastatine asignificativement réduit de 28 % le risque d'événements vasculairescé­rébraux fatals et non fatals (AVC et accidents ischémiques transitoires).Pour la mortalité non cardiovasculaire, aucune différence statistiquemen­tsignificative n'a été observée entre les groupes.

L'étude SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions inCholesterol and Homocysteine) a évalué les effets d'un traitement parsimvastatine 80 mg comparé à un traitement parsSimvastatine 20 mg (suivimoyen de 6,7 ans) sur les événements vasculaires majeurs (incluant lesdécès d'origine coronaire, les infarctus du myocarde non fatals, lesprocédures de revascularisation coronaire, les accidents vasculairescé­rébraux fatals ou non fatals, les procédures de revascularisa­tionpériphéri­que) chez 12 064 patients ayant un antécédent d'infarctus dumyocarde. Aucune différence significative n'a été observée sur l'incidencedes événements vasculaires majeurs entre les deux groupes de traitement ;simvastatine 20 mg (n = 1 553 ; 25,7 %) vs simvastatine 80 mg (n = 1 477 ;24,5 %) RR = 0,94 ; IC à 95 % = 0,88 à 1,01. La différence absolueobservée sur le taux de LDL-C entre les deux groupes de traitement au cours del'étude était de 0,35 +/- 0,01 mmol/L. Les profils de sécurité d'emploiétaient similaires entre les deux groupes de traitement, sauf pour l'incidencedes myopathies qui étaient d'environ 1,0 % pour les patients traités parsimvastatine 80 mg et de 0,02 % pour les patients traités par simvastatine20 mg. Environ la moitié de ces cas d'atteintes musculaires sont apparuspendant la première année de traitement. L'incidence des myopathies observéechaque année suivante a été environ de 0,1 %.

Hypercholesté­rolémie primaire et hyperlipidémie combinée

Dans les études comparatives d'efficacité et de sécurité d'emploi de lasimvastatine à 10, 20, 40 et 80 mg/jour chez les patientshyper­cholestérolémi­ques, les réductions moyennes du LDL-cholestérol ontété respectivement de 30, 38, 41 et 47 %. Les réductions moyennes destriglycérides, chez les patients ayant une hyperlipidémie combinée (mixte)traités par 40 ou 80 mg de simvastatine, ont été respectivement de 28 et33 % (placebo : 2 %), et les augmentations moyennes du HDL-cholestérol ontété respectivement de 13 et de 16 % (placebo : 3 %).

Dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo, 175 patients(99 garçons au stade II de la classification de Tanner et 76 filles régléesdepuis au moins un an), âgés de 10 à 17 ans (âge moyen de 14,1 ans) ayantune hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote (HFHe) ont étérandomisés sous simvastatine ou placebo pendant 24 semaines (étude deréférence). Les critères d'inclusion dans cette étude étaient un taux basalde LDL-C compris entre 160 mg/dL et 400 mg/dL ainsi qu'au moins un parentprésentant un taux de LDL-C supérieur à 189 mg/dL. La posologie desimvastatine (une prise quotidienne le soir) était de 10 mg pendant les huitpremières semaines, de 20 mg pendant les huit semaines suivantes, et de 40 mgensuite. Au cours d'une extension de 24 semaines de cette étude, 144 patientsont poursuivi le traitement et ont reçu 40 mg de simvastatine ou unplacebo.

La simvastatine a significativement diminué les concentrations plasmatiquesde LDL-C, des TG et de l'ApoB. Les résultats de l'extension à 48 semaines ontété comparables à ceux de l'étude initiale.

Après 24 semaines de traitement, le taux moyen du LDL-C était de124,9 mg/dl (intervalle de 64,0 à 289,0 mg/dL) dans le groupe simvastatine40 mg, et de 207,8 mg/dL (intervalles de 128,0 à 334,0 mg/dL) dans legroupe placebo.

Après 24 semaines de traitement par simvastatine (à des posologiescro­issantes de 10, 20 et 40 mg/jour à intervalles de 8 semaines), lasimvastatine a diminué la concentration moyenne du LDL-Cholestérol de 36,8 %(placebo : augmentation de 1,1 % par rapport à la valeur initiale), laconcentration médiane de l'ApoB de 32,4 % (placebo : 0,5 %) et celle des TGde 7,9 % (placebo : 3,2 %), et a augmenté la concentration moyenne duHDL-Cholestérol de 8,3 % (placebo : 3,6 %). Les bénéfices à long terme dela simvastatine sur les événements cardio-vasculaires chez les enfantsatteints d'HFHe ne sont pas connus.

La sécurité d'emploi et l'efficacité des doses supérieures à 40 mg parjour n'ont pas été étudiées chez les enfants atteintsd'hyper­cholestérolémie familiale hétérozygote. L'efficacité à long termedu traitement par la simvastatine administré dans l'enfance pour diminuer lamorbidité et la mortalité à l'âge adulte n'a pas été établie.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La simvastatine est une lactone inactive, facilement hydrolysée in vivo enun métabolite bêta-hydroxyacide, puissant inhibiteur de l'HMG-CoA réductase.L'hy­drolyse a lieu principalement dans le foie ; le taux d'hydrolyse plasmatiqueest très faible.

Les propriétés pharmacocinétiques ont été étudiées chez l'adulte. Iln'y a pas de données de pharmacocinétiques disponibles chez l'enfant etl'adolescent.

Chez l'homme, la simvastatine est bien absorbée et subit une trèsimportante captation hépatique lors du premier passage. La captation par lefoie dépend du flux sanguin hépatique. Le foie est le principal site d'actionde la forme active. Après une dose orale de simvastatine, la disponibilité dumétabolite bêta-hydroxyacide au niveau de la circulation systémique s'estavérée être inférieure à 5 % de la dose ingérée.

La concentration plasmatique maximale des inhibiteurs actifs est atteinteenviron 1 à 2 heures après la prise de simvastatine. La prise simultanéed'a­liments ne modifie pas l'absorption.

Les données pharmacocinétiques d'une dose unique et de doses multiples desimvastatine ont montré l'absence d'accumulation du médicament aprèsadministra­tions répétées.

La liaison aux protéines plasmatiques de la simvastatine et de sonmétabolite actif est > 95 %.

La simvastatine est un substrat du CYP3A4 (voir rubriques 4.3 et 4.5). Lesprincipaux métabolites de la simvastatine présents dans le plasma humain sontle bêta-hydroxyacide et quatre autres métabolites actifs. Après une doseorale de simvastatine radioactive chez l'homme, 13 % de la radioactivité sontéliminés dans les urines et 60 % dans les selles dans les 96 heures. Laquantité retrouvée dans les selles représente les équivalents du médicamentabsorbé excrétés par la bile ainsi que le médicament non absorbé. Aprèsinjection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, sa demi-vie a étéenviron de 1,9 heure. En moyenne, seul 0,3 % de la dose IV ont étééliminés dans les urines sous forme d'inhibiteurs.

La simvastatine est activement capturée au niveau des hépatocytes par letransporteur OATP1B1.

La simvastatine est un substrat du transporteur d’efflux de la BCRP.

Populations particulières

Polymorphisme SLCO1B1

Les porteurs de l'allèle c.521T>C du gène SLCO1B1 présentent uneactivité OATP1B1 réduite. L'exposition moyenne (ASC) au principal métaboliteactif, la simvastatine acide, est de 120 % chez les porteurs hétérozygotes del'allèle C (CT) et de 221 % chez les porteurs homozygotes (CC) par rapport àcelle des patients présentant le génotype le plus courant (TT). L'allèle Cest présent chez 18 % de la population européenne. Chez les patientsprésentant un polymorphisme SLCO1B1, il existe un risque d'exposition accrue àla simvastatine acide, pouvant entraîner une augmentation du risque derhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Sur la base des études animales classiques de pharmacodynamie, de toxicitéà doses répétées, de génotoxicité et de cancérogenèse, le patientn'encourt aucun autre risque que ceux liés au mécanisme pharmacologique. Auxdoses maximales tolérées à la fois chez le rat et le lapin, la simvastatinen'a entraîné aucune malformation fœtale, et n'a eu aucun effet sur lafertilité, la reproduction ou le développement néonatal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon prégélatinisé, lactose monohydraté, cellulose microcristalli­ne,butylhydro­xyanisole (E320), acide citrique monohydraté (E330), stéarate demagnésium.

Pelliculage : hypromellose, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de ferrouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette (aluminium/PVC)

Boîte de 10, 20, 28, 30, 40, 49, 50, 50 × 1, 98 et 100 comprimés­pelliculés sécables.

Pilulier en polyéthylène avec bouchon à vis

Boîte de 10, 20, 28, 30, 40, 50, 100 et 250 comprimés pelliculéssécables.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49, AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 378 897 4 2 : 10 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 378 898 0 3 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 378 899 7 1 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 378 900 5 2 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 378 901 1 3 : 40 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 378 902 8 1 : 49 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 378 903 4 2 : Pilulier (en polyéthylène). Boîte de10 comprimés.

· 34009 378 904 0 3 : Pilulier (en polyéthylène). Boîte de20 comprimés.

· 34009 378 905 7 1 : Pilulier (en polyéthylène). Boîte de28 comprimés.

· 34009 378 906 3 2 : Pilulier (en polyéthylène). Boîte de30 comprimés.

· 34009 378 908 6 1 : Pilulier (en polyéthylène). Boîte de40 comprimés.

· 34009 570 612 4 1 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 570 613 0 2 : 50 comprimés sous une plaquette(PVC/A­luminium).

· 34009 383 931 2 5 : 84 comprimés sous une plaquette(PVC/A­luminium).

· 34009 383 932 9 3 : 90 comprimés sous une plaquette(PVC/A­luminium).

· 34009 570 614 7 0 : 98 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 570 615 3 1 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 570 617 6 0 : Pilulier (en polyéthylène). Boîte de50 comprimés.

· 34009 383 933 5 4 : Pilulier (en polyéthylène). Boîte de84 comprimés.

· 34009 383 934 1 5 : Pilulier (en polyéthylène). Boîte de90 comprimés.

· 34009 570 618 2 1 : Pilulier (en polyéthylène). Boîte de100 comprimés.

· 34009 570 619 9 9 : Pilulier (en polyéthylène). Boîte de250 comprimés.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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