SIMVASTATINE TEVA 10 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SIMVASTATINE TEVA 10 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Simvastatine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....10 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé sécable contient 71,64 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé pelliculé, rose clair, oblong, avec une barre de sécabilité surune face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des hypercholesté­rolémies primaires ou des dyslipidémies­mixtes, en complément du régime, lorsque la réponse au régime et aux autrestraitements non pharmacologiques (par exemple, exercice physique, perte depoids) s'avère insuffisante.

Traitement des hypercholesté­rolémies familiales homozygotes (HFHo) encomplément du régime et des autres traitements hypolipémiants (par exempleaphérèse des LDL) ou si de tels traitements sont inappropriés.

Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez lespatients ayant une pathologie cardiovasculaire avérée d'origineathé­roscléreuse ou un diabète, avec cholestérol normal ou élevé encomplément de la correction des autres facteurs de risque et des autrestraitements cardioprotecteurs (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie est de 5 à 80 mg/jour de simvastatine administrés par voieorale en une prise unique le soir. Les ajustements posologiques, si nécessaire,doivent être effectués à intervalles d'au moins 4 semaines, jusqu'à unmaximum de 80 mg/jour administrés en une prise unique le soir.

La dose de 80 mg est seulement recommandée pour les patients ayant unehypercholes­térolémie sévère et à risque élevé de complicationscar­diovasculaires qui n’ont pas atteints les objectifs du traitement avec desdoses inférieures et quand les bénéfices attendus l’emportent sur lesrisques potentiels (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Hypercholesté­rolémies

Le patient doit être mis sous régime hypocholestéro­lémiant standard etdoit le poursuivre pendant le traitement par simvastatine. La dose initialeusuelle est de 10 à 20 mg/jour administrée en une prise unique le soir. Pourles patients nécessitant une réduction importante du LDL-C (plus de 45 %), letraitement peut être initié à une posologie de 20–40 mg/jour administrésen une prise unique le soir. Les ajustements posologiques, si nécessaire,doivent être effectués comme indiqué ci-dessus.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote

Sur la base des résultats d'une étude clinique contrôlée, la posologieinitiale recommandée est de 40 mg/jour de simvastatine administré le soir. Lasimvastatine doit être utilisée en complément d'autres traitementshy­polipidémiants, par exemple aphérèse des LDL, ou si de tels traitements nesont pas disponibles.

Chez les patients traités par lomitapide en association avec lasimvastatine, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 40 mg/jour (voirrubriques 4.3, 4.4 et 4.5).

Prévention cardiovasculaire

Chez les patients à risque élevé de maladie coronaire (avec ou sanshyperlipi­démie), la posologie usuelle de simvastatine est de 20 à40 mg/jour, administrés en une prise unique le soir. Le traitementmédi­camenteux peut être initié en même temps que le régime et l'exercicephysique. Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectuéscomme indiqué ci-dessus.

Traitements associés

La simvastatine est efficace seule ou en association avec les chélateurs desacides biliaires. La prise de simvastatine doit avoir lieu soit au moins2 heures avant ou au moins 4 heures après l'administration d'un chélateur del'acide biliaire.

Chez les patients prenant de la simvastatine en association avec des fibratesautres que le gemfibrozil (voir rubrique 4.3) ou le fénofibrate, la posologiede simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg/jour. Chez les patients prenant del'amiodarone, de l’amlodipine, du vérapamil, du diltiazem ou des médicamentscon­tenant de l’elbasvir ou du grazoprévir, en association avec lasimvastatine, la posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour(voir rubriques 4.4 et 4.5).

Insuffisance rénale

Aucune modification posologique n'est à prévoir chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale modérée.

Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 30 mL/min), des posologies supérieures à 10 mg/jour doiventêtre envisagées avec précaution et le traitement doit être initiéprudemment, s'il s'avère nécessaire.

Patient âgé

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Population pédiatrique

Pour les enfants et les adolescents (garçons : stade II et plus de Tanner ;filles au moins un an après l’apparition des premières règles, 10 à17 ans) atteints d’hypercholes­térolémie familiale hétérozygote, la doseinitiale habituelle recommandée est de 10 mg une fois par jour le soir. Lesenfants et les adolescents doivent suivre un régime alimentairehy­pocholestérolé­miant standard avant l’instauration du traitement par lasimvastatine ; ce régime alimentaire doit être poursuivi pendant le traitementpar la simvastatine.

La plage de doses recommandée est de 10–40 mg/jour ; la dose maximalerecommandée est de 40 mg/jour. Les doses doivent être adaptées à chaque casindividuel selon l’objectif du traitement recommandé par le pédiatre (voirrubriques 4.4 et 5.1). Les adaptations de dose doivent avoir lieu à desintervalles de 4 semaines ou plus.

Les études chez l’enfant avant la puberté sont limitées.

Voie orale. SIMVASTATINE TEVA 10 mg, comprimé pelliculé sécable, peutêtre administré le soir, en une prise unique.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Affection hépatique évolutive ou élévation prolongée inexpliquée destransaminases sériques.

· Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

· Administration concomitante avec des puissants inhibiteurs du CYP3A4(entraînant une augmentation de 5 fois ou plus de l’ASC) (par exemple,itraco­nazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, inhibiteurs deprotéase du VIH (par exemple nelfinavir), bocéprévir, télaprévir,éryt­hromycine, clarithromycine, télithromycine, néfazodone et lesmédicaments contenant du cobicistat) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

· Administration concomitante de gemfibrozil, ciclosporine, ou danazol (voirrubriques 4.4 et 4.5).

· Chez les patients présentant une HFHo, administration concomitante delomitapide à des doses de simvastatine supérieures à 40 mg (voir rubriques4.2, 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La simvastatine, comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase,provoque parfois des atteintes musculaires se traduisant par une douleurmusculaire, une sensibilité douloureuse ou une faiblesse musculaire aveccréatine kinase (CK) supérieure à dix fois la limite supérieure de lanormale (LSN). L'atteinte musculaire prend quelquefois la forme d'unerhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à lamyoglobinurie et de très rares décès sont survenus. Le risque d'atteintemus­culaire est accru par une augmentation de l'activité inhibitrice plasmatiquede l'HMG-CoA réductase (par exemple des taux plasmatiques élevés desimvastatine et de simvastatine acide), pouvant être due en partie à desmédicaments qui interagissent avec le métabolisme de la simvastatine et/ou lestransporteurs (voir rubrique 4.5).

Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, le risqued'atteinte musculaire/rhab­domyolyse dépend de la dose. Dans une base dedonnées d'essais cliniques dans laquelle 41 413 patients ont été traitéspar la simvastatine, 24 747 (environ 60 %) ont participé à des études avecun suivi moyen d’au moins 4 ans.

L'incidence des atteintes musculaires a été d'environ 0,03 %, 0,08 % et0,61 % avec respectivement 20 mg/jour, 40 mg/jour et 80 mg/jour. Dans cesessais, les patients ont été soigneusement surveillés et certainsmédicaments pouvant donner des interactions ont été exclus.

Dans un essai clinique avec des patients ayant des antécédentsd’in­farctus du myocarde traités par 80 mg de simvastatine par jour (moyennedu suivi : 6,7 ans), l’incidence des atteintes musculaires a étéapproximati­vement de 1,0 % contre 0,02 % pour les patients prenant 20 mg desimvastatine par jour. Environ la moitié de ces cas d’atteintes musculairessont apparus dans la première année de traitement. La fréquence des atteintesmuscu­laires chaque année suivante de traitement était environ de 0,1 % (voirrubriques 4.8 et 5.1).

Le risque d’atteinte musculaire est accru chez les patients traités par80 mg de simvastatine, comparé à ceux traités par d’autres statines dontl’efficacité hypocholestéro­lémiante sur le cholestérol LDL estsimilaire. Par conséquent, la dose 80 mg de simvastatine ne doit êtreutilisée que chez les patients ayant une hypercholesté­rolémie sévère età haut risque de complications cardiovasculaires et qui n’ont pas atteint lesrésultats espérés à des doses moins élevées et pour lesquels le bénéficeescompté dépasse le risque potentiel. Les patients sous simvastatine 80 mg,nécessitant un autre médicament, avec lequel il existe une interaction,devront recevoir une dose inférieure de simvastatine ou passer à un traitementpar une autre statine ayant un risque moindre d’interaction (voir ci-dessousMesures pour réduire le risque d’atteinte musculaire provoquée par desinteractions médicamenteuses et les rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).

Dans une étude clinique durant laquelle les patients présentant un risqueélevé de maladie cardiovasculaire ont été traités avec 40 mg/jour desimvastatine (suivi médian 3,9 ans), l’incidence des myopathies étaitapproxima­tivement de 0,05 % chez les patients non-chinois (n = 7 367)comparée à 0,24 % chez les patients chinois (n = 5 468). Etant donné quetoute la population asiatique évaluée dans cet essai clinique était chinoise,la prudence doit être de mise en prescrivant de la simvastatine aux patientsasiatiques et la dose nécessaire la plus faible devra être utilisée.

Fonction réduite des protéines de transport

La fonction réduite des protéines de transport OATP hépatiques peutaugmenter l’exposition systémique de la simvastatine et accroître le risquede myopathie et de rhabdomyolyse. Ce phénomène peut résulter d’uneinhibition par des médicaments interagissant avec ces protéines (par exemple,la ciclosporine) ; il est également observé chez les patients porteurs dugénotype SLCO1B1 c.521T>C.

Les patients porteurs de l’allèle (c.521T>C) du gène SLCO1B1, qui codeune protéine OATP1B1 moins active, présentent une exposition systémiquesupé­rieure de la simvastatine et un risque accru de myopathie. Le risque demyopathie liée à la simvastatine à dose élevée (80 mg) est d’environ1 % en général, sans test génétique.

Sur la base des résultats de l’essai SEARCH, les porteurs de l’allèle Chomozygote (également désignée par CC) traités par 80 mg présentent unrisque de myopathie de 15 % sur un an, tandis que le risque chez les porteursde l’allèle C hétérozygote (CT) est de 1,5 %. Le risque correspondant estde 0,3 % chez les patients possédant le génotype le plus fréquent (TT) (voirrubrique 5.2). Là où il est disponible, un génotypage visant à rechercher laprésence de l’allèle C doit être envisagé dans le cadre de l’évaluationdu rapport bénéfice-risque avant la prescription de la simvastatine 80 mgchez des patients individuels et les doses élevées doivent être évitéeschez les patients que l’on sait être porteurs du génotype CC. Toutefois,l’absence de ce gène lors du génotypage n’exclut pas la possibilité desurvenue d’une myopathie.

Dosage de la créatine kinase

La créatine kinase (CK) ne doit pas être dosée après un effort intense ouen présence de toute autre cause possible d'élévation de la CK car cela enrendrait l'interprétation difficile. Si le taux de CK à l'état basal estsignificati­vement élevé par rapport à la normale (> 5 x LSN), il doitêtre contrôlé dans les 5 à 7 jours pour confirmer les résultats.

Avant le traitement

Tous les patients débutant un traitement par la simvastatine ou ceux dontl'augmentation de la posologie est en cours, doivent être informés du risqued'atteinte musculaire et de la nécessité de signaler rapidement toute douleurmusculaire inexpliquée, sensibilité douloureuse ou faiblesse musculaire.

Une attention particulière doit être portée aux patients ayant desfacteurs prédisposant à la survenue d'une rhabdomyolyse. Afin d'établir unevaleur basale de référence, le taux de CK doit être mesuré avant d'initierun traitement dans les situations suivantes :

· patients âgés (≥ 65 ans) ;

· population féminine ;

· insuffisance rénale ;

· hypothyroïdie non contrôlée ;

· antécédents personnels ou familiaux de maladie musculairehéré­ditaire ;

· antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou unfibrate ;

· abus d'alcool.

Dans de telles situations, le risque lié au traitement doit être pris encompte par rapport au bénéfice potentiel et une surveillance clinique estrecommandée. Si un patient a déjà présenté des troubles musculaires avec unfibrate ou une statine, le traitement avec un médicament de la même classe nesera initié qu'avec prudence. Si la valeur basale de la CK estsignificati­vement élevée (> 5 x LSN), le traitement ne doit pas êtreinitié.

Pendant le traitement

La survenue de douleurs, faiblesse ou crampes musculaires chez un patienttraité par une statine, impose de mesurer la CK. Si, en l'absence d'effortintensif, la valeur est significativement élevée (> 5 x LSN), letraitement doit être arrêté. Si les symptômes musculaires sont sévères etprovoquent une gêne quotidienne, même si la valeur de CK est < 5 x LSN,l'arrêt du traitement peut être envisagé. Si une atteinte musculaire estsuspectée pour une toute autre raison, le traitement doit être arrêté.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune(IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certainesstatines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) estcaractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et uneélévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêtdu traitement par la statine (voir rubrique 4.8).

Si les symptômes disparaissent et si la valeur de CK redevient normale, uneréintroduction de la même statine, ou d'une autre statine peut êtreenvisagée à la dose la plus faible et sous surveillance étroite.

Un taux plus élevé d’atteintes musculaires a été observé chez lespatients traités par 80 mg de simvastatine/jour (voir rubrique 5.1). Descontrôles périodiques de la valeur de CK sont recommandés car ils peuventêtre utiles pour identifier des cas subcliniques d’atteintes musculaires.Tou­tefois, rien n’assure qu’un tel suivi permettra d’éviter une atteintemusculaire.

Le traitement par simvastatine doit être transitoirement interrompu quelquesjours avant une intervention chirurgicale majeure programmée et lors de lasurvenue d'un épisode médical ou chirurgical majeur.

Mesures pour réduire le risque d'atteinte musculaire provoquée par desinteractions médicamenteuses (voir également rubrique 4.5) :

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est significative­mentaugmenté en cas d'utilisation concomitante de simvastatine avec des inhibiteurspu­issants du CYP3A4 (tels que l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole,le voriconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, lesinhibiteurs de protéase du VIH (par exemple le nelfinavir), le bocéprévir, letélaprévir, la néfazodone, les médicaments contenant du cobicistat), ainsique le gemfibrozil, la ciclosporine et le danazol. L’utilisation de cesmédicaments est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est également augmentélors de l'utilisation concomitante d'amiodarone, d’amlodipine, de vérapamilou de diltiazem avec certaines doses de simvastatine (voir rubriques 4.2 et4.5). Chez les patients présentant une HFHo, ce risque peut être accru parl’utilisation concomitante de lomitapide avec la simvastatine.

Par conséquent, en ce qui concerne les inhibiteurs du CYP3A4, l'utilisation­concomitante de simvastatine et d'itraconazole, de kétoconazole, deposaconazole, de voriconazole, d'inhibiteurs de protéase du VIH (par exemple lenelfinavir), de bocéprévir, de télaprévir, d'érythromycine, declarithromycine, de télithromycine, de néfazodone et de médicaments contenantdu cobicistat est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5). Si letraitement par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (entraînant une augmentationd’en­viron 5 fois ou plus de l’ASC) s'avère indispensable, la prise desimvastatine doit être interrompue (et l’utilisation d’une autre statinedoit être envisagée) pendant la durée du traitement. L'association de lasimvastatine avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 :fluconazole, vérapamil, diltiazem doit être faite avec prudence (voirrubriques 4.2 et 4.5). La prise simultanée de jus de pamplemousse et desimvastatine doit être évitée.

L’utilisation de la simvastatine avec le gemfibrozil est contre-indiquée(voir rubrique 4.3). A cause du risque accru d’atteinte musculaire et derhabdomyolyse, la posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg/jourchez les patients prenant de la simvastatine avec d'autres fibrates, excepté lefénofibrate (voir rubriques 4.2 et 4.5).

En cas de prescription de fénofibrate avec la simvastatine, des précautionsdoivent être prises, car chacun de ces médicaments séparément, peutentraîner des atteintes musculaires.

La simvastatine ne doit pas être co-administrée avec les formessystémiques de l’acide fusidique ou au cours des 7 jours suivant l’arrêtdu traitement par l’acide fusidique. Chez les patients chez lesquelsl’uti­lisation d’acide fusidique par voie systémique est considérée commeessentielle, le traitement par une statine doit être interrompu pendant toutela durée du traitement par l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dontdes cas mortels) chez des patients recevant de l’acide fusidique et unestatine de façon concomitante ont été rapportés (voir rubrique 4.5). Il doitêtre recommandé au patient de demander immédiatement un avis médical s’iléprouve des symptômes de faiblesse, douleur ou fragilité musculaires.

Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après ladernière dose d’acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles, où une prolongation du traitementpar l’acide fusidique par voie systémique est nécessaire, par exemple pourle traitement d’infections graves, la co-administration de simvastatine etd’acide fusidique doit être considérée au cas par cas et sous surveillancemé­dicale étroite.

L'utilisation concomitante de simvastatine à des posologies > 20 mg/jouravec de l'amiodarone, de l’amlodipine, du vérapamil ou du diltiazem doitêtre évitée. Chez les patients présentant une HFHo, l’utilisation­concomitante de simvastatine à des posologies > 40 mg/jour avec dulomitapide doit être évitée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).

Les patients prenant des médicaments connus comme ayant un effet inhibiteurmodéré sur le CYP3A4, à des doses thérapeutiques de façon concomitante avecla simvastatine, en particulier les fortes doses de simvastatine, ont un risqueaccru d’atteinte musculaire. En cas de co-administration de simvastatine etd’un inhibiteur modéré du CYP3A4 (agents multipliant par 2 à 5 l’ASC),un ajustement de la posologie de la simvastatine peut être nécessaire. Pourcertains inhibiteurs modérés du CYP3A4, par exemple le diltiazem, une dosemaximale de 20 mg de simvastatine est recommandée (voir rubrique 4.2).

La simvastatine est un substrat du transporteur d’efflux de la protéine derésistance du cancer du sein (BCRP). L'administration concomitante demédicaments inhibiteurs de la BCRP (tels que elbasvir et grazoprévir) peutentraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de simvastatine etun risque accru de myopathie ; par conséquent, un ajustement posologique de lasimvastatine doit être envisagé en fonction de la dose prescrite.L'ad­ministration concomitante d'elbasvir et de grazoprévir avec la simvastatinen'a pas été étudiée ; cependant, la dose de simvastatine ne doit pasdépasser 20 mg par jour chez les patients recevant de façon concomitante desmédicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir (voirrubrique 4.5).

En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase etde la niacine (acide nicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour),de rares cas d'atteinte musculaire/rhab­domyolyse ont été observés. Chacunde ces médicaments pris séparément peut entraîner des atteintesmuscu­laires.

Lors d’une étude clinique (suivi médian 3,9 ans) comportant des patientsprésentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire avec des taux deLDL-cholestérol bien contrôlés par 40 mg/jour de simvastatine avec ou sans10 mg d’ézétimibe, il n’y a eu aucun bénéfice supplémentaire sur leseffets cardiovasculaires en ajoutant de la niacine (acide nicotinique) à doseshypolipi­démiantes (≥ 1 g/jour). Par conséquent, le rapportbénéfi­ce/risque de l'association de la simvastatine avec la niacine (acidenicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour) ou avec des produitscontenant de la niacine (acide nicotinique) doit être soigneusement évaluépar le prescripteur. Les signes et symptômes de douleurs musculaires, desensibilité ou faiblesse musculaire devront être étroitement surveilléspar­ticulièrement pendant les premiers mois de traitement, et lorsque laposologie de l'un ou l'autre des médicaments est augmentée.

De plus, dans cette étude, l’incidence des myopathies étaitapproxima­tivement de 0,24 % chez les patients chinois traités par 40 mg desimvastatine ou par ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/40 mg comparée à 1,24 %chez les patients chinois traités par 40 mg de simvastatine ou parézétimibe/sim­vastatine 10 mg/40 mg et l’association acide nicotinique àlibération modifiée/laro­piprant 2 000 mg/40 mg.

Etant donné que la seule population asiatique évaluée dans cet essaiclinique était chinoise, et que l’incidence des myopathies est plus élevéechez les patients chinois comparée aux patients non-chinois, laco-administration de simvastatine avec des doses hypolipidémiantes de niacine(acide nicotinique) (≥ 1 g/jour) n’est pas recommandée chez les patientsasiatiques.

L’acipimox possède une structure proche de celle de l’acide nicotinique.Bien que l’acipimox n’ait pas été étudié, le risque de toxicitémusculaire peut être similaire à celui de l’acide nicotinique.

Des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse ont été rapportés lors del’administration concomitante d’inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (telsque simvastatine) avec la daptomycine. La prudence est recommandée lors de laprescription d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase avec la daptomycine, car l'unou l'autre de ces médicaments peut entraîner une myopathie et/ou unerhabdomyolyse lorsqu'ils sont administrés seuls. Un arrêt temporaire desimvastatine doit être envisagé chez les patients utilisant la daptomycine àmoins que les bénéfices d’une administration concomitante prévalent sur lesrisques. Consulter les informations de prescription de la daptomycine pourobtenir plus d’informations sur cette interaction potentielle avec lesinhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (tels que simvastatine) et plus de conseilssur la surveillance (voir rubrique 4.5).

Dans les études cliniques, des élévations persistantes des transaminases­sériques (> 3 x LSN) sont survenues chez quelques patients adultes recevantde la simvastatine. Lorsque la simvastatine a été interrompue ou arrêtéechez ces patients, les valeurs des transaminases sont généralement revenueslentement aux valeurs avant traitement.

Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant ledébut du traitement, puis ensuite si indiqué cliniquement. Chez les patientsdont la posologie est augmentée à 80 mg, des tests supplémentaires doiventêtre pratiqués avant l'ajustement posologique, 3 mois après l'ajustement à80 mg/jour, puis périodiquement ensuite (par exemple, 2 fois par an) pendantla première année du traitement. Une attention particulière doit êtreportée aux patients dont les transaminases augmentent ; chez ces patients, lesdosages doivent être répétés rapidement puis effectués plus fréquemmentpar la suite. Si une élévation des transaminases persiste, en particulierau-delà de 3 x LSN, elle conduira à l'arrêt du traitement. A noter que lesALAT peuvent émaner des muscles, par conséquent une augmentation des ALAT etdes CK peut être le signe d’une atteinte musculaire (voir ci-dessusMyopathi­e/Rhabdomyoly­se).

Depuis la mise sur le marché, de rares cas d’insuffisance hépatiquefatals et non fatals ont été rapportés chez des patients prenant desstatines, incluant la simvastatine. Si des lésions hépatiques graves avec dessymptômes cliniques et/ou une hyperbilirubinémie ou une jaunisse surviennentpendant le traitement par la simvastatine, arrêter rapidement le traitement. Siaucune autre cause n’est trouvée, ne pas recommencer le traitement par lasimvastatine.

Le produit doit être utilisé avec précaution chez les patients consommantd'im­portantes quantités d'alcool.

Comme pour d'autres médicaments hypolipémiants, des élévations modérées(< 3 x LSN) des transaminases sériques ont été signalées lors d'untraitement par la simvastatine. Ces élévations, survenues peu de temps aprèsl'instauration du traitement, ont été souvent transitoires et n'ont pas étéaccompagnées de symptômes. L'interruption du traitement n'a pas éténécessaire.

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classepharmaco­logique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risqueélevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner unehyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement anti-diabétique.Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sousstatines et par conséquent il ne doit pas être un motif d’arrêt desstatines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides,hy­pertension artérielle) devront faire l’objet d’une surveillance cliniqueet biologique conformément aux recommandations nationales.

Des cas exceptionnels de maladie pulmonaire interstitielle ont étésignalés avec certaines statines, dont la simvastatine, en particulier avec lathérapie à long terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes peuvent comprendreune dyspnée, une toux non productive et une détérioration de l'étatgénéral (fatigue, perte de poids et fièvre). Si l'on soupçonne qu’unpatient a développé une maladie pulmonaire interstitielle, le traitement parstatine doit être interrompu.

La sécurité et l’efficacité de la simvastatine chez les patients de10–17 ans atteints d’hypercholes­térolémie familiale hétérozygote ontété évaluées au cours d’un essai clinique contrôlé chez des garçonsadolescents de stade II ou plus de Tanner et chez des filles au moins un anaprès l’apparition des premières règles. Les patients traités par lasimvastatine ont présenté un profil d’événements indésirablesgé­néralement similaire à celui des patients sous placebo. Les dosesétudiées dans cette population n’ont pas dépassé 40 mg. Dans cette étudecontrôlée limitée, il n’y a eu aucun effet détectable sur la croissance nila maturation sexuelle chez les garçons et les filles adolescents, ni aucuneffet sur la durée du cycle menstruel chez les filles (voir rubriques 4.2,4.8 et 5.1).

Il convient de conseiller aux adolescentes l’emploi de méthodescontra­ceptives appropriées pendant leur traitement par la simvastatine (voirrubriques 4.3 et 4.6). Chez les patients de moins de 18 ans, l’efficacitéet la sécurité n’ont pas été étudiées pendant des périodes de plus de48 semaines ; les effets à long terme sur la maturation physique,inte­llectuelle et sexuelle sont inconnus. La simvastatine n’a pas étéétudiée chez des patients de moins de 10 ans, chez les enfants avant lapuberté ni chez les filles avant l’apparition des premières règles.

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

De nombreux mécanismes peuvent contribuer à des interactions potentiellesavec les inhibiteurs de la HMG Co-A réductase. Des médicaments ou produits àbase de plantes qui inhibent certaines enzymes (par exemple le CYP3A4) et/outransporteurs (par exemple l’OATP1B) peuvent augmenter les concentration­splasmatiques de simvastatine et simvastatine acide et entraîner un risque accrud’atteinte musculaire/rhab­domyolyse.

Consulter les Résumés des Caractéristiques du Produit de tous les autresmédicaments co-administrés pour obtenir plus d’informations sur leursinteractions potentielles avec la simvastatine et/ou les modificationspo­tentielles enzymatiques ou des transporteurs, ainsi que sur les ajustementspos­sibles de la posologie et du schéma thérapeutique.

Les études d’interactions ont été menées chez les adultesuniquement.

Interactions avec des médicaments hypolipémiants pouvant provoquer desatteintes musculaires lorsqu'ils sont administrés seuls.

Le risque d'atteinte musculaire, y compris de rhabdomyolyse, est accru en casd'administration concomitante avec des fibrates.

De plus, il existe une interaction pharmacocinétique avec le gemfibrozilen­traînant une augmentation des concentrations plasmatiques de la simvastatine(voir. ci-dessous Interactions pharmacocinétiques et rubriques 4.3 et 4.4).Lorsque la simvastatine et le fénofibrate sont administrés de façonconcomitante, il n'y a aucune preuve que le risque d'atteinte musculaire excèdela somme des risques propres à chaque médicament. Les données adéquates depharmacovigilance et de pharmacocinétique ne sont pas disponibles pour lesautres fibrates.

De rares cas d’atteintes musculaires/rhab­domyolyses ont été associésà la simvastatine co-administrée avec des doses susceptibles de modifier lestaux de lipides (≥ 1 g/jour) de niacine (voir rubrique 4.4).

Les recommandations de prescription pour les médicaments pouvant donner desinteractions sont résumées dans le tableau ci-dessous (des détailscomplé­mentaires sont fournis dans le texte ; voir aussi les rubriques 4.2,4.3 et 4.4).

Effets d'autres médicaments sur la simvastatine

+ Interactions impliquant les inhibiteurs du CYP3A4

La simvastatine est un substrat du cytochrome P450 3A4. Les puissantsinhi­biteurs du cytochrome P450 3A4 augmentent le risque d'atteinte musculaire etde rhabdomyolyse par augmentation de l'activité plasmatique inhibitrice del'HMG-CoA réductase lors d'un traitement par la simvastatine. De telsinhibiteurs comprennent l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, levoriconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, lesinhibiteurs de protéase du VIH (par exemple le nelfinavir), le bocéprévir, letélaprévir, la néfazodone et les médicaments contenant du cobicistat.L'ad­ministration concomitante d'itraconazole a multiplié par plus de10 l'exposition à la simvastatine acide (le métabolite actifbêta-hydroxyacide). La télithromycine a multiplié par 11 l'exposition à lasimvastatine a­cide.

L'utilisation concomitante de la simvastatine avec l'itraconazole, lekétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, les inhibiteurs de protéase duVIH (par exemple le nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir,l'é­rythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, la néfazodone et lesmédicaments contenant du cobicistat est contre-indiquée, ainsi que legemfibrozil, la ciclosporine et le danazol (voir rubrique 4.3). Si le traitementpar des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (entraînant une augmentationd’en­viron 5 fois ou plus de l’ASC) ne peut être évité, la prise desimvastatine doit être interrompue pendant la durée du traitement (etl’utilisation d’une autre statine doit être envisagée). L'association dela simvastatine avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 :fluconazole, vérapamil ou diltiazem doit être faite avec prudence (voirrubrique 4.2 et 4.4).

+ Fluconazole

De rares cas de rhabdomyolyses liées à l’association­simvastatine-fluconazole ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

+ Ciclosporine

Le risque d'atteinte musculaire/rhab­domyolyse est accru lors del'utilisation concomitante de ciclosporine avec la simvastatine ; parconséquent, l’utilisation avec la ciclosporine est contre-indiquée (voirrubriques 4.3 et 4.4). Bien que le mécanisme d'action ne soit pascomplètement élucidé, la ciclosporine augmente les ASC des inhibiteurs del’HMG-CoA réductase. L’augmentation de l’ASC de la simvastatine acide estprobablement due, en partie, à l'inhibition du CYP3A4 et/ou de la protéine detransport OATP1B.

+ Danazol

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accru lors del'utilisation concomitante de danazol avec la simvastatine ; par conséquent,l’u­tilisation avec le danazol est contre-indiquée (voir rubriques4.3 et 4­.4).

+ Gemfibrozil

Le gemfibrozil augmente l'ASC de la simvastatine acide de 1,9 fois,peut-être en raison d'une inhibition de la glucuroconjugaison et/ou de laprotéine de transport OATP1B (voir rubriques 4.3 et 4.4). L’administrati­onconcomitante avec le gemfibrozil est contre-indiquée.

+ Acide fusidique

Le risque de myopathie incluant la rhabdomyolyse peut être augmenté en casd’administration concomitante d'acide fusidique par voie systémique etd’une statine. Le mécanisme de cette interaction (pharmacodynamique oupharmacociné­tique, ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse(dont des cas mortels) ont été rapportés chez des patients recevant cetteassociation.

Si le traitement par l'acide fusidique par voie systémique est nécessaire,le traitement par simvastatine doit être arrêté pendant toute la durée dutraitement par l’acide fusidique. Voir également la rubrique 4.4.

+ Amiodarone

L'administration concomitante de simvastatine et d'amiodarone augmente lerisque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Dans unessai clinique, des atteintes musculaires ont été rapportées chez 6 % despatients traités par 80 mg de simvastatine et de l'amiodarone. Parconséquent, chez les patients dont le traitement comporte de l'amiodarone, laposologie de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour.

+ Inhibiteurs calciques

· Vérapamil

L'administration concomitante de 40 mg ou 80 mg de simvastatine et devérapamil augmente le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse (voirrubrique 4.4). Dans une étude de pharmacocinétique, l'administrati­onconcomitante de vérapamil a multiplié par 2,3 l'exposition à la simvastatineacide ; ceci est probablement dû, en partie, à l'inhibition du CYP3A4. Parconséquent, chez les patients dont le traitement comporte du vérapamil, laposologie de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour.

· Diltiazem

L'administration concomitante de 80 mg de simvastatine et de diltiazemaugmente le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse (voir rubrique4.4). Dans une étude pharmacocinétique, l'administration concomitante dediltiazem a multiplié par 2,7 l'exposition à la simvastatine acide ; ceci estsans doute dû en partie à l'inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez lespatients dont le traitement comporte du diltiazem, la posologie de simvastatinene doit pas dépasser 20 mg/jour.

· Amlodipine

Les patients traités par la simvastatine en association avec del’amlodipine ont un risque majoré d’atteinte musculaire. Dans une étude depharmacociné­tique, une administration concomitante avec de l’amlodipine aaugmenté de 1,6 fois l'exposition à la simvastatine acide. Par conséquent,chez les patients dont le traitement comporte de l’amlodipine, la posologie desimvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour.

+ Lomitapide

Le risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse peut être augmenté encas d'administration concomitante de lomitapide avec la simvastatine (voirrubriques 4.3 et 4.4). Par conséquent, chez les patients présentant une HFHoet traités de façon concomitante avec du lomitapide, la posologie desimvastatine ne doit pas dépasser 40 mg par jour.

+ Inhibiteurs modérés du cytochrome 3A4

Les patients prenant des médicaments connus comme ayant un effet inhibiteurmodéré sur le CYP3A4, de façon concomitante avec la simvastatine, enparticulier les fortes doses de simvastatine, ont un risque accru d’atteintemus­culaire (voir rubrique 4.4).

+ Inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1

La simvastatine acide est un substrat de la protéine de transport OATP1B1.L'admi­nistration concomitante d’inhibiteurs de la protéine de transportOATP1B1 pourrait conduire à des concentrations plasmatiques augmentées desimvastatine acide et à un risque accru de myopathie (voir rubriques4.3 et 4­.4).

+ Inhibiteurs de la protéine de la protéine de résistance du cancer dusein (BCRP)

L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP, ycompris ceux contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir, peut entraîner uneaugmentation des concentrations plasmatiques de simvastatine et un risque accrude myopathie (voir rubriques 4.2 et 4.4).

+ Niacine (acide nicotinique)

De rares cas d’atteintes musculaires/rhab­domyolyses ont été associésà la simvastatine co-administrée avec des doses susceptibles de modifier lestaux de lipides (³ 1 g/jour) de niacine (acide nicotinique). Dans une étudepharmaco­cinétique, une administration concomitante d’une dose unique de 2 gd’acide nicotinique à libération prolongée et de 20 mg de simvastatine arésulté en une augmentation modérée de l’ASC de la simvastatine et de lasimvastatine acide et de la Cmax de simvastatine acide.

+ Ticagrélor

L’administration concomitante de ticagrélor et de simvastatine a augmentéde 81 % la Cmax de la simvastatine et de 56 % son ASC, et elle a augmenté de64 % la Cmax de la simvastatine acide et de 52 % son ASC, les valeursindivi­duelles étant multipliées par 2 à 3 dans certains cas.L’adminis­tration concomitante de ticagrélor avec des doses de simvastatinedé­passant 40 mg/jour pourrait provoquer des effets indésirables dus à lasimvastatine qu’il convient d’évaluer par rapport aux bénéficespoten­tiels. La simvastatine n’a pas eu d’effet sur les concentration­splasmatiques du ticagrélor. L’utilisation concomitante de ticagrélor avecdes doses de simvastatine supérieures à 40 mg n’est pas recommandée.

+ Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse inhibe le cytochrome P450 3A4. La prise concomitanted'im­portantes quantités de jus de pamplemousse (plus de 1 litre/jour) et desimvastatine a multiplié par 7 l'exposition à la simvastatine acide. La prisede 240 mL de jus de pamplemousse le matin et de simvastatine le soir aégalement multiplié par 1,9 l'exposition à la simvastatine acide. En cas detraitement par la simvastatine, la prise de jus de pamplemousse doit parconséquent être évitée.

+ Colchicine

Des cas d’atteintes musculaires et de rhabdomyolyse lors d’administrati­onconcomitante de colchicine et de simvastatine chez des insuffisants rénaux ontété rapportés. Un suivi clinique étroit est recommandé chez les patientsprenant cette association.

+ Daptomycine

Le risque de myopathie et/ou de rhabdomyolyse peut être plus élevé lors del'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (tels quesimvastatine) avec la daptomycine (voir rubrique 4.4).

+ Rifampicine

Parce que la rifampicine est un puissant inducteur du CYP3A4, les patientssous rifampicine à long terme (par exemple pour le traitement de latuberculose) en concomitance avec la simvastatine risquent de voir baisserl’efficacité de la simvastatine. Dans une étude de pharmacocinétique faiteavec des volontaires normaux, l’aire sous la courbe de concentration­plasmatique (ASC) pour la simvastatine acide a été diminuée de 93 % avecl'adminis­tration concomitante de rifampicine.

Effets de la simvastatine sur la pharmacocinétique d'autresmédicaments

La simvastatine n'exerce aucun effet inhibiteur sur le cytochrome P450 3A4.Par conséquent, la simvastatine ne devrait pas affecter les concentration­splasmatiques des médicaments métabolisés par le cytochrome P450 3A4.

+ Anticoagulants oraux :

Dans deux études cliniques, l'une chez des volontaires sains et l'autre chezdes patients hypercholesté­rolémiques, la simvastatine 20–40 mg/jour apotentialisé modérément l'effet des anticoagulants coumariniques : le tempsde prothrombine, exprimé en INR, est passé d'une valeur de base de 1,7 à1,8 chez le volontaire sain et de 2,6 à 3,4 chez le patienthypercho­lestérolémiqu­e.

De très rares cas d'élévations de l'INR ont été rapportés. Chez lespatients prenant des antivitamines K, le temps de prothrombine doit êtredéterminé avant l'introduction de la simvastatine et assez fréquemment audébut du traitement pour vérifier l'absence de modification significative. Unefois la stabilité du temps de prothrombine documentée, les contrôles peuventêtre effectués aux intervalles habituellement recommandés pour les patientssous antivitamines K. Si la posologie de simvastatine est modifiée ou letraitement interrompu, la même procédure doit être répétée. Le traitementpar la simvastatine n'a pas été associé à des saignements ou desmodifications du temps de prothrombine chez les patients ne prenant pasd'anticoagu­lants.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Ce médicament est contre-indiqué pendant la grossesse (voirrubrique 4.3).

La sécurité d'emploi n'a pas été établie chez la femme enceinte. Aucuneétude clinique contrôlée de la simvastatine n'a été menée chez la femmeenceinte. De rares cas d'anomalies congénitales ont été rapportés après uneexposition intra-utérine à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Toutefois,lors de l'analyse d'environ 200 grossesses suivies de façon prospectiveexposées au cours du premier trimestre à la simvastatine ou à un autreinhibiteur de la HMG-CoA réductase étroitement apparenté, l'incidence desanomalies congénitales était comparable à celle observée dans la populationgénérale. Le nombre de grossesses était statistiquement suffisant pourexclure une augmentation ≥ à 2,5 fois des anomalies congénitales parrapport à l'incidence de base.

Bien qu'il n'y ait aucune preuve que l'incidence des anomalies congénitalesdans la descendance des patientes prenant de la simvastatine ou un autreinhibiteur de l'HMG-CoA réductase étroitement apparenté diffère de celleobservée dans la population générale, le traitement de la mère par lasimvastatine peut réduire les taux fœtaux de mévalonate qui est unprécurseur de la biosynthèse du cholestérol.

L'athérosclérose est une maladie chronique, et en général, l'arrêt desmédicaments hypolipémiants au cours de la grossesse devrait avoir peu d'impactsur le risque à long terme associé à l'hypercholes­térolémie primaire.Pour ces raisons, la simvastatine ne doit pas être utilisé chez la femmeenceinte, qui envisage de l'être ou qui pense l'être. Le traitement par lasimvastatine doit être interrompu pendant la durée de la grossesse ou jusqu'àce que l'absence de grossesse ait été vérifiée (voir rubriques4.3 et 5­.3).

On ne sait pas si la simvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans lelait maternel. De nombreux médicaments étant excrétés dans le lait maternel,et en raison du risque d'effets indésirables graves, les femmes prenant cemédicament ne doivent pas allaiter (voir rubrique 4.3).

Aucune donnée clinique n’est disponible sur les effets de la simvastatinesur la fertilité humaine. La simvastatine n'a eu aucun effet sur la fertilitédes rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Ce médicament n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude àconduire et à utiliser des machines. Toutefois, lors de la conduite devéhicules ou de l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que desétourdissements ont été rapportés depuis la mise sur le marché.

4.8. Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables suivants, rapportés au cours desétudes cliniques et/ou depuis la mise sur le marché, a été classée sur labase d'une évaluation des incidences observées dans les essais cliniquesportant sur de grands effectifs, menés à long terme et contrôlés versusplacebo, y compris les études HPS (20 536 patients) et 4S (4 444 patien­ts)(voir rubrique 5.1). Dans l'étude HPS, n'ont été enregistrés que lesévénements indésirables graves, ainsi que les myalgies, les élévations destransaminases sériques et la CK. Pour l'étude 4S, l'ensemble des événementsindé­sirables énumérés ci-dessous ont été enregistrés. Dans ces études,si l'incidence sous simvastatine était inférieure ou égale à celle duplacebo, et s'il existait des événements similaires spontanément rapportésayant une relation de cause à effet, ces effets indésirables étaient classéscomme « rares ».

Dans l'étude HPS (voir rubrique 5.1) incluant 20 536 patients traités par40 mg de simvastatine/jour (n = 10 269) ou recevant un placebo (n = 10 267),les profils de sécurité ont été comparables entre les deux groupes depatients sur la durée moyenne de 5 ans de l'étude. Les taux d'arrêt detraitement dus à des effets secondaires ont été comparables (4,8 % chez lespatients traités par 40 mg de simvastatine versus 5,1 % des patients recevantun placebo). L'incidence des atteintes musculaires a été < 0,1 % chez lespatients traités par 40 mg de simvastatine. Une élévation des transaminases(> 3 x LSN confirmée par une seconde analyse) est survenue chez 0,21 % (n= 21) des patients traités par 40 mg de simvastatine comparé à 0,09 % (n =9) des patients recevant un placebo.

La fréquence des effets indésirables a été classée selon les critèressuivants : très fréquent (> 1/10), fréquent (≥1/100 ; < 1/10), peufréquent (≥ 1/1 000 ; < 1/100), rare (≥ 1/10 000 ; < 1/1 000),très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles).

Rare : anémie.

Très rare : anaphylaxie.

Très rare : insomnies.

Indéterminé : dépression.

Rare : céphalées, paresthésies, vertiges, neuropathie périphérique,ne­uropathie périphérique.

Très rare : troubles de la mémoire.

Rare : vision trouble, défauts visuels.

Rare : constipation, douleurs abdominales, flatulence, dyspepsie, diarrhée,nausées, vomissements, pancréatite.

Rare : hépatite/ictère.

Très rare : insuffisance hépatique fatale ou non fatale.

Rare : rash, prurit, alopécie.

Très rare : éruption lichénoïde.

Rare : atteintes musculaires* (incluant la myosite), rhabdomyolyse avec ousans insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.4), myalgies, crampesmusculaires.

* dans un essai clinique, les atteintes musculaires sont apparues engénéral chez les patients traités par 80 mg/jour de simvastatine contre chezceux traités par 20 mg/jour de simvastatine (1.0 % versus 0,02 %,respec­tivement) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Très rare : déchirure musculaire.

Indéterminé : tendinopathie, parfois compliquée par une rupture, myopathienécrosante à médiation auto-immune (voir rubrique 4.4).

Très rare : gynécomastie.

Indéterminé : dysfonctionnement de l’érection.

Rare : asthénie.

Un syndrome d'hypersensibilité apparent a été rarement rapporté,comportant certains éléments suivants : angio-oedème, syndrome lupique,pseudo­polyarthrite rhizomélique, dermatomyosite, vascularite,throm­bocytopénie, éosinophilie, accélération de la vitesse desédimentation, arthrite et arthralgie, urticaire, photosensibilité, fièvre,bouffées vasomotrices, dyspnée et malaise.

Rare : élévations des transaminases sériques (alanine aminotransféra­se,aspartate aminotransférase, g-glutamyl transpeptidase) (voir rubrique4.4 Effets hépatiques), élévation des phosphatases alcalines, élévationdes taux sériques de CK (voir rubrique 4.4).

Des élévations des taux d’hémoglobine glycosylée (HbA1C) et de laglycémie à jeun ont été rapportées avec certaines statines, dont lasimvastatine.

De rares cas de déficience cognitive ont été rapportés (tels que perte demémoire, oubli, amnésie, troubles mnésiques, confusion) associés autraitement par statine, dont la simvastatine. Les cas rapportés sontgénéralement non graves, et réversibles après arrêt du traitement parstatine, avec des délais variables d’apparition des symptômes (de 1 jour àdes années) et de disparition des symptômes (moyenne de 3 semaines).

Les effets indésirables additionnels suivants ont été rapportés aveccertaines statines :

· troubles du sommeil incluant des cauchemars,

· troubles sexuels,

· cas exceptionnels de pneumopathies interstitielles, en particulier en casde traitement à long terme (voir rubrique 4.4),

· diabète : La fréquence dépend de la présence ou non de facteurs derisques (glycémie à jeun ³ 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m², augmentation dutaux des triglycérides, antécédents hypertension artérielle).

Au cours d’une étude de 48 semaines incluant des enfants et desadolescents (garçons au stade II ou plus de Tanner et filles au moins un anaprès l’apparition des premières règles) de 10 à 17 ans atteintsd’hyper­cholestérolémie familiale hétérozygote (n = 175), le profil desécurité et de tolérabilité dans le groupe traité par la simvastatine aété généralement similaire à celui du groupe traité par placebo. Leseffets à long terme sur la maturation physique, intellectuelle et sexuelle sontinconnus. Les données actuelles disponibles après un an de traitement ne sontpas suffisantes (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

A ce jour, quelques cas de surdosage ont été rapportés; la dose maximaleprise était de 3,6 g. Tous les patients ont guéri sans séquelle. Il n'existeaucun traitement spécifique en cas de surdosage; des mesures thérapeutiques­générales (symptomatiques et de soutien) doivent être prises.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, codeATC : C10AA01

Après administration orale, la simvastatine, lactone inactive, esthydrolysée dans le foie en forme béta-hydroxyacide active, douée d'unepuissante activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase(3 hydroxy-3 méthylglutaryl CoA réductase). Cette enzyme catalyse latransformation de l'HMG-CoA en mévalonate, étape précoce et limitante de labiosynthèse du cholestérol.

La simvastatine abaisse les concentrations du LDL-C qu'elles soient normalesou élevées. Les LDL sont formées à partir de protéines de très faibledensité (VLDL) et sont catabolisées principalement par le récepteur LDL dehaute affinité. Le mécanisme d'action par lequel la simvastatine fait baisserles LDL peut impliquer à la fois une réduction des concentrations decholestérol VLDL (VLDL-C) et une induction des récepteurs LDL, ce qui provoqueune diminution de la production du LDL-C et une augmentation de son catabolisme.L'a­polipoprotéine B diminue également de façon considérable lors d'untraitement par la simvastatine. En outre, la simvastatine augmente modérémentle HDL-C et réduit les TG plasmatiques. Il en résulte une diminution desrapports cholestérol total/HDL-C et LDL-C/HDL-C.

Risque élevé de maladie coronaire ou maladie coronaire existante

Dans HPS (Heart Protection Study), les effets du traitement par lasimvastatine ont été évalués chez 20 536 patients (âgés de 40 à80 ans), avec ou sans hyperlipidémie, ayant une maladie coronaire, une autrepathologie artérielle occlusive ou un diabète. Dans cette étude,10 269 pa­tients ont été traités par 40 mg de simvastatine/jour et10 267 ont reçu un placebo, sur une durée moyenne de 5 ans. A l'inclusion,6 793 pa­tients (33 %) avaient une valeur de LDL-C inférieure à 1,16 g/L,5 06­3 patients (25 %) avaient une valeur comprise entre 1,16 g/L et1,35 g/L, et 8 680 patients (42 %) avaient une valeur supérieure à1,35 g/L.

Le traitement par 40 mg/jour de simvastatine, comparé à un placebo, asignificativement (p = 0,0003) réduit le risque de mortalité totale chez lespatients traités par simvastatine (12,9 %, 1 328 patients) par rapport auplacebo (14,7 %, 1 507 patients) ; en relation avec une réduction de 18 %des décès coronariens, respectivement de 5,7 % (587 patients) versus 6,9 %(707 patients) ; p = 0,0005 soit une réduction du risque absolu de 1,2 %. Laréduction des décès d'origine non vasculaire n'a pas été statistiquemen­tsignificative. La simvastatine a également réduit de 27 % (p < 0,0001) lerisque d'événements coronariens majeurs (critère combiné comprenantinfarctus du myocarde non fatals ou décès coronariens).

La simvastatine a réduit de 30 % (p < 0,0001) la nécessité de recourirà des interventions de revascularisation coronarienne (y compris pontagesaorto-coronaires et angioplasties coronaires transluminales percutanées) et de16 % (p = 0,006) les interventions de revascularisation périphériques etautres non coronariennes. La simvastatine a réduit de 25 % (p < 0,0001) lerisque d'accident vasculaire cérébral (AVC) en relation avec la réduction de30 % du risque d'AVC ischémiques (p < 0,0001). De plus, dans le sous-groupede patients diabétiques, la simvastatine a réduit de 21 % (p = 0,0293) lerisque de développer des complications macrovasculaires, incluant lesinterventions de revascularisation périphérique (chirurgie ou angioplastie),les amputations des membres inférieurs, ou les ulcères de jambe. La réductionpropor­tionnelle du taux d'événements a été cohérente dans chacun dessous-groupes de patients étudiés y compris notamment les patients noncoronariens mais ayant une pathologie artérielle cérébrovasculaire oupériphérique, les hommes et les femmes, les patients âgés à l'inclusiondans l'étude de moins de 70 ans ou ceux de plus de 70 ans, les patients ayantune hypertension artérielle ou ceux n'en ayant pas, et en particulier lespatients ayant un taux de cholestérol-LDL inférieur à 3,0 mmol/L àl'inclusion.

Dans l'étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), l'effet dutraitement par la simvastatine sur la mortalité totale a été évalué chez4 444 patients coronariens et ayant un cholestérol total basal de 2,12 à3,09 g/L (5,5 à 8,0 mmol/L). Dans cette étude multicentrique, randomiséeen double aveugle contrôlée versus placebo, les patients ayant une angine depoitrine ou un antécédent d'infarctus du myocarde (IDM) ont été traités parun régime, les traitements usuels et soit par 20–40 mg de simvastatine/jour(n = 2 221) soit par un placebo (n = 2 223) sur une durée médiane de suivide 5,4 ans. La simvastatine a réduit le risque de mortalité de 30 %(réduction du risque absolu de 3,3 %). Le risque des décès coronariens aété réduit de 42 % (réduction du risque absolu de 3,5 %). De plus, lasimvastatine a diminuée de 34 % le risque d'événements coronariens majeurs(décès coronariens plus infarctus du myocarde non fatals validés lors del'hospitalisation et les IDM silencieux). De plus, la simvastatine asignificativement réduit de 28 % le risque d'événements vasculairescé­rébraux fatals et non fatals (AVC et accidents ischémiques transitoires).Pour la mortalité non cardiovasculaire, aucune différence statistiquemen­tsignificative n'a été observée entre les groupes.

L’étude SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions inCholesterol and Homocysteine) a évalué l’effet du traitement par 80 mg desimvastatine contre 20 mg (suivi moyen : 6,7 ans) sur les évènementsvas­culaires majeurs (EVM : maladie coronaires fatale, infarctus du myocarde nonfatal, procédure de revascularisation coronaire, AVC fatal ou non, ouprocédure de revascularisation périphérique) chez 12 064 patients ayant euun infarctus du myocarde dans le passé. Il n’y a pas eu de différencesig­nificative de l’incidence des EVM entre les deux groupes ; 20 mg desimvastatine (n = 1 553 ; 25,7 %) contre 80 mg de simvastatine (n = 1477 ;24,5 %) ; RR 0,94 %, 95 % CI : 0,88 to 1,01. La différence absolue entrele LDL-cholestérol entre les deux groupes au cours de l’étude a été de0,35 ± 0,01 mmol/L. Les profils de sécurité étaient similaires entre lesdeux groupes de traitements exceptés pour l’incidence des atteintesmuscu­laires : environ 1,0 % pour les patients traités par 80 mg desimvastatine contre 0,02 % pour les patients traités par 20 mg desimvastatine. Environ la moitié de ces cas d’atteintes musculaires sontapparus dans la première année de traitement. La fréquence des atteintesmuscu­laires chaque année suivante de traitement était d’environ de0,1 %.

Hypercholesté­rolémie primaire et hyperlipidémie combinée

Dans les études comparatives d'efficacité et de sécurité d'emploi de lasimvastatine à 10, 20, 40 et 80 mg/jour chez les patientshyper­cholestérolémi­ques, les réductions moyennes du LDL-C ont étérespectivement de 30, 38, 41 et 47 %. Les réductions médianes destriglycérides ont été respectivement de 28 et 33 % (placebo : 2 %), et lesaugmentations moyennes du HDL-C ont été respectivement de 13 et de 16 %(placebo : 3 %).

Au cours d’une étude en double aveugle contrôlée par placebo,175 pa­tients (99 garçons de stade II ou supérieur de Tanner et 76 filles aumoins un an après l’apparition des premières règles) de 10 à 17 ans(âge moyen 14,1 ans) atteints d’hypercholes­térolémie familialehété­rozygote ont été randomisés dans un groupe simvastatine ou placebo pourune durée de 24 semaines (étude de base). L’inclusion à l’étudenécessitait une concentration initiale de cholestérol LDL entre 160 et400 mg/dL et au moins un parent ayant une concentration de cholestérol LDL> 189 mg/dL. La dose de simvastatine (une fois par jour, le soir) a été de10 mg pendant les 8 premières semaines, 20 mg pendant les 8 semainessuivantes puis 40 mg par la suite. Au cours d’une extension de 24 semaines,144 pa­tients ont choisi de poursuivre le traitement et ont reçu 40 mg desimvastatine ou un placebo.

La simvastatine a significativement réduit les concentrations plasmatiquesde cholestérol LDL, de TG et d’Apo B. Les résultats de l’extension à48 semaines ont été comparables aux résultats de l’étude de base. Après24 semaines de traitement, la concentration moyenne de cholestérol LDL obtenueétait de 124,9 mg/dL (valeurs extrêmes : 64,0 – 289,0 mg/dL) dans legroupe simvastatine 40 mg contre 207,8 mg/dL (valeurs extrêmes : 128,0 –334,0 mg/dL) dans le groupe placebo.

Après 24 semaines de traitement par la simvastatine (à des doses passantde 10 à 20 puis à 40 mg par jour à des intervalles de 8 semaines), lasimvastatine a diminué les concentrations moyennes de cholestérol LDL de36,8 % (placebo : augmentation de 1,1 % par rapport aux valeurs initiales),d’Apo B de 32,4 % (placebo : 0,5 %) et les concentrations médianes TG de7,9 % (placebo : 3,2 %) et elle a augmenté les concentrations moyennes decholestérol HDL de 8,3 % (placebo : 3,6 %). Les bénéfices à long terme dela simvastatine sur les événements cardio-vasculaires chez les enfantsatteints d’hypercholes­térolémie familiale hétérozygote sontinconnus.

La sécurité et l’efficacité de doses supérieures à 40 mg par journ’ont pas été étudiées chez l’enfant atteintd’hyper­cholestérolémie familiale hétérozygote. L’efficacité à longterme du traitement par la simvastatine dans l’enfance pour réduire lamorbidité et la mortalité à l’âge adulte n’a pas été établie.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La simvastatine est une lactone inactive, facilement hydrolysée in vivo enun métabolite bêta-hydroxyacide, puissant inhibiteur de l'HMG-CoA réductase.L'hy­drolyse a lieu principalement dans le foie ; le taux d'hydrolyse plasmatiqueest très faible.

Les propriétés pharmacocinétiques ont été évaluées chez les adultes.Aucune donnée pharmacocinétiques chez les enfants et adolescents n’estdisponible.

Chez l'homme, la simvastatine est bien absorbée et subit une trèsimportante captation hépatique lors du premier passage. La captation par lefoie dépend du flux sanguin hépatique. Le foie est le principal site d'actionde la forme active. Après une dose orale de simvastatine, la disponibilité dumétabolite bêta-hydroxyacide au niveau de la circulation systémique s'estavérée être inférieure à 5 % de la dose ingérée.

La concentration plasmatique maximale des inhibiteurs actifs est atteinteenviron 1 à 2 heures après la prise de simvastatine. La prise simultanéed'a­liments ne modifie pas l'absorption.

Les données pharmacocinétiques d'une dose unique et de doses multiples desimvastatine ont montré l'absence d'accumulation du médicament aprèsadministra­tions répétées.

La liaison aux protéines plasmatiques de la simvastatine et de sonmétabolite actif est > 95 %.

La simvastatine est un substrat du CYP3A4 (voir rubriques 4.3 et 4.5). Lesprincipaux métabolites de la simvastatine présents dans le plasma humain sontle bêta-hydroxyacide et quatre autres métabolites actifs. Après une doseorale de simvastatine radioactive chez l'homme, 13 % de la radioactivité sontéliminés dans les urines et 60 % dans les selles dans les 96 heures. Laquantité retrouvée dans les selles représente les équivalents du médicamentabsorbé excrétés par la bile ainsi que le médicament non absorbé. Aprèsinjection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, sa demi-vie a étéenviron de 1,9 heure. En moyenne, seul 0,3 % de la dose IV a été éliminédans les urines sous forme d'inhibiteurs.

La simvastatine est capturée activement dans les hépatocytes par letransporteur OATP1B1.

La simvastatine est un substrat du transporteur d’efflux de la BCRP.

Polymorphisme SLCO1B1

Chez les porteurs de l’allèle c.521T>C du gène SLCO1B1, l’activitédu OATP1B1 est réduite. L’exposition moyenne (ASC) du principal métaboliteactif, la simvastatine acide, est de 120 % chez les porteurs hétérozygotes(CT) de l’allèle C et de 221 % chez les porteurs homozygotes (CC) parrapport à celle du génotype le plus fréquent (TT). La fréquence del’allèle C est de 18 % dans la population européenne. Les patientsprésentant un polymorphisme du SLCO1B1 présentent un risque plus élevéd’exposition de la simvastatine, qui pourrait engendrer un risque accru derhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Sur la base des études animales classiques de pharmacodynamie, de toxicitéà doses répétées, de génotoxicité et de cancérogénèse, le patientn'encourt aucun autre risque que ceux liés au mécanisme pharmacologique. Auxdoses maximales tolérées à la fois chez le rat et le lapin, la simvastatinen'a entraîné aucune malformation fœtale, et n'a eu aucun effet sur lafertilité, la reproduction ou le développement néonatal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïsprégélatinisé, butylhydroxyanisole (E320), stéarate de magnésium, acideascorbique, acide citrique monohydraté.

Pelliculage : opadry rose 33G24690 [triacétine, hypromellose (E464), oxydede fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), lactose monohydraté, dioxyde detitane (E171), macrogol 3350].

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Flacon PEHD :

Après première ouverture : 6 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 20, 28, 30, 50, 98, 100, 105 ou 120 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

250 comprimés dans un flacon PEHD (flacon PEHD avec bouchon à vis avecsécurité enfant contenant un dessicant).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 367 018 4 7 : 10 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 367 019 0 8 : 20 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 367 020 9 7 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 367 021 5 8 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 566 621 2 8 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 566 622 9 6 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 550 198 9 3 : 105 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 550 199 0 9 : 120 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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