SINEMET 100 mg/10 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SINEMET 100 mg/10 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lévodopa.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........100,00 mg

Carbidopaanhy­dre..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......10,00 mg

sous forme de carbidopamono­hydratée.....­.............­.............­.............­.............­.............­.......10,80 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Ovale et tacheté bleu foncé, avec « 647 » et une barre de confort surune face, et uni sur l’autre face. La barre de cassure permet seulement defaciliter la prise du comprimé et n’est pas destinée à briser le compriméen deux doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Maladie de Parkinson et syndromes parkinsoniens d’origineneuro­dégénérative.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par SINEMET doit être débuté progressivement, la dosed’entretien sera atteinte par paliers en recherchant la dose minimaleefficace. La posologie quotidienne optimale est individuelle.

Traitement initial

Il est conseillé de débuter le traitement par la dose la plus faiblepossible.

Au début de la maladie, il est recommandé de commencer le traitement par125 mg/12,5 mg voire 50 mg/5 mg de lévodopa/carbidopa. Dès qu’il estétabli que le patient tolère bien ce premier dosage, il peut être augmentélentement et très progressivement, par paliers (125 mg/12,5 mg ou 50 mg/5 mgde lévodopa/carbidopa tous les jours ou tous les deux jours) jusqu’à ce quela posologie optimale ait été atteinte.

A noter : SINEMET 100 mg/10 mg, comprimé ne permet pas d’utiliser uneposologie de 50 mg/5 mg de lévodopa/carbidopa. Si une telle posologie estrecommandée, utiliser une formulation commercialisée de lévodopa/carbi­dopa100 mg/10 mg en comprimés sécables.

L’absence de réponse clinique ou une réponse clinique insuffisante(in­férieure à 30% d’amélioration du score moteur de l’UPDRS) doit faireremettre en question le diagnostic et suspecter une autre étiologie qu’unemaladie de Parkinson idiopathique.

Traitement d’entretien

La dose optimale est strictement individuelle. Chez la plupart des patients,la posologie d’entretien peut varier de 3 à 6 comprimés de SINEMET250 mg/25 mg par jour sans dépasser 8 comprimés par jour. Il ne faut pasaugmenter la dose quotidienne si des mouvements anormaux apparaissent(sur­dosage), on doit même la diminuer légèrement s’ils persistent. Quandces effets auront disparu ou seront atténués on pourra à nouveau augmenterles doses si les signes parkinsoniens redeviennent gênants, quitte à suivreune progression plus lente.

Chez les patients présentant des fluctuations d’efficacité de type fin dedose, ou des mouvements anormaux, il est justifié de fractionner les prises deSINEMET au cours de la journée, d’utiliser les différentes formesgaléniques ou d’adjoindre un autre antiparkinsonien. Le nombre de prises etleur répartition au cours de la journée doivent être ajustésindivi­duellement pour obtenir un effet optimal.

Observations particulières

Chez les sujets âgés, le traitement doit être adapté avec attention.

Les patients traités par d’autres antiparkinsoniens peuvent recevoirSINEMET. Dans ce cas, pendant l’installation du traitement par SINEMET etl’apparition de ses effets thérapeutiques, il peut être nécessaire deréduire la posologie des autres médicaments ou de les supprimerprogres­sivement. A l’inverse, l’introduction d’un autre antiparkinsoni­en(IMAO B, ICOMT, agoniste dopaminergique), en augmentant l’effet de SINEMETpeut amener à baisser la dose de lévodopa.

Quand on veut substituer SINEMET à une association de lévodopa et d’unautre inhibiteur de la décarboxylase, il faut interrompre le traitement aumoins 12 heures avant d’administrer SINEMET. Commencer par une posologie deSINEMET qui apporte la même quantité d’association lévodopa-inhibiteur dela décarboxylase.

Après une intervention chirurgicale sous anesthésie générale, letraitement sera repris à la dose antérieure, sauf si le malade a été dansl’impossibilité d’absorber les comprimés pendant plus de 4–5 jours,auquel cas le traitement sera repris en augmentant lentement la posologiejusqu’à la dose antérieurement prescrite.

La barre de cassure du comprimé permet seulement de le briser plusfacilement afin d’en faciliter la prise et non pas de le diviser en doseségales. Si le comprimé est brisé, il doit être pris dans sa totalité.

Les patients doivent être informés que, si le comprimé se casselorsqu’il est retiré de l’emballage, il ne doit être pris que si lecomprimé entier peut être avalé. Si ce n’est pas le cas, les morceaux ducomprimé cassé doivent être jetés et un autre comprimé doit être retiréde l’emballage.

L’administration d’une dose partielle peut entraîner une aggravation dessymptômes.

L’absorption de SINEMET peut être modifiée par la prise des repas. Il estrecommandé, autant que possible, de prendre SINEMET à la fin du repas, ou entous cas, avec un peu de nourriture.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la lévodopa, à la carbidopa ou à l’un desexcipients, mentionnés à la rubrique 6.1,

· Psychoses graves, confusion mentale,

· Accidents cardiaques avec angor et troubles du rythme récents,

· Glaucome à angle fermé,

· En association à la réserpine (voir rubrique 4.5),

· En association aux neuroleptiques antiémétiques (voirrubrique 4.5),

· En association à la tétrabénazine (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Surveillance médicale attentive y compris hospitalisation éventuelle endébut de traitement chez les malades ayant des antécédents ou desmanifestations de :

· troubles psychiques : risque d’aggravation. En cas de détériorationin­tellectuelle importante, le traitement par la lévodopa doit être maintenu àla dose minimale efficace,

· affections cardiaques (insuffisance coronaire, troubles du rythme,insuffisance cardiaque),

· hypotension artérielle orthostatique. L’étiologie doit êtrerecherchée avant l’instauration du traitement (elle est souvent iatrogène).Des mesures simples doivent être conseillées (par exemple : augmentation del’apport hydrosodique, port de bas de contention). Le traitementmédi­camenteux est indiqué en cas d’hypotension artérielle orthostatique­symptomatique,

· ulcères gastro-duodénaux (différer le début du traitement en cas depoussée ulcéreuse en cours).

Une somnolence et des accès de sommeil d’apparition soudaine ont étérapportés lors du traitement par la lévodopa. Un endormissement soudainpendant les activités quotidiennes, dans certains cas sans prodromes, a ététrès rarement rapporté. Les patients doivent être informés de lapossibilité de survenue de ces effets et ils doivent être avertis de semontrer prudents lors de la conduite automobile ou l’utilisation des machinespendant le traitement par la lévodopa. Les patients ayant présenté unesomnolence ou des accès de sommeil d’apparition soudaine ne doivent pasconduire de véhicules ou utiliser des machines. Une réduction des doses ou unarrêt du traitement peut être envisagé.

Administration prudente en cas de glaucome à angle ouvert. Une surveillanceré­gulière de la pression intra-oculaire est conseillée, la lévodopa pouvantthéori­quement entraîner une augmentation de la pression intra-oculaire.

En début de traitement, éviter l’interruption brutale des médicamentsan­tiparkinsoniens anticholinergiques usuels, éventuellement reçus par lemalade.

Le traitement par SINEMET ne doit pas être interrompu brutalement. Une telleinterruption du traitement peut entraîner l’équivalent d’un « syndromemalin des neuroleptiques » (hyperthermie, rigidité musculaire, troublespsychiques, augmentation de la créatinine phosphokinase sérique) qui peutmenacer le pronostic vital. Après évaluation, le traitement par SINEMET peutéventuellement être repris.

Des études épidémiologiques ont montré que les patients atteints de lamaladie de Parkinson ont un risque plus élevé (2 à approximativement 6 foissupérieur) de développer un mélanome que le reste de la population. Il n’ya pas de relation de cause à effet claire entre la maladie de Parkinson oud’autres facteurs, tels que les médicaments utilisés pour traiter cettemaladie, et l’augmentation observée du risque.

Le Syndrome de Dysrégulation Dopaminergique (SDD) est un trouble addictifrésultant en une utilisation abusive du produit, observé chez certainspatients traités par carbidopa/lévodopa. Avant l’initiation du traitement,les patients et les soignants doivent être avertis du risque potentiel dedévelopper un SDD (voir aussi rubrique 4.8).

Troubles du contrôle des pulsions

L’apparition de troubles du contrôle des pulsions doit êtrerégulièrement surveillée chez les patients. Les patients et le personnelsoignant doivent être informés des symptômes comportementaux de troubles ducontrôle des pulsions tels que : jeu pathologique (compulsion au jeu),augmentation de la libido, hypersexualité, dépenses ou achats compulsifs,con­sommation excessive de nourriture et troubles du comportement alimentaire,qui peuvent apparaître chez des patients traités par des agonistesdopa­minergiques et/ou des traitements dopaminergiques contenant de la lévodopaincluant SINEMET. Une modification du traitement doit être envisagée si detels symptômes apparaissent.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Neuroleptiques antiémétiques

Antagonisme réciproque de la lévodopa et des neuroleptiques.

Utiliser un antiémétique dénué d’effets extrapyramidaux.

+ Réserpine

Inhibition des effets de la lévodopa.

+ Tétrabénazine

Antagonisme réciproque entre la lévodopa et la tétrabénazine.

+ Neuroleptiques antipsychotiques (sauf clozapine)

Antagonisme réciproque de la lévodopa et des neuroleptiques.

Chez le patient parkinsonien, utiliser les doses minimales efficaces dechacun des deux médicaments.

+ Fer

Diminution de l’absorption digestive de la lévodopa.

Prendre les sels de fer à distance de la lévodopa (plus de deux heures sipossible).

+ Méthyldopa

Augmentation de l’activité de la lévodopa mais également de ses effetsindésirables ; majoration de l’effet antihypertenseur de la méthyldopa.

Surveillance clinique et éventuellement diminution des doses delévodopa.

+ IMAO-B sélectif (sélégiline)

Augmentation du risque d’hypotension orthostatique.

+ IMAO non sélectifs

Potentialisation des effets pharmacologiques, et notamment tensionnels, parinhibition du métabolisme des catécholamines formées dans le secteurextracé­rébral. L’association de la L-dopa avec des inhibiteurs de ladopa-décarboxylase (IDC) rend cette interaction peu probable.

+ Spiramycine

Inhibition de l’absorption de la carbidopa avec diminution desconcentrations plasmatiques de la lévodopa.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de lalévodopa.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence un effettératogène.

En clinique, il n’existe pas actuellement de données suffisammentper­tinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique del’association lévodopa-carbidopa lorsqu’elle est administrée pendant lagrossesse.

En conséquence, si cela est possible, différer la mise en route del’association lévodopa-carbidopa au-delà du premier trimestre. En casd’impossibilité ou de traitement instauré préalablement à la grossesse,une surveillance prénatale soigneuse est nécessaire.

En raison du passage dans le lait de la lévodopa, l’allaitement estdéconseillé en cas de traitement par SINEMET.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’attention des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machinesdoit être attirée sur la possibilité de manifestations vertigineuses liéesà l’utilisation de ce médicament. Les patients traités par la lévodopaprésentant une somnolence et/ou des accès de sommeil d’apparition soudaine,doivent être informés qu’ils ne doivent pas conduire de véhicules niexercer une activité où une altération de leur vigilance pourrait les exposereux-mêmes ou d’autres personnes à un risque d’accident grave ou de décès(par exemple l’utilisation de machines) jusqu’à la disparition de ceseffets (voir rubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables

Les événements indésirables suivants ont été rapportés au coursd’études cliniques ou après la commercialisation. La fréquence de cesévénements est considérée comme inconnue (ne peut pas être estimée àpartir des données disponibles).

Affections cardiaques :

· Troubles du rythme cardiaque.

· Palpitations.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

· Très rares cas d’anémie, de thrombopénie et de leucopénie.

Affections du système nerveux :

· Des dyskinésies (ou mouvements anormaux), essentiellement de typechoréo-athétosique, dès le début du traitement. Les dyskinésies et lesdystonies survenant au long cours témoignent d'une variation de la sensibilitédes récepteurs dopaminergiques. La résurgence des symptômes dont l'akinésiede fin de dose traduit la progression de la maladie.

· Une somnolence a été rapportée lors du traitement par la lévodopa.Dans de très rares cas une somnolence diurne excessive et des accès de sommeild'apparition soudaine ont été rapportés.

· Episodes bradykinétiques (phénomène on/off), vertiges, troubles de lamarche, céphalées, paresthésies, syncope.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

· Cas isolés de dyspnée.

Affections gastrointestinales :

· Des troubles digestifs, surtout pendant la période d'ajustementpo­sologique : nausées, vomissements, sécheresse de la bouche, constipation oudiarrhées.

· Coloration noire de la salive.

· Hémorragie gastrointestinale, douleur abdominale, dyspepsie.

Affections du rein et des voies urinaires :

· Tardivement peuvent apparaître : rétention ou incontinence urinaire,coloration noire de l’urine.

Affections de la peau et du tissu sous cutané :

· Très rares cas d'allergie cutanée (rash, prurit, urticaire), colorationnoire de la sueur.

· Alopécie, purpura rhumatoïde (maladie de Henoch-Schönlein).

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

· Mouvements involontaires.

· Crampes musculaires, dystonie musculaire.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

· Anorexie.

Affections vasculaires :

· Hypotension artérielle orthostatique.

· Hypertension artérielle.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

· Fluctuation d’effets.

· Fatigue, douleur thoracique, syndrome malin analogue à celui desneuroleptiques.

Affections psychiatriques :

· Syndrome de dysrégulation dopaminergique

Le Syndrome de Dysrégulation Dopaminergique (SDD) est un trouble addictifobservé chez certains patients traités par carbidopa/lévodopa. Les patientsatteints d’un tel syndrome montrent une utilisation abusive compulsive dumédicament dopaminergique au-delà des doses nécessaires pour contrôler lessymptômes moteurs, ce qui peut entraîner dans certains cas des dyskinésiessévères notamment (voir aussi rubrique 4.4).

· Troubles du contrôle des pulsions

Des symptômes tels que : jeu pathologique (compulsion au jeu),hypersexu­alité, augmentation de la libido, dépenses ou achats compulsifs,con­sommation excessive de nourriture et troubles du comportement alimentairepeuvent apparaître chez des patients traités par des agonistes dopaminergiqu­eset/ou par d’autres traitements dopaminergiques contenant de la lévodopaincluant SINEMET (voir rubrique 4.4).

· Des troubles psychiques dès le début du traitement notamment chez lessujets présentant des antécédents de tels troubles : manifestation­sparanoïdes, confusion, hallucinations, délire, anxiété, troubles du sommeil(insomnies, somnolence et cauchemars).

· Anomalies du rêve, insomnie, délire.

· Dépression avec ou sans tendance suicidaire, agitation,déso­rientation.

Il est possible de limiter considérablement les troubles survenant en débutde traitement en commençant progressivement.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les accidents de surdosage connus à la lévodopa sontextrêmemen­t rares.

Il semble toutefois que l'on puisse dresser le tableau cliniquesuivant :

· disparition totale des signes parkinsoniens,

· hypertension artérielle initiale, suivie rapidement d'une hypotensiond'une durée de quelques heures et prolongée par une hypotensionor­thostatique,

· tachycardie sinusale,

· confusion mentale,

· insomnie,

· anorexie,

· nausées, vomissements.

Les effets de ce surdosage durent environ une semaine. Les traitements en ontété symptomatiques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIPARKINSONIEN DOPAMINERGIQUE, code ATC :N04BA02.

Le déficit en dopamine dans les noyaux gris centraux est la principaleanomalie biochimique de la maladie de Parkinson. La lévodopa apportée par voiedigestive, puis sanguine, passe dans le tissu cérébral et par satransformation en dopamine vient pallier ce déficit. Le traitement à viséesubstitutive est efficace sur l'akinésie ainsi que sur la rigidité. Letremblement est moins favorablement influencé et d'une façon plus tardive.

La carbidopa, inhibiteur de la décarboxylase périphérique, permet uneréduction de la quantité de lévodopa ingérée pour un effet thérapeutique­équivalent ou supérieur. La décarboxylation périphérique étant inhibée,cette efficacité est obtenue de façon plus rapide et s'accompagne d'unediminution des effets secondaires périphériques (nausées, hypotensionor­thostatique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La lévodopa est un acide aminé, précurseur physiologique de ladopamine.

Rapidement absorbée au niveau du tube digestif, la lévodopa esttransformée principalement en dopamine sous l'intervention de ladopadécarboxylase périphérique. L'acidité gastrique, la prise simultanéed'a­liments, les repas riches en protéines ou en certains acides aminésretardent la résorption du produit et diminuent son pic plasmatique.

Seule une faible quantité intacte de la lévodopa ingérée franchit labarrière hématoencéphalique pour être transformée en dopamine sous l'actionde la dopadécarboxylase cérébrale.

La demi-vie varie de 1 à 3 heures.

80 % de la dose de lévodopa est excrétée par le rein en 24 heures sousforme de métabolites de la dopamine. Ceux-ci peuvent colorer les urines enbrun-noir sans signification pathologique.

Après absorption la carbidopa présente un pic plasmatique en une heure etdemie à cinq heures chez le parkinsonien.

La carbidopa est rapidement métabolisée en au moins deux métabolites. Laprésence de carbidopa modifie le métabolisme de la lévodopa en empêchant sadécarboxylation périphérique en dopamine permettant ainsi le passage d'uneplus grande quantité de dopa dans le compartiment cérébral.

Aux doses thérapeutiques, la carbidopa ne traverse pas la barrièrehémato­méningée.

Après administration orale indépendante, la demi-vie de la carbidopa estd'environ 3 heures et celle de la lévodopa de 45 minutes. Lorsque lacarbidopa et la lévodopa sont administrées conjointement, la demi-vie de lalévodopa est prolongée jusqu'à environ 3 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs, amidon prégélatinisé, cellulose microcristalli­ne,indigotine (E132), stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

100 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC/Ny­lon).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ORGANON FRANCE

106 BOULEVARD HAUSSMANN

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 320 080 5 6 : 100 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/Ny­lon)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation : {JJ mois AAAA}

Date de dernier renouvellement :{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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