SINEMET LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SINEMET LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lévodopa.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............200,0 mg

Carbidopaanhy­dre..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........50,0 mg

Sous forme de carbidopamono­hydratée.....­.............­.............­.............­.............­.............­........54,0 mg

Pour un comprimé à libération prolongée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération prolongée.

Comprimé ovale, de couleur pêche, avec la mention « 521 » sur une face,et une barre sur l’autre face. La barre n’est pas destinée à briser lecomprimé (aucune fonction, voir rubrique 4.2, Mode d’administration).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Maladie de Parkinson et syndromes parkinsoniens d’origineneuro­dégénérative.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par SINEMET LP doit être débuté progressivement, la dosed'entretien sera atteinte par paliers en recherchant la dose minimale efficace.La posologie quotidienne optimale est individuelle.

Traitement initial

Il est conseillé de débuter le traitement par la dose la plus faiblepossible.

La posologie initiale de SINEMET LP ne devrait pas apporter environ plus de10 % de lévodopa en plus par jour par rapport à la posologie antérieure. Desposologies apportant jusqu'à 30 % de lévodopa en plus peuvent êtrenécessaires.

L'intervalle entre les prises devrait être compris entre 4 et 8 heurespendant les heures de veille.

Chez les patients ayant une maladie légère à modérée, la dose initialerecommandée est d'un comprimé de SINEMET LP deux ou trois fois par jour.

L'absence de réponse clinique ou une réponse clinique insuffisante(in­férieure à 30 % d'amélioration du score moteur de l'UPDRS) doit faireremettre en question le diagnostic et suspecter une autre étiologie qu'unemaladie de Parkinson idiopathique.

Le tableau ci-dessous peut aider à déterminer la posologie initiale du„SINEMET LP“ en cas de substitution au „SINEMET“ :

Traitement d'entretien

Comme avec les formes conventionnelles, l'ajustement posologique individueldoit être réalisé lentement et soigneusement en respectant un intervalle d'aumoins 3 jours entre chaque changement de posologie.

Lorsque l'on administre des doses de SINEMET LP à des intervallesin­férieurs à quatre heures ou lorsque les prises fractionnées ne sont paségales, il est conseillé d'administrer les plus faibles doses à la fin de lajournée.

Observations particulières

Chez les sujets âgés, le traitement doit être adapté avec attention.

Les patients traités par d'autres antiparkinsoniens peuvent recevoir SINEMETLP. Dans ce cas, pendant l'installation du traitement par SINEMET LP etl'apparition de ses effets thérapeutiques, il peut être nécessaire deréduire la posologie des autres médicaments ou de les supprimerprogres­sivement. A l'inverse, l'introduction d'un autre antiparkinsonien (IMAOB, ICOMT, agoniste dopaminergique), en augmentant l'effet du SINEMET LP peutamener à baisser la dose de lévodopa.

SINEMET LP est destiné aux patients présentant des fluctuations motricesmal contrôlées par la forme à libération conventionnelle et aux patientsprésentant des fluctuations en rapport avec des variations des tauxplasmatiques (par exemple, les dyskinésies liées au pic). La substitution duSINEMET conventionnel par SINEMET LP peut se faire du jour au lendemain. Chezles patients traités par lévodopa seule, il faut interrompre le traitement parla lévodopa au moins huit heures avant de commencer à administrer SINEMET LP.Chez certains patients, l'effet de la première dose matinale peut êtreretardé d'une heure par comparaison à la réponse habituellement obtenue avecle SINEMET conventionnel.

Après une intervention chirurgicale sous anesthésie générale, letraitement sera repris à la dose antérieure, sauf si le malade a été dansl'impossibilité d'absorber les comprimés pendant plus de 4–5 jours, auquelcas le traitement sera repris en augmentant lentement la posologie jusqu'à ladose antérieurement prescrite.

Le patient doit impérativement avaler les comprimés sans les mâcher, niles écraser, ni les couper.

Il est recommandé de prendre SINEMET LP au début des repas ou, en tout cas,avec un peu de nourriture.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la lévodopa, à la carbidopa ou à l'un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· Psychoses graves, confusion mentale,

· Accidents cardiaques avec angor et troubles du rythme récents,

· Glaucome à angle fermé,

· En association à la réserpine (voir rubrique 4.5),

· En association aux neuroleptiques antiémétiques (voirrubrique 4.5),

· En association à la tétrabénazine (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Surveillance médicale attentive y compris hospitalisation éventuelle endébut de traitement chez les malades ayant des antécédents ou desmanifestations de :

· troubles psychiques : risque d'aggravation. En cas de détériorationin­tellectuelle importante, le traitement par la lévodopa doit être maintenu àla dose minimale efficace,

· affections cardiaques (insuffisance coronaire, troubles du rythme,insuffisance cardiaque),

· hypotension artérielle orthostatique. L'étiologie doit être recherchéeavant l'instauration du traitement (elle est souvent iatrogène). Des mesuressimples doivent être conseillées (par exemple : augmentation de l'apporthydro­sodique, port de bas de contention). Le traitement médicamenteux estindiqué en cas d'hypotension artérielle orthostatique symptomatique,

· ulcères gastro-duodénaux (différer le début du traitement en cas depoussée ulcéreuse en cours).

Une somnolence et des accès de sommeil d'apparition soudaine ont étérapportés lors du traitement par lévodopa. Un endormissement soudain pendantles activités quotidiennes, dans certains cas sans prodromes, a été trèsrarement rapporté. Les patients doivent être informés de la possibilité desurvenue de ces effets et ils doivent être avertis de se montrer prudents lorsde la conduite automobile ou l'utilisation des machines pendant le traitementpar la lévodopa. Les patients ayant présenté une somnolence ou des accès desommeil d'apparition soudaine ne doivent pas conduire de véhicules ou utiliserdes machines. Une réduction des doses ou un arrêt du traitement peut êtreenvisagé.

Administration prudente en cas de glaucome à angle ouvert. Une surveillanceré­gulière de la pression intra-oculaire est conseillée, la lévodopa pouvantthéori­quement entraîner une augmentation de la pression intra-oculaire.

En début de traitement, éviter l'interruption brutale des médicamentsan­tiparkinsoniens anticholinergiques usuels, éventuellement reçus par lemalade.

Le traitement par SINEMET ne doit pas être interrompu brutalement. Une telleinterruption du traitement peut entraîner l'équivalent d'un „syndrome malindes neuroleptiques“ (hyperthermie, rigidité musculaire, troubles psychiques,au­gmentation de la créatinine phosphokinase sérique) qui peut menacer lepronostic vital. Après évaluation, le traitement par SINEMET peutéventuellement être repris.

Des études épidémiologiques ont montré que les patients atteints de lamaladie de Parkinson ont un risque plus élevé (2 à approximativement 6 foissupérieur) de développer un mélanome que le reste de la population. Il n'y apas de relation de cause à effet claire entre la maladie de Parkinson oud'autres facteurs, tels que les médicaments utilisés pour traiter cettemaladie, et l'augmentation observée du risque.

Le Syndrome de Dysrégulation Dopaminergique (SDD) est un trouble addictifrésultant en une utilisation abusive du produit, observé chez certainspatients traités par carbidopa/lévodopa. Avant l’initiation du traitement,les patients et les soignants doivent être avertis du risque potentiel dedévelopper un SDD (voir aussi rubrique 4.8).

Troubles du contrôle des pulsions

L’apparition de troubles du contrôle des pulsions doit êtrerégulièrement surveillée chez les patients. Les patients et le personnelsoignant doivent être informés des symptômes comportementaux de troubles ducontrôle des pulsions tels que : jeu pathologique (compulsion au jeu),augmentation de la libido, hypersexualité, dépenses ou achats compulsifs,con­sommation excessive de nourriture et troubles du comportement alimentaire,qui peuvent apparaître, chez des patients traités par des agonistesdopa­minergiques et/ou des traitements dopaminergiques contenant de la lévodopaincluant SINEMET LP. Une modification du traitement doit être envisagée si detels symptômes apparaissent.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Neuroleptiques antiémétiques

Antagonisme réciproque de la lévodopa et des neuroleptiques.

Utiliser un antiémétique dénué d'effets extrapyramidaux.

+ Réserpine

Inhibition des effets de la lévodopa.

+ Tétrabénazine

Antagonisme réciproque entre la lévodopa et la tétrabénazine.

+ Neuroleptiques antipsychotiques (sauf clozapine)

Antagonisme réciproque de la lévodopa et des neuroleptiques.

Chez le patient parkinsonien, utiliser les doses minimales efficaces dechacun des deux médicaments.

+ Fer

Diminution de l'absorption digestive de la lévodopa.

Prendre les sels de fer à distance de la lévodopa (plus de deux heures sipossible).

+ Méthyldopa

Augmentation de l'activité de la lévodopa mais également de ses effetsindésirables ; majoration de l'effet antihypertenseur de la méthyldopa.

Surveillance clinique et éventuellement diminution des doses delévodopa.

+ IMAO-B sélectif (sélégiline)

Augmentation du risque d'hypotension orthostatique.

+ IMAO non sélectifs

Potentialisation des effets pharmacologiques, et notamment tensionnels, parinhibition du métabolisme des catécholamines formées dans le secteurextracé­rébral. L'association de la L-dopa avec des inhibiteurs de ladopa-décarboxylase (IDC) rend cette interaction peu probable.

+ Spiramycine

Inhibition de l'absorption de la carbidopa avec diminution des concentration­splasmatiques de la lévodopa.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de lalévodopa.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effettératogène.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisammentper­tinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique del'association lévodopa-carbidopa lorsqu'elle est administrée pendant lagrossesse.

En conséquence, si cela est possible, différer la mise en route del'association lévodopa-carbidopa au-delà du premier trimestre. En casd'impossibilité ou de traitement instauré préalablement à la grossesse, unesurveillance prénatale soigneuse est nécessaire.

En raison du passage dans le lait de la lévodopa, l'allaitement estdéconseillé en cas de traitement par SINEMET LP.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'attention des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machinesdoit être attirée sur la possibilité de manifestations vertigineuses liéesà l'utilisation de ce médicament. Les patients traités par la lévodopaprésentant une somnolence et/ou des accès de sommeil d'apparition soudaine,doivent être informés qu'ils ne doivent pas conduire de véhicules ni exercerune activité où une altération de leur vigilance pourrait les exposereux-mêmes ou d'autres personnes à un risque d'accident grave ou de décès(par exemple l'utilisation de machines) jusqu'à la disparition de ces effets(voir rubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables

Les événements indésirables suivants ont été rapportés au coursd’études cliniques ou après la commercialisation. La fréquence de cesévénements est considérée comme inconnue (ne peut pas être estimée àpartir des données disponibles).

Affections cardiaques :

· Troubles du rythme cardiaque.

· Palpitations.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

· Très rares cas d’anémie, de thrombopénie et de leucopénie.

Affections du système nerveux :

· Des dyskinésies (ou mouvements anormaux), essentiellement de typechoréo-athétosique, dès le début du traitement. Les dyskinésies et lesdystonies survenant au long cours témoignent d'une variation de la sensibilitédes récepteurs dopaminergiques. La résurgence des symptômes dont l'akinésiede fin de dose traduit la progression de la maladie.

· Une somnolence a été rapportée lors du traitement par la lévodopa.Dans de très rares cas une somnolence diurne excessive et des accès de sommeild'apparition soudaine ont été rapportés.

· Episodes bradykinétiques (phénomène on/off), vertiges, troubles de lamarche, céphalées, paresthésies, syncope.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

· Cas isolés de dyspnée.

Affections gastrointestinales :

· Des troubles digestifs, surtout pendant la période d'ajustementpo­sologique : nausées, vomissements, sécheresse de la bouche, constipation oudiarrhées.

· Coloration noire de la salive.

· Hémorragie gastrointestinale, douleur abdominale, dyspepsie.

Affections du rein et des voies urinaires :

· Tardivement peuvent apparaître : rétention ou incontinence urinaire,coloration noire de l’urine.

Affections de la peau et du tissu sous cutané :

· Très rares cas d'allergie cutanée (rash, prurit, urticaire), colorationnoire de la sueur.

· Alopécie, purpura rhumatoïde (maladie de Henoch-Schönlein).

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

· Mouvements involontaires.

· Crampes musculaires, dystonie musculaire.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

· Anorexie.

Affections vasculaires :

· Hypotension artérielle orthostatique.

· Hypertension artérielle.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

· Fluctuation d’effets.

· Fatigue, douleur thoracique, syndrome malin analogue à celui desneuroleptiques.

Affections psychiatriques :

· Syndrome de dysrégulation dopaminergique

Le Syndrome de Dysrégulation Dopaminergique (SDD) est un trouble addictifobservé chez certains patients traités par carbidopa/lévodopa. Les patientsatteints d’un tel syndrome montrent une utilisation abusive compulsive dumédicament dopaminergique au-delà des doses nécessaires pour contrôler lessymptômes moteurs, ce qui peut entraîner dans certains cas des dyskinésiessévères notamment (voir aussi rubrique 4.4).

· Troubles du contrôle des pulsions

Des symptômes tels que : jeu pathologique (compulsion au jeu),hypersexu­alité, augmentation de la libido, dépenses ou achats compulsifs,con­sommation excessive de nourriture et troubles du comportement alimentairepeuvent apparaître chez des patients traités par des agonistes dopaminergiqu­eset/ou par d’autres traitements dopaminergiques contenant de la lévodopaincluant SINEMET LP (voir rubrique 4.4).

· Des troubles psychiques dès le début du traitement notamment chez lessujets présentant des antécédents de tels troubles : manifestation­sparanoïdes, confusion, hallucinations, délire, anxiété, troubles du sommeil(insomnies, somnolence et cauchemars).

· Anomalies du rêve, insomnie, délire.

· Dépression avec ou sans tendance suicidaire, agitation,déso­rientation.

Il est possible de limiter considérablement les troubles survenant en débutde traitement en commençant progressivement.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les accidents de surdosage connus à la lévodopa sontextrêmemen­t rares.

Il semble toutefois que l'on puisse dresser le tableau cliniquesuivant :

· disparition totale des signes parkinsoniens,

· hypertension artérielle initiale, suivie rapidement d'une hypotensiond'une durée de quelques heures et prolongée par une hypotensionor­thostatique,

· tachycardie sinusale,

· confusion mentale,

· insomnie,

· anorexie,

· nausées, vomissements.

Les effets de ce surdosage durent environ une semaine. Les traitements en ontété symptomatiques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIPARKINSONIEN DOPAMINERGIQUE, code ATC :N04BA03.

Le déficit en dopamine dans les noyaux gris centraux est la principaleanomalie biochimique de la maladie de Parkinson. La lévodopa apportée par voiedigestive, puis sanguine, passe dans le tissu cérébral et par satransformation en dopamine vient pallier ce déficit. Le traitement à viséesubstitutive est efficace sur l'akinésie ainsi que sur la rigidité. Letremblement est moins favorablement influencé et d'une façon plus tardive.

La carbidopa, inhibiteur de la décarboxylase périphérique, permet uneréduction de la quantité de lévodopa ingérée pour un effet thérapeutique­équivalent ou supérieur. La décarboxylation périphérique étant inhibée,cette efficacité est obtenue de façon plus rapide et s'accompagne d'unediminution des effets secondaires périphériques (nausées, hypotensionor­thostatique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La lévodopa est un acide aminé, précurseur physiologique de ladopamine.

Rapidement absorbée au niveau du tube digestif, la lévodopa esttransformée principalement en dopamine sous l'intervention de ladopadécarboxylase périphérique. L'acidité gastrique, la prise simultanéed'a­liments, les repas riches en protéines ou en certains acides aminésretardent la résorption du produit et diminuent son pic plasmatique.

Seule une faible quantité intacte de la lévodopa ingérée franchit labarrière hématoencéphalique pour être transformée en dopamine sous l'actionde la dopadécarboxylase cérébrale.

La demi-vie varie de 1 à 3 heures.

80 % de la dose de lévodopa est excrétée par le rein en 24 heures sousforme de métabolites de la dopamine. Ceux-ci peuvent colorer les urines enbrun-noir sans signification pathologique.

La carbidopa est rapidement métabolisée en au moins deux métabolites. Laprésence de carbidopa modifie le métabolisme de la lévodopa en empêchant sadécarboxylation périphérique en dopamine permettant ainsi le passage d'uneplus grande quantité de dopa dans le compartiment cérébral.

Aux doses thérapeutiques, la carbidopa ne traverse pas la barrièrehémato­méningée.

Les caractéristiques pharmacocinétiques de la forme à libérationprolongée sont les suivantes : biodisponibilité d'environ 70 %-75 % parrapport à la forme standard chez le volontaire sain âgé ; Tmax = 2,4 h ;Cmax = 1 143 ng/ml.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxypropyl­cellulose, copolymère d'acétate de polyvinyl et d'acidecrotonique, stéarate de magnésium, laque aluminique de jaune de quinoléine,oxyde de fer rouge.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dansl’emballage d’origine, à l’abri de la lumière et de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 comprimés en flacon (verre).

30 comprimés sous plaquettes (Aluminium).

50 comprimés en flacon (verre).

50 comprimés en flacon (PE).

50 comprimés sous plaquettes (Aluminium).

100 comprimés en flacon (verre).

100 comprimés en flacon (PE).

100 comprimés sous plaquettes (Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ORGANON FRANCE

106 BOULEVARD HAUSSMANN

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 335 692 1 1 : 30 comprimés en flacon (verre)

· 34009 334 258 6 9 : 50 comprimés en flacon (verre)

· 34009 334 261 7 0 : 100 comprimés en flacon (verre)

· 34009 334 259 2 0 : 50 comprimés en flacon (PE)

· 34009 334 262 3 1 : 100 comprimés en flacon (PE)

· 34009 335 693 8 9 : 30 comprimés sous plaquettes (Aluminium)

· 34009 334 260 0 2 : 50 comprimés sous plaquettes (Aluminium)

· 34009 334 264 6 0 : 100 comprimés sous plaquettes (Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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