SIROCTID 0,1 mg/ml, solution injectable ou solution à diluer pour perfusion en seringue préremplie - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SIROCTID 0,1 mg/ml, solution injectable ou solution à diluer pour perfusionen seringue préremplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Octréotide...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....100 µg

Sous forme d’acétate d’octréotide Pour un 1ml de solutioninjectable

Ce médicament contient moins de 1 mmole (23 mg) de sodium pour 1 ml desolution (c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium »).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable en seringue préremplie.

Solution limpide, incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contrôle symptomatique et abaissement des taux plasmatiques de GH (hormonede croissance) et des taux d'IGF-1 chez des patients atteints d'acromégaliequi ne sont pas suffisamment contrôlés par la chirurgie ou laradiothérapie.

SIROCTID est également indiqué chez les patients acromégales dontl’état de santé ne permet pas une intervention chirurgicale ou qui larefusent, et pendant la période transitoire précédant la complèteefficacité de la radiothérapie.

Soulagement des symptômes associés aux tumeurs endocrinesgastro-entéro-pancréatiques (GEP) fonctionnelles, par exemple les tumeurscarcinoïdes avec caractéristiques de syndrome carcinoïde (voirrubrique 5.1).

SIROCTID n’est pas un médicament anticancéreux et n’est pas untraitement curatif pour ces patients.

Prévention des complications après chirurgie pancréatique.

Traitement en urgence, et prévention de la récidive de l’hémorragie desvarices gastro-œsophagiennes chez les patients cirrhotiques.

SIROCTID doit être utilisé en association à un traitement spécifique telque la sclérothérapie endoscopique.

Traitement des adénomes thyréotropes :

· lorsque la sécrétion n’est pas normalisée après chirurgie et/ouradiothé­rapie ;

· chez les patients ne relevant pas d’un traitement chirurgical ;

· chez les patients irradiés, en attente de l’efficacité de laradiothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Acromégalie

Dose initiale de 0,05 à 0,1 mg toutes les 8 à 12 heures, en injectionsous-cutanée (s.c.). L'ajustement posologique doit être fondé sur le dosagemensuel des taux de GH et IGF-1 (objectif : GH < 2,5 ng/ml ;IGF-1 normale), les symptômes cliniques et la tolérance. La posologiejourna­lière optimale est de 0,3 mg chez la plupart des patients.

La dose maximale de 1,5 mg par jour ne doit pas être dépassée. Chez lespatients traités par une dose stable de SIROCTID, un dosage du taux de GH etd’IGF-1 doit être réalisé tous les 6 mois.

Si aucune réduction satisfaisante du taux de GH et aucune amélioration dessymptômes cliniques n’ont été obtenues dans les 3 mois qui suivent ledébut du traitement par SIROCTID, celui-ci doit être interrompu.

Tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques

Dose initiale de 0,05 mg, 1 à 2 fois par jour, en injection sous-cutanée(s.c.).

En fonction de la réponse clinique, de l’effet sur les taux d’hormonesproduites par les tumeurs (dans le cas de tumeurs carcinoïdes, surl’excrétion urinaire d’acide 5-hydroxyindola­cétique), et de latolérance, la posologie peut être progressivement augmentée jusqu’à0,1 à 0,2 mg 3 fois par jour.

Dans des circonstances exceptionnelles, des doses plus élevées peuvents’avérer nécessaires. Les doses d'entretien doivent être ajustées au caspar cas.

Pour le traitement des tumeurs carcinoïdes, en l’absence de bénéficeclinique après une semaine de traitement par SIROCTID, à la dose maximaletolérée, le traitement ne doit pas être poursuivi.

Complications après une chirurgie pancréatique

Dose de 0,1 mg, 3 fois par jour pendant 7 jours en injectionsous-cutanée, avec administration de la dose initiale le jour del’intervention au minimum 1 heure avant la laparotomie.

Hémorragies de varices gastro-œsophagiennes

Dose de 25 microgrammes/he­ure pendant 5 jours en perfusion intraveineuse(i.v.) continue. SIROCTID peut être dilué avec une solution de NaClà 0,9%.

Chez les patients cirrhotiques présentant une hémorragie des varicesgastro-œsophagiennes, SIROCTID a été bien toléré avec une administrationpar perfusion i.v. continue à des doses allant jusqu'à50 microgrammes/heure pendant 5 jours.

Traitement des adénomes thyréotropes

Une posologie de 100 microgrammes, 3 fois par jour par injectionsous-cutanée (s.c.), est efficace dans la plupart des cas. La dose peut êtreadaptée en fonction de la réponse de la TSH et des hormones thyroïdiennes. Auminimum 5 jours de traitement sont nécessaires pour juger del'efficacité.

Population âgée

Il n’existe aucune preuve de diminution de la tolérance ou de nécessitéd’ajuster la posologie chez les patients âgés traités avec SIROCTID.

Population pédiatrique

L'expérience de l'utilisation de SIROCTID chez l'enfant est limitée.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une cirrhose hépatique, la demi-vie dumédicament peut être augmentée, nécessitant une adaptation de la dosed’entretien.

Insuffisance rénale

L’altération de la fonction rénale n’a pas modifié l’aire sous lacourbe (ASC) d’octréotide injecté en sous-cutanée ; de ce fait, aucunajustement de dose de SIROCTID n'est nécessaire.

Mode d’administration

SIROCTID peut être administré directement par injection sous-cutanée(s.c.) ou en perfusion intraveineuse (i.v.) après dilution. Pour plusd’informations sur la manipulation et la dilution du médicament, voirrubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Générales

Les adénomes hypophysaires somatotropes peuvent parfois augmenter de volume,entraînant des complications sévères (par exemple une altération du champvisuel). Il est donc important de surveiller attentivement tous les patients. Encas d’augmentation de volume de l’adénome, des alternatives thérapeutiques­devraient être envisagées.

Les bénéfices thérapeutiques d’une réduction du taux d’hormone decroissance (GH) et de la normalisation des taux d’IGF-1 chez les patientesatteintes d'acromégalie peuvent potentiellement restaurer la fertilité. Pourles patientes en âge de procréer il est recommandé d’utiliser unecontraception adéquate pendant le traitement par l’octréotide si nécessaire(voir rubrique 4.6).

Un suivi de la fonction thyroïdienne doit être réalisé chez les patientstraités au long cours par l'octréotide.

Un suivi de la fonction hépatique doit être réalisé au cours dutraitement par l’octréotide.

Effets cardiovasculaires

Des cas fréquents de bradycardie ont été rapportés. Une adaptationposo­logique de médicaments tels que les bêta-bloquants, les inhibiteurscal­ciques, ou des agents pour le contrôle de l'équilibrehydro-électrolytique, peut être nécessaire (Voir rubrique 4.5).

Des blocs auriculo-ventriculaires (y compris le bloc auriculo-ventriculaire­complet) ont été rapportés chez des patients recevant des doses élevées enperfusion continue (100 microgram­mes/heure) et chez des patients recevantl’octré­otide en bolus intraveineux (50 microgrammes en bolus suivi par50 microgrammes/heure en perfusion continue). La dose maximale de50 microgrammes/heure ne doit pas être dépassée (voir section 4.2). Lespatients qui reçoivent des doses élevées d’octréotide intraveineux doiventêtre maintenus sous surveillance cardiaque appropriée.

Effets sur la vésicule biliaire

La cholélithiase est un événement très fréquent au cours du traitementpar SIROCTID et peut être associée à une cholécystite et à une dilatationdes canaux biliaires (voir rubrique 4.8).Un 'examen par ultrasons de lavésicule biliaire avant et à intervalles de 6 à 12 mois pendant letraitement par SIROCTID est donc recommandé.

Tumeurs endocrines GEP

Pendant le traitement des tumeurs endocrines GEP, il peut y avoir de rarescas d’échappement soudain au contrôle symptomatique par SIROCTID entraînantune récidive rapide des symptômes sévères. Si le traitement est arrêté,les symptômes peuvent s’aggraver ou réapparaître.

Métabolisme du glucose

En raison de son action inhibitrice sur l'hormone de croissance, sur leglucagon et sur l’insuline, SIROCTID peut altérer la glycorégulation. Latolérance au glucose post-prandial peut être affectée et, dans certains cas,l'état d'hyperglycémie persistante peut être induit à la suite del'administration chronique. Des cas d’hypoglycémie ont également étérapportés.

Chez les patients ayant un insulinome, l'octréotide peut augmenterl’in­tensité et la durée de l’hypoglycémie. Ceci s’explique par le faitque l’octréotide inhibe de manière relativement plus importante lasécrétion de GH et du glucagon que celle de l’insuline, et que la durée deson action inhibitrice est plus courte sur l’insuline. Ces patients doiventêtre étroitement surveillés en début du traitement par SIROCTID et lors dechaque changement de posologie.

Les variations prononcées de la glycémie peuvent être réduites parl’administration plus fréquente de plus petites doses.

L’administration de SIROCTID peut réduire les besoins en insuline chez lediabétique de type I.

Chez les patients non diabétiques et les patients présentant un diabète detype II avec des réserves d’insuline partiellement intacte, l'administrationde SIROCTID peut entraîner une augmentation post-prandiale de la glycémie. Ilest donc recommandé de suivre régulièrement la glycémie et le traitementanti­diabétique.

Varices gastro-œsophagiennes

Puisqu’après des épisodes hémorragiques de varices œsophagiennes ilexiste un risque plus élevé d’apparition de diabète insulino-dépendant oudes modifications des besoins en insuline chez les patients qui présentent undiabète préexistant, une surveillance adaptée de l’équilibre glycémiqueest indispensable.

Réactions au site d’injection

Dans une étude de toxicité de 52 semaines chez les rats, surtout chez lesmâles, des sarcomes ont été observés au niveau du site d'injection s.c. etseulement à la dose la plus élevée (environ 8 fois la dose maximale chezl'homme basée sur la surface corporelle). Aucune lésion hyperplasique ounéoplasique n’a eu lieu au niveau du site d’injection sous-cutanée dansune étude de toxicité de 52 semaines chez le chien. Aucune formation detumeur au niveau du site d'injection n’a été rapportée chez les patientstraités par SIROCTID pendant 15 ans. Toutes les informations disponibles àl'heure actuelle indiquent que les résultats chez les rats sont spécifiques àl’espèce et n'ont aucune signification pour l'utilisation du médicament chezl'homme (voir rubrique 5.3).

Fonction pancréatique

Une insuffisance pancréatique exocrine (IPE) a été observée chez certainspatients recevant un traitement par l'octréotide pour des tumeursneuroen­docrines gastroentéropan­créatiques. Les symptômes de l’IPE peuventinclure une stéatorrhée, des selles molles, des ballonnements abdominaux etune perte de poids. Un dépistage et un traitement approprié de l’IPEconformément aux directives cliniques doivent être envisagés chez lespatients symptomatiques.

Nutrition

Chez certains patients, l'octréotide peut diminuer l'absorption des lipidesalimen­taires.

Chez certains patients traités avec l’octréotide, une diminution du tauxde vitamine B12 et un test de Schilling anormal ont été observés. Il estrecommandé de contrôler le taux de vitamines B12 pendant le traitement parl’octréotide chez les patients ayant des antécédents de carence envitamine B12.

Teneur en sodium

SIROCTID contient moins de 1 mmole (23 mg) de sodium par dose,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Une adaptation posologique de médicaments tels que bêta-bloquants,inhi­biteurs calciques ou substances agissant sur l’équilibrehydro-électrolytique peut être nécessaire lorsqu’ils sont administrés enmême temps que SIROCTID (voir rubrique 4.4).

Des adaptations posologiques de l’insuline et des antidiabétiques peuventêtre nécessaires en cas d'administration concomitante de SIROCTID (voirrubrique 4.4).

Une diminution de l'absorption intestinale de la ciclosporine et un retard decelle de la cimétidine ont été observés en cas de traitement parSIROCTID.

Une augmentation de la biodisponibilité de la bromocriptine a étéobservée en cas d'administration concomitante d'octréotide et debromocriptine.

Des résultats publiés limités montrent que des analogues de somatostatine­peuvent diminuer la clairance métabolique de substances connues pour êtremétabolisées par les enzymes du cytochrome P450, ceci pouvant être dû àl’inhibition de l'hormone de croissance. Cet effet ne pouvant être exclu avecl'octréotide, les médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4 etayant un indice thérapeutique faible doivent être utilisés avec précaution(comme la quinine, la terfénadine).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données sur l’exposition de la femme enceinte à l’octréotide sontlimitées (moins de 300 grossesses), et dans environ un tiers de ces cas lesdonnées sur l’issue des grossesses ne sont pas connues. La majorité desrapports a été reçue après la commercialisation de l’octréotide et plusde 50 % des expositions pendant la grossesse ont été rapportés chez despatientes acromégales. La plupart des femmes a été exposée à l'octréotideau cours du premier trimestre de la grossesse à des doses allant de 100 à1200 microgrammes/jour de SIROCTID sous-cutané ou 10 à 40 mg/mois de laforme à libération lente d'octréotide.

Des anomalies congénitales ont été rapportées dans environ 4 % des casde grossesse dont l’issue est connue. Aucun lien de causalité n’a étéétabli avec la prise d’octréotide pour ces cas.

Les études effectuées chez l'animal n’ont pas mis en évidence d’effetsdélétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation deSIROCTID au cours de la grossesse (voir rubrique 4.4).

On ne sait pas si l'octréotide est excrété dans le lait maternel. Desétudes chez l'animal ont mis en évidence une excrétion de l'octréotide dansle lait maternel. Les patientes ne doivent pas allaiter pendant le traitementpar SIROCTID.

On ne sait pas si l'octréotide a un effet sur la fertilité humaine. Unedescente tardive des testicules a été observée chez les descendants mâlesdes femelles traitées durant la grossesse et l’allaitement. Cependant,l'oc­tréotide n’a pas altéré la fertilité des rats mâles et femellestraités à des doses allant jusqu'à 1 mg/kg de poids corporel par jour (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

SIROCTIDn’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients devront êtreincités à la prudence s’ils conduisent des véhicules ou utilisent desmachines s’ils ressentent des sensations vertigineuses, de l'asthénie/de lafatigue ou des céphalées au cours d’un traitement par SIROCTID.

4.8. Effets indésirables

Synthèse du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors du traitementpar l'octréotide comprennent des troubles gastro-intestinaux, des troubles dusystème nerveux, des troubles hépato-biliaires et du métabolisme et destroubles nutritionnels.

Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dans les essaiscliniques avec l'administration de l'octréotide ont été la diarrhée, lesdouleurs abdominales, les nausées, les flatulences, les maux de tête, lalithiase biliaire, l'hyperglycémie et la constipation. D'autres effetsindésirables fréquemment rapportés étaient des étourdissements, desdouleurs localisées, des boues biliaires, des dysfonctionnements de lathyroïde (par exemple, diminution de la TSH, diminution de la T4 totale, etdiminution de la T4 libre), des selles molles, une intolérance au glucose, desvomissements, de l’asthénie, et de l’hypoglycémie.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants, énumérés dans le tableau 1, ont étérapportés dans des études cliniques avec l'octréotide :

Les effets indésirables (tableau 1) sont classés par ordre décroissant defréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ;fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; rare(≥ 1/10000, < 1/1000) et très rare (< 1/10000), y compris cas isolés.Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Effets indésirables rapportés dans les études cliniques

Post-commercialisation

Les effets indésirables listés dans le tableau 2, ont été rapportésspon­tanément et il n'est pas toujours possible d’évaluer leur fréquence oula relation de cause à effet avec l'exposition au médicament.

Tableau 2 : Effets indésirables des médicaments provenant de déclarationsspon­tanées

Description de certains effets indésirables

Vésicule biliaire et réactions associées

Il a été démontré que les analogues de la somatostatine inhibent lacontractilité de la vésicule biliaire et diminuent la sécrétion biliaire, cequi peut entraîner des anomalies de la vésicule biliaire ou des bouesbiliaires. Le développement de calculs biliaires a été rapporté chez 15 à30% des patients recevant de l’octréotide en s.c. au long cours. L'incidencedans la population générale (âgée de 40 à 60 ans) est de 5 à 20%. Siles calculs biliaires se produisent, ils sont généralement asymptomatiques ;les calculs symptomatiques doivent être traités soit par une thérapie dedissolution avec des acides biliaires, soit par chirurgie.

Affections gastro-intestinales

Dans de rares cas, les effets indésirables gastro-intestinaux peuventévoquer une occlusion intestinale aiguë avec distension abdominalepro­gressive, douleur épigastrique sévère, sensibilité et défenseabdominales.

La fréquence des évènements gastro-intestinaux est connue pour décroitreprogres­sivement au cours du traitement.

Les effets indésirables gastro-intestinaux peuvent être atténués enévitant de réaliser l’injection sous-cutanée de SIROCTID au moment desrepas, c’est-à-dire en injectant le produit entre deux repas ou avant lecoucher.

Hypersensibilité et réactions anaphylactiques

Une hypersensibilité et des réactions allergiques ont été rapportéeslors de la surveillance post-commercialisation. Lorsque celles-ci se produisent,elles affectent principalement la peau, rarement la bouche et les voiesrespiratoires. Des cas isolés de choc anaphylactique ont été signalés.

Réactions au site d’injection

La douleur, les sensations de piqûre, de picotements ou de brûlure au sited’injection sous-cutanée, avec rougeur et gonflement, durent rarement plus de15 minutes. La gêne locale peut être diminuée en laissant la solutionatteindre la température ambiante avant l’injection ou en administrant unplus petit volume à une concentration plus élevée.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Bien que l’excrétion de graisses dans les selles puisse être augmentée,il n’y a pas de preuve à ce jour que le traitement au long cours parl’octréotide puisse conduire à une carence nutritionnelle parmalabsorption.

Enzymes pancréatiques

Dans de très rares cas, des pancréatites aiguës ont été rapportées engénéral, dans les premières heures ou les premiers jours du traitement parSIROCTID s.c. et se sont résolues à l’arrêt du traitement. Par ailleurs,des cas de pancréatites dues à une lithiase biliaire ont été rapportés chezdes patients traités au long cours par SIROCTID s.c.

Affections cardiaques

La bradycardie est un effet indésirable fréquent des homologues de lasomatostatine. Chez des patients atteints d’acromégalie et de syndromescarci­noïdes, des modifications de l’ECG, telles que allongement del’intervalle QT, déviation axiale, repolarisation précoce, microvoltage,tran­sition R/S, onde R précoce et modifications non spécifiques du segmentST-T ont été observées. La relation entre ces événements et le traitementpar acétate d’octréotide n’a pas été établie car de nombreux patientsprésen­taient des pathologies cardiaques associées (voir rubrique 4.4).

Thrombocytopénie

Une thrombocytopénie a été rapportée lors de la surveillancepost-commercialisation, en particulier pendant le traitement par octréotide(i.v.) chez les patients atteints de cirrhose du foie. Elle est réversibleaprès l'arrêt du traitement.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un nombre limité de surdosages accidentels par SIROCTID chez les adultes etles enfants a été rapporté.

Chez les adultes, les doses allaient de 2400 à 6000 microgram­mes/jour,admi­nistrées en perfusion continue (100–250 microgrammes/heure) ousous-cutanée (1500 microgrammes trois fois par jour). Les événementsindé­sirables rapportés ont été arythmie, hypotension, arrêt cardiaque,hypoxie cérébrale, pancréatite, stéatose, hépatite, diarrhée, faiblesse,lét­hargie, perte de poids, hépatomégalie et acidose lactique.

Des blocs auriculo-ventriculaires (y compris le bloc auriculo-ventriculaire­complet) ont été rapportés chez des patients recevant100 microgrammes/heure en perfusion continue et/ou en bolus intraveineuxd’oc­tréotide (50 microgrammes de bolus suivi par 50 microgrammes/he­ure enperfusion continue).

Chez les enfants, les doses allaient de 50 à 3000 microgram­mes/jour,admi­nistrées en perfusion continue (2,1 à 500 microgram­mes/heure) ousous-cutanée (50–100 microgrammes). Le seul effet indésirable rapporté aété une légère hyperglycémie.

Aucun effet indésirable inattendu n'a été rapporté chez les patientscancéreux recevant SIROCTID à des doses de 3000 à 30000 microgram­mes/jouren doses fractionnées par voie sous-cutanée.

Le traitement du surdosage est symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : somatostatine et analogues, code ATC :H01CB02

L'octréotide est un octapeptide synthétique dérivant de la somatostatine­naturelle, ayant des effets pharmacologiques identiques mais une durée d'actionnettement prolongée. Il inhibe la sécrétion anormalement augmentée d'hormonede croissance (GH), de peptides et de sérotonine produits dans le systèmeendocri­nien GEP.

Chez l'animal, l’octréotide est un inhibiteur de la sécrétion de GH, deglucagon et d'insuline plus puissant que la somatostatine, avec une plus grandesélectivité pour l’inhibition de la GH et du glucagon.

Chez les sujets sains, il a été constaté que SIROCTID inhibait :

· la libération de la GH stimulée par l'arginine, par l'exercice ou parl'hypoglycémie induite par l'insuline ;

· la libération post-prandiale d'insuline, de glucagon, de gastrine etd'autres peptides du système endocrinien GEP, et la libération d'insuline etde glucagon provoquée par l'arginine ;

· la libération d'hormone thyréotrope (TSH) induite par la TRH.

Contrairement à la somatostatine, l'octréotide inhibe la sécrétion de GHpréférentie­llement à celle de l'insuline et son administration n'est passuivie d'un rebond d’hypersécrétion hormonale (c.-à-d. de GH chez lespatients acromégales).

Chez les patients acromégales, SIROCTID diminue les taux plasmatiques de GHet d’IGF-1. Une réduction de GH de 50 % ou plus se produit chez près de90 % des patients, et une diminution des taux plasmatiques de GH à des dosesinférieures à 5 ng/ml peut être obtenue dans environ la moitié des cas.Chez la plupart des patients, SIROCTID réduit significativement les symptômescliniques de la maladie tels que : céphalées, gonflement de la peau et destissus mous, hyperhidrose, arthralgie et paresthésie. Chez les patientsprésentant un adénome hypophysaire volumineux, SIROCTID peut entraîner unediminution de la masse tumorale.

Chez les patients porteurs de tumeurs fonctionnelles du système endocrinienGEP, SIROCTID, en raison de ses divers effets endocriniens, modifie de nombreuxparamètres cliniques. Une amélioration clinique et un bénéfice sur lessymptômes sont observés chez des patients qui présentent des symptômes dusà leurs tumeurs persistant malgré des traitements antérieurs, notammentchirurgie, embolisation de l'artère hépatique, et diverses chimiothérapi­estelles que la streptozocine et le 5-fluoro-uracile.

Les effets de SIROCTID dans les différents types de tumeurs sont lessuivants :

Tumeurs carcinoïdes

L’administration de SIROCTID peut entraîner une amélioration dessymptômes, notamment des « flush » et de la diarrhée. Dans de nombreux cas,cela s’accompagne d’une diminution des taux plasmatiques de sérotonine etde l’excrétion urinaire d’acide 5-hydroxy-indole acétique.

VIPomes

La caractéristique biologique de ces tumeurs est une surproduction depeptide intestinal vasoactif (VIP). Dans la plupart des cas, l’administrationde SIROCTID permet un soulagement de la diarrhée sécrétoire sévère typiquede cette affection, et améliore de ce fait la qualité de vie des patients. Ceteffet s'accompagne d'une amélioration des troubles électrolytiques associéstels que l’hypokaliémie, ce qui permet de suspendre les apportshydro-électrolytiques par voies entérale et parentérale.

Chez certains patients, la tomodensitométrie suggère un ralentissement ouun arrêt de la progression de la tumeur, voire une réduction de la tumeur, enparticulier des métastases hépatiques. L'amélioration clinique estgénéralement accompagnée d'un abaissement des taux plasmatiques de VIP, voired'une normalisation des taux.

Glucagonomes

L’administration de SIROCTID entraîne dans la plupart des cas uneamélioration non négligeable de l'érythème migratoire nécrolytique,ca­ractéristique de cette pathologie. En cas de diabète sucré, souventassocié, mais modéré, l'effet du SIROCTID est peu important et n’estgénéralement pas suffisant pour entraîner une diminution des besoins eninsuline ou en antidiabétiques oraux. Chez les patients atteints de cettepathologie, SIROCTID entraîne une amélioration de la diarrhée, et de ce faitun gain de poids. L’administration de SIROCTID entraîne souvent unediminution immédiate des taux plasmatiques de glucagon, cette diminution ne semaintient généralement pas en cas d'administration prolongée, malgré lapersistance de l'amélioration symptomatique.

Gastrinomes/syn­drome de Zollinger-Ellison

Le traitement par inhibiteurs de la pompe à protons ou des antagonistes desrécepteurs H2 permet généralement de contrôler l'hypersécrétion d'acidegastrique. Cependant, il est possible que la diarrhée, qui est aussi unsymptôme majeur, ne soit pas soulagée de manière adéquate par lesinhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H2.SIROCTID peut aider à réduire davantage l'hypersécrétion d'acide gastriqueet à soulager les symptômes, y compris la diarrhée, dans la mesure où ellepermet de réduire les taux élevés de gastrine de certains patients.

Insulinomes

L'administration de SIROCTID entraîne une chute de l'insulineimmu­noréactive circulante, mais cette baisse peut être de courte durée (2 henviron). Chez les patients porteurs de tumeurs opérables, SIROCTID peutcontribuer à rétablir et à maintenir une glycémie normale avantl'interven­tion. Chez les patients porteurs de tumeurs bénignes inopérables oumalignes, le contrôle de la glycémie peut être amélioré même enl’absence d’une réduction concomitante et durable des taux circulantsd'in­suline.

Complications après une chirurgie pancréatique

Chez les patients subissant une chirurgie pancréatique, l'administrati­onpéri et postopératoire de SIROCTID diminue l'incidence de complicationspos­topératoires typiques (par ex fistule pancréatique, abcès et septicémiecon­sécutive, pancréatite aiguë postopératoire).

Hémorragie des varices gastro-œsophagiennes

Chez les patients présentant des hémorragies des varicesgastro-œsophagiennes dues à une cirrhose, l'administration de SIROCTID enassociation à un traitement spécifique (par ex : la sclérothérapie) estassociée à un meilleur contrôle des saignements et de leurs récidivesprécoces, des besoins réduits en transfusion et une amélioration de la survieà 5 jours. Bien que le mode d’action précis de SIROCTID ne soit pascomplètement élucidé, il est supposé que SIROCTID réduit le débit sanguinsplanchnique par inhibition des hormones vasoactives (par ex VIP, glucagon).

Adénomes hypophysaires thyréotropes

Les effets du traitement par SIROCTID ont été prospectivement observéschez 21 patients et mis en commun avec des séries de 37 cas publiés. Parmi42 patients dont les données biochimiques sont évaluables, il y avait 81 %des patients (n = 34) avec des résultats satisfaisants (réduction d'au moins50 % de la TSH et réduction substantielle des hormones thyroïdiennes), tandisque 67 % (n = 28) avait des taux de TSH et d’hormones thyroïdiennes quis’étaient normalisés. Chez ces patients, la réponse a été maintenuependant toute la durée du traitement (jusqu'à 61 mois, moyenne15,7 mois).

En ce qui concerne les symptômes cliniques, une nette amélioration a étéobservée chez 19 patients sur 32 souffrant d'hyperthyroïdie clinique. Uneréduction du volume de la tumeur supérieure à 20 % a été observée dans11 cas (41 %) avec une diminution supérieure à 50 % dans 4 cas (15 %). Laréduction la plus précoce a été rapportée après 14 jours detraitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après injection s.c, SIROCTID est rapidement et totalement absorbé. Lespics de concentration plasmatiques sont atteints dans les 30 minutes.

Le volume de distribution est de 0,27 l/kg et la clairance corporelle totaleest de 160 ml/min. La liaison aux protéines plasmatiques s’élève à 65 %.La quantité de SIROCTID liée aux hématies est négligeable.

La demi-vie d'élimination après administration s.c est de 100 minutes.

Après injection i.v l'élimination est biphasique avec des demi-vies de10 et 90 minutes. La majeure partie du peptide est éliminée dans les selles; approximativement 32 % du produit sont excrétés sous forme inchangée dansles urines.

Populations particulières

L’insuffisance rénale n’a pas modifié l’aire sous la courbe (ASC) àl'octréotide administré par injection sc. L'élimination peut être diminuéechez les patients atteints de cirrhose du foie, mais pas chez les patientsatteints de stéatose hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité aigüe et répétée, de génotoxicité, decancérogénèse et de toxicité sur la reproduction chez l'animal n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’homme.

Les études sur la reproduction menées chez l'animal n'ont mis en évidenceaucun effet tératogène, embryo/fœtotoxique ou délétère sur la reproductionaprès administration de l'octréotide aux parents à des doses allant jusqu'à1 mg/kg/jour. Un ralentissement de la croissance physiologique a été notédans la descendance du rat, mais ce ralentissement était transitoire etimputable à l'inhibition de la GH due à une activité pharmacodynami­queexcessive (voir rubrique 4.6).

Aucune étude spécifique n'a été menée chez le rat jeune. Lors desétudes de développement pré- et post-natal, un retard de croissance et dematuration a été observé chez les sujets de la génération F1 aprèsadministration d'octréotide à la mère pendant toute la durée de la grossesseet la période de lactation. Une descente tardive des testicules a étéobservée pour les descendants mâles de la génération F1, mais aucun effetdélétère n’a été observé sur la fertilité des mâles de la générationF1 touchés. Ainsi, les effets mentionnés ci-dessus ont été temporaires etconsidérés comme consécutifs à l'inhibition de la GH.

Cancérogénici­té/toxicité chronique

Chez les rats recevant de l’acétate d’octréotide à des dosesjournalières allant jusqu'à 1,25 mg/kg de poids corporel, des fibrosarcomesont été observés au site d’injection sous-cutané après 52, 104 et113/116 semaines, principalement chez les mâles. Des tumeurs locales sontégalement apparues chez les rats témoins mais le développement de ces tumeursa été attribué à une fibroplasie anormale produite par des effets irritantssoutenus aux sites d’injection, majorée par le véhicule acidelactique/man­nitol. Cette réaction tissulaire non spécifique semble êtreparticulière aux rats. Aucune lésion néoplasique n’a été observée chezles souris recevant des injections s.c. quotidiennes d’octréotide à desdoses allant jusqu'à 2 mg/kg pendant 98 semaines ou chez les chiens traitésquotidi­ennement par des doses s.c. de ce médicament pendant 52 semaines.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide (S)-lactique, chlorure de sodium, hydroxyde de sodium pour ajustementdu pH, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Conditions de conservation après dilution dans une solution de chlorure desodium à 0,9 % dans les flacons en verre :

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontréependant 24 heures à 25°C. D’un point de vue microbiologique, le produitdoit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. Dansle cadre d’une utilisation journalière, le produit peut être conservé àune température ne dépassant pas 30°C pendant 30 jours maximum.

Ne pas congeler. Conserver les seringues préremplies dans le blister afin deprotéger le produit de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

SIROCTID0,1mg/ml, solution injectable en seringue préremplie.

1 ml de solution dans une seringue en verre de type I avec aiguille etmanchon d'aiguille avec obturateur de piston (bromobutyle). 5, 6 ou30 seringues préremplies sont conditionnées sous blister blanc opaque en PVC,revêtu d'une feuille d'aluminium.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

Avant administration, la solution doit être inspectée visuellement pourdétecter les changements de couleur ou les particules solides.

Il est recommandé de ne pas mélanger ou diluer SIROCTID, solutioninjectable à l'exception d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 %.

Pour usage unique exclusivement.

Administration par voie sous-cutanée :

Il est préférable d'administrer SIROCTID par voie sous-cutanée, sansreconstitution ou dilution.

Administration par voie intraveineuse :

Tumeurs GEP : nécessitant une réponse rapide (administration i.v. enbolus), SIROCTID doit être dilué avec une solution de chlorure de sodium à0,9 % (m/v) dans un rapport ne dépassant pas 1:100.

Hémorragie de varices gastro-œsophagiennes :

Lorsque le produit doit être administré par perfusion i.v. le contenu d'uneseringue de 500 microgrammes doit être dilué dans 60 ml de solution dechlorure de sodium et la solution doit être administrée au moyen d'une pompeà perfusion. Cette procédure doit être répétée autant de fois quenécessaire jusqu'à la fin de la durée du traitement prescrit. L'octréotidepeut être perfusé à des concentrations plus faibles.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CHEMI S.P.A

VIA DEI LAVORATORI 54

20092 CINISELLO BALSAMO

ITALIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 395 384 1 9 : 1 ml de solution injectable en seringue (verre).Boîte de 5.

· 34009 395 385 8 7 : 1 ml de solution injectable en seringue (verre).Boîte de 6.

· 34009 395 386 4 8 : 1 ml de solution injectable en seringue (verre).Boîte de 30.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Prescription initiale hospitalière annuelle.

Liste I

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