Résumé des caractéristiques - SKELID 200 mg, comprimé
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
SKELID 200 mg, comprimé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Tiludronate disodique...................................................................................................................240,00 mg
Quantité correspondant à acide tiludronique...................................................................................200,00 mg
Pour un comprimé.
Excipient: lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé.
Comprimé blanc, rond, biconvexe avec «SW» gravé d'un côté et «200»gravé de l'autre côté
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
SKELID est indiqué chez l'adulte dans le traitement de la maladiede Paget.
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
Voie orale.
Réservé à l'adulte.
Posologie journalière: 400 mg (soit 2 comprimés) en une seule prisependant une durée de trois mois (soit 12 semaines).
Mode d'administration
La plupart des patients répondent au traitement dans les trois premiersmois, qu'ils aient ou non été précédemment traités par un autrebisphosphonate.
L'amélioration du taux de phosphatases alcalines sériques peut sepoursuivre 18 mois après l'arrêt du traitement.
La cure peut être répétée si les marqueurs biochimiques (élévation desphosphatases alcalines sériques avec ou sans augmentation del'hydroxyprolinurie) ou si les douleurs traduisent une reprise de lamaladie.
Une deuxième cure ne sera entreprise qu'après un intervalle libre d'aumoins 6 mois.
Les comprimés sont à absorber en une prise avec un verre d'eau à distance(au moins deux heures ) des repas.
Les patients doivent éviter, dans les deux heures précédant ou suivant laprise, d'absorber des aliments en particulier des aliments riches en calcium(comme le lait et les produits laitiers) et des protecteurs gastriquesantiacides (voir rubrique 4.5).
4.3. Contre-indications
· Hypersensibilité à l'acide tiludronique ou à l'un des excipients.
· Antécédents d'allergie aux bisphosphonates.
· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à30 ml/min).
· Maladie de Paget juvénile.
· Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Précautions d'emploiLe tiludronate n'est pas métabolisé et est excrété inchangé par le rein.Le tiludronate doit être administré avec précaution en cas d'insuffisancerénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 60 et 90 ml/min)et insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre30 et 60 ml/min) (surveillance régulière de la fonction rénale).
Les patients doivent bénéficier d'un apport suffisant en calcium et envitamine D. Les troubles du métabolisme calcique (hypocalcémie, déficit envitamine D) doivent être contrôlés avant de commencer le traitement.
Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à uneextraction dentaire et/ou une infection localisée (y compris uneostéomyélite), a été rapportée chez des patients cancereux recevant untraitement par des bisphosphonates principalement administrés par voieintraveineuse. Un grand nombre de ces patients recevait aussi unechimiothérapie et des corticoïdes. Une ostéonécrose de la mâchoire aégalement été rapportée chez des patients traités pour ostéoporoserecevant des bisphosphonates par voie orale.
Un examen dentaire avec soins dentaires préventifs appropriés doit êtreenvisagé avant un traitement par bisphosphonates chez les patients ayant desfacteurs de risque concomitants (par exemple: cancer, chimiothérapie,radiothérapie, corticoïdes ou mauvaise hygiène buccodentaire).
Pendant le traitement, ces patients doivent éviter, si possible lesinterventions dentaires invasives. La chirurgie dentaire peut aggraver l'étatdes patients développant une ostéonécrose de la mâchoire pendant untraitement par bisphosphonates. Pour les patients nécessitant une interventiondentaire, il n'y a pas de donnée disponible suggérant qu'une interruption dutraitement par bisphosphonates réduise le risque d'ostéonécrose de lamâchoire. Le jugement clinique du médecin traitant doit guider la conduite àtenir pour chaque patient basée sur l'évaluation du rapport bénéfice/risqueindividuel.
L'ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec lesbisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Lesfacteurs de risque éventuels d'ostéonécrose du conduit auditif externecomprennent l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou lesfacteurs de risque locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. Lapossibilité d'ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagéechez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômesauditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.
Fractures atypiques du fémur
Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ontété rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patientstraités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliquescourtes peuvent survenir sur n'importe quelle partie du fémur du dessous dupetit trochanter jusqu'au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fracturessurviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certainspatients présentent une douleur dans la cuisse ou l'aine, souvent associée àdes signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des mois avantla survenue de la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales;par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patientstraités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire.
Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée.L'arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels unefracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction del'évaluation du bénéfice/risque pour le patient.
Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent êtreinformés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l'ainedoit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômesdevront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladiehéréditaires rares).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
Le tiludronate doit être absorbé à distance (plus de deux heures):
· des sels de calcium, topiques gastro-intestinaux, antiacides, administréspar voie orale (diminution de l'absorption digestive des bisphosphonates),
· de l'indométacine (augmentation de la biodisponibilité de l'acidetiludronique).
Les paramètres pharmacocinétiques du tiludronate ne sont passignificativement modifiés par la prise concomitante d'aspirine ou dediclofénac.
Les paramètres pharmacocinétiques de la digoxine ne sont passignificativement modifiés par la prise concomitante de tiludronate.
L'association du tiludronate avec des produits susceptibles d'entraîner destroubles de la minéralisation doit être évitée.
4.6. Grossesse et allaitement
Grossesse
L'administration est contre-indiquée chez la femme enceinte (absence dedonnées).
Bien que le tiludronate n'ait pas montré d'effet néfaste au cours desétudes de reproduction, un retard de maturation du squelette et d'ossificationchez le fœtus a été rapporté au cours d'expérimentations animales avecd'autres bisphosphonates.
Le passage transplacentaire du tiludronate chez la femme n'est pasdocumenté.
Allaitement
L'administration est contre-indiquée en cas d'allaitement (absence dedonnées).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Aucune précaution particulière n'est à prendre en cas de conduite devéhicule ou d'utilisation de machines.
4.8. Effets indésirables
Les évènements indésirables sont classés selon les catégoriessuivantes:
Très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent(≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000); très rare(< 1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).
Affections gastro-intestinales
· Fréquent: douleurs abdominales, nausées, diarrhées. Ces effets sontd'intensité légère à modérée et leur incidence est liée à la dose.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
· Peu fréquent: rash.
Affections du système nerveux
· Rare: sensations vertigineuses, céphalées.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
· Rare: asthénie.
Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs
· Très rare: ostéonécrose du conduit auditif externe (effetsindésirables de la classe des bisphosphonates).
· Fréquence indéterminée: douleurs osseuses.
Depuis la commercialisation, les effets indésirables suivants ont étérapportés (fréquence rare): fractures fémorales atypiquessous-trochantériennes et diaphysaires (effet de classe desbisphosphonates).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://www.ansm.sante.fr“>www.ansm.sante.fr.
4.9. Surdosage
En cas de surdosage massif, certains patients pourraient présenter unehypocalcémie et une insuffisance rénale. Du charbon activé devra êtreadministré.
Un traitement symptomatique de l'hypocalcémie (sels de calcium par voieintraveineuse, gluconate de calcium par exemple) et/ou de l'insuffisance rénaledevrait être mis en place.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: bisphosphonates, Code ATC: M05BA05.
Utilisé dans le traitement des maladies osseuses
Le tiludronate comme les autres bisphosphonates inhibe l'activité derésorption osseuse des ostéoclastes.
Le tiludronate ralentit le remodelage osseux des lésions pagétiques, ainsiqu'en témoigne la diminution des phosphatases alcalines sériques. Dans lamaladie de Paget, des études préliminaires sur un faible échantillonnage debiopsies ont montré que le tiludronate réduit le remodelage excessif dû à lamaladie.
Des données sur les troubles éventuels de la minéralisation à long termene sont pas disponibles sur le plan clinique. Cependant, le traitementjournalier à long terme (6 mois à 1 an) à fortes doses chez le rat et lebabouin n'a pas induit l'ostéomalacie.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La biodisponibilité absolue du tiludronate est faible, en moyenne de 6 % etvariable (2 à 11 %).
Après administrations répétées à la posologie de 400 mg par jour, lespics des concentrations plasmatiques sont très variables (le plus souventcompris entre 1 et 5 mg/l et surviennent 1 à 2 heures après la prise). Labiodisponibilité est diminuée lors de l'administration pendant ou après unrepas et chute très fortement en présence de calcium.
La fixation aux protéines plasmatiques est de 91 % et est constante dans lagamme des concentrations thérapeutiques. L'albumine est la protéineresponsable de cette fixation. Moins de 5 % sont fixés aux hématies.
Environ la moitié de la dose absorbée est fixée sur l'os.
Le tiludronate est excrété sous forme inchangée par le rein. Aprèsadministration orale d'une dose unique, les quantités excrétées inchangéesde tiludronate retrouvé au bout de 48 heures sont 3,5 ± 1,9 %.
Après arrêt du traitement, la décroissance plasmatique du tiludronate estdécrite par deux phases dont la seconde beaucoup plus lente est difficile àdéterminer avec précision en raison des très faibles concentrationsplasmatiques (demi-vie supérieure à une centaine d'heures). Cette dernièrephase est due au remodelage osseux et au relargage très lent du tiludronate àpartir des os.
5.3. Données de sécurité préclinique
Toxicité par administration unique
Après administration orale, on observe une toxicité aiguë modérée chezle rat (DL50 environ de 550 mg/kg) et faible chez la souris (DL50 ≥1000 mg/kg). Les principaux organes cibles sont le rein, l'estomac et lespoumons.
Toxicité par administration réitérée
Après administration orale réitérée jusqu'à 1 an, des gastrites et destubulopathies proximales rénales ont été observées principalement chez lerat et le babouin pour des doses ≥ 50 mg/kg/j. Ces doses sontsubstantiellement supérieures aux doses pharmacologiquement actives de 5 –10 mg/kg/j qui permettent l'inhibition de la résorption osseuse etl'augmentation de la densité osseuse de l'os trabéculaire.
Génotoxicité et cancérogenèse
Aucune toxicité n'a été démontrée lors d'études in vitro et in vivo demutation génique, d'aberration chromosomique, de processus de réparationde l'ADN.
Aucune carcinogénicité n'a été détectée chez la souris traitée à desdoses jusqu'à 50 mg/kg/j pendant 80 semaines, ni chez le rat traité jusqu'à25 mg/kg/j pendant 2 ans.
Toxicité sur les fonctions de reproduction
Des doses administrées par voie orale jusqu'à 375 mg/kg/j, n'ont pasmontré d'effet tératogène ni d'embryotoxicité directe chez le rat, la souriset le lapin. Jusqu'à 75 mg/kg/j, il n'a pas été observé d'effet sur lafertilité ou le développement péri et post natal chez le rat.
Cependant, du fait du retard de maturation du squelette et d'ossificationchez le fœtus rapporté au cours d'expérimentations animales avec d'autresbisphosphonates et compte tenu de l'absence de données sur le passagetransplacentaire chez la femme, le tiludronate est contre-indiqué pendant lagrossesse.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Laurilsulfate de sodium, hypromellose, crospovidone, stéarate de magnésium,lactose monohydraté.
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
28 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/Aluminium –PVC/Aluminium).
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
H.A.C. PHARMA
8 AVENUE DE LA COTE DE NACRE
PERICENTRE 4
14000 CAEN
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 338 553–2 ou 34009 338 553 2 1: 28 comprimés sous plaquettesthermoformées (Polyamide/Aluminium -PVC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
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