SOLIFENACINE BGR 10 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SOLIFENACINE BGR 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Succinate desolifénacine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........10,0 mg

Equivalent àsolifénacine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............7,5 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient(s) à effet notoire : lactose monohydraté (105,6 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rose clair, rond (7,6 mm de diamètre), biconvexe,gravé d’un « C » sur une face et d’un « 25 » sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique de l'incontinence urinaire par impériosité et/oude la pollakiurie et de l'impériosité urinaire pouvant s'observer chez lespatients souffrant d'hyperactivité vésicale.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes y compris personnes âgées

La posologie recommandée est de 5 mg de succinate de solifénacine une foispar jour.

Si nécessaire, la dose peut être augmentée à 10 mg de succinate desolifénacine une fois par jour.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de SOLIFENACINE BGR chez les enfants n’ontpas encore été établies, SOLIFENACINE BGR ne doit pas être prescrit chezl’enfant.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance­rénale légère à modérée (clairance de la créatinine > 30 mL/min). Encas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 mL/min), le traitement doit être utilisé avec prudence et la dose de 5 mgune fois par jour ne doit pas être dépassée (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance­hépatique légère. En cas d’insuffisance hépatique modérée (score deChild-Pugh de 7 à 9), le traitement doit être utilisé avec prudence et ladose de 5 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée (voirrubrique 5.2).

Puissants inhibiteurs de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450

La dose maximale de SOLIFENACINE BGR doit être limitée à 5 mg en casd’administration concomitante de kétoconazole ou d’un autre puissantinhibiteur de l’isoenzyme CYP3A4 utilisé à des doses thérapeutiques ; parexemple le ritonavir, le nelfinavir, l’itraconazole (voir rubrique 4.5).

Le comprimé de SOLIFENACINE BGR doit être pris par voie orale et avaléentier avec de l’eau. Le médicament peut être pris indifféremment pendantou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

La solifénacine est contre-indiquée : chez les patients souffrant derétention urinaire, d’une affection gastrointestinale sévère (dont lemégacôlon toxique), de myasthénie ou d’un glaucome par fermeture del’angle, ainsi que chez les patients à risque vis à vis de cesaffections ;

· Chez les patients souffrant d’une hypersensibilité à la substanceactive ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· Chez les patients hémodialysés (voir rubrique 5.2) ;

· Chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère (voirrubrique 5.2) ;

· Chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale sévère oud’une insuffisance hépatique modérée et qui sont traités par un puissantinhibiteur de l’isoenzyme CYP3A4 tel que le kétoconazole (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les autres causes de mictions fréquentes (insuffisance cardiaque oupathologie rénale) doivent être évaluées avant l’instauration dutraitement par SOLIFENACINE BGR. Un traitement antibactérien approprié doitêtre mis en place en cas d’infection des voies urinaires.

SOLIFENACINE BGR doit être utilisé avec prudence chez les patients atteintsde :

· Obstruction des voies urinaires cliniquement significative avec risque derétention urinaire.

· Troubles gastrointestinaux obstructifs.

· Risque de diminution de la motilité gastrointestinale.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min; voir rubriques 4.2 et 5.2) ; chez ces patients, la dose de 5 mg par journe doit pas être dépassée.

· Insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9 ; voirrubriques 4.2 et 5.2) ; chez ces patients, la dose de 5 mg par jour ne doitpas être dépassée.

· Utilisation concomitante d’un puissant inhibiteur de l’isoenzymeCYP3A4 comme le kétoconazole (voir rubriques 4.2 et 4.5).

· Hernie hiatale/reflux gastrooesophagien et/ou traitement concomitant pardes médicaments (biphosphonates par exemple) pouvant causer ou aggraver uneoesophagite.

· Neuropathie végétative.

Des allongements de l’espace QT et des torsades de pointes ont étéobservés chez des patients présentant des facteurs de risque, tels qu’unsyndrome préexistant du QT long et une hypokaliémie.

La sécurité et l’efficacité de ne sont pas établies en casd’hyperactivité du détrusor d’origine neurogène.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Un angioedème avec obstruction des voies respiratoires a été rapportéchez quelques patients traités par succinate de solifénacine. En cas desurvenue d’un angioedème, le succinate de solifénacine doit être arrêtéet un traitement et/ou des mesures appropriées doivent être prises.

Des réactions anaphylactiques ont été rapportées chez quelques patientstraités par succinate de solifénacine. Chez les patients qui ont développédes réactions anaphylactiques, le succinate de solifénacine doit êtrearrêté et un traitement et/ou des mesures appropriées doivent êtreprises.

L’effet optimal de SOLIFENACINE BGR peut être évalué au plus tôt après4 semaines de traitement.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’utilisation concomitante d’autres médicaments ayant des propriétésanticho­linergiques peut accentuer les effets thérapeutiques et les effetsindésirables. Il faut respecter un intervalle d’environ une semaine après lafin du traitement par SOLIFENACINE BGR avant d’entreprendre un autretraitement anticholinergique. L’effet thérapeutique de la solifénacine peutêtre atténué par l’administration concomitante d’agonistes desrécepteurs cholinergiques.

La solifénacine peut réduire l’effet des médicaments qui stimulent lamotilité gastrointestinale, tels que le métoclopramide et le cisapride.

Des études menées in vitro ont montré qu’aux concentration­sthérapeutiqu­es la solifénacine n’inhibe pas les isoenzymes CYP1A1/2, 2C9,2C19, 2D6 ou 3A4 provenant de microsomes de foie humain. Il est donc peuprobable que la solifénacine modifie la clairance des médicamentsmé­tabolisés par ces isoenzymes du CYP.

La solifénacine est métabolisée par l’isoenzyme CYP3A4.L’admi­nistration concomitante de 200 mg/jour de kétoconazole, puissantinhibiteur de cet isoenzyme, s’est traduite par un doublement de l’ASC de lasolifénacine, alors que l’administration de 400 mg/jour de kétoconazoles’est traduite par un triplement de l’ASC de solifénacine. La dose maximalede SOLIFENACINE BGR doit donc être limitée à 5 mg par jour en casd’administration concomitante de kétoconazole ou d’un autre puissantinhibiteur de l’isoenzyme CYP3A4 utilisé à des doses thérapeutiques, parexemple le ritonavir, le nelfinavir, l’itraconazole (voir rubrique 4.2).

L’administration concomitante de solifénacine et d’un puissantinhibiteur de l’isoenzyme CYP3A4 est contre-indiquée chez les patientsprésentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance hépatiquemodérée.

Les effets d'une induction enzymatique sur les paramètresphar­macocinétiques de la solifénacine et de ses métabolites n'ont pas étéétudiés. De même, l'effet de substrats à plus forte affinité pour le CYP3A4sur l'exposition à la solifénacine n'a pas fait l'objet d'étude.

Comme la solifénacine est métabolisée par l’isoenzyme CYP3A4, desinteractions pharmacocinétiques sont possibles avec d’autres substrats dotésd’une affinité plus élevée pour cet isoenzyme (par exemple le vérapamil,le diltiazem) et avec des inducteurs de celui-ci (par exemple la rifampicine, laphénytoïne, la carbamazépine).

Contraceptifs oraux

La prise de SOLIFENACINE BGR n’a montré aucune interactionphar­macocinétique entre la solifénacine et des contraceptifs oraux combinés(éthi­nylestradiol et de lévonorgestrel).

Warfarine

La prise de SOLIFENACINE BGR n’a pas modifié la pharmacocinétique de laR-warfarine ou de la S-warfarine et n’a pas eu d’incidence sur leur effetsur le temps de Quick.

Digoxine

La prise de SOLIFENACINE BGR n’ a aucun effet sur la pharmacocinétique dela digoxine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données cliniques concernant des patientes ayant débutéune grossesse sous traitement par la solifénacine. Les expérimentati­onsanimales n'ont pas montré d'effets nocifs directs sur la fertilité, ledéveloppement embryonnaire/foetal ou la mise bas (voir rubrique 5.3). Le risqueéventuel chez la femme est inconnu. La solifénacine doit être prescrite avecprudence chez la femme enceinte.

Il n'existe pas de données concernant l'excrétion de la solifénacine dansle lait maternel. Chez la souris, la solifénacine et/ou ses métabolites ontété excrétés dans le lait et ont entraîné des anomalies du développementdes nouveau-nés proportionnellement à la dose (voir rubrique 5.3).L'utilisation de SOLIFENACINE BGR doit être évitée pendant l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Etant donné que la solifénacine, comme les autres anticholinergiques, peutprovoquer des troubles de la vision et, plus rarement, une somnolence et unefatigue (voir rubrique 4.8, effets indésirables), le traitement peut altérerl'aptitude à la conduite automobile et à l'utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

Compte tenu de l’effet pharmacologique de la solifénacine, SOLIFENACINEBGR peut provoquer des effets indésirables de type anticholinergique, desévérité légère à modérée et dont la fréquence est dosedépendante.

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté sous solifénacine estla sécheresse de la bouche. Elle a été observée chez 11 % des patientstraités par 5 mg une fois par jour, 22 % des patients traités par 10 mg unefois par jour et 4 % des patients sous placebo. La sécheresse de la boucheétait généralement d’intensité légère et n’a qu’occasionne­llemententraîné l’interruption du traitement. En général, l’observance dutraitement était très élevée (environ 99 %) et environ 90 % des patientstraités par solifénacine ont poursuivi leur période d’étude complète de12 semaines de traitement.

* observé après commercialisation

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage avec le succinate de solifénacine peut potentiellement aboutirà des effets anticholinergiques sévères.

Une dose maximale de 280 mg de succinate de solifénacine suite à uneadministration accidentelle chez un seul patient sur une période de 5 heures,a abouti à des troubles des fonctions supérieures n’entrainant pasd’hospitali­sation.

En cas de surdosage en succinate de solifénacine, utiliser du charbonactivé. Un lavage d’estomac est utile s’il est effectué dans l’heure,mais ne pas provoquer de vomissements.

Comme pour les autres anticholinergiques, les symptômes peuvent êtretraités comme suit :

· Effets anticholinergiques centraux sévères tels qu’hallucinations ouexcitation importante : traitement par la physostigmine ou le carbachol ;

· Convulsions ou excitation importante : traitement par desbenzodiazé­pines ;

· Insuffisance respiratoire : traitement par ventilationar­tificielle ;

· Tachycardie : traitement par des bêtabloquants

· Rétention d’urines : traitement par sondage ;

· Mydriase : traitement par un collyre de pilocarpine et/ou placer lepatient dans une pièce sombre.

Comme avec les autres antimuscariniques, en cas de surdosage, unesurveillance spécifique est nécessaire chez les patients présentant un risquede prolongation de QT (par exemple en cas d’hypokaliémie, de bradycardie etde traitement concomitant par des médicaments prolongeant l’intervalle QT) ouayant une cardiopathie préexistante significative (par exemple une ischémiemyocar­dique, des troubles du rythme, une insuffisance cardiaque congestive).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antispasmodiques urinaires, code ATC :G04BD08.

La solifénacine est un antagoniste compétitif spécifique des récepteurscho­linergiques.

La vessie est innervée par des nerfs parasympathiques cholinergiques­.L'acétylcholi­ne contracte le détrusor, muscle lisse, en agissant sur lesrécepteurs muscariniques, principalement sur leur sous-type M3. Des étudespharmaco­logiques in vitro et in vivo ont montré que la solifénacine était uninhibiteur compétitif des récepteurs muscariniques appartenant au sous typeM3. De plus, la solifénacine a une activité antagoniste spécifique sur lesrécepteurs muscariniques, son affinité pour d'autres récepteurs et canauxioniques étudiés étant faible ou nulle.

Les effets d'un traitement journalier par solifénacine aux doses de 5 mg et10 mg ont été étudiés au cours de plusieurs essais cliniques randomisés etcontrôlés menés en double insu chez des patients des deux sexes souffrantd'hy­peractivité vésicale.

Les doses de 5 mg et 10 mg de solifénacine ont entraîné desaméliorations statistiquement significatives du critère principal et descritères secondaires, comparativement au placebo (voir tableau ci-dessous).L'ef­ficacité a été observée dès la première semaine de traitement pour sestabiliser sur une période de 12 semaines. Une étude en ouvert à long termea montré que l'efficacité persistait au moins 12 mois. Au bout de12 semaines de traitement, environ 50 % des patients souffrant d'incontinence­urinaire avant le traitement ne présentaient plus d'épisodes d'incontinence etde plus, 35 % des patients présentaient moins de 8 mictions par jour. Letraitement des symptômes d'hyperactivité vésicale a également amélioré uncertain nombre de paramètres mesurant la qualité de vie, tels que: perceptionde l'état de santé général, impact de l'incontinence, limitation dans lesactivités quotidiennes, limitations dans les activités physiques ou sociales,émotions, perception de la sévérité des symptômes, critères desévérité, et impact sur le sommeil et sur la vitalité (énergie).

Résultats (données regroupées) de quatre essais contrôlés de phase III :traitement de 12 semaines

Note : Solifénacine 10 mg et le placebo ont été utilisés dans les4 études pivots.Solifénacine 5 mg a été également utilisé dans2 études et la toltérodine à la dose de 2 mg deux fois par jour dansune étude.

Comme tous les paramètres et tous les groupes n'ont pas été étudiés danschacune des études, le nombre de patients indiqué varie suivant le paramètreet le groupe.

*Valeur de p pour la comparaison au placebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après la prise des comprimés de solifénacine, les concentration­splasmatiques maximales de solifénacine (Cmax) sont atteintes au bout de 3 à8 heures. La valeur de tmax est indépendante de la dose. La valeur de Cmax etcelle de l’aire sous la courbe (ASC) augmentent proportionnellement à la dosedans la fourchette de doses allant de 5 à 40 mg. La biodisponibilité absolueest d’environ 90 %.

La prise d’aliments ne modifie pas la concentration maximale ni l’ASC dela solifénacine.

Après administration intraveineuse, le volume apparent de distribution de lasolifénacine est d’environ 600 litres. La solifénacine est fortement(environ 98 %) liée aux protéines plasmatiques, essentiellement àl’α1glycopro­téine acide.

La solifénacine est largement métabolisée dans le foie, essentiellementpar l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450(CYP3A4). Il existe cependant d’autresvoies métaboliques qui peuvent contribuer au métabolisme de lasolifénacine.

La clairance systémique de la solifénacine est d’environ 9,5 L/h et lademi-vie d’élimination de la solifénacine est de 45 à 68 heures. Aprèsadministration orale, un métabolite pharmacologiquement actif (4R-hydroxysolifé­nacine) et trois métabolites inactifs (N-glycuronide, N-oxydeet4R-hydroxy-N-oxyde de solifénacine) ont été identifiés dans le plasma, enplus de la solifénacine.

Après une administration unique de 10 mg de solifénacine marquée par le14C, on a retrouvé environ 70 % de la radioactivité dans les urines et 23 %dans les selles en l’espace de 26 jours. Dans les urines, environ 11 % de laradioactivité sont retrouvés sous forme de substance active inchangée ;environ 18 % sous la forme du métabolite N-oxyde, 9 % sous la forme dumétabolite 4R-hydroxy-N-oxyde et 8 % sous la forme du métabolite 4R-hydroxy(métabo­lite actif)

La pharmacocinétique est linéaire dans la fourchette des dosesthérapeu­tiques.

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction de l’âge. Desétudes ont montré qu’après l’administration de succinate de solifénacine(5 mg et 10 mg une fois par jour), l’exposition à la solifénacine(ex­primée par l’ASC) était comparable chez les sujets âgés en bonne santé(entre 65 et 80 ans) et les sujets jeunes en bonne santé (moins de 55 ans).Chez les personnes âgées, la vitesse moyenne d’absorption, exprimée par letmax, était légèrement plus lente et la demi-vie d’élimination étaitaugmentée d’environ 20 %. Ces différences, peu importantes, ont étéconsidérées comme cliniquement négligeables.

La pharmacocinétique de la solifénacine n’a pas été étudiée chezl’enfant et l’adolescent.

Sexe

La pharmacocinétique de la solifénacine n’est pas modifiée parle sexe.

Appartenance ethnique

La pharmacocinétique de la solifénacine n’est pas modifiée parla race.

Insuffisance rénale

Chez des patients souffrant d’insuffisance rénale légère à modérée,l’ASC et la Cmax de la solifénacine ne sont pas significative­mentdifférentes de celles observées chez des sujets sains.

Chez des patients souffrant d’insuffisance rénale sévère (clairance dela créatinine ≤ 30 mL/min), l’exposition à la solifénacine étaitsignifica­tivement plus importante que chez les témoins, avec des augmentationsde Cmax d’environ 30 %, de l’ASC de plus de 100 % et de t½ de plus de60 %. Il existe une relation statistiquement significative entre la clairancede la créatinine et la clairance de la solifénacine.

La pharmacocinétique de la solifénacine n’a pas été étudiée chez lespatients hémodialysés.

Insuffisance hépatique

En cas d’insuffisance hépatique modérée (score de Child-Plugh de 7 à9), la valeur de Cmax est inchangée, l’AUC augmente de 60 % et t½ estdoublée. La pharmacocinétique de la solifénacine n’a pas été étudiéechez des patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicité en administration répétée, fertilité,déve­loppement embryofoetal, génotoxicité et cancérogénicité, n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’Homme. Lors d’une étude dudéveloppement pré et postnatal chez la souris, l’administration desolifénacine aux mères pendant l’allaitement a entraîné une diminutiondose dépendante du taux de survie en postpartum et du poids des petits ainsiqu’un ralentissement du développement staturopondéral à des degréscliniquement pertinents. Une augmentation de la mortalité liée à la dose,sans signes cliniques précurseurs, s’est produite chez des jeunes souristraitées à partir du 10ème ou du 21ème jour après leur naissance avec desdoses atteignant un effet pharmacologique ; les deux groupes avaient unemortalité plus élevée par rapport à des souris adultes. Chez les jeunessouris traitées à partir du 10ème jour après leur naissance, l’expositionplas­matique était plus élevée que chez les souris adultes ; à partir du21ème jour après leur naissance, l’exposition systémique était comparableà celle des souris adultes. Les implications cliniques de l’augmentation dela mortalité chez les jeunes souris ne sont pas connues.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Lactose monohydraté, amidon de maïs, hydroxypropyl­cellulose (E463),stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Opadry rose (03O540000) : hypromellose, dioxyde de titane (E 171), citrate detriéthyle, talc, oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

3, 5, 10, 20, 30, 50, 60, 90, ou 100 comprimés pelliculés sous plaquettestran­sparentes (PVC/PVDC/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15 BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 402 8 4 : 3 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 301 402 9 1 : 5 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 301 403 0 7 : 10 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 301 403 1 4 : 20 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 301 403 2 1 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 550 529 0 6 : 50 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 550 529 1 3 : 60 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 550 529 2 0 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 550 529 3 7 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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