SOLIFENACINE HCS 5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SOLIFENACINE HCS 5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Succinate desolifénacine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........5,0 mg

Equivalent àsolifénacine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........3,8 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire :

chaque comprimé pelliculé contient 137,5 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés blancs à bruns blancs, ronds, légèrement convexesavec des bords biseautés. Diamètre du comprimé : 7,5 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique de l'incontinence urinaire par impériosité et/oude la pollakiurie et de l'impériosité urinaire pouvant s'observer chez lespatients souffrant d'hyperactivité vésicale.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes y compris personnes âgées

La posologie recommandée est de 5 mg de succinate de solifénacine une foispar jour. Si nécessaire, la dose peut être augmentée à 10 mg de succinatede solifénacine une fois par jour.

Populations particulières

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de SOLIFENACINE HCS chez les enfants n’ontpas encore été établies, SOLIFENACINE HCS ne doit pas être prescrit chezl’enfant.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance­rénale légère à modérée (clairance de la créatinine > 30 mL/min). Encas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 mL/min), le traitement doit être utilisé avec prudence et la dose de 5 mgune fois par jour ne doit pas être dépassée (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance­hépatique légère. En cas d’insuffisance hépatique modérée (score deChild-Pugh de 7 à 9), le traitement doit être utilisé avec prudence et ladose de 5 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée (voirrubrique 5.2).

Puissants inhibiteurs du cytochrome P450 3A4

La dose maximale de SOLIFENACINE HCS doit être limitée à 5 mg en casd’administration concomitante de kétoconazole ou d’un autre puissantinhibiteur de l’isoenzyme CYP3A4 utilisé à des doses thérapeutiques ; parexemple le ritonavir, le nelfinavir, l’itraconazole (voir rubrique 4.5).

SOLIFENACINE HCS doit être pris par voie orale et avalé entier avec unliquide. Le médicament peut être pris indifféremment pendant ou en dehorsdes repas.

4.3. Contre-indications

· La solifénacine est contre-indiquée chez les patients souffrant derétention urinaire, d’une affection gastrointestinale sévère (dont lemégacôlon toxique), de myasthénie ou d’un glaucome par fermeture del’angle, ainsi que chez les patients à risque vis à vis de cesaffections.

· Chez les patients souffrant d’une hypersensibilité à la substanceactive ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· Chez les patients hémodialysés (voir rubrique 5.2) ;

· Chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère (voirrubrique 5.2) ;

· Chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale sévère oud’une insuffisance hépatique modérée et qui sont traités par un puissantinhibiteur de l’isoenzyme CYP3A4 tel que le kétoconazole (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les autres causes de mictions fréquentes (insuffisance cardiaque oupathologie rénale) doivent être évaluées avant l’instauration dutraitement par SOLIFENACINE HCS. Un traitement antibactérien approprié doitêtre mis en place en cas d’infection des voies urinaires.

SOLIFENACINE HCS doit être utilisé avec prudence chez les patients atteintsde :

· Obstruction des voies urinaires cliniquement significative avec risque derétention urinaire.

· Troubles gastrointestinaux obstructifs.

· Risque de diminution de la motilité gastrointestinale.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min; voir rubriques 4.2 et 5.2) ; chez ces patients, la dose de 5 mg par journe doit pas être dépassée.

· Insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9 ; voirrubriques 4.2 et 5.2) ; chez ces patients, la dose de 5 mg par jour ne doitpas être dépassée.

· Utilisation concomitante d’un puissant inhibiteur de l’isoenzymeCYP3A4 comme le kétoconazole (voir rubriques 4.2 et 4.5).

· Hernie hiatale/reflux gastrooesophagien et/ou traitement concomitant pardes médicaments (biphosphonates par exemple) pouvant causer ou aggraver uneoesophagite.

· Neuropathie végétative.

Des allongements de l’espace QT et des Torsades de Pointes ont étéobservés chez des patients présentant des facteurs de risque, tels qu’unsyndrome préexistant du QT long et une hypokaliémie.

La sécurité et l’efficacité de ne sont pas établies en casd’hyperactivité du détrusor d’origine neurogène.

Un angioedème avec obstruction des voies respiratoires a été rapportéchez quelques patients traités par succinate de solifénacine. En cas desurvenue d’un angioedème, le succinate de solifénacine doit être arrêtéet un traitement et/ou des mesures appropriées doivent être prises.

Des réactions anaphylactiques ont été rapportées chez quelques patientstraités par succinate de solifénacine. Chez les patients qui ont développédes réactions anaphylactiques, le succinate de solifénacine doit êtrearrêté et un traitement et/ou des mesures appropriées doivent êtreprises.

L’effet optimal de SOLIFENACINE HCS peut être évalué au plus tôt après4 semaines de traitement.

Ce médicament contient du lactose monohydraté. Son utilisation estdéconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, undéficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou dugalactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’utilisation concomitante d’autres médicaments ayant des propriétésanticho­linergiques peut accentuer les effets thérapeutiques et les effetsindésirables. Il faut respecter un intervalle d’environ une semaine après lafin du traitement par SOLIFENACINE HCS avant d’entreprendre un autretraitement anticholinergique. L’effet thérapeutique de la solifénacine peutêtre atténué par l’administration concomitante d’agonistes desrécepteurs cholinergiques. La solifénacine peut réduire l’effet desmédicaments qui stimulent la motilité gastrointestinale, tels que lemétoclopramide et le cisapride.

Des études menées in vitro ont montré qu’aux concentration­sthérapeutiqu­es la solifénacine n’inhibe pas les isoenzymes CYP1A1/2, 2C9,2C19, 2D6 ou 3A4 provenant de microsomes de foie humain. Il est donc peuprobable que la solifénacine modifie la clairance des médicamentsmé­tabolisés par ces isoenzymes du CYP.

La solifénacine est métabolisée par l’isoenzyme CYP3A4.L’admi­nistration concomitante de kétoconazole (200 mg/jour), puissantinhibiteur de l’isoenzyme CYP3A4, s’est traduite par un doublement del’ASC de la solifénacine, alors que l’administration de 400 mg/jour dekétoconazole s’est traduite par un triplement de l’ASC de solifénacine. Ladose maximale de SOLIFENACINE HCS doit donc être limitée à 5 mg par jour encas d’administration concomitante de kétoconazole ou d’un autre puissantinhibiteur de l’isoenzyme CYP3A4 utilisé à des doses thérapeutiques (parexemple le ritonavir, le nelfinavir, l’itraconazole) (voir rubrique 4.2).

L’administration concomitante de solifénacine et d’un puissantinhibiteur de l’isoenzyme CYP3A4 est contre-indiquée chez les patientsprésentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance hépatiquemodérée.

Les effets d'une induction enzymatique sur les paramètresphar­macocinétiques de la solifénacine et de ses métabolites n'ont pas étéétudiés, tout comme l'effet de substrats à plus forte affinité pour leCYP3A4 sur l'exposition à la solifénacine. Comme la solifénacine estmétabolisée par l’isoenzyme CYP3A4, des interactions pharmacocinéti­quessont possibles avec d’autres substrats dotés d’une affinité plus élevéepour cet isoenzyme (par exemple le vérapamil, le diltiazem) et avec desinducteurs du CYP3A4 (par exemple la rifampicine, la phénytoïne, lacarbamazépine).

Contraceptifs oraux

La prise de SOLIFENACINE HCS n’a montré aucune interactionphar­macocinétique entre la solifénacine et des contraceptifs oraux combinés(éthi­nylestradiol / lévonorgestrel).

Warfarine

La prise de SOLIFENACINE HCS n’a pas modifié la pharmacocinétique de laR-warfarine ou de la S-warfarine et n’a pas eu d’incidence sur leur effetsur le temps de Quick.

Digoxine

La prise de SOLIFENACINE HCS n’a aucun effet sur la pharmacocinétique dela digoxine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données cliniques concernant des patientes ayant débutéune grossesse sous traitement par la solifénacine. Les expérimentati­onsanimales n'ont pas montré d'effets nocifs directs sur la fertilité, ledéveloppement embryonnaire/foetal ou la mise bas (voir rubrique 5.3). Le risqueéventuel chez l’humain est inconnu. La solifénacine doit être prescriteavec prudence chez la femme enceinte.

Il n'existe pas de données concernant l'excrétion de la solifénacine dansle lait maternel. Chez la souris, la solifénacine et/ou ses métabolites ontété excrétés dans le lait et ont entraîné des anomalies du développementdes nouveau-nés proportionnellement à la dose (voir rubrique 5.3).L'utilisation de SOLIFENACINE HCS doit être évitée pendant l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Etant donné que la solifénacine, comme les autres anticholinergiques, peutprovoquer des troubles de la vision et, plus rarement, une somnolence et unefatigue (voir rubrique 4.8, effets indésirables), le traitement peut altérerl'aptitude à la conduite automobile et à l'utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

Compte tenu de l’effet pharmacologique de la solifénacine, SOLIFENACINEHCS peut provoquer des effets indésirables de type anticholinergique, desévérité légère à modérée et dont la fréquence est dosedépendante.

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté sous SOLIFENACINE HCSétait la sécheresse buccale. Elle a été observée chez 11 % des patientstraités par 5 mg une fois par jour, 22 % des patients traités par 10 mg unefois par jour et 4 % des patients sous placebo. La sécheresse buccale étaitgénéralement d’intensité légère et n’a qu’occasionne­llemententraîné l’interruption du traitement. En général, l’observance dutraitement était très élevée (environ 99 %) et environ 90 % des patientstraités par la solifénacine ont poursuivi leur période d’étude complètede 12 semaines de traitement.

· Très fréquent (≥ 1/10)

· Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

· Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

· Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

· Très rare (< 1/10 000)

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

* observé après commercialisation

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage avec le succinate de solifénacine peut potentiellement aboutirà des effets anticholinergiques sévères. Une dose maximale de 280 mg desuccinate de solifénacine suite à une administration accidentelle chez un seulpatient sur une période de 5 heures, a abouti à des troubles des fonctionssupé­rieures n’entrainant pas d’hospitalisation.

En cas de surdosage en succinate de solifénacine, utiliser du charbonactivé. Un lavage d’estomac est utile s’il est effectué dans l’heure,mais ne pas provoquer de vomissements.

Comme pour les autres anticholinergiques, les symptômes peuvent êtretraités comme suit :

· Effets anticholinergiques centraux sévères tels qu’hallucinations ouexcitation importante : traitement par la physostigmine ou le carbachol.

· Convulsions ou excitation importante : traitement par desbenzodiazépines.

· Insuffisance respiratoire : traitement par ventilation artificielle.

· Tachycardie : traitement par des bêtabloquants.

· Rétention d’urines : traitement par sondage.

· Mydriase : traitement par un collyre de pilocarpine et/ou placer lepatient dans une pièce sombre.

Comme avec les autres antimuscariniques, en cas de surdosage, unesurveillance spécifique est nécessaire chez les patients présentant un risquede prolongation de QT (par exemple en cas d’hypokaliémie, de bradycardie etde traitement concomitant par des médicaments prolongeant l’intervalle QT) ouayant une cardiopathie préexistante significative (par exemple une ischémiemyocar­dique, des troubles du rythme, une insuffisance cardiaque congestive).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antispasmodiques urinaires, code ATC :G04BD08.

La solifénacine est un antagoniste compétitif spécifique des récepteurscho­linergiques.

La vessie est innervée par des nerfs parasympathiques cholinergiques­.L'acétylcholi­ne contracte le détrusor, muscle lisse, en agissant sur lesrécepteurs muscariniques, principalement sur leur sous-type M3. Des étudespharmaco­logiques in vitro et in vivo ont montré que la solifénacine était uninhibiteur compétitif des récepteurs muscariniques appartenant au sous typeM3. De plus, la solifénacine a une activité antagoniste spécifique sur lesrécepteurs muscariniques, son affinité pour d'autres récepteurs et canauxioniques étudiés étant faible ou nulle.

Les effets d'un traitement journalier par solifénacine aux doses de 5 mg et10 mg ont été étudiés au cours de plusieurs essais cliniques randomisés etcontrôlés menés en double insu chez des patients des deux sexes souffrantd'hy­peractivité vésicale.

Les doses de 5 mg et 10 mg de solifénacine ont entraîné desaméliorations statistiquement significatives du critère principal et descritères secondaires, comparativement au placebo. L'efficacité a étéobservée dès la première semaine de traitement pour se stabiliser sur unepériode de 12 semaines. Une étude en ouvert à long terme a montré quel'efficacité persistait au moins 12 mois. Au bout de 12 semaines detraitement, environ 50 % des patients souffrant d'incontinence urinaire avantle traitement ne présentaient plus d'épisodes d'incontinence et de plus, 35 %des patients présentaient moins de 8 mictions par jour. Le traitement dessymptômes d'hyperactivité vésicale a également amélioré un certain nombrede paramètres mesurant la qualité de vie, tels que : perception de l'état desanté général, impact de l'incontinence, limitation dans les activitésquoti­diennes, limitations dans les activités physiques ou sociales, émotions,perception de la sévérité des symptômes, critères de sévérité, et impactsur le sommeil / la vitalité (énergie).

Résultats (données regroupées) de quatre essais contrôlés de phase III :traitement de 12 semaines

Note : Le succinate de solifénacine à la dose de 10 mg et le placebo ontété utilisés dans les 4 études pivots. Le succinate de solifénacine à ladose de 5 mg a été également utilisé dans 2 études et la toltérodine àla dose de 2 mg deux fois par jour dans une étude.

Comme tous les paramètres et tous les groupes n'ont pas été étudiés danschacune des études, le nombre de patients indiqué varie suivant le paramètreet le groupe.

*Valeur de p pour la comparaison au placebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après la prise de comprimés de succinate de solifénacine, lesconcentrations plasmatiques maximales de solifénacine (Cmax) sont atteintes aubout de 3 à 8 heures. La valeur de tmax est indépendante de la dose. Lavaleur de Cmax et celle de l’aire sous la courbe (ASC) augmententpro­portionnellement à la dose dans la fourchette de doses allant de 5 à40 mg. La biodisponibilité absolue est d’environ 90 %. La prised’aliments ne modifie pas la concentration maximale ni l’ASC de lasolifénacine.

Après administration intraveineuse, le volume apparent de distribution de lasolifénacine est d’environ 600 litres. La solifénacine est fortement(environ 98 %) liée aux protéines plasmatiques, essentiellement àl’α-1-glycoprotéine a­cide.

La solifénacine est largement métabolisée dans le foie, essentiellementpar le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Il existe cependant d’autres voiesmétaboliques qui peuvent contribuer au métabolisme de la solifénacine. Laclairance systémique de la solifénacine est d’environ 9,5 L/h et lademi-vie d’élimination de la solifénacine est de 45 à 68 heures. Aprèsadministration orale, un métabolite pharmacologiquement actif (4R-hydroxysolifé­nacine) et trois métabolites inactifs (N-glycuronide, N-oxyde et4R-hydroxy-N-oxyde de solifénacine) ont été identifiés dans le plasma, enplus de la solifénacine.

Après une administration unique de 10 mg de solifénacine marquée par le14C, on a retrouvé environ 70 % de la radioactivité dans les urines et 23 %dans les selles en l’espace de 26 jours. Dans les urines, environ 11 % de laradioactivité sont retrouvés sous forme de substance active inchangée ;environ 18 % sous la forme du métabolite N-oxyde, 9 % sous la forme dumétabolite 4R-hydroxy-N-oxyde et 8 % sous la forme du métabolite 4R-hydroxy(métabolite actif).

La pharmacocinétique est linéaire dans la fourchette des dosesthérapeu­tiques.

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction de l’âge. Desétudes ont montré qu’après l’administration de succinate de solifénacine(5 mg et 10 mg une fois par jour), l’exposition à la solifénacine,ex­primée par l’ASC, était comparable chez les sujets âgés en bonne santé(entre 65 et 80 ans) et les sujets jeunes en bonne santé (moins de 55 ans).Chez les personnes âgées, la vitesse moyenne d’absorption, exprimée par letmax, était légèrement plus lente et la demi-vie d’élimination étaitaugmentée d’environ 20 %. Ces différences, peu importantes, ont étéconsidérées comme cliniquement négligeables.

La pharmacocinétique de la solifénacine n’a pas été étudiée chezl’enfant et l’adolescent.

Sexe

La pharmacocinétique de la solifénacine n’est pas modifiée parle sexe.

Appartenance ethnique

La pharmacocinétique de la solifénacine n’est pas modifiée parla race.

Insuffisance rénale

Chez des patients souffrant d’insuffisance rénale légère à modérée,l’ASC et la Cmax de la solifénacine ne sont pas significative­mentdifférentes de celles observées chez des sujets sains. Chez des patientssouffrant d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 mL/min), l’exposition à la solifénacine était significativement plusimportante que chez les témoins, avec des augmentations de Cmax d’environ30 %, de l’ASC de plus de 100 % et de t½ de plus de 60 %. Il existe unerelation statistiquement significative entre la clairance de la créatinine etla clairance de la solifénacine.

La pharmacocinétique de la solifénacine n’a pas été étudiée chez lespatients hémodialysés.

Insuffisance hépatique

En cas d’insuffisance hépatique modérée (score de Child-Plugh de 7 à9), la valeur de Cmax est inchangée, l’AUC augmente de 60 % et t½ estdoublée. La pharmacocinétique de la solifénacine n’a pas été étudiéechez des patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicité en administration répétée, fertilité,déve­loppement embryofoetal, génotoxicité et cancérogénicité, n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’Humain. Lors d’une étude dudéveloppement pré et postnatal chez la souris, l’administration desolifénacine aux mères pendant l’allaitement a entraîné une diminutiondose dépendante du taux de survie en postpartum et du poids des petits ainsiqu’un ralentissement du développement staturopondéral à des degréscliniquement pertinents. Une augmentation de la mortalité liée à la dose,sans signes cliniques précurseurs, s’est produite chez des jeunes souristraitées à partir du 10ème ou du 21ème jour après leur naissance avec desdoses atteignant un effet pharmacologique ; les deux groupes avaient unemortalité plus élevée par rapport à des souris adultes. Chez les jeunessouris traitées à partir du 10ème jour après leur naissance, l’expositionplas­matique était plus élevée que chez les souris adultes ; à partir du21ème jour après leur naissance, l’exposition systémique était comparableà celle des souris adultes. Les implications cliniques de l’augmentation dela mortalité chez les jeunes souris ne sont pas connues.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Lactose monohydraté, povidone, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Hypromellose, talc, dioxyde de titane (E 171), triacétine.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) après la premièreouverture :

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Durée de conservation après la première ouverture du flacon :12 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après la premièreouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 10, 30, 50, 60, 90 ou 100 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­//Aluminium).

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) muni d'un bouchon enPolypropylène (PP) contenant 250 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

HCS BVBA

H. KENNISSTRAAT 53

B 2650 EDEGEM

BELGIQUE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 462 0 0 : 10 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­<em>Aluminium)­.</em>

· 34009 301 462 1 7 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­Aluminium).

· 34009 550 547 3 3 : 50 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­<em>Aluminium)­.</em>

· 34009 550 547 4 0 : 60 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­Aluminium).

· 34009 550 547 5 7 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­<em>Aluminium)­.</em>

· 34009 550 547 6 4 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­Aluminium).

· 34009 550 547 7 1 : 250 comprimés pelliculés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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