SOLIFENACINE ZENTIVA 5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SOLIFENACINE ZENTIVA 5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Succinate desolifénacine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........5,0 mg

Équivalent àsolifénacine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............3,8 mg

pour un comprimé pelliculé.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé contient 149,05 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé lenticulaire blanc à jaunâtre avec un diamètre de8,0–8,2 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique de l’incontinence urinaire par impériosité et/oude la pollakiurie et de l’impériosité urinaire pouvant s’observer chez lespatients souffrant d’hyperactivité vésicale.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes, y compris personnes âgées

La posologie recommandée est de 5 mg de succinate de solifénacine une foispar jour. Si nécessaire, la dose peut être augmentée à 10 mg de succinatede solifénacine une fois par jour.

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi et l’efficacité de la solifénacine chez lesenfants n’ont pas encore été établies, la solifénacine ne doit pas êtreutilisée chez l’enfant.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance­rénale légère à modérée (clairance de la créatinine > 30 mL/min). Encas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 mL/min), le traitement doit être utilisé avec prudence et la dose de 5 mgune fois par jour ne doit pas être dépassée (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance­hépatique légère. En cas d’insuffisance hépatique modérée (score deChild-Pugh de 7 à 9), le traitement doit être utilisé avec prudence et ladose de 5 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée (voirrubrique 5.2).

Puissants inhibiteurs de l’iso-enzyme 3A4 du cytochrome P450

La dose maximale de succinate de solifénacine doit être limitée à 5 mgen cas d’administration concomitante de kétoconazole ou d’un autre puissantinhibiteur de l’iso-enzyme CYP3A4 utilisé à des doses thérapeutiques ; parexemple le ritonavir, le nelfinavir, l’itraconazole (voir rubrique 4.5).

Le comprimé de SOLIFENACINE ZENTIVA doit être pris par voie orale et avaléentier avec du liquide, sans le croquer. Le médicament peut être prisindifféremment pendant ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

La solifénacine est contre-indiquée :

· chez les patients souffrant d’une hypersensibilité à la substanceactive ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· chez les patients souffrant de rétention urinaire, d’une affectiongastro-intestinale sévère (dont le mégacôlon toxique), de myasthénie oud’un glaucome par fermeture de l’angle, ainsi que chez les patients àrisque vis-à-vis de ces affections et hémodialysés (voir rubrique 5.2) ;

· chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère (voirrubrique 5.2) ;

· chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale sévère oud’une insuffisance hépatique modérée et qui sont traités par un puissantinhibiteur de l’iso-enzyme CYP3A4 tel que le kétoconazole (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les autres causes de mictions fréquentes (insuffisance cardiaque oupathologie rénale) doivent être évaluées avant l’instauration dutraitement par SOLIFENACINE ZENTIVA. Un traitement antibactérien appropriédoit être mis en place en cas d’infection des voies urinaires.

SOLIFENACINE ZENTIVA doit être utilisé avec prudence dans les situationssui­vantes :

· Obstruction des voies urinaires cliniquement significative etdécompensée avec risque de rétention urinaire.

· Troubles gastro-intestinaux obstructifs.

· Risque de diminution de la motilité gastro-intestinale.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min; voir rubriques 4.2 et 5.2) ; chez ces patients, la dose de 5 mg par jour nedoit pas être dépassée.

· Insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9 ; voirrubriques 4.2 et 5.2) ; chez ces patients, la dose de 5 mg par jour ne doitpas être dépassée.

· Utilisation concomitante d’un puissant inhibiteur de l’iso-enzymeCYP3A4 comme le kétoconazole (voir rubriques 4.2 et 4.5).

· Hernie hiatale/reflux gastro-œsophagien et/ou traitement concomitant pardes médicaments (bisphosphonates par exemple) pouvant causer ou aggraver uneœsophagite.

· Neuropathie végétative.

Des allongements de l’espace QT et des torsades de pointes ont étéobservés chez des patients présentant des facteurs de risque, tels qu’unsyndrome préexistant du QT long et une hypokaliémie.

A ce jour, la sécurité d’emploi et l’efficacité de SOLIFENACINEZENTIVA ne sont pas établies en cas d’hyperactivité du détrusor d’origineneurogène.

Un angioedème avec obstruction des voies respiratoires a été rapportéchez quelques patients traités par succinate de solifénacine. En cas desurvenue d’un angioedème, le succinate de solifénacine doit être arrêtéet un traitement et/ou des mesures appropriées doivent être prises.

Des réactions anaphylactiques ont été rapportées chez quelques patientstraités par succinate de solifénacine. Chez les patients qui ont développédes réactions anaphylactiques, le succinate de solifénacine doit êtrearrêté et un traitement et/ou des mesures appropriées doivent êtreprises.

L’effet optimal de SOLIFENACINE ZENTIVA peut être évalué au plus tôtaprès 4 semaines de traitement.

Ce médicament contient du lactose monohydraté. Il est contre-indiqué chezles patients présentant une intolérance héréditaire au galactose, undéficit en lactase (Lapp) ou un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’utilisation concomitante d’autres médicaments ayant des propriétésanticho­linergiques peut accentuer les effets thérapeutiques et les effetsindésirables. Il faut respecter un intervalle d’environ une semaine après lafin du traitement par SOLIFENACINE ZENTIVA avant d’entreprendre un autretraitement anticholinergique. L’effet thérapeutique de la solifénacine peutêtre atténué par l’administration concomitante d’agonistes desrécepteurs cholinergiques.

La solifénacine peut réduire l’effet des médicaments qui stimulent lamotilité gastro-intestinale, tels que le métoclopramide et le cisapride.

Des études menées in vitro ont montré qu’aux concentration­sthérapeutiqu­es la solifénacine n’inhibe pas les iso-enzymes CYP1A1/2, 2C9,2C19, 2D6 ou 3A4 provenant de microsomes de foie humain. Il est donc peuprobable que la solifénacine modifie la clairance des médicamentsmé­tabolisés par ces iso-enzymes du CYP.

La solifénacine est métabolisée par l’iso-enzyme CYP3A4.L’admi­nistration concomitante de 200 mg/jour (ou de 400 mg/jour) dekétoconazole, puissant inhibiteur de cet iso-enzyme, s’est traduiterespec­tivement par un doublement ou un triplement de l’ASC de lasolifénacine. La dose maximale de SOLIFENACINE ZENTIVA doit donc être limitéeà 5 mg par jour en cas d’administration concomitante de kétoconazole oud’un autre puissant inhibiteur de l’iso-enzyme CYP3A4 utilisé à des dosesthérapeu­tiques, par exemple le ritonavir, le nelfinavir, l’itraconazole (voirrubrique 4.2). L’administration concomitante de solifénacine et d’unpuissant inhibiteur de l’iso-enzyme CYP3A4 est contre-indiquée chez lespatients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisancehé­patique modérée.

Les effets d’une induction enzymatique sur les paramètresphar­macocinétiques de la solifénacine et de ses métabolites n’ont pas étéétudiés. De même, l’effet de substrats à plus forte affinité pour leCYP3A4 sur l’exposition à la solifénacine n’a pas fait l’objetd’étude. Comme la solifénacine est métabolisée par l’iso-enzyme CYP3A4,des interactions pharmacocinétiques sont possibles avec d’autres substratsdotés d’une affinité plus élevée pour cet iso-enzyme (par exemple levérapamil, le diltiazem) et avec des inducteurs de celui-ci (par exemple larifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine).

Contraceptifs oraux

Après la prise de solifénacine, aucune interaction pharmacocinétique avecles contraceptifs oraux contenant une association d’éthinylestradiol et delévonorgestrel n’a été observée.

Warfarine

La prise de solifénacine n’a pas modifié la pharmacocinétique de laR-warfarine ou de la S-warfarine et n’a pas eu d’incidence sur leur effetsur le temps de Quick.

Digoxine

Aucun effet sur la pharmacocinétique de la digoxine n’a été observéaprès la prise de solifénacine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données cliniques concernant des patientes ayantdébuté une grossesse sous traitement par la solifénacine. Lesexpérimentations animales n’ont pas montré d’effets nocifs directs sur lafertilité, le développement embryonnaire/fœtal ou la mise bas (voir rubrique5.3). Le risque éventuel chez la femme est inconnu. La solifénacine doit êtreprescrite avec prudence chez la femme enceinte.

Il n’existe pas de données concernant l’excrétion de la solifénacinedans le lait maternel. Chez la souris, la solifénacine et/ou ses métabolitesont été excrétés dans le lait et ont entraîné des anomalies dudéveloppement des nouveau-nés proportionnellement à la dose (voir rubrique5.3). L’utilisation de SOLIFENACINE ZENTIVA doit être évitée pendantl’alla­itement.

Il n’existe pas de donnée concernant la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le traitement peut altérer l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines, la solifénacine, comme les autres anticholinergi­ques,pouvant provoquer des troubles de la vision et, plus rarement, une somnolence etune fatigue (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Compte tenu de l’effet pharmacologique de la solifénacine, elle peutprovoquer des effets indésirables de type anticholinergique, de sévérité(géné­ralement) légère à modérée et dont la fréquence est dosedépendante.

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté sous solifénacine estla sécheresse de la bouche. Elle a été observée chez 11 % des patientstraités par 5 mg une fois par jour, 22 % des patients traités par 10 mg unefois par jour et 4 % des patients sous placebo. La sécheresse de la boucheétait généralement d’intensité légère et n’a qu’occasionne­llemententraîné l’interruption du traitement. En général, l’observance dutraitement était très élevée (environ 99 %) et environ 90 % des patientstraités par solifénacine ont poursuivi leur traitement jusqu’à la fin desétudes (12 semaines).

Le tableau suivant résume les effets indésirables de la solifénacine, enles classant par catégories selon la terminologie MedDRA et leur fréquence :très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (³ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent(³ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000) ; trèsrare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur labase des données disponibles).

* observé après commercialisation

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage avec le succinate de solifénacine peut potentiellement aboutirà des effets anticholinergiques sévères. Une dose maximale de 280 mg desuccinate de solifénacine suite à une administration accidentelle chez un seulpatient sur une période de 5 heures, a abouti à des troubles des fonctionssupé­rieures n’entraînant pas d’hospitalisation.

En cas de surdosage en succinate de solifénacine, utiliser du charbonactivé. Un lavage d’estomac est utile s’il est effectué dans l’heure,mais ne pas provoquer de vomissements.

Comme pour les autres anticholinergiques, les symptômes peuvent êtretraités comme suit :

· Effets anticholinergiques centraux sévères tels qu’hallucinations ouexcitation importante : par la physostigmine ou le carbachol ;

· Convulsions ou excitation importante : par des benzodiazépines ;

· Insuffisance respiratoire : par ventilation artificielle ;

· Tachycardie : par des bêta-bloquants ;

· Rétention d’urine : par sondage ;

· Mydriase : par un collyre de pilocarpine et/ou placer le patient dans unepièce sombre.

Comme avec les autres antimuscariniques, en cas de surdosage, unesurveillance spécifique est nécessaire chez les patients présentant un risquede prolongation de QT (par exemple en cas d’hypokaliémie, de bradycardie etde traitement concomitant par des médicaments prolongeant l’intervalle QT) ouayant une cardiopathie préexistante significative (par exemple une ischémiemyocar­dique, des troubles du rythme, une insuffisance cardiaque congestive).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments urologiques pour la fréquenceurinaire et l’incontinence, code ATC : G04BD08.

La solifénacine est un antagoniste compétitif spécifique des récepteurscho­linergiques.

La vessie est innervée par des nerfs parasympathiques cholinergiques­.L’acétylcholi­ne contracte le détrusor, muscle lisse, en agissant sur lesrécepteurs muscariniques, principalement sur leur sous‑type M3. Des étudespharmaco­logiques in vitro et in vivo ont montré que la solifénacine était uninhibiteur compétitif des récepteurs muscariniques appartenant au sous-typeM3. De plus, la solifénacine a une activité antagoniste spécifique sur lesrécepteurs muscariniques, son affinité pour d’autres récepteurs et canauxioniques étudiés étant faible ou nulle.

Les effets d’un traitement par solifénacine aux doses de 5 mg et 10 mgont été étudiés au cours de plusieurs essais cliniques randomisés etcontrôlés menés en double insu chez des patients des deux sexes souffrantd’hy­peractivité vésicale.

Les doses de 5 mg et 10 mg de solifénacine ont entraîné desaméliorations statistiquement significatives du critère principal et descritères secondaires, comparativement au placebo (voir tableau ci-dessous).L’ef­ficacité a été observée dès la première semaine de traitement pourse stabiliser sur une période de 12 semaines. Une étude en ouvert à longterme a montré que l’efficacité persistait au moins 12 mois. Au bout de12 semaines de traitement, environ 50 % des patients souffrantd’in­continence urinaire avant le traitement ne présentaient plusd’épisodes d’incontinence. De plus, 35 % des patients présentaient moinsde 8 mictions par jour.

Le traitement des symptômes d’hyperactivité vésicale a égalementamélioré un certain nombre de paramètres mesurant la qualité de vie, telsque : perception de l’état de santé général, impact de l’incontinence,li­mitation dans les activités quotidiennes, limitations dans les activitésphysiques ou sociales, émotions, perception de la sévérité des symptômes,critères de sévérité, et impact sur le sommeil et sur la vitalité(énergie).

Résultats (données regroupées) de quatre essais contrôlés de phase III :traitement de 12 semaines

Note : La solifénacine 10 mg et le placebo ont été utilisés dans les4 études pivots. La solifénacine 5 mg a été également utilisé dans2 études et la toltérodine à la dose de 2 mg deux fois par jour dansune étude.

Comme tous les paramètres et tous les groupes n’ont pas été étudiésdans chacune des études, le nombre de patients indiqué varie suivant leparamètre et le groupe.

*Valeur de p pour la comparaison au placebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après la prise des comprimés de solifénacine, les concentration­splasmatiques maximales de solifénacine (Cmax) sont atteintes au bout de 3 à8 heures. La valeur de tmax est indépendante de la dose. La valeur de Cmax etcelle de l’aire sous la courbe (ASC) augmentent proportionnellement à la dosedans la fourchette de doses allant de 5 à 40 mg. La biodisponibilité absolueest d’environ 90 %. La prise d’aliments ne modifie pas la concentration­maximale ni l’ASC de la solifénacine.

Après administration intraveineuse, le volume apparent de distribution de lasolifénacine est d’environ 600 litres. La solifénacine est fortement(environ 98 %) liée aux protéines plasmatiques, essentiellement àl’α1-glycoprotéine a­cide.

La solifénacine est largement métabolisée dans le foie, essentiellementpar l’iso-enzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4). Il existe cependantd’autres voies métaboliques qui peuvent contribuer au métabolisme de lasolifénacine. La clairance systémique de la solifénacine est d’environ9,5 L/h et la demi-vie d’élimination de la solifénacine est de 45 à68 heures. Après administration orale, un métabolite pharmacologiqu­ementactif (4R-hydroxy solifénacine) et trois métabolites inactifs(N‑gly­curonide, N-oxyde et 4R-hydroxy-N-oxyde de solifénacine) ont étéidentifiés dans le plasma, en plus de la solifénacine.

Après une administration unique de 10 mg de solifénacine marquée par le14C, on a retrouvé environ 70 % de la radioactivité dans les urines et 23 %dans les selles en l’espace de 26 jours. Dans les urines, environ 11 % de laradioactivité sont retrouvés sous forme de substance active inchangée ;environ 18 % sous la forme du métabolite N-oxyde, 9 % sous la forme dumétabolite 4R‑hydroxy‑N‑oxyde et 8 % sous la forme du métabolite4R-hydroxy (métabolite actif).

La pharmacocinétique est linéaire dans la fourchette des dosesthérapeu­tiques.

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction de l’âge. Desétudes ont montré qu’après l’administration de succinate de solifénacine(5 mg et 10 mg une fois par jour), l’exposition à la solifénacine(ex­primée par l’ASC) était comparable chez les sujets âgés en bonne santé(entre 65 et 80 ans) et les sujets jeunes en bonne santé (moins de 55 ans).Chez les personnes âgées, la vitesse moyenne d’absorption, exprimée par letmax, était légèrement plus lente et la demi-vie d’élimination étaitaugmentée d’environ 20 %. Ces différences, peu importantes, ont étéconsidérées comme cliniquement négligeables.

La pharmacocinétique de la solifénacine n’a pas été étudiée chezl’enfant et l’adolescent.

Sexe

La pharmacocinétique de la solifénacine n’est pas modifiée parle sexe.

Appartenance ethnique

La pharmacocinétique de la solifénacine n’est pas modifiée parla race.

Insuffisance rénale

Chez des patients souffrant d’insuffisance rénale légère à modérée,l’ASC et la Cmax de la solifénacine ne sont pas significative­mentdifférentes de celles observées chez des sujets sains. Chez des patientssouffrant d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 mL/min), l’exposition à la solifénacine était significativement plusimportante que chez les témoins, avec des augmentations de Cmax d’environ30 %, de l’ASC de plus de 100 % et de t½ de plus de 60 %. Il existe unerelation statistiquement significative entre la clairance de la créatinine etla clairance de la solifénacine.

La pharmacocinétique de la solifénacine n’a pas été étudiée chez lespatients hémodialysés.

Insuffisance hépatique

En cas d’insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à9), la valeur de Cmax est inchangée, l’ASC augmente de 60 % et la t½ estdoublée. La pharmacocinétique de la solifénacine n’a pas été étudiéechez des patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,fertilité, développement embryofœtal, génotoxicité et cancérogénèse,n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Lors d’une étudedu développement pré et postnatal chez la souris, l’administration desolifénacine aux mères pendant l’allaitement a entraîné une diminutiondose-dépendante du taux de survie en post-partum et du poids des petits ainsiqu’un ralentissement du développement staturo-pondéral à des degréscliniquement pertinents. Une augmentation de la mortalité liée à la dose,sans signes cliniques précurseurs, s’est produite chez des jeunes souristraitées à partir du 10e ou 21e jour après leur naissance avec des dosesatteignant un effet pharmacologique ; les deux groupes avaient une mortalitéplus élevée par rapport à des souris adultes. Chez les jeunes souristraitées à partir du 10e jour après leur naissance, l’expositionplas­matique était plus élevée que chez les souris adultes ; à partir du 21ejour après leur naissance, l’exposition systémique était comparable àcelle des souris adultes. Les implications cliniques de l’augmentation de lamortalité chez les jeunes souris ne sont pas connues.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Amidon de maïs prégélatinisé, lactose monohydraté, cellulosemicro­cristalline, hypromellose, stéarate de magnésium.

Pelliculage

Macrogol 6000, talc, hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de ferjaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température.

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

Présentations : 10, 30, 50, 90 et 100 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 616 9 2 : Comprimé pelliculé sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium), boîte de 10.

· 34009 301 617 0 8 : Comprimé pelliculé sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium), boîte de 30.

· 34009 301 858 3 4 : Comprimé pelliculé sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium), boîte de 50.

· 34009 550 673 9 9 : Comprimé pelliculé sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium), boîte de 90.

· 34009 550 597 0 7 : Comprimé pelliculé sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium), boîte de 100.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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