SOLUMEDROL 120 mg/2 ml, lyophilisat et solution pour usage parentéral - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SOLUMEDROL 120 mg/2 ml, lyophilisat et solution pour usage parentéral

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Hémisuccinate deméthylpredni­solone.......­.............­.............­.............­.............­.............­......152,06 mg

Quantité correspondant en méthylpredniso­loneà........­.............­.............­.............­.............­..120,00 mg

Pour un flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Lyophilisat et solution pour usage parentéral.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Les indications sont :

· celles de la corticothérapie générale per os lorsque la voieparentérale est nécessaire en cas d'impossibilité de la voie orale(vomissements, aspiration gastrique, troubles de la conscience) ;

· les affections nécessitant un effet thérapeutique rapide :

o Allergiques :

§ œdème de Quincke sévère en complément des antihistaminiques,

§ choc anaphylactique en complément de l'adrénaline.

o Infectieuses :

§ fièvre typhoïde sévère, en particulier avec confusion mentale,choc, coma,

§ laryngite striduleuse (laryngite sous-glottique) chez l'enfant.

o Neurologiques :

§ œdème cérébral (tumeurs, abcès à toxoplasme…)

o ORL :

§ dyspnée laryngée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Cette spécialité n'est pas adaptée à l'administration par voie inhaléepar nébulisateur.

Equivalence anti-inflammatoire (équipotence) pour 5 mg de prednisone :4 mg de méthylprednisolone.

La posologie est variable en fonction du diagnostic, de la sévérité del'affection, du pronostic, de la réponse du patient et de la tolérance autraitement.

Après mélange, la solution obtenue peut être administrée par voieIV :

· soit directement en injection lente, durée minimum: 20 à 30 minutes(voir rubrique 4.8),

· soit par perfusion IV après dilution dans une solution isotonique dechlorure de sodium ou de glucose.

Lorsque la voie IV ne peut être utilisée, l'administration pourra êtreeffectuée par voie IM profonde sous asepsie rigoureuse.

La posologie est de 120 mg par jour. Dans des situations trèsexception­nelles, cette posologie pourra être répétée.

INJECTIONS INTRAVEINEUSE OU INTRAMUSCULAIRE

RESERVE A L'ADULTE

4.3. Contre-indications

Ce médicament est généralement contre-indiqué dans les situationssui­vantes :

(il n'existe toutefois aucune contre-indication absolue pour unecorticothérapie d'indication vitale) :

· tout état infectieux à l'exclusion des indications spécifiées (voirrubrique 4.1),

· certaines viroses en évolution (notamment hépatites, herpes,varice­lle, zona),

· états psychotiques encore non contrôlés par un traitement,

· vaccins vivants, ou vaccins vivants atténués (vaccins contre la fièvrejaune, la tuberculose, le rotavirus, la rougeole, les oreillons, la rubéole, lavaricelle, le zona, la grippe) chez les patients recevant des posologiessupé­rieures à 10 mg/j d’équivalent-prednisone (ou > 2 mg/kg/j chezl’enfant ou > 20 mg/j chez l’enfant de plus de 10 kg) pendant plus dedeux semaines et pour les « bolus » de corticoïdes (à l'exception des voiesinhalées et locales), et pendant les 3 mois suivant l’arrêt de lacorticothérapie : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellemen­tmortelle,

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· en administration par voie intrathécale,

· en administration par voie épidurale,

· troubles de l'hémostase ou traitement anticoagulant en cours en casd'injection intra-musculaire.

Ce médicament est généralement déconseillé en association avec l’acideacétyl­salicylique aux doses anti-inflammatoires en association avec lemifamurtide, ainsi qu’en association aux inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Effets immunosuppres­seurs/suscepti­bilité accrue aux infections

La corticothérapie peut favoriser la survenue de diverses complicationsin­fectieuses dues notamment à des bactéries, des levures et des parasites. Lasurvenue d'une anguillulose maligne est un risque important. Tous les sujetsvenant d'une zone d'endémie (régions tropicale, subtropicale, sud de l'Europe)doivent avoir un examen parasitologique des selles et un traitement éradicateursys­tématique avant la corticothérapie.

Les signes évolutifs d'une infection peuvent être masqués par lacorticothérapie.

Les sujets traités par des immunosuppresseurs sont plus sensibles auxinfections que les sujets sains. Les patients doivent éviter le contact avecdes sujets atteints de varicelle ou de rougeole. Ces viroses peuvent suivre uneévolution plus sévère, voire mortelle, chez les enfants non immunisés ouchez les adultes prenant des corticostéroïdes.

L’administration des vaccins vivants ou vivants atténués estcontre-indiquée chez les patients recevant des posologies supérieures à10 mg/j d’équivalent-prednisone (ou > 2 mg/kg/j chez l’enfant ou >20 mg/j chez l’enfant de plus de 10 kg) pendant plus de deux semaines etpour les « bolus » de corticoïdes (à l'exception des voies inhalées etlocales), et pendant les 3 mois suivant l’arrêt de la corticothérapie (voirrubriques 4.3 et 4.5). Les vaccins non vivants ou inactivés peuvent êtreadministrés chez les patients recevant des doses immunosuppressives decorticostéroïdes. Cependant, la réponse à ces vaccins peut être diminuée.Les procédures d'immunisation indiquées peuvent être menées chez lespatients recevant des doses non immunosuppressives de corticostéroïdes.

Il importe, avant la mise en route du traitement, d'écarter toutepossibilité de foyer viscéral, notamment tuberculeux, et de surveiller, encours de traitement l'apparition de pathologies infectieuses.

En cas de tuberculose ancienne, un traitement prophylactique antituberculeuxest nécessaire, s'il existe des séquelles radiologiques importantes et si l'onne peut s'assurer qu'un traitement bien conduit de 6 mois par la rifampicine aété donné.

L'utilisation de corticostéroïdes dans la tuberculose active doit êtrelimitée aux cas de tuberculose fulminante ou disséminée dans lesquels lescorticoïdes sont utilisés pour contrôler la maladie en association avec unrégime thérapeutique antituberculeux approprié.

Des cas de sarcome de Kaposi ont été rapportés chez les patients recevantune corticothérapie. L’arrêt de la corticothérapie peut entraîner unerémission clinique.

Le rôle des corticostéroïdes dans le choc septique est controversé, lespremières études rapportant des effets bénéfiques et des effets nocifs. Plusrécemment, il a été démontré qu’un traitement complémentaire parcorticostéroïdes pouvait être bénéfique aux patients présentant un chocseptique établi et une insuffisance surrénalienne. Cependant, leur utilisationen routine en cas de choc septique n’est pas recommandée et une revuesystématique a conclu que l’utilisation de corticostéroïdes à haute dosependant une brève période n’était pas recommandée. Cependant, desméta-analyses et une autre revue suggèrent que des traitements plus longs(5–11 jours) par corticostéroïdes à faible dose pouvaient réduire lamortalité, en particulier chez les patients présentant un choc septiquesensible aux vasoconstricteurs.

Effets sur le système immunitaire

Des réactions allergiques peuvent se produire. De rares cas de réactionscutanées et de réactions anaphylactiqu­es/anaphylactoïdes étant survenuschez des patients traités par une corticothérapie, une attention particulièresera portée avant toute administration, en particulier chez les sujetsprésentant un terrain atopique.

Effets endocriniens

Chez les patients sous corticothérapie soumis à un stress inhabituel,l'au­gmentation de la dose de corticostéroïdes à action rapide avant, pendantet après la situation stressante est indiquée.

L’administration prolongée de doses pharmacologiques de corticostéroïdes­peut entraîner une inhibition hypothalamo-hypophyso-surrénalienne(in­suffisance corticosurrénale secondaire). L’importance et la durée del’insuffisance corticosurrénale produite varient d’un patient à l’autreet dépendent de la dose, de la fréquence, de l’heure d’administration etde la durée du traitement par glucocorticoïdes. Cet effet peut être minimiséen administrant le traitement tous les deux jours.

De plus, l’arrêt brutal des corticostéroïdes peut entraîner uneinsuffisance surrénale aiguë pouvant être fatale.

L’insuffisance corticosurrénale secondaire d'origine médicamenteuse peutainsi être minimisée par la réduction progressive de la posologie. Ce typed'insuffisance relative peut persister pendant des mois après l'arrêt dutraitement. Par conséquent, dans toute situation de stress survenant pendantcette période, l'hormonothérapie devrait être réintroduite.

Un « syndrome de sevrage » lié aux stéroïdes, visiblement sans rapportavec l’insuffisance corticosurrénale, peut également se produire aprèsl'interruption brutale de glucocorticoïdes. Ce syndrome comprend des symptômestels que : anorexie, nausées, vomissements, léthargie, céphalées, fièvre,douleurs articulaires, desquamation, myalgie, perte de poids, et/ou unehypotension. Il semblerait que ces effets sont dus au brusque changement de laconcentration de glucocorticoïdes plutôt qu’à de faibles niveaux decorticostéroïdes.

Sachant que les glucocorticoïdes peuvent entraîner ou aggraver un syndromede Cushing, l’utilisation de glucocorticoïdes doit être évitée chez lespatients atteints de la maladie de Cushing.

Les corticostéroïdes ont un effet majoré chez les patients atteintsd'hypot­hyroïdie.

Métabolisme et nutrition

Les corticoïdes, dont la méthylprednisolone, peuvent augmenter laglycémie, aggraver un diabète préexistant ou prédisposer à un diabète lespatients qui les reçoivent à long terme.

Lorsque la corticothérapie est indispensable, le diabète n’est pas unecontre-indication mais le traitement peut entraîner son déséquilibre. Ilconvient de réévaluer sa prise en charge.

Effets psychiatriques

Des troubles psychiques peuvent apparaître lors de l’utilisation descorticosté­roïdes, tels que l’euphorie, l’insomnie, les sautes d'humeur,les changements de personnalité, la dépression sévère et aussi lesmanifestations psychotiques franches. De plus, l'instabilité émotionnellee­xistante ou les tendances psychotiques peuvent être aggravés par lescorticosté­roïdes.

Des réactions indésirables psychiatriques potentiellement sévères peuventsurvenir avec les stéroïdes systémiques. Les symptômes apparaissentgé­néralement dans les quelques jours ou semaines suivant le début dutraitement. Bien qu’un traitement spécifique puisse dans certains cas êtrenécessaire, la plupart de ces réactions régressent après réduction de ladose ou arrêt du traitement.

Des effets psychologiques ont été rapportés lors de l’arrêt descorticostéroïdes ; leur fréquence est inconnue. Les patients/soig­nantsdoivent demander un avis médical en cas d’apparition de symptômespsycho­logiques chez le patient, en particulier en cas de suspicion dedépression ou d’idées suicidaires. Les patients/soignants doivent êtrealertés de la possible survenue de troubles psychiatriques pouvant survenirpendant ou immédiatement après diminution de la dose ou l’arrêt desstéroïdes systémiques.

Effets sur le système nerveux

Les corticostéroïdes doivent être utilisés avec précaution chez lespatients présentant des troubles convulsifs.

Les corticostéroïdes doivent être utilisés avec précaution chez lespatients atteints de myasthénie grave (voir aussi paragraphe sur la myopathiedans la section Effets musculo-squelettiques).

Bien que des essais cliniques contrôlés aient démontré l’efficacitédes corticostéroïdes dans l’accélération de la résolution des pousséesaiguës de la sclérose en plaques, ils ne démontrent pas que lescorticostéroïdes affectent le résultat final ou l'évolution naturelle de lamaladie. Les études indiquent que des doses relativement élevées decorticostéroïdes sont nécessaires pour démontrer un effet significatif.

Des événements médicaux sévères ont été rapportés en association avecles voies d’administration intrathécales/é­pidurales (voirrubrique 4.8).

Des cas de lipomatose épidurale ont été rapportés chez des patients souscorticothé­rapie, généralement à long terme et avec des doses élevées.

Effets oculaires

Les corticostéroïdes doivent être utilisés avec prudence chez lespatients souffrant d'herpès oculaire en raison de la possible perforationcor­néenne.

L’utilisation prolongée des corticoïdes peut causer des cataractessous-capsulaires postérieures et des cataractes nucléaires (en particulierchez l’enfant), une exophtalmie ou une augmentation de la pressionintra-oculaire, pouvant entraîner un glaucome avec une possible atteinte desnerfs optiques. La survenue d’infections oculaires fongiques et viralessecondaires peut aussi être majorée chez les patients sousglucocorti­coïdes.

La corticothérapie a été associée à une choriorétinopathie séreusecentrale, pouvant occasionner un décollement de la rétine.

Troubles visuels

Des troubles visuels peuvent apparaître lors d’une corticothérapie parvoie systémique ou locale. En cas de vision floue ou d’apparition de toutautre symptôme visuel apparaissant au cours d’une corticothérapie, un examenophtalmo­logique est requis à la recherche notamment d’une cataracte, d’unglaucome, ou d’une lésion plus rare telle qu’une choriorétinopat­hieséreuse centrale, décrits avec l’administration de corticostéroϊdes parvoie systémique ou locale.

Effets cardiaques

Les effets indésirables des glucocorticoïdes sur le systèmecardio­vasculaire, tels que la dyslipidémie et l'hypertension, peuventprédisposer les patients traités présentant des facteurs de risquecardiovas­culaire à d’autres effets cardiovasculaires, en cas de traitementspro­longés et d’utilisation de doses élevées. Par conséquent, lescorticoïdes doivent être utilisés judicieusement chez ces patients, uneattention particulière à une modification du risque et une surveillancecar­diaque supplémentaire si nécessaire devront être accordées. Un traitementà faibles doses ou tous les deux jours peut réduire l'incidence descomplications de la corticothérapie.

Des cas d'arythmies cardiaques et/ou de collapsus circulatoire et/oud’arrêt cardiaque suite à une administration rapide de fortes dosesintraveineuses d’hémisuccinate de méthylprednisolone ont été rapportés(plus de 0,5 g administré sur une durée de moins de 10 minutes). Unebradycardie a été rapportée pendant ou après l'administration de fortesdoses d’hémisuccinate de méthylprednisolone, et peut ne pas être liée avecla vitesse ou la durée de la perfusion.

En cas d'insuffisance cardiaque congestive, les corticostéroïdes­systémiques doivent être utilisés avec précaution, et seulement si cela eststrictement nécessaire.

Effets vasculaires

Des thromboses, y compris des cas de maladie thromboembolique veineuse, ontété rapportées avec les corticostéroïdes. En conséquence, lescorticostéroïdes doivent être utilisés avec prudence chez les patients quiont ou qui peuvent être prédisposés à des troubles thromboemboliques.

En cas d’hypertension, les corticostéroïdes doivent être utilisés avecprécaution.

Lorsque la corticothérapie est indispensable, l’hypertension n’est pasune contre-indication mais le traitement peut entraîner son déséquilibre. Ilconvient de réévaluer sa prise en charge.

Effets gastro-intestinaux

De fortes doses de corticostéroïdes peuvent provoquer unepancréatite a­iguë.

Il n'existe pas de consensus sur le fait que les corticostéroïdes en soisoient responsables des ulcères gastroduodénaux rencontrés au cours dutraitement. Cependant, les glucocorticoïdes peuvent masquer les symptômes del'ulcère gastro-duodénal de sorte qu’une perforation ou une hémorragiepourrait survenir sans douleur importante.

La corticothérapie peut masquer une péritonite ou d'autres signes ousymptômes associés à des troubles gastro-intestinaux tels qu’uneperforation, une obstruction ou une pancréatite.

Le risque de développer des ulcères gastro-intestinaux augmente en casd’association avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens.

En cas d'ulcère gastroduodénal, la corticothérapie n'est pascontre-indiquée si un traitement anti-ulcéreux est associé.

En cas d'antécédents ulcéreux, la corticothérapie peut être prescrite,avec une surveillance clinique et au besoin après fibroscopie.

L'emploi des corticoïdes nécessite une surveillance particulièremen­tadaptée, les sujets présentant une colite ulcéreuse notamment en cas derisque de perforation, abcès ou autres infections pyogènes, diverticulites,a­nastomoses intestinales récentes, ulcère gastroduodénal évolutif oulatent.

Effets hépatobiliaires

Des injections IV cycliques de méthylprednisolone à fortes doses(habitue­llement à 1 g/jour), sur un court intervalle de temps et durantplusieurs jours peuvent induire une atteinte hépatique telle qu’une hépatiteaigüe. Le délai de survenue de l'hépatite aiguë peut être de plusieurssemaines ou plus. La résolution de l'événement indésirable a été observéeaprès l’arrêt du traitement.

Des lésions hépatiques d'origine médicamenteuse incluant des hépatitesaiguës ou l’augmentation des enzymes hépatiques peuvent être uneconséquence de l'administration de méthylprednisolone par voie intraveineuseen traitement intermittent cyclique (en général à une dose initiale ≥1 g/jour). De rares cas d'hépatotoxicité ont été rapportés. Le délaid'apparition peut être de plusieurs semaines ou plus. Dans la majorité desétudes de cas, la résolution des effets indésirables a été observée aprèsarrêt du traitement. Une surveillance adéquate est par conséquentrequise.

Effets musculo-squelettiques

Une myopathie aiguë a été rapportée lors de l’utilisation de dosesélevées de corticostéroïdes, le plus souvent chez des patients présentantdes troubles de la transmission neuromusculaire (par exemple myasthénie grave)ou chez des patients recevant un traitement concomitant par desanticholiner­giques tels que les inhibiteurs neuromusculaires (par exemplepancuro­nium). Cette myopathie aiguë est généralisée, peut toucher lesmuscles oculaires et respiratoires et peut entraîner une quadriparésie. Onpeut observer une augmentation de la créatine kinase. L’amélioration­clinique ou le rétablissement, après arrêt des corticostéroïdes peutnécessiter plusieurs semaines à plusieurs années.

L'ostéoporose est un effet fréquent, mais rarement reconnu comme effetindésirable associé à une utilisation à long terme de fortes doses deglucocorticoïdes.

L'emploi des corticoïdes nécessite une surveillance en cas d’ostéoporoseet de myasthénie grave.

Les corticoïdes oraux ou injectables peuvent favoriser l'apparition detendinopathie, voire de rupture tendineuse (exceptionnelle). Ce risque estaugmenté lors de la co-prescription avec des fluoroquinolones et chez lespatients dialysés avec hyperparathyroïdis­me secondaire ou ayant subi unetransplantation rénale.

Troubles rénaux et urinaires

La prudence est requise chez les patients atteints de sclérodermiesys­témique, car une augmentation de l’incidence de la crise rénalescléroder­mique a été observée avec les corticostéroïdes, y compris laméthylpredni­solone. La pression sanguine et la fonction rénale (créatinine S)doivent dès lors être vérifiées régulièrement. En cas de suspicion decrise rénale, la pression sanguine doit être minutieusement contrôlée.

Les corticostéroïdes doivent être utilisés avec prudence chez lespatients atteints d'insuffisance rénale.

Investigations

Des doses moyennes à fortes d'hydrocortisone ou de cortisone peuventprovoquer une élévation de la pression artérielle, une rétention hydrosodéeet une excrétion accrue de potassium. Ces effets sont le moins susceptibles dese produire avec les dérivés synthétiques, sauf s’ils sont utilisés àfortes doses. Un régime hyposodé et une supplémentation potassique peuventêtre nécessaires.

Tous les corticostéroïdes augmentent l'excrétion de calcium.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Les corticostéroïdes par voie orale ne sont pas indiqués dans letraitement des traumatismes crâniens, et ne doivent donc pas être utilisésdans ces cas.

Une étude multicentrique, a montré une augmentation de la mortalité àdeux semaines et à six mois après un traumatisme crânien chez les patientsrecevant de l'hémisuccinate de méthylprednisolone, comparé au groupe placebo.Une relation de causalité avec le traitement par l’hémisuccinate deméthylpredni­solone n'a pas été établie.

Utilisation chez l’enfant

Il convient d’observer attentivement la croissance et le développement desnourrissons et des enfants recevant un traitement prolongé parcorticosté­roïdes.

La croissance peut être empêchée chez les enfants recevant un traitementquotidien à long terme de doses fractionnées de glucocorticoïdes. Ceprotocole d’utilisation doit être limité aux indications les plus urgentes.La prise de glucocorticoïdes tous les deux jours évite habituellement ouminimise cet effet secondaire.

Les nourrissons et les enfants sous corticothérapie prolongée sontparticulière­ment à risque d'hypertension intracrânienne.

Des doses élevées de corticostéroïdes peuvent provoquer une pancréatitechez les enfants.

Des cardiomyopathies hypertrophiques ont été rapportées aprèsadministration systémique de glucocorticoïdes dont la méthylprednisolone chezdes nourrissons nés prématurément ; il convient donc de procéder à uneévaluation diagnostique et à une surveillance appropriées de la fonction etde la structure cardiaques, chez les nourrissons traités parméthylpred­nisolone à usage systémique.

Autres

Les complications liées au traitement par glucocorticoïdes dépendent de ladose et la durée du traitement. De ce fait, une évaluation bénéfice/risquedoit se faire au cas par cas, tant sur la dose et la durée du traitement quesur l’utilisation de la thérapie quotidienne ou intermittente.

La dose la plus faible possible de corticostéroïdes devra être utiliséepour contrôler l’état du patient sous traitement et lorsque la diminution dela dose est possible, elle doit être progressive.

L’acide acétylsalicylique (aspirine) et les anti-inflammatoires nonstéroïdiens doivent être utilisés avec prudence en association avec lescorticosté­roïdes.

L’administration concomitante avec des inhibiteurs de CYP3A, incluant desproduits contenant du cobicistat, devrait augmenter le risque d’effetssecondaires systémiques. Cette association devrait être évitée à moins queles bénéfices l’emportent sur l’augmentation du risque d’effetssecondaires systémique lié aux corticostéroïdes, auquel cas les patientsdevront être surveillés pour les effets secondaires systémiques liés auxcorticostéroïdes (voir rubrique 4.5).

Une crise de phéochromocytome, pouvant être fatale, a été rapportéeaprès administration des corticostéroïdes par voie systémique. Lescorticostéroïdes ne doivent être administrés aux patients présentant unphéochromocytome suspecté ou avéré qu’après une évaluation appropriéedu rapport bénéfice/risque.

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialitécontient de la méthylprednisolone ; ce principe actif est inscrit sur la listedes substances dopantes.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Précautions d'emploi

Un traitement par voie orale sera institué en relais dès que possible.

Des thromboses, y compris des thromboembolies veineuses, ont étérapportées avec la prise de corticostéroïdes. En conséquence, lescorticostéroïdes doivent être utilisés avec précaution chez les patientsqui présentent des troubles thromboemboliques ou qui y sont prédisposés.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'hypokaliémie est un facteur favorisant l'apparition de troubles du rythmecardiaque (torsades de pointes, notamment) et augmentant la toxicité decertains médicaments, par exemple la digoxine. De ce fait, les médicaments quipeuvent entraîner une hypokaliémie sont impliqués dans un grand nombred'interac­tions. Il s'agit des diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associés,des laxatifs stimulants, des glucocorticoïdes, du tétracosactide et del'amphotéricine B (voie IV).

La méthylprednisolone est un substrat des enzymes du cytochrome P450 (CYP)et est principalement métabolisée par l’enzyme CYP3A4. CYP3A4 est l’enzymedominante de la sous-famille la plus abondante du CYP dans le foie des sujetsadultes. Elle catalyse la 6β-hydroxylation des stéroïdes, l’étapeessentielle du métabolisme de phase I des corticoïdes endogènes ou desynthèse.

De nombreux autres composés sont également des substrats de CYP3A4, dontcertains (ainsi que d’autres médicaments) modifient le métabolisme desglucocorticoïdes par induction ou inhibition de cette enzyme.

Inhibiteurs de CYP3A4 : [Antibiotiques (isoniazide), antiémétiques(a­prépitant, fosaprépitant), antifongiques (itraconazole, kétoconazole),an­tiviraux (inhibiteurs de la protéase du VIH : indinavir, ritonavir), agentsde potentialisation pharmacocinétique (cobicistat), antagonistes calciques(dil­tiazem), contraceptifs oraux (éthinylestradiol, noréthindrone), jus depamplemousse, immunosuppresseurs (ciclosporine), antibiotiques macrolides(cla­rithromycine, érythromycine, troléandomycine)]

Les médicaments qui inhibent l’activité de CYP3A4 diminuentgéné­ralement la clairance hépatique et augmentent la concentration­plasmatique des médicaments substrats de cette enzyme telle laméthylpredni­solone. En cas de traitement concomitant avec un inhibiteur deCYP3A4, il est nécessaire d'adapter la dose de méthylprednisolone afind’éviter des manifestations de toxicité des corticoïdes.

Inducteurs de CYP3A4 : [Antibiotiques, antituberculeux (rifampicine),an­ticonvulsivan­ts (carbamazépine, phénobarbital, et phénytoïne)]

Les médicaments qui induisent l’activité de CYP3A4 augmententgéné­ralement la clairance hépatique et diminuent la concentration plasmatiquedes médicaments substrats de cette enzyme. En cas d’administrati­onconcomitante, une augmentation de la dose de méthylprednisolone peut êtrenécessaire pour l’obtention du résultat souhaité.

Substrats de CYP3A4 : [Anticonvulsivants (carbamazépine), antiémétiques(a­prépitant, fosaprépitant), antifongiques (itraconazole, kétoconazole),an­tiviraux (inhibiteurs de la protéase du VIH : indinavir, ritonavir),an­tagonistes calciques (diltiazem), contraceptifs oraux(éthinyles­tradiol/norét­hindrone), immunosuppresseurs (ciclosporine,cy­clophosphamide, tacrolimus), antibiotiques macrolides (clarithromyci­ne,érythromyci­ne)]

En présence d’un autre substrat de CYP3A4, la clairance hépatique de laméthylpredni­solone peut être affectée, ce qui nécessite une adaptationcorres­pondante de la dose. Une administration conjointe pourrait accroître laprobabilité d’effets indésirables associés à l’un ou l’autremédicament administré seul.

+ Vaccins vivants atténués (vaccins contre la fièvre jaune, latuberculose, le rotavirus, la rougeole, les oreillons, la rubéole, lavaricelle, le zona, la grippe)

Chez les patients recevant des posologies supérieures à 10 mg/jd’équivalent-prednisone (ou > 2 mg/kg/j chez l’enfant ou > 20 mg/jchez l’enfant de plus de 10 kg) pendant plus de deux semaines et pour les «bolus » de corticoïdes (à l'exception des voies inhalées et locales), etpendant les 3 mois suivant l’arrêt de la corticothérapie : risque demaladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

+ Acide acétylsalicylique aux doses anti-inflammatoires ≥ 1 g par priseet /ou ≥ 3 g par jour

Majoration du risque hémorragique.

Par ailleurs, la méthylprednisolone peut augmenter la clairance de l’acideacétyl­salicylique administré à fortes doses ce qui peut provoquer une baissedes niveaux sériques de salicylate. L’arrêt du traitement par laméthylpredni­solone peut entraîner une augmentation des concentration­ssériques de salicylate et conduire à un risque accru de toxicité auxsalicylates.

+ Mifamurtide

Risque de moindre efficacité du mifamurtide.

+ Inhibiteurs puissants du CYP3A4

En cas d’utilisation prolongée par voie orale ou inhalée : augmentationdes concentrations plasmatiques du corticoïde par diminution de sonmétabolisme hépatique par l’inhibiteur, avec risque d’apparition d’unsyndrome cushingoïde voire d’une insuffisance surrénalienne.

Préférer un corticoïde non métabolisé.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointe

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointe.

Corriger toute hypokaliémie avant d’administrer le produit et réaliserune surveillance clinique, électrolytique et électrocardio­graphique.

+ Anticoagulants oraux tels que acénocoumarol, apixaban, dabigatran,flu­indione, phenindione, rivaroxaban, warfarine

Glucocorticoïdes (voies générale et rectale) : impact éventuel de lacorticothérapie sur le métabolisme de l'antivitamine K et sur celui desfacteurs de la coagulation.

Des cas de majoration et aussi de diminution de l’effet del’anticoagulant ont été rapportés lorsqu’il est administré enconcomitance avec les corticostéroïdes.

Risque hémorragique propre à la corticothérapie (muqueuse digestive,fragilité vasculaire) à fortes doses ou en traitement prolongé supérieur à10 jours.

Lorsque l'association est justifiée, renforcer la surveillance : le caséchéant, avec les antivitamines K, contrôle biologique au 8ème jour, puistous les 15 jours pendant la corticothérapie et après son arrêt.

+ Antivitamines K (acénocoumarol, fluindione, warfarine)

Pour des doses de 0,5 à 1 g de méthylprednisolone administrées en bolus: augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque hémorragique.

Contrôle de l'INR 2 à 4 jours après le bolus de méthylprednisolone ouen présence de tous signes hémorragiques.

+ Autres hypokaliémiants : diurétiques hypokaliémiants (seuls ouassociés), laxatifs stimulants, amphotéricine B (voie IV)

Risque majoré d’hypokaliémie.

Surveillance de la kaliémie, avec, si besoin, correction.

+ Digitaliques (digoxine)

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Corriger auparavant toute hypokaliémie et réaliser une surveillancecli­nique, électrolytique et électrocardio­graphique.

+ Inducteurs enzymatiques

Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité descorticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par l’inducteur: les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisonienstraités par l’hydrocortisone et en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie descorticoïdes pendant le traitement par l’inducteur et après son arrêt.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (carbamazépine, phénobarbital,phé­nytoïne, primidone, fosphénytoïne)

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité descorticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par l’inducteur; les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisonienstraités par l’hydrocortisone et en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique, adaptation de la posologie descorticoïdes pendant le traitement par l’inducteur et après son arrêt.

+ Antidiabétiques

Elévation de la glycémie avec parfois cétose (diminution de la toléranceaux glucides par les corticoïdes).

Prévenir le patient et renforcer l'autosurveillance sanguine et urinaire,surtout en début de traitement. Adapter éventuellement la posologie del'antidiabétique pendant le traitement par les corticoïdes et aprèsson arrêt.

+ Isoniazide (décrit pour la prednisolone)

Diminution des concentrations plasmatiques de l'isoniazide. Mécanismeinvoqué: augmentation du métabolisme hépatique de l'isoniazide,po­tentiellement par acétylation, et diminution de celui des glucocorticoïdeset effet potentiel sur la clairance de l’isoniazide.

Surveillance clinique et biologique.

+ Cobimétinib

Augmentation du risque hémorragique.

Surveillance clinique.

+ Acide acétylsalicylique aux doses antalgiques ou antipyrétiques ≥500 mg par prise et/ou < 3 g par jour

Majoration du risque hémorragique.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Augmentation du risque d’ulcération et d’hémorragiegastro-intestinale.

+ Antihypertenseurs

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

+ Ciclosporine

Avec la méthylprednisolone administrée par voie IV : augmentation possibledes concentrations plasmatiques de ciclosporine et de la créatinémie.

Mécanisme invoqué : diminution de l'élimination hépatique de laciclosporine.

Par conséquent, il est possible que les effets indésirables liés àl'administration d’un des deux médicaments surviennent lors d’uneadministration concomitante.

Des cas de convulsions ont été rapportés suite à l’administrati­onconcomitante de méthylprednisolone et de ciclosporine.

+ Fluoroquinolones

Possible majoration du risque de tendinopathie, voire de rupture tendineuse(ex­ceptionnelle), particulièrement chez les patients recevant unecorticothérapie prolongée.

+ Interféron alpha

Risque d'inhibition de l'action de l'interféron.

+ Curares non dépolarisants

Avec les glucocorticoïdes par voie IV : risque de myopathie sévère,réversible après un délai éventuellement long (plusieurs mois) (voirrubrique 4.4).

Un antagonisme des effets bloquants neuromusculaires du pancuronium et duvécuronium a été décrit chez des patients recevant une corticothérapi­e.Cette interaction peut être attendue avec tous les curarisantscom­pétitifs.

+ Inhibiteur de l'aromatase (aminoglutéthimide)

L’inhibition de la fonction surrénalienne induite parl’aminoglu­téthimide peut exacerber les changements endocriniens causés parun traitement prolongé par glucocorticoïdes.

+ Anticholinesté­rasiques

Les stéroïdes peuvent réduire les effets des anticholinesté­rasiques surla myasthénie grave.

+ Antiviraux (inhibiteurs de la protéase du VIH)

Les corticostéroïdes peuvent avoir un effet inducteur sur le métabolismedes inhibiteurs de la protéase du VIH et réduire ainsi leurs concentration­splasmatiques.

+ Héparines

Augmentation du risque hémorragique.

Afin d’éviter les problèmes de compatibilité et de stabilité, il estrecommandé d’administrer l’hémisuccinate de méthylpredniso­loneséparément des autres produits administrés par voie IV. Les médicamentsphy­siquement incompatibles en solution avec l’hémisuccinate deméthylpredni­solone comprennent mais ne sont pas limités aux médicamentssuivants : allopurinol sodium, chlorhydrate de doxapram, tigécycline,chlor­hydrate de diltiazem, gluconate de calcium, bromure de vécuronium, bromurede rocuronium, bésilate de cisatracurium, glycopyrrolate, propofol.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Chez l'animal, l'expérimentation met en évidence un effet tératogène descorticostéroïdes lorsqu’ils sont administrés chez les femelles à fortesdoses. Cependant, les corticoïdes ne semblent pas provoquer des anomaliescongé­nitales lorsqu'ils sont administrés chez des femmes enceintes.

Etant donné qu’aucune étude de reproduction humaine adéquate n’a étéréalisée avec l’hémisuccinate de méthylprednisolone, ce médicament nesera utilisé pendant la grossesse qu'après une évaluation approfondie durapport bénéfice/risque pour la mère et le fœtus.

Dans l'espèce humaine, certains corticostéroïdes traversent facilement leplacenta. Cependant, les études épidémiologiques n'ont décelé aucun risquemalformatif lié à la prise de corticoïdes lors du premier trimestre.

Une étude rétrospective a montré une incidence accrue de faible poids àla naissance chez les nourrissons nés de mères recevant descorticosté­roïdes. Chez l'Homme, le risque de faible poids de naissance sembleêtre dose-dépendante et peut être minimisé par l'administration de dosesplus faibles de corticostéroïdes. Bien que l'insuffisance surrénalenéonatale semble être rare chez les nourrissons ayant été exposés in uteroaux corticoïdes, les enfants nés de mères ayant reçu des dosessubstantielles de corticostéroïdes pendant la grossesse doivent êtresoigneusement observés et évalués pour des signes d’insuffisance­surrénale.

Il n'y a aucun effet connu des corticostéroïdes sur le travail etl’accouchement.

Après corticothérapie à long terme pendant la grossesse, des cas decataractes ont été observés chez les nourrissons.

Les corticostéroïdes passent dans le lait maternel et peuvent inhiber lacroissance et perturber la production endogène de glucocorticoïdes chez lenourrisson allaité.

Ce médicament ne devra être utilisé pendant l'allaitement qu'après uneévaluation approfondie du rapport bénéfice/risque pour la mère et lenourrisson.

En cas de traitement à doses importantes et de façon chronique,l'a­llaitement est déconseillé.

Une altération de la fertilité a été mise en évidence lors del’administration de corticostéroïdes dans les études menées chezl’animal (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'effet des corticoïdes sur l'aptitude à conduire des véhicules ou àutiliser des machines n'a pas été évalué. Les effets indésirables, tels quedes étourdissements, vertiges, troubles visuels et fatigue sont possiblesaprès un traitement par corticostéroïdes. Si ces symptômes apparaissent, lespatients ne doivent pas conduire des véhicules ou utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les réactions indésirables suivantes ont été signalées lors del’administration contre-indiquée par voie intrathécale/é­pidurale :arachnoïdite, trouble gastro-intestinal fonctionnel/dys­fonctionnement de lavessie, maux de tête, méningite, paraparésie/pa­raplégie, crise convulsive,troubles sensoriels.

* n’est pas un terme MedDRA

Des cas d’hépatite ont été rapportés en administration par voie IV(voir rubrique 4.4).

# La péritonite peut être le principal signe ou symptôme d'un troublegastro-intestinal tel qu’une perforation, une obstruction ou une pancréatite(voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'y a pas de syndrome clinique de surdosage aigu lié aux corticoïdes.Les cas rapportés de toxicité aiguë et/ou de mort suite à un surdosage auxcorticoïdes sont rares. En cas de surdosage, aucun antidote spécifique n'estdisponible, le traitement est symptomatique. La méthylprednisolone estdialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : CORTICOIDES A USAGE SYSTEMIQUE NONASSOCIES, Code ATC : H02AB04.

Les glucocorticoïdes physiologiques (cortisone et hydrocortisone) sont deshormones métaboliques essentielles. Les corticoïdes synthétiques, incluant laméthylpredni­solone sont utilisés principalement pour leur effetanti-inflammatoire. A forte dose, ils diminuent la réponse immunitaire. Leureffet métabolique et de rétention sodée est moindre que celui del'hydrocortisone.

La méthylprednisolone est un anti-inflammatoire puissant. Sa puissanceanti-inflammatoire est supérieure à celle de la prednisolone et elle entraînemoins de rétention hydrosodée que cette dernière.

La méthylprednisolone est 4 fois plus puissante que l’hydrocortisone.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les paramètres pharmacocinétiques de la méthylprednisolone sont linéaireset indépendants de la voie d’administration.

Après l’administration d’une dose de 40 mg de succinate sodique deméthylpredni­solone par voie intramusculaire (IM) à quatorze volontaires sains,adultes, de sexe masculin et en bonne santé, le pic de concentration moyenne de454 ng/mL a été atteint en 1 heure. À 12 heures, la concentration­plasmatique de méthylprednisolone a diminué à 31,9 ng/mL. Laméthylpredni­solone n’a pas été détectée 18 heures aprèsl'adminis­tration. Sur la base de l'aire sous la courbe concentration-temps, uneindication de la quantité totale de médicament absorbé, le succinate sodiquede méthylprednisolone intramusculaire a été jugé équivalent à la mêmedose de méthylprednisolone administrée par voie intraveineuse (IV).

Les résultats d'une étude ont montré que l’ester de succinate sodique deméthylpredni­solone est rapidement et largement transformé enméthylpredni­solone active après toutes les voies d'administration. Le niveaud'absorption de la méthylprednisolone libre après administration IV et IM aété jugé équivalent et significativement supérieur par rapport à celuiaprès administration de solution buvable et de comprimés deméthylpredni­solone par voie orale. Etant donné que le niveau d’absorption dela méthylprednisolone après administration IV et IM était équivalent endépit de la plus grande quantité de l'ester d’hémisuccinate atteignant lavoie systémique après administration IV, il apparaît que l'ester est convertidans le tissu après injection IM avec une absorption ultérieure enméthylpredni­solone libre.

La diffusion est rapide. La méthylprednisolone est largement distribuéedans les tissus, traverse la barrière hémoméningée et est secrétée dans lelait. Son volume de distribution apparent est d’environ 1,4 l/kg. Le taux deliaison de la méthylprednisolone aux protéines plasmatiques est d’environ77 % chez l’Homme.

Chez l’Homme, la méthylprednisolone est métabolisée dans le foie enmétabolites inactifs ; les principaux sont la 20α-hydroxyméthyl­prednisoloneet la 20β-hydroxyméthyl­prednisolone. Le métabolisme hépatique s’effectueprin­cipalement par les enzymes du CYP3A4. (voir rubrique 4.5).

La méthylprednisolone, comme de nombreux substrats de CYP3A4 peut égalementêtre un substrat de la glycoprotéine P, protéine de transport de la familledes ABC (ATP-binding cassette), ce qui peut avoir un impact sur la distributiontis­sulaire et les interactions avec d’autres médicaments.

La demi-vie moyenne d’élimination de la méthylprednisolone totale est de1,8 à 5,2 heures. La clairance totale est d’environ 5 à 6 ml/min/kg.

L'élimination est à la fois urinaire et biliaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicitéà doses répétées n’ont révélé aucun risque inattendu. Les toxicitésobservées lors des études à doses répétées sont celles attendues avec uneexposition continue à des stéroïdes exogènes.

La carcinogénicité de la méthylprednisolone n'a pas été évaluéeconvena­blement à travers des études chez les rongeurs. Des résultatsvariables ont été obtenus avec d'autres glucocorticoïdes testés pour leurpotentiel carcinogène chez les souris et les rats. Cependant, les donnéespubliées indiquent que plusieurs glucocorticoïdes apparentés, dont lebudésonide, la prednisolone et l'acétonide de triamcinolone peuvent augmenterl'in­cidence des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires aprèsadministration orale dans l'eau potable des rats mâles. Ces effets tumorigènesont été observés à des doses qui étaient plus faibles que les dosescliniques habituelles sur une base mg/m2.

La génotoxicité de la méthylprednisolone n'a pas été évaluéeconvena­blement. Cependant, le sulfonate de méthylprednisolone, qui possède unestructure similaire à la méthylprednisolone, n'a pas été mutagène avec ousans activation métabolique chez Salmonella typhimurium à des doses de 250 à2 000 µg­/plaque, ou via le test de mutation génique sur des cellules demammifères utilisant des cellules ovariennes de hamster chinois à des doses de2 000 à 10 000 µg/ml. Le suleptanate de méthylprednisolone n'a pas induitla synthèse d'ADN non programmée dans les hépatocytes primaires de rat à desdoses de 5 à 1 000 µg/ml. En outre, une revue des données publiéesindique que la prednisolone farnésylée, qui possède une structure similaireà la méthylprednisolone, n'a pas été mutagène avec ou sans activationméta­bolique chez des souches Salmonella typhimurium et d'Escherichia coli àdes doses de 312 à 5 000 µg/plaque. Dans une lignée de cellulesfibro­blastiques de hamster chinois, la prednisolone farnésylée a entraînéune légère augmentation de l'incidence des aberrations chromosomiques­structurelles avec activation métabolique à la plus forte concentrationtestée 1 500 µg/ml.

Une réduction de la fertilité a été mise en évidence lors del’administration de corticostéroïdes chez le rat. Des doses decorticostérone de 0, 10 et 25 mg/kg/jour ont été administrées à des ratsmâles par injection sous-cutanée une fois par jour pendant 6 semaines et cesrats mâles ont été accouplés à des femelles non traitées. La forte dose aété réduite à 20 mg/kg/jour après le 15ème jour. Une diminution dubouchon copulatoire a été observée, ce qui peut avoir été secondaire à unediminution du poids des organes accessoires. Le nombre d’implantations et defœtus viables ont été réduits.

Les corticostéroïdes se sont révélés tératogènes chez de nombreusesespèces après administration de doses équivalentes à celle chez l’Homme.Dans les études animales sur la reproduction, les glucocorticoïdes tels que laméthylpredni­solone se sont avérés augmenter l’incidence des malformations(fente palatine, malformations squelettiques), de la létalité embryo-fœtale(par exemple, augmentation des résorptions), et un retard de croissanceintra-utérine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Phosphate monosodique anhydre, phosphate disodique anhydre, solutiond'hydroxyde de sodium à 10 %.

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtremélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température inférieure à 25 °C.

Après reconstitution, la solution reconstituée doit être utiliséeextem­poranément.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 lyophilisat en flacon (verre) + 2 ml de solvant en ampoule (verre) ou enseringue pré-remplie (verre).

1 lyophilisat en flacon (verre) + 2 ml de solvant en ampoule (verre) boîtede 5.

1 lyophilisat en flacon (verre) + 2 ml de solvant en ampoule (verre) boîtede 10.

1 lyophilisat en flacon (verre) boîte de 10 ou 50.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Le lyophilisat doit être reconstitué avec 2 ml d’eau pour préparationsin­jectables.

La reconstitution doit s'effectuer à l'aide d'une seringue munie d'uneaiguille d'un diamètre extérieur de 0,8 mm (équivalent à 21 gauges).

L'utilisation d'une aiguille de diamètre supérieur risquerait d'entraînerla chute du bouchon dans le flacon.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23–25, AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 337 447 0 1 : 1 lyophilisat en flacon (verre) + 2 ml de solvanten seringue pré-remplie (verre).

· 34009 315 528 1 9 : 1 lyophilisat en flacon (verre) + 2 ml de solvanten ampoule (verre).

· 34009 550198 8 6 : 1 lyophilisat en flacon (verre) + 2 ml de solvant enampoule (verre) boîte de 5.

· 34009 554 420 7 3 : 1 lyophilisat en flacon (verre) + 2 ml de solvanten ampoule (verre) boîte de 10.

· 34009 558 651 3 1 : 1 lyophilisat en flacon (verre) boîte de 50.

· 34009 558 653 6 0 : 1 lyophilisat en flacon (verre) boite de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation : 23 septembre 1991

Date de dernier renouvellement : 26 février 2014 (illimité)

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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