SOMATULINE L.P. 120 mg, solution injectable à libération prolongée en seringue préremplie - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SOMATULINE L.P. 120 mg, solution injectable à libération prolongée enseringue préremplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lanréotide...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...120 mg

(sous forme d’acétate de lanréotide)

Pour une seringue préremplie.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

La seringue préremplie contient une solution sursaturée d’acétate delanréotide correspondant à 0,246 mg de lanréotide base/mg de solution,permettant l’injection d’une dose de 120 mg de lanréotide.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable à libération prolongée en seringue préremplie.

Préparation semi solide blanche à jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'acromégalie lorsque les taux circulants d'hormone decroissance (GH) et d’IGF-1 ne sont pas normalisés après chirurgie et/ouradiothérapie ou lorsque la chirurgie et/ou la radiothérapie ne peuvent pasêtre envisagés.

Traitement des symptômes cliniques au cours de l’acromégalie.

Traitement des symptômes cliniques des tumeurs carcinoïdes.

Traitement des tumeurs neuroendocrines (TNE) gastro-entéro-pancréatiquesnon résécables de l’adulte, localement avancées ou métastatiques, de grade1 ou de grade 2 avec un index Ki67 ≤ 10%, ayant pour origine l’intestinmoyen, le pancréas, ou d’origine inconnue après exclusion d’un siteprimitif au niveau de l’intestin postérieur (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

SOMATULINEL.P., solution injectable à libération prolongée, existe sous3 dosages différents : 60 mg, 90 mg et 120 mg.

· Acromégalie et traitement des symptômes cliniques des tumeurscarcinoïdes

Initiation du traitement

Dans l’acromégalie

La posologie recommandée varie de 60 à 120 mg tous les 28 jours.

Par exemple :

o Chez les patients préalablement traités par SOMATULINE L.P. 30 mg,poudre et solvant pour suspension injectable (I.M.) à libération prolongéetous les 14 jours, la dose initiale de SOMATULINE L.P. est de 60 mg tous les28 jours ;

o Chez les patients préalablement traités par SOMATULINE L.P. 30 mg,poudre et solvant pour suspension injectable (I.M.) à libération prolongéetous les 10 jours, la dose initiale de SOMATULINE L.P. est de 90 mg tous les28 jours ;

o Chez les patients préalablement traités par SOMATULINE L.P. 30 mg,poudre et solvant pour suspension injectable (I.M.) à libération prolongéetous les 7 jours, la dose initiale de SOMATULINE L.P. est de 120 mg tous les28 jours.

Dans le traitement des symptômes cliniques des tumeurs carcinoïdes

La dose initiale recommandée est de 90 mg tous les 28 jours (4 semaines)pendant 2 mois.

Adaptation du traitement

Le traitement doit être adapté pour chaque patient, en milieuspécialisé.

La posologie sera adaptée en fonction de l’évolution des concentration­splasmatiques de GH et d’IGF-1 ainsi que de l’évolution des signescliniques.

Dans l’acromégalie

Il est conseillé :

§ de diminuer la dose lorsque les concentrations sont normalisées (taux deGH <1 ng/ml et taux d’IGF-1 normalisé et /ou disparition des symptômesclini­ques),

§ de maintenir la dose lorsque les concentrations de GH sont comprises entre2,5 ng/ml et 1 ng/ml,

§ d’augmenter la dose lorsque les concentrations de GH sont supérieuresà 2,5 ng/ml.

Chez les patients bien contrôlés par analogues de la somatostatine,SO­MATULINE LP 120 mg peut être administrée tous les 42 ou 56 jours.

Dans le traitement des symptômes cliniques des tumeurs carcinoïdes

En cas de réponse insuffisante, jugée sur les symptômes cliniques(épisodes de flushes et selles diarrhéiques), la posologie peut êtreaugmentée à 120 mg tous les 28 jours (4 semaines).

En cas de réponse suffisante, jugée sur les symptômes cliniques (flusheset selles diarrhéiques), la posologie peut être diminuée à 60 mg tous les28 jours (4 semaines).

· Traitement des tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques nonrésécables de l’adulte, localement avancées ou métastatiques, de grade1 ou de grade 2 avec un index Ki67 ≤ 10%, ayant pour origine l’intestinmoyen, le pancréas, ou d’origine inconnue après exclusion d’un siteprimitif au niveau de l’intestin postérieur

La dose recommandée est de 1 injection de SOMATULINE LP 120 mg tous les28 jours. Le traitement doit être poursuivi pendant la durée nécessaire pourassurer le contrôle tumoral.

Insuffisance rénale et/ou hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, iln’est pas nécessaire d’ajuster la posologie (voir section 5.2).

Sujets âgés

Chez le sujet âgé, aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voirsection 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi et l’efficacité de SOMATULINE L.P. n’a pasété établie chez l’enfant et l’adolescent.

La solution doit être injectée par voie sous-cutanée profonde dans lequadrant supéro-externe de la fesse ou dans la région supéro-externe de lacuisse.

L’injection est pratiquée par un professionnel de santé. Toutefois, chezles patients recevant une dose stable de SOMATULINE L.P., le produit peut êtreadministré soit par le patient, soit par une personne de son entourage aprèsune formation appropriée par un professionnel de santé.

Dans le cas d’une autoinjection, celle-ci devra être réalisée dans larégion supéro-externe de la cuisse.

La décision d’administration par le patient ou par une autre personneformée devra être prise par le professionnel de santé.

Quel que soit le site d’injection, la peau ne doit pas être pincée etl’aiguille doit être introduite rapidement sur toute sa longueur,perpen­diculairement à la peau. Les injections seront réaliséesalter­nativement du côté droit et du côté gauche.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, à la somatostatine ou aux peptidesapparentés, ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· Le lanréotide peut diminuer la motilité de la vésicule biliaire etentraîner la formation de calculs. Un contrôle régulier des patients peutdonc être nécessaire. Il est conseillé, lors de traitements prolongés, depratiquer auparavant, et tous les 6 mois, une échographie de la vésiculebiliaire (voir rubrique 4.8). Des cas de calculs biliaires entraînant descomplications, notamment une cholécystite, une cholangite et une pancréatite,ayant nécessité une cholécystectomie ont été rapportés après lacommercialisation chez des patients traités par le lanréotide. En cas desuspicion de complications de la cholélithiase, arrêter le lanréotide ettraiter de manière appropriée.

· Des études de pharmacologie animale et humaine ont montré que lelanréotide, comme la somatostatine et ses analogues, inhibe la sécrétiond’insuline et de glucagon. Ainsi, une hypoglycémie ou une hyperglycémie­peuvent survenir chez les patients traités par lanréotide. La glycémie doitêtre surveillée lors de l’initiation du traitement par lanréotide et lorsde toute modification de posologie. Le traitement antidiabétique sera adaptéen conséquence. Chez le diabétique insulino-traité, les doses d’insulineseront a priori réduites de 25 %, puis adaptées aux glycémies, qui devrontêtre contrôlées attentivement chez ces patients dès l’instauration dutraitement.

· Chez le patient acromégale traité par lanréotide, on a pu observer unelégère diminution de la fonction thyroïdienne s’accompagnant rarementd’une hypothyroïdie clinique. Un examen de la fonction thyroïdienne estrecommandé selon la pertinence clinique.

· Chez les patients acromégales, l’utilisation du lanréotide ne dispensepas de la surveillance du volume tumoral hypophysaire.

· Chez le patient sans pathologie cardiaque sous-jacente, le lanréotidepeut entraîner une diminution du rythme cardiaque, sans atteindrenéces­sairement le seuil de bradycardie. En cas de problèmes cardiaquespré­existants, une bradycardie sinusale peut survenir. Chez les patientssouffrant de bradycardie, il convient d’être prudent lors de l’initiationdu traitement par lanréotide (voir section 4.5).

· L’apparition d’une élévation franche et durable de la stéatorrhéejustifie la prescription complémentaire d’extraits pancréatiques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Ciclosporine (voie orale) :

Baisse des concentrations sanguines de ciclosporine (diminution de sonabsorption intestinale). Augmentation des doses de ciclosporine sous contrôledes concentrations plasmatiques et réduction de la posologie après l’arrêtdu traitement.

+ Insuline, glitazones, répaglinide et sulfamides hypoglycémiants :

Risque d’hypoglycémie ou d’hyperglycémie : diminution des besoins entraitement antidiabétique, par diminution ou augmentation de la sécrétion deglucagon endogène.

Renforcer l’auto-surveillance glycémique et adapter si besoin la posologiedu traitement antidiabétique pendant le traitement par lanréotide.

· L’administration concomitante de médicaments induisant une bradycardie(ex : bétabloquants) peut avoir un effet additif sur la légère diminution durythme cardiaque associée au lanréotide. Un ajustement posologique de cesmédicaments peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).

· Selon des données limitées de la littérature, l’administrati­onconcomitante d’analogues de la somatostatine et de bromocriptine peutaugmenter la disponibilité de la bromocriptine.

· Selon des données limitées de la littérature, les analogues de lasomatostatine peuvent diminuer la clairance métabolique des produitsmétabolisés par le système enzymatique cytochrome P450, ce qui pourrait êtrelié à la suppression de l’hormone de croissance. Cet effet ne pouvant êtreexclu avec le lanréotide, les médicaments métabolisés principalement par leCYP3A4 et possédant un faible index thérapeutique (ex : quinidine) doiventêtre utilisés avec prudence.

Les interactions avec les médicaments fortement liés aux protéinesplas­matiques sont peu probables compte tenu de la liaison modeste du lanréotideaux protéines plasmatiques

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) surl’utilisation de SOMATULINE L.P. chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicitésur la reproduction mais aucune preuve d’effets tératogènes (voir rubrique5.3). Le risque potentiel pour l’Homme est inconnu.

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation deSOMATULINE L.P. pendant la grossesse.

Il n’y a pas de données disponibles sur l’excrétion du lanréotide dansle lait maternel.

Un risque pour les nouveaux-nés/nourrissons ne peut être exclu.

SOMATULINE L.P. 120 mg ne doit pas être utilisé pendantl’alla­itement.

Une diminution de la fertilité a été observée chez la rate en raison del’inhibition de la sécrétion de GH, à des doses supérieures à cellesutilisées chez l’homme en thérapeutique.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

SOMATULINE L.P. 120 mg a une influence mineure ou modérée sur l’aptitudeà conduire des véhicules et à utiliser des machines. Aucune étude n’aété réalisée sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules etutiliser des machines. Cependant, des sensations vertigineuses ont étérapportées avec SOMATULINE L.P. 120 mg (voir rubrique 4.8). En cas de survenuede tels effets, le patient doit s’abstenir de conduire ou d’utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques lors dutraitement de l’acromégalie et des tumeurs neuroendocrines­gastro-entéro-pancréatiques par le lanréotide sont listés par classe-organeselon les fréquences suivantes : très fréquent (≥1/10) ; fréquent(≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) ; inconnu (nepeut pas être estimé sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables les plus fréquents lors du traitement parlanréotide sont les troubles gastro-intestinaux (le plus souvent diarrhée etdouleurs abdominales, habituellement légères à modérées et transitoires),la lithiase biliaire (souvent asymptomatique) et les réactions au sited’injection (douleur, nodule et induration).

Le profil de tolérance observé est similaire dans les toutes lesindications.

* sur la base d’un ensemble d’études effectuées dansl’acromégalie

** sur la base d’un ensemble d’études effectuées dans les tumeursneuroen­docrines gastro-entéro-pancréatiques

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, un traitement symptomatique est recommandé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Hormones hypophysaires et hypothalamiqueset analogues ; Somatostatine et analogues. Code ATC : H01C B03.

Mécanisme d’action

Le lanréotide est un octapeptide analogue de la somatostatine naturelle.Comme la somatostatine, le lanréotide est un inhibiteur de différentesfon­ctions endocrines, neuro-endocrines, exocrines et paracrines. Il présenteune forte affinité pour les récepteurs à la somatostatine humaine (SSTR)2 et 5, et une affinité faible sur les SSTR 1, 3 et 4. L'inhibition del'hormone de croissance s’expliquerait principalement par cette activité auniveau des récepteurs SSTR 2 et 5. Le lanréotide est plus actif que lasomatostatine naturelle et présente une durée d'action plus longue.

Sa sélectivité marquée vis-à-vis de la sécrétion de l'hormone decroissance par rapport à celle de l'insuline en fait un produit adapté autraitement de l'acromégalie.

Comme la somatostatine, le lanréotide a une action anti-sécrétoireexocrine générale. Il inhibe la sécrétion basale de motiline, de peptideinhibiteur gastrique et de polypeptide pancréatique, mais n'a pas d’actionsigni­ficative sur la sécrétion à jeun de sécrétine ou de gastrine. Enoutre, il diminue le taux plasmatique de chromogranine A et le taux urinaire de5-HIAA (acide 5-hydroxyindola­cétique) chez les patients présentant une TNEgastro-entéro-pancréatique associée à des taux élevés de ces marqueurstumoraux. Le lanréotide inhibe l’augmentation du débit sanguin del’artère mésentérique supérieure et de la veine porte en post-prandial. Lelanréotide diminue significativement la sécrétion hydro-électrolytiqu­ejéjunale (eau, sodium, potassium, chlorures) stimulée par la prostaglandineE1. Le lanréotide diminue les taux de prolactine chez les patients acromégalestraités au long cours.

Au cours d’une étude en ouvert, le lanréotide L.P. 120 mg a étéadministré tous les 28 jours pendant 48 semaines chez 90 patientsacro­mégales présentant un macroadénome hypophysaire et non traitéspréala­blement.

À la semaine 48, 63 % des patients ont montré une réduction cliniquementper­tinente du volume tumoral ≥ 20 % (critère principal d’efficacité),bien que cette réduction ne soit pas statistiquement significative (IC 95%:52% –73%).

Le pourcentage moyen de réduction du volume tumoral était de 26,8 %. Laconcentration de GH était inférieure à 2,5 µg / l chez 77,8 % des patientset la concentration d’IGF-1 était normalisée chez 50 % des patients.Quarante-trois pour cent des patients ont présenté à la fois uneconcentration d’IGF-1 normalisée et une concentration de GH-inférieure à2,5 µg/l.

Des patients ont rapporté une amélioration des symptômes d'acromégalietels que fatigue (56,5 %), transpiration excessive (66,1 %), arthralgies(59,7 %), gonflement des tissus mous (66,1 %) et céphalées (38,7 %).

Une réduction du volume tumoral et des concentrations de GH et d'IGF-1 aété mise en évidence dès la douzième semaine de traitement et s’estmaintenue pendant 48 semaines.

Les patients qui devaient subir une intervention chirurgicale ou uneradiothérapie hypophysaire au cours de la période étaient exclus del’étude.

L'action inhibitrice du lanréotide sur la sécrétion exocrine intestinale,les hormones digestives et les mécanismes de prolifération cellulaire estparticulièrement intéressante pour son application au traitement symptomatiquedes tumeurs endocrines digestives, notamment carcinoïdes.

Une étude multicentrique de phase III, randomisée, en double-aveugle,contrôlée contre placebo, d’une durée fixe de 96 semaines a été menéedans le but d’évaluer l’effet antiprolifératif du lanréotide chez despatients présentant une TNE gastro-entéro-pancréatique.

Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 entre le groupelanréotide LP 120 mg tous les 28 jours (n=101) et le groupe placebo (n=103).La randomisation était stratifiée en fonction des traitements reçus avantl’entrée dans l’étude et de la présence/absence de progression àl’état initial, évaluée selon les critères RECIST 1.0 (Response EvaluationCriteria in Solid Tumours) au cours d’une phase de sélection d’une duréede 3 à 6 mois.

Les patients présentaient une tumeur inopérable, métastatique et/oulocalement avancée, confirmée au plan histologique comme étant bien oumoyennement différenciée, avec une localisation primitive au niveau dupancréas (44,6% des patients), de l’intestin moyen (35,8%), de l’intestinpos­térieur (6,9%) ou d’origine autre ou inconnue (12,7%).

69% des patients présentaient une TNE gastro-entéro-pancréatique de gradeG1, définie soit par un index de prolifération Ki67 ≤ 2% (50,5% de lapopulation totale), soit par un index mitotique < 2 mitoses /10 HPF (18,5%de la population totale). 30% des patients présentaient une TNEgastro-entéro-pancréatique se situant dans la fourchette basse du grade G2 (2%< Ki67 ≤ 10%). Le grade n’était pas connu chez 1% des patients. Lespatients présentant une TNE gastro-entéro-pancréatique de grade G2 avec indexde prolifération plus élevé (10% < Ki67 ≤ 20%) ou présentant uncarcinome neuroendocrine de grade G3 (Ki67 > 20%) étaient exclus del’étude.

Globalement, la charge tumorale hépatique était ≤ 10%, comprise entre10 et 25% et > 25% chez respectivement 52,5% ,14,5% et 33% des patients.

Le critère principal était la survie sans progression (SSP) définie commele délai entre soit la progression de la maladie selon les critères RECIST1.0, soit le décès, au cours des 96 semaines suivant la premièreadminis­tration du traitement. L’analyse de la SSP était basée surl’évaluation radiologique de la progression tumorale, effectuée de façoncentralisée et indépendante.

Tableau 1: Résultats d’efficacité de l’étude de phase III

Figure 1 : Survie sans progression : courbes de Kaplan-Meier

L’effet bénéfique du lanréotide LP sur la réduction du risque deprogression ou de décès était cohérent, quel que soit le site primitif de latumeur, la charge hépatique tumorale, la chimiothérapie antérieure, le Ki67à l’état initial, le grade tumoral ou les autres caractéristiquespré-spécifiées (voir Figure 2).

Le bénéfice clinique du traitement par lanréotide LP a été observé chezles patients présentant une tumeur ayant pour origine le pancréas,l’intestin moyen ou une origine autre/ inconnue, ainsi que dans la populationtotale de l’étude.

Compte tenu du nombre limité de patients présentant une tumeur originairede l’intestin postérieur (14/204), l’interprétation des résultats estdifficile dans ce sous-groupe. Les données disponibles suggèrent une absencede bénéfice du lanréotide chez ces patients.

Figure 2 : Analyse des co-facteurs de la SSP par le modèle de Cox à risquespropor­tionnels

Note : Tous les Hazard ratios expriment le risque relatif pour le lanréotideLP versus placebo. Les résultats des co-facteurs sont issus de modèles de Coxà risques proportionnels avec les facteurs traitement, progression à l’étatinitial, traitement antérieur à l’inclusion dans l’étude et le facteuridentifié sur l’axe vertical.

Dans la phase d’extension en ouvert de l’étude, 45,6% des patients(47/103) sont passés du placebo au traitement par le lanréotide LP.

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études avec le lanréotide LPdans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, pour l’acromégalieet le gigantisme d’origine pituitaire (voir les informations concernantl'usage pédiatrique en rubrique 4.2). L'Agence européenne des médicaments ainscrit les TNE gastro-entéro-pancréatiques (à l’exception desneuroblastomes, des neuroganglioblas­tomes et des phéochromocytomes) sur laliste des exemptions de classe.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les paramètres pharmacocinétiques intrinsèques du lanréotide aprèsadministration intraveineuse chez le volontaire sain montrent que sadistribution extravasculaire est limitée, avec un volume de distribution àl’équilibre de 16,1 l. Sa clairance totale est de 23,7 l/h, sa demi-vieterminale de 1,14 heures et son temps de résidence moyen de 0,68 heures.

Au cours des études d’élimination, moins de 5 % du lanréotide étaitexcrété par voie urinaire et moins de 0,5 % était retrouvé sous formeinchangée dans les fèces, indiquant une excrétion biliaire.

Chez le volontaire sain, après injection sous-cutanée profonde deSOMATULINE L.P. 60 mg, 90 mg et 120 mg, les concentrations sériques delanréotide augmentent pour atteindre un pic de concentration (Cmax) de 4,25,8,39 et 6,79 ng/ml. La Cmax est atteinte le jour de l’administration en 8,12 et 7 heures (valeurs médianes). Les concentrations diminuent ensuitelentement en suivant une cinétique de premier ordre, avec une demi-vieterminale d’élimination de respectivement 23,3, 27,4 et 30,1 jours. Quatresemaines après l’administration, les concentrations sériques moyennes delanréotide sont respectivement de 0,9, 1,11 et 1,69 ng/ml. Labiodisponibilité absolue est de 73,4, 69,0 et 78,4 %.

Chez le patient acromégale, après injection sous-cutanée profonde deSOMATULINE L.P. 60 mg, 90 mg et 120 mg, les concentrations sériques delanréotide augmentent pour atteindre un pic de concentration (Cmax) de 1,6,3,5 et 3,1 ng/ml. La Cmax est atteinte le jour de l’administration en 6,6 et 24 heures. Les concentrations diminuent ensuite lentement en suivant unecinétique de premier ordre. Quatre semaines après l’administration, lesconcentrations sériques moyennes de lanréotide sont respectivement de 0,7,1,0 et 1,4 ng/ml.

Les concentrations sériques de lanréotide à l’équilibre sont obtenuesen moyenne après 4 injections pratiquées toutes les 4 semaines. Aprèsadministration répétée toutes les 4 semaines de SOMATULINE LP 60 mg, 90 mget 120 mg, la Cmax à l’équilibre est respectivement de 3,8, 5,7 et7,7 ng/ml et la Cmin est respectivement de 1,8, 2,5 et 3,8 ng/ml. L’indexde fluctuation pic-nadir est modéré, allant de 81 à 108 %.

Après injection sous-cutanée profonde de SOMATULINE L.P. 60 mg, 90 mg et120 mg chez le patient acromégale, un profil pharmacocinétique de libérationlinéaire a été observé.

Les concentrations sériques minimales de lanréotide obtenues après troisinjections sous-cutanées profondes de SOMATULINE L.P. 60 mg, 90 mg ou 120 mgadministrées tous les 28 jours sont identiques à celles obtenues à l’étatd’équilibre chez des patients acromégales précédemment traités tous les14, 10 ou 7 jours respectivement par SOMATULINE L.P. 30 mg, par voieintramuscu­laire.

Une libération initiale rapide a été observée, avec une Cmax moyenne de7,49 ± 7,58 ng/ml, atteinte au cours du 1er jour suivant une injectionunique, lors d’une analyse pharmacocinétique portant sur une population de290 patients souffrant de TNE gastro-entéro-pancréatique recevant dulanréotide LP 120 mg. Les concentrations à l’équilibre ont été atteintesaprès 5 injections de lanréotide LP 120 mg tous les 28 jours ; elles ontété maintenues jusqu’à la dernière mesure (jusqu’à 96 semaines suivantla 1ère injection). A l’équilibre, la Cmax moyenne était de 13,9 ±7,44 ng/ml et la concentration sérique moyenne la plus basse était de6,56 ± 1,99 ng/ml. La demi-vie terminale apparente moyenne était de 49,8 ±28,0 jours.

Insuffisance hépatique/rénale :

En cas d’insuffisance rénale sévère, on observe une réduction demoitié environ de la clairance sérique totale du lanréotide, avec pourconséquence une augmentation de la demi-vie et l’ASC. En cas d’insuffisance­hépatique modérée à sévère, on observe une diminution de la clairance de30 %. Le volume de distribution et le temps de résidence moyen augmentent quelque soit le degré d’insuffisance hépatique.

Il n’est pas nécessaire de modifier la dose initiale en casd’insuffisance hépatique ou rénale, dans la mesure où les concentration­ssériques de lanréotide attendues chez ces patients restent dans la fourchettedes concentrations bien tolérées chez le volontaire sain.

Aucun effet sur la clairance du lanréotide n’a été observé au coursd’une analyse pharmacocinétique conduite sur une population de 165 patientsat­teints d’une insuffisance rénale légère et modérée (respectivement106 et 59) et souffrant de TNE gastro-entéro-pancréatique traités par lelanréotide LP. Les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère etsouffrant de TNE gastro-entéro-pancréatique n’ont pas été étudiés. Aucunpatient souffrant de TNE gastro-entéro-pancréatique présentant uneinsuffisance hépatique (selon le score de Child-Pugh) n’a été étudié

Sujets âgés :

Une augmentation de la demi-vie et du temps de résidence moyen est observéechez le sujet âgé comparativement aux sujets sains jeunes. Il n’est pasnécessaire de modifier la dose initiale chez le sujet âgé, dans la mesure oùles concentrations sériques de lanréotide attendues chez ces patients restentdans la fourchette des concentrations bien tolérées chez levolontaire sain.

Aucun effet de l’âge sur la clairance et le volume de distribution dulanréotide n’a été observé, lors d’une analyse pharmacocinétique depopulation conduite chez 122 patients âgés de 65 à 85 ans souffrant de TNEgastro-entéro-pancréatique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Au cours des études précliniques, des effets ont été observés uniquementà des niveaux d’exposition considérés comme suffisamment supérieurs àl’exposition maximale recommandée chez l’homme pour que leur pertinenceclinique soit limitée.

Au cours des études de cancérogenèse chez le rat et la souris, aucunemodification néoplasique systémique n’a été observée à des dosessupérieures à celles utilisées chez l’homme en thérapeutique. Uneaugmentation de l’incidence des tumeurs sous-cutanées a été observée ausite d’injection, probablement en raison de la plus grande fréquenced’ad­ministration chez l’animal (quotidienne) que chez l’homme(adminis­tration mensuelle) et n’est donc pas pertinente en clinique.

Au cours des tests standard in vitro et in vivo, le lanréotide n’a pasmontré de potentiel génotoxique.

Les études effectuées chez le rat et le lapin n’ont pas mis en évidenceun effet tératogène. Une toxicité embryo-fœtale a été observée chez lerat (augmentation de pertes préimplantatoires) et chez le lapin (augmentationde pertes postimplantato­ires).

Les études sur la reproduction menées chez les rates gravides ayant reçuesdes injections sous-cutanées de 30 mg/kg toutes les 2 semaines (cinq fois ladose chez l’Homme, selon la surface corporelle) ont montré une diminution dela survie embryo-fœtale. Les études chez les lapines gravides ayant reçuesdes injections sous-cutanées de 0,45 mg/kg/jour (deux fois l‘expositionthé­rapeutique chez l’Homme à la dose maximale recommandée de 120 mg, selonles comparaisons de la surface corporelle relative) montrent une diminution dela survie des fœtus et une augmentation des anomalies fœtales du squelette etdes tissus mous.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Eau pour préparations injectables, acide acétique (pour ajustementdu pH).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après ouverture de l’emballage laminé protecteur, le produit doit êtreadministré immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température comprise entre + 2° C et + 8° C (auréfrigérateur).

A conserver dans l’emballage d’origine pour le protéger de lalumière.

Après sortie du réfrigérateur, le produit qui est resté dans son étui deprotection scellé peut être remis au réfrigérateur pour y être conservé envue d’une utilisation ultérieure, à condition de ne pas avoir subi plus detrois excursions de température et d’avoir été conservé pendant moins de24 heures au total à une température inférieure à 40°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

SOMATULINE L.P. 120 mg se présente sous forme d’une seringue préremplie(po­lypropylène) munie d’un système de sécurité automatique, d’unbouchon-piston (bromobutyle) et d’une aiguille (acier inoxydable) recouverted’un capuchon en plastique.

La seringue préremplie prête à l'emploi est présentée dans un support enplastique et conditionnée dans un emballage laminé et une boite en carton.

Boite contenant 1 seringue préremplie de 0,5 ml et 1 aiguille (1,2 mm x20 mm).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La solution injectable contenue dans la seringue préremplie de SOMATULINEL.P. 120 mg, solution injectable à libération prolongée est une solutionsursaturée de lanréotide prête à l'emploi formant un autogel d’aspectblanchâtre et translucide.

A usage immédiat et unique après ouverture.

Le produit doit être injecté conformément aux instructions données dansla Notice.

Ne pas utiliser si l’emballage laminé est endommagé ou ouvert.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

IPSEN PHARMA

65 QUAI GEORGES GORSE

92100 BOULOGNE-BILLANCOURT

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 357 289 5 1 : seringue préremplie ; boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.

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