SPIRONOLACTONE BIOGARAN 75 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SPIRONOLACTONE BIOGARAN 75 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Spironolactone­micronisée...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........75 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hyperaldosté­ronisme primaire.

Hyperaldostéronisme réactionnel à un traitement diurétique efficace.

Hypertension artérielle essentielle.

Etats œdémateux pouvant s'accompagner d'un hyperaldostéro­nismesecondai­re :

· œdème et ascite de l'insuffisance cardiaque ;

· ascite cirrhotique ;

· syndrome néphrotique ;

· œdème cyclique idiopathique.

Thérapeutique adjuvante de la myasthénie : dans cette indication, laspironolactone est une médication permettant de maintenir le capital potassiqueet de diminuer les besoins exagérés de potassium.

4.2. Posologie et mode d'administration

Population pédiatrique

Le traitement doit être assuré par un médecin ayant une expérience de laprise en charge des enfants. Les données pédiatriques sont limitées (voirrubriques 5.1 et 5.2).

La posologie doit être déterminée individuellement et adaptée en fonctiondes besoins du patient et de la prise éventuelle d’autres traitements,no­tamment diurétiques.

La dose usuelle est de 1,5 à 3 mg/kg/jour en 1 à 2 prises/jour et peutêtre augmentée jusqu’à 100 mg/jour.

Chez l’adulte

Hyperaldostéronisme : le traitement usuel est de 300 mg par jour. Les dosesseront adaptées en fonction de la réponse du malade.

Hypertension artérielle essentielle : la dose initiale est de 50 mg parjour. Après 6 à 8 semaines de traitement, cette posologie sera augmentée sinécessaire à 75 mg par jour voire, après un nouveau palier de 6 à8 semaines, à 100 mg par jour. A chaque étape, en cas de contrôletensionnel insuffisant, comme alternative à l'augmentation posologique, unautre antihypertenseur pourra être associé.

Etat œdémateux et ascite de l'insuffisance cardiaque : la spironolactonepeut être administrée seule ou associée à un autre diurétique. La dosehabituelle quotidienne est de 50 à 100 mg en continu.

Dans les cas sévères, la posologie peut être augmentée jusqu'à 300 mg,la dose d'entretien se situant entre 50 et 150 mg par jour.

Ascite cirrhotique :

· traitement d'attaque : 200 à 300 mg par jour ;

· traitement d'entretien : 50 à 150 mg par jour.

Dans les deux cas, les doses seront adaptées à la réponse diurétique etau bilan électrolytique du malade.

Syndromes néphrotiques : la dose moyenne est de 50 à 150 mgpar jour.

Œdèmes cycliques idiopathiques : 150 à 300 mg par jour au moment despoussées, puis 50 à 100 mg par jour en traitement d'entretien.

Myasthénie : 50 à 300 mg par jour en moyenne.

Voie orale.

Pour l'enfant de moins de 6 ans, il est nécessaire d'écraser le comprimé(ou la fraction de comprimé) de manière à faire une suspension dans unliquide (le liquide sera préférentiellement un sirop ou une solution deméthyl-cellulose de 20 % de manière à favoriser la mise en suspension).

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de :

· insuffisance rénale sévère ou aiguë notamment : anurie,dysfon­ctionnement rénal à évolution rapide ;

· insuffisance rénale modérée chez l’enfant ;

· maladie d’Addison ;

· hyperkaliémie ;

· stade terminal de l'insuffisance hépatique ;

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· association à d'autres diurétiques épargneurs de potassium (seuls ouassociés) tels que : amiloride, canrénoate de potassium, éplérénone,tri­amtérène sauf s’il existe une hypokaliémie (voir rubrique 4.5) ;

· association au mitotane (voir rubrique 4.5).

Ce médicament est généralement déconseillé :

· chez le cirrhotique quand la natrémie est inférieure à125 mmol/L ;

· chez les sujets susceptibles de présenter une acidose.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’utilisation concomitante de médicaments connus pour provoquer unehyperkaliémie avec la spironolactone peut entraîner une hyperkaliémie­sévère.

Toute prescription d'un médicament agissant sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone est susceptible de provoquer unehyperkaliémie. Ce risque, potentiellement mortel, est majoré chez les sujetsâgés, les insuffisants rénaux et les diabétiques, et/ou en cas d'associationde plusieurs médicaments hyperkaliémiants, et/ou lors de la survenued'évène­ments intercurrents (voir également rubrique 4.5).

Avant d'envisager une association de plusieurs médicaments bloquant lesystème rénine-angiotensine-aldostérone, il faut évaluer soigneusement lerapport bénéfice/risque et l'existence d'alternatives éventuelles.

Les principaux facteurs de risque d'hyperkaliémie à prendre enconsidération sont :

· diabète, altération de la fonction rénale, âge (> 70 ans), autresaffections connues à l’origine d’hyperkaliémie ;

· association avec un ou plusieurs autres médicaments bloquant le systèmerénine-angiotensine-aldostérone et/ou d'autres médicaments hyperkaliémian­tset/ou de suppléments potassiques. Certains médicaments ou classesthérape­utiques sont en effet susceptibles de favoriser la survenue d'unehyperkaliémie : sels de potassium, diurétiques hyperkaliémiants, inhibiteursde l'enzyme de conversion (IEC), antagonistes de l'angiotensine II (ARA II),anti-inflammatoires non stéroïdiens (y compris inhibiteurs sélectifs de laCOX 2), héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées),im­munosuppresse­urs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, letriméthoprime ;

· événements intercurrents, en particulier : déshydratation,dé­compensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, altération de lafonction rénale, altération importante et soudaine de l'état général (parexemple lors de maladies infectieuses), souffrance et lyse cellulaire (parexemple : ischémie aiguë d'un membre, rhabdomyolyse, traumatismesé­tendus).

Le suivi des patients, et notamment des patients à risque, devra comporterun ionogramme sanguin, avec en particulier un contrôle de la kaliémie, de lanatrémie, et de la fonction rénale :

· avant l'instauration du traitement puis une semaine à 15 joursaprès ;

· de même avant et après chaque augmentation de dose ou modification detraitement.

Puis en traitement d'entretien, les contrôles devront être réalisésrégulière­ment OU lors de la survenue d'un événement intercurrent.

Un bilan hépatique est indispensable chez les malades graves.

La valeur de la créatininémie peut être faussement rassurante quant à lafonction rénale ; celle-ci peut être mieux évaluée par un ionogramme ou uneformule comme celle de Cockroft qui tient compte de l'âge, du poids et dusexe :

Avec :

· l'âge exprimé en années ;

· le poids en kg ;

· la créatininémie en micromole/L.

Cette formule est valable pour les sujets de sexe masculin, et doit êtrecorrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, lesdiurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, lesantagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens,les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), lesimmunosuppres­seurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime­.L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie.

Ce risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneursde potassium, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels depotassium, tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est àmoindre risque dès l'instant que sont mises en œuvre les précautionsre­commandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte spécifiques auxmédicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactionspropres à chaque substance. Certaines substances, ne font pas l'objetd'inte­ractions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ils peuvent agircomme facteurs favorisants lorsqu'ils sont associés à d'autres médicamentsdéjà mentionnés dans ce chapeau.

Outre les autres médicaments connus pour entraîner une hyperkaliémie,l’u­tilisation concomitante de triméthoprime/sul­faméthoxazole(co-trimoxazole) et la spironolactone peut entraîner une hyperkaliémie­cliniquement significative.

La spironolactone se lie au récepteur des androgènes et peut augmenter lestaux d’antigène prostatique spécifique (PSA) chez les patients atteints decancer de la prostate traités par abiratérone. L’utilisation avecl’abiratérone n’est pas recommandée.

+ Autres diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés)(ami­loride, canrénoate de potassium, éplérénone, triamtérène)

Hyperkaliémie potentiellement létale, notamment chez l'insuffisant rénal(addition des effets hyperkaliémiants).

Contre-indiquée sauf s’il existe une hypokaliémie.

+ Mitotane

Risque de blocage de l’action du mitotane par la spironolactone.

+ Potassium

Pour une quantité de potassium > à 1 mmol/prise, hyperkaliémie­potentiellement létale, notamment chez l’insuffisant rénal (addition deseffets hyperkaliémiants).

Association déconseillée sauf en cas d’hypokaliémie.

+ Ciclosporine, tacrolimus

Hyperkaliémie potentiellement létale, surtout lors d’une insuffisancerénale (addition des effets hyperkaliémiants).

+ Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, inhibiteurs del’enzyme de conversion (sauf pour la spironolactone à des doses comprisesentre 12,5 mg et 50 mg/jour dans le traitement de l'insuffisance cardiaqueainsi qu’en cas d’hypokaliémie)

Risque d’hyperkaliémie (potentiellement létale) surtout lors d’uneinsuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants).

Si l’association est justifiée, contrôle strict de la kaliémie et de lafonction rénale.

+ Lithium

Augmentation de la lithémie avec signes de surdosage en lithium, comme lorsd'un régime désodé (diminution de l'excrétion urinaire du lithium).

Surveillance stricte de la lithémie et adaptation éventuelle de laposologie du lithium.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (âgé, déshydraté,sous diurétiques, avec une fonction rénale altérée) par diminution de lafiltration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse desprostaglandines rénales. Ces effets sont généralement réversibles. Parailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitementet régulièrement pendant l’association.

+ Acide acétylsalicylique (pour des doses anti-inflammatoires d'acideacétyl­salicylique (≥1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour) ou pour des dosesantalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 gpar jour))

Insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (âgé, déshydraté,sous diurétiques, avec une fonction rénale altérée) par diminution de lafiltration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse desprostaglandines rénales. Par ailleurs, réduction de l'effetantihy­pertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitementet régulièrement pendant l’association.

+ Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (avec la spironolactone à laposologie de 12,5 à 50 mg par jour, et avec des doses faibles d'IEC dans letraitement de l'insuffisance cardiaque de classe III ou IV (NYHA) avec fractiond'éjection < 35 % et préalablement traitée par l'association inhibiteurde l'enzyme de conversion + diurétique de l'anse)

Risque d'hyperkaliémie, potentiellement létale, en cas de non-respect desconditions de prescription de cette association.

Vérifier au préalable l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale.Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie(1 fo­is par semaine pendant le premier mois, puis une fois par moisensuite).

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoréd'insuf­fisance rénale fonctionnelle aiguë, en particulier lors d'utilisationde doses importantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant administration du produit iodé.

+ Diurétiques hypokaliémiants

L'association rationnelle, utile pour certains patients, n'exclut pas lasurvenue d'hypokaliémie ou, en particulier chez l'insuffisant rénal et lediabétique, d'hyperkaliémie. Surveiller la kaliémie, éventuellement l'ECG ets'il y a lieu, reconsidérer le traitement.

+ Alpha-bloquants à visée urologique, antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique­majoré.

+ Médicaments à l’origine d’une hypotension orthostatique (notammentdérivés nitrés, inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5,antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques phénothiaziniques, agonistesdopa­minergiques, lévodopa)

Risque de majoration d’une hypotension, notamment orthostatique.

+ Autres hyperkaliémiants

Risque de majoration de l'hyperkaliémie, potentiellement létale.

+ Autres médicaments hyponatrémiants (diurétiques, desmopressine,an­tidépresseurs inhibant la recapture de la sérotonine, carbamazépine,ox­carbazépine)

Majoration du risque d’hyponatrémie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effettératogène, toutefois à fortes doses une féminisation des fœtus mâles aété décrite lors de l’administration de spironolactone pendant toute la viefœtale, c’est-à-dire après l’organogenèse.

En clinique, le risque n'est pas connu ; cependant, à ce jour, aucun cas deféminisation des fœtus mâles n'a été rapporté.

En l’absence de données cliniques, la spironolactone est déconseilléependant toute la grossesse et ne doit être réservée qu’aux indications oùil n’existe aucune alternative thérapeutique.

En particulier, le traitement des œdèmes, de la rétention hydrosodée oude l'HTA gravidique ne constituent pas une indication au traitement pardiurétiques au cours de la grossesse car ceux-ci peuvent entraîner uneischémie fœtoplacentaire avec un risque d’hypotrophie fœtale.

La spironolactone est excrétée en faible quantité dans le lait maternel.Néanmoins, elle ne doit pas être utilisée en période d’allaitement enraison :

· d’une diminution voire d’une suppression de la sécrétionlactée ;

· de ses effets indésirables, notamment biologiques (kaliémie).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Ces effets indésirables ont été observés chez l’adulte :

Une gynécomastie peut apparaître lors de l'utilisation de laspironolactone, son développement semble être en relation aussi bien avec laposologie utilisée qu'avec la durée de la thérapeutique ; elle esthabituellement réversible à l'arrêt de l'administration de la spironolactone; cependant dans de rares cas elle peut persister.

D'autres effets indésirables ont été rapportés avec la spironolactone, ils'agit de :

· affections gastro intestinales : intolérance digestive ;

· affections hépatobiliaires : hépatite ;

· affections musculo squelettiques et systémiques : crampes des membresinférieurs ;

· affections du système nerveux : somnolence ;

· affections des organes de reproduction et du sein : troubles des règleschez la femme, impuissance chez l'homme ;

· affections de la peau et du tissu sous-cutané : éruption cutanée,syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, éruption cutanée d’originemédi­camenteuse avec éosinophilie et manifestations systémiques (syndromeDRESS), pemphigoïde ;

· affections du rein et des voies urinaires : insuffisanceré­nale aiguë.

Des perturbations électrolytiques et des hyponatrémies peuvent êtreobservées.

Sous spironolactone, la kaliémie peut augmenter modérément. Deshyperkaliémies plus marquées sont rapportées chez l'insuffisant rénal etchez les patients sous supplémentation potassique ou sous IEC : bien que dansleur grande majorité, ces hyperkaliémies soient asymptomatiques, elles doiventêtre rapidement corrigées. En cas d'hyperkaliémie, le traitement par laspironolactone sera ajusté ou arrêté dans le cas du traitement del’insuffisance cardiaque de stade III ou IV de la NYHA (voir rubriques4.2 et 4­.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Somnolence, nausées et vomissements, diarrhée.

Les cas d'hyponatrémie ou d'hyperkaliémie sont rares.

· procéder à un lavage gastrique ;

· corriger les éventuelles variations des électrolytes.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Diurétiques épargneurs potassiques, codeATC : C03DA01 (Système cardiovasculaire).

La spironolactone est un diurétique épargneur de potassium, antagoniste del'aldostérone.

Chez l’enfant, les informations disponibles issues des études cliniquesavec la spironolactone sont limitées.

Ceci est le résultat de plusieurs facteurs : le nombre limité d’essaiseffectués dans la population pédiatrique, l'utilisation de la spironolactoneen association avec d'autres médicaments, le nombre limité de patientsévalués dans chaque essai, et les différentes indications étudiées. Lesrecommandations posologiques chez les enfants sont basées sur l’expériencecli­nique et sur des études de cas documentées dans la littératuresci­entifique (voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La spironolactone est absorbée au niveau gastro-intestinal.

Elle est rapidement transformée en métabolites sanguins, dont les deuxprincipaux sont :

· la canrénone (ou aldadiène) ;

· le β OH thiométhyl dérivé, et plusieurs autres métabolitesiden­tifiés.

L'élimination de la spironolactone se fait par voie urinaire (31 pour centen moyenne en 5 jours) et dans les fèces (22 pour cent en moyenne en5 jours).

Les principaux métabolites urinaires sont :

· la canrénone, (ou aldadiène) ;

· l'ester glucuronide de canrénoate ;

· le 6 β OH sulfoxyde ;

· le 6 β OH thiométhyl dérivé ;

· le 15 α hydroxycanrénone.

L'effet maximal antiminéralocor­ticoïde de la spironolactone s'obtient aubout de 24 heures, son effet diurétique se prolonge de 24 à 48 heures.

La spironolactone ou ses métabolites peuvent traverser la barrièreplacentaire ou apparaître dans le lait maternel.

Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible sur l’utilisation dansla population pédiatrique. Les recommandations posologiques chez les enfantssont basées sur l’expérience clinique et sur des études de cas documentéesdans la littérature scientifique (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

La spironolactone est transformée partiellement dans l'organisme encanrénone ou aldadiène et en de nombreux métabolites, dont les plus actifssont la spironolactone inchangée, le 7 α thiospironolactone et le 7 αthiométhyl­spironolactone.

Les tests de mutagénèse ont fourni des résultats divergents.

Certaines études de cancérogénèse réalisées avec la canrénone ontmontré l'existence d'anomalies sans qu'il soit possible d'extrapoler lesrésultats à l'espèce humaine. Les études réalisées avec la spironolactonesont négatives.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de riz, lactose, laurilsulfate de sodium, polyméthylacrylate depotassium, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

18 mois

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20, 30, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 347 926 2 5 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 348 474 8 6 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 378 472 3 0 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 561 459 2 8 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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