SPIRONOLACTONE TEVA 75 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SPIRONOLACTONE TEVA 75 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Spironolactone micronisée...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......75 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement de l'hyperaldosté­ronisme primaire.

· Hyperaldostéronisme réactionnel à un traitement diurétiqueefficace.

· Hypertension artérielle essentielle.

· Etats œdémateux pouvant s'accompagner d'un hyperaldostéro­nismesecondai­re :

o œdème et ascite de l'insuffisance cardiaque,

o ascite cirrhotique,

o syndrome néphrotique,

o œdème cyclique idiopathique.

· Thérapeutique adjuvante de la myasthénie : dans cette indication, laspironolactone est une médication permettant de maintenir le capital potassiqueet de diminuer les besoins exagérés de potassium.

4.2. Posologie et mode d'administration

· Traitement de l’hyperaldosté­ronisme : le traitement usuel est de300 mg par jour. Les doses seront adaptées en fonction de la réponse dumalade.

· Hypertension artérielle essentielle : la dose initiale est de 50 mg parjour. Après 6 à 8 semaines de traitement, cette posologie sera augmentée sinécessaire à 75 mg par jour voire, après un nouveau palier de 6 à8 semaines, à 100 mg par jour. A chaque étape, en cas de contrôletensionnel insuffisant, comme alternative à l’augmentation posologique, unautre antihypertenseur pourra être associé.

· Etat œdèmateux et ascite de l’insuffisance cardiaque : laspironolactone peut être administrée seule ou associée à un autrediurétique. La dose habituelle quotidienne est de 50 à 100 mg encontinu.

Dans les cas sévères, la posologie peut être augmentée jusqu’à300 mg, la dose d’entretien se situant entre 50 à 150 mg par jour.

· Ascite cirrhotique :

o traitement d’attaque : 200 à 300 mg par jour,

o traitement d’entretien : 50 à 150 mg par jour.

§ Dans les deux cas, les doses seront adaptées à la réponse diurétiqueet au bilan électrolytique du malade.

· Syndromes néphrotiques : la dose moyenne est de 50 à 150 mgpar jour.

Chez les enfants : 2 mg/kg en moyenne par 24 heures.

· Œdèmes cycliques idiopathiques : 150 à 300 mg par jour au moment despoussées, puis 50 à 100 mg par jour en traitement d’entretien.

· Myasthénie : 50 à 300 mg par jour en moyenne.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de :

· Insuffisance rénale sévère ou aiguë notamment : anurie,dysfon­ctionnement rénal à évolution rapide,

· Atteinte significative de la fonction excrétrice du rein,

· Hyperkaliémie,

· Stade terminal de l'insuffisance hépatique,

· Hypersensibilité à la spironolactone ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· Associations à d'autres diurétiques hyperkaliémiants, aux sels depotassium (sauf en cas d'hypokaliémie) (cf. rubrique 4.5).

Ce médicament est généralement déconseillé :

· chez le cirrhotique quand la natrémie est inférieure à 125 mmol/l,

· chez les sujets susceptibles de présenter une acidose.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'utilisation concomitante de médicaments connus pour provoquer unehyperkaliémie avec la spironolactone peut entraîner une hyperkaliémie­sévère.

Toute prescription d’un médicament agissant sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone est susceptible de provoquer unehyperkaliémie. Ce risque, potentiellement mortel, est majoré chez les sujetsâgés, les insuffisants rénaux et les diabétiques et/ou en casd’association de plusieurs médicaments hyperkaliémiants, et/ou lors de lasurvenue d’évènements intercurrents (voir également rubrique 4.5). Uneextrême prudence s’impose lors de l’administration concomitante despironolactone et de ces médicaments.

Habituellement, aucune supplémentation en potassium ne doit êtreadministrée en association avec le traitement par la spironolactone, que cesoit sous forme de médicament ou d’une alimentation riche en potassium).

Avant d'envisager une association de plusieurs médicaments bloquant lesystème rénine-angiotensine-aldostérone, il faut évaluer soigneusement lerapport bénéfice/risque et l'existence d'alternatives éventuelles.

Les principaux facteurs de risque d'hyperkaliémie à prendre enconsidération sont :

· diabète, altération de la fonction rénale, âge (> 70 ans);

· association avec un ou plusieurs autres médicaments bloquant le systèmerénine-angiotensine-aldostérone et/ou d'autres médicaments hyperkaliémian­tset/ou de suppléments potassiques. Certains médicaments ou classesthérape­utiques sont en effet susceptibles de favoriser la survenue d'unehyperkaliémie : sels de potassium, diurétiques hyperkaliémiants, inhibiteursde l'enzyme de conversion (IEC), antagonistes de l'angiotensine II (ARA II),anti-inflammatoires non stéroïdiens (y compris inhibiteurs sélectifs de laCOX 2), héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées),im­munosuppresse­urs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, letriméthoprime.

· événements intercurrents, en particulier : déshydratation,dé­compensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, altération de lafonction rénale, altération importante et soudaine de l'état général (parexemple lors de maladies infectieuses), souffrance et lyse cellulaire (parexemple : ischémie aiguë d'un membre, rhabdomyolyse, traumatismesé­tendus).

Le suivi des patients, et notamment des patients à risque, devra comporterun ionogramme sanguin, en vue de détecter un éventuel déséquilibrehydro-électrolytique comme par exemple, une hypomagnésémie, unehyponatrémie, une alcalose hypochlorémique et une hyperkaliémie, et uncontrôle de la fonction rénale :

· avant l’instauration du traitement puis une semaine à15 jours après,

· de même (avant et après) chaque augmentation de dose o u modificationde traitement, Puis en traitement d’entretien, les contrôles devront êtreréalisés régulièrement OU lors de la survenue d’un événementinter­current.

Il est important de réaliser un bilan hydro-électrolytique (ionogrammessanguin et urinaire) lorsque le patient souffre de vomissements excessifs oulorsqu’il est traité par un apport liquidien parentéral. Les signesd’alerte et symptômes d’un déséquilibre hydro-électrolytique sont :faiblesse, somnolence, douleurs ou crampes musculaires, fatigue musculaire,pa­ralysie flasque des extrémités, hypotension et troubles gastro-intestinauxtels que nausées et vomissements.

Une hyperkaliémie peut survenir chez les patients atteints d’insuffisance­rénale ou dont la consommation en potassium est excessive. Cette hyperkaliémiepeut induire des troubles du rythme cardiaque, pouvant engager le pronosticvital. Par conséquent, aucun supplément de potassium ne doit généralementêtre administré en association avec le traitement par la spironolactone.

Une acidose métabolique hyperchlorémique réversible, habituellement liéeà une hyperkaliémie, a été rapportée chez certains patients.

Une apparition ou une aggravation d'une hyponatrémie par dilution peutsurvenir.

Le traitement par la spironolactone peut entraîner une élévationtran­sitoire du taux d’azote uréique (BUN), en particulier chez les patientsprésentant une insuffisance rénale préexistante. La spironolactone peutinduire une acidose légère.

· Un bilan hépatique est indispensable chez les malades graves.

La valeur de la créatininémie peut être faussement rassurante quant à lafonction rénale; celle-ci peut être mieux évaluée par un ionogramme ou uneformule comme celle de Cockroft qui tient compte de l'âge, du poids et dusexe :

Cl cr = (140 – âge) x poids/0.814 x créatininémie

Avec l'âge exprimé en années,

Le poids en kg

La créatininémie en micromol/l

Cette formule est valable pour les sujets de sexe masculin, et doit êtrecorrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0.85

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialitécontient un principe actif pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles anti-dopage.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, lesdiurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, lesantagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens,les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), lesimmunosuppres­seurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime­.L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Ce risqueest particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium,notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium,tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est à moindrerisque dès l'instant que sont mises en œuvre les précautionsre­commandées.

Outre les autres médicaments connus pour entraîner une hyperkaliémie,l'u­tilisation concomitante de triméthoprime/sul­faméthoxazole(co-trimoxazole) et la spironolactone peut entraîner une hyperkaliémie­cliniquement significative.

Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte spécifiques auxmédicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactionspropres à chaque substance. Toutefois, certaines substances, comme letriméthoprime, ne font pas l'objet d'interactions spécifiques au regard de cerisque. Néanmoins, ils peuvent agir comme facteurs favorisants lorsqu'ils sontassociés à d'autres médicaments déjà mentionnés dans ce chapeau.

Digoxine

Il a été démontré que la spironolactone allonge la demi-vie de ladigoxine. Cela peut provoquer une augmentation des concentrations sériques dedigoxine.

Interactions médicament-analyse de laboratoire

Plusieurs cas d’interférence possible de la spironolactone avec le dosageradio-immunologique de la digoxine, ou de ses métabolites, ont été publiés.Ni l’étendue ni la signification clinique potentielle de cette interférence(pou­vant être spécifique à l’analyse) n’a été pleinement établie.

Autres diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés) (Sauf s'ilexiste une hypokaliémie)

Hyperkaliémie potentiellement létale notamment chez l’insuffisant rénal(addition des effets hyperkaliémiants).

Sels de potassium (En dehors d’une hypokaliémie ou en cas d’utilisation­parentérale des sels de potassium)

Hyperkaliémie potentiellement létale en particulier chez l’insuffisantrénal (addition des effets hyperkaliémiants).

Ciclosporine, tacrolimus

Hyperkaliémie potentiellement létale, notamment chez l'insuffisant rénal(addition des effets hyperkaliémants).

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (sauf s’il existe unehypokaliémie)

Sauf pour la spironolactone à des doses comprises entre 12,5 mg et50 mg/jour dans le traitement de l’insuffisance cardiaque :

Risque d’hyperkaliémie (potentiellement létale) surtout lors d’uneinsuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants).

Si l’association est justifiée, contrôle strict de la kaliémie et de lafonction rénale.

Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (sauf s’il existe unehypokaliémie)

Sauf pour la spironolactone à des doses comprises entre 12,5 mg et50 mg/jour dans le traitement de l'insuffisance cardiaque :

Hyperkaliémie potentiellement létale notamment chez l’insuffisant rénal(addition des effets hyperkaliémiants). Si l’association est justifiée,contrôle strict de la kaliémie et de la fonction rénale.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/oudéshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition desprostaglandines vasodilatatrices, due aux A.I.N.S). Par ailleurs, réduction del'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade; surveiller la fonction rénale en début detraitement.

L’association d’AINS et de diurétiques épargneurs de potassium a étéassociée à une hyperkaliémie sévère.

Acétylsalicylique (acide)

Pour des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (= 1 g parprise et/ou = 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (=500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) :

Insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté, par diminution de lafiltration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse desprostaglandines rénales. Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertense­ur.Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début detraitement.

Inhibiteurs de l'enzyme de conversion dans le cas de l'insuffisance cardiaque(traitée par l'association IEC à faibles doses + diurétique hypokaliémiantà faibles doses).

Avec la spironolactone à la posologie de 12,5 à 50 mg par jour, et avecdes doses d'IEC < à 75 mg en équivalent captopril ou < à 10 mg enéquivalent énalapril ou lisinopril.

Dans le cas du traitement de l'insuffisance cardiaque de classe III ou IV(NYHA) avec fraction d'éjection < 35 % et préalablement traitée parl'association inhibiteur de l’enzyme de conversion + diurétique del'anse) :

Risque d'hyperkaliémie, potentiellement létale, en cas de non-respect desconditions de prescription de cette association.

Vérifier au préalable l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale.Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie(1 fo­is par semaine pendant le premier mois, puis une fois par moisensuite).

Metformine

Acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelleinsuf­fisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et plus spécialementaux diurétiques de l'anse.

Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/l(135 m­icromoles/litre) chez l'homme et 12 mg/l (110 micromoles/li­tre)chez la femme.

Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique dudiurétique si nécessaire.

Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoréd’insuf­fisance rénale fonctionnelle aiguë, en particulier lorsd’utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant administration du produit iodé.

Diurétiques hypokaliémiants

L'association rationnelle, utile pour certains patients, n'exclut pas lasurvenue d'hypokaliémie ou, en particulier chez l'insuffisant rénal et lediabétique, d'hyperkaliémie.

Surveiller la kaliémie, éventuellement l'E.C.G. et s'il y a lieu,reconsidérer le traitement.

Lithium

Augmentation de la lithémie avec signes de surdosage en lithium, comme lorsd'un régime désodé (diminution de l'excrétion urinaire du lithium).

Surveillance stricte de la lithémie et adaptation éventuelle de laposologie du lithium.

Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majoré (effetadditif).

Corticoïdes

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

Alpha-bloquants à visée urologique

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotensionor­thostatique.

Antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotensionor­thostatique.

Amifostine

Majoration de l'hypotension par addition d'effets indésirables.

Autres hyperkaliémiants

Risque de majoration de l'hyperkaliémie potentiellement létale.

Autres hyponatrémiants

Majoration du risque d’hyponatrémie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La spironolactone ne doit pas être utilisée au cours de la grossesse cardes effets anti-androgéniques ont été détectés chez l’Homme.

Les études réalisées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effet tératogène, toutefois à fortes doses il a été décrit uneféminisation des organes génitaux des fœtus mâles lorsque la spironolactoneétait administrée en fin de gestation. Ces études ont également révéléune perturbation endocrinienne chez la progéniture mâle et femelle.

Allaitement

La canrénone, métabolite principal (et actif) de la spironolactone, passedans le lait maternel. Si le traitement par la spironolactone s’avèrenécessaire pendant l’allaitement, l'allaitement devra alors être interrompuet le nourrisson devra être nourri d'une autre façon.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Même administré correctement, ce médicament peut altérer la réactivitéet les réflexes. Il est donc possible que l'aptitude à conduire desvéhicules, à utiliser des machines ou à travailler sans dispositifs deprotection appropriés puisse être altérée.

4.8. Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables est définie selon la conventionsuivante : très fréquent (³ 1/10), fréquent (³ 1/100, < 1/10), peufréquent (³ 1/1 000, < 1/100), rare (³ 1/10 000, < 1/1 000), trèsrare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur labase des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée : Agranulocytose.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : Hyperkaliémie.

Affections psychiatriques

Peu fréquent : Confusion.

Affections du système nerveux

Peu fréquent : Céphalées, somnolence, ataxie.

Affections gastro-intestinales

Fréquence indéterminée : Hémorragie gastrique, ulcère gastro-intestinal,di­arrhée, nausées, vomissements et crampes gastro-intestinales.

Affections hépatobiliaires

Très rare : Hépatotoxicité, hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare : Urticaire, éruption maculopapuleuse ou éruptionérythé­mateuse.

Fréquence indéterminée : Pemphigoïde.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence indéterminée : Insuffisance rénale.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquence indéterminée : Gynécomastie, impuissance, aménorrhée,men­struations irrégulières.

Une gynécomastie peut apparaître lors de l’utilisation de laspironolactone : son développement semble être en relation aussi bien avec laposologie utilisée qu’avec la durée de la thérapeutique ; elle esthabituellement réversible à l’arrêt de l’administration de laspironolactone ; cependant dans de rares cas elle peut persister.

Des crampes des membres inférieurs, et généralement réversibles àl’arrêt de la thérapeutique ont été rarement rencontrées.

Sous spironolactone, la kaliémie peut augmenter modérément. Deshyperkaliémies plus marquées sont rapportées chez l'insuffisant rénal etchez les patients sous supplémentation potassique ou sous IEC : bien que dansleur grande majorité, ces hyperkaliémies soient asymptomatiques, elles doiventêtre rapidement corrigées. En cas d'hyperkaliémie, le traitement par laspironolactone sera arrêté.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet :<ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage aigu de spironolactone peut se manifester par une somnolence,con­fusion mentale, nausées et vomissements, diarrhée.

Les cas d’hyponatrémie ou d’hyperkaliémie sont rares. Unehyperkaliémie peut survenir, accompagnée de symptômes caractéristiques destroubles de la conduction.

· procéder à un lavage gastrique,

· corriger les éventuelles variations des électrolytes.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : DIURETIQUES EPARGNEURS POTASSIQUES,

code ATC : C03DA01.

La spironolactone est un diurétique épargneur de potassium, antagoniste del'aldostérone.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La spironolactone est absorbée au niveau gastro-intestinal.

Elle est rapidement transformée en métabolites sanguins, dont les deuxprincipaux sont :

· la canrénone (ou aldadiène),

· le beta OH thiométhyl dérivé, et plusieurs autres métabolitesiden­tifiés.

L'élimination de la spironolactone se fait par voie urinaire (31 pour centen moyenne en 5 jours) et dans les fèces (22 pour cent en moyenne en5 jours).

Les principaux métabolites urinaires sont :

· la canrénone, (ou aldadiène)

· l'ester glucuronide de canrénoate,

· le 6 beta OH sulfoxide,

· le 6 beta OH thiométhyl dérivé,

· le 15 α hydroxycanrénone.

L'effet maximal antiminéralocor­ticoïde de la spironolactone s'obtient aubout de 24 heures, son effet diurétique se prolonge de 24 à 48 heures.

La spironolactone ou ses métabolites peuvent traverser la barrièreplacentaire ou apparaître dans le lait maternel.

5.3. Données de sécurité préclinique

La spironolactone est transformée partiellement dans l'organisme encanrénone ou aldadiène et en de nombreux métabolites, dont les plus actifssont la spironolactone inchangée, le 7 alpha thiospironolactone et le 7&alpha thiométhylspi­ronolactone.

Les tests de mutagénèse ont fourni des résultats divergents.

Certaines études de cancérogénèse réalisées avec la canrénone ontmontré l'existence d'anomalies sans qu'il soit possible d'extrapoler lesrésultats à l'espèce humaine. Les études réalisées avec la spironolactonesont négatives.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de riz, lactose, laurilsulfate de sodium pur, polyméthylacrylate depotassium, stéarate de magnésium.

Pelliculage : copolymère de méthacrylate alcalin (Eudragit E 100).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20, 30 ou 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 346 731 3 9 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium);

· 34009 361 163 2 0 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium);

· 34009 372 907 8 4 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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