Strimvelis 1-10 x 106 cellules/mL dispersion pour perfusion – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Strimvelis 1-10 x 10⁶ cellules/mL dispersion pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

2.1 Description générale

Fraction cellulaire autologue enrichie en CD34⁺ contenant des cellules CD34⁺ dérivées de la moelle osseuse, transduites avec un vecteur rétroviral codant la séquence d’ADNc du gène de l’adénosine désaminase (ADA) humain provenant de cellules progénitrices/cellules souches hématopoïétiques humaines (CD34⁺).

2.

2 Composition qualitative et quantitative

Le médicament est conditionné dans une ou plusieurs poches de perfusion. Chaque poche de perfusion de Strimvelis, spécifique d’un patient, contient une fraction cellulaire autologue enrichie en CD34⁺ comprenant des cellules CD34⁺ transduites avec un vecteur rétroviral codant la séquence d’ADNc du gène ADA humain.

L’information quantitative concernant le médicament, y compris le nombre de poches de perfusion à administrer, est présentée dans la fiche d’information sur le lot (FIL) qui accompagne le médicament pour le traitement. La concentration est de 1 à 10 x 10⁶ cellules CD34⁺/mL. Chaque poche de perfusion spécifique d’un patient contient 10 à 40 mL de dispersion pour perfusion.

Excipient à effet notoire :

Ce médicament contient 0,15 mmol de sodium par mL.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Dispersion pour perfusion.

Dispersion de cellules opalescente à transparente, incolore à rose.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Strimvelis est indiqué chez les patients atteints d’un Déficit Immunitaire Combiné Sévère dû à un Déficit en Adénosine Désaminase (DICS-ADA), pour lesquels il n’y a pas de donneur intrafamilial de cellules souches compatibles HLA disponible (voir rubriques 4.2 et 4.4).

4.2 Posologie et mode d’administration

Strimvelis doit être administré dans un centre de transplantation spécialisé, par un médecin expérimenté dans le traitement et la prise en charge des patients atteints d’un Déficit Immunitaire Combiné Sévère par Déficit en Adénosine Désaminase (DICS-ADA) et dans l’utilisation de produits de thérapie génique ex vivo utilisant des cellules CD34⁺ autologues. Les patients seront inclus dans un registre post-traitement et feront l’objet d’un suivi à long terme.

Strimvelis est destiné à un usage autologue uniquement (voir rubrique 4.4).

Un greffon de secours de cellules souches CD34⁺ contenant au moins 1 x 10⁶ cellules CD34⁺ par kilo est nécessaire. Celui-ci doit être prélevé chez le patient 3 semaines au moins avant le traitement par Strimvelis. Ce greffon de secours de cellules souches est prélevé pour être utilisé comme traitement de remplacement en cas de défaut lors de la fabrication du produit, d’échec de la greffe ou d’aplasie médullaire prolongée après traitement.

Le patient doit être capable de donner un nombre de cellules CD34⁺ suffisant afin de produire un minimum de 4 x 10⁶ cellules CD34⁺ purifiées par kilogramme, nécessaires pour la fabrication de Strimvelis.

Prétraitement /conditionnement du patient

Il est recommandé d’administrer 0,5 mg/kg de busulfan par voie intraveineuse toutes les 6 heures durant deux jours consécutifs, en démarrant 3 jours avant l’administration de Strimvelis. La dose totale de busulfan est de 4 mg/kg divisée en 8 doses de 0,5 mg/kg. Les concentrations plasmatiques du busulfan doivent être mesurées après la première dose chaque jour à partir d’une série de prélèvements sanguins selon une méthode appropriée. Si l’ASC (Aire Sous la Courbe) du busulfan est supérieure à 4 000 nanogrammes/mL.h (974 µmol/l.minute), la dose doit être réduite en conséquence, en fonction de l’ASC.

Prémédication

Il est recommandé d’administrer un antihistaminique par voie intraveineuse 15 à 30 minutes avant la perfusion de Strimvelis.

Posologie

La dose recommandée de Strimvelis est comprise entre 2 et 20 x 10⁶ cellules CD34⁺/kg. La dose à perfuser doit être définie par le médecin traitant en fonction du nombre total de cellules CD34⁺ fournies, du poids du patient au moment du traitement et du fait que toute poche utilisée doit être administrée en totalité.

Se reporter à la fiche d’information sur le lot (FIL) pour toute information supplémentaire concernant la dose.

Si le produit contient moins de 2 x 10⁶ cellules CD34⁺/kg, le médecin doit prendre la décision de procéder ou non à l’administration après évaluation du rapport bénéfice/risque individuel. Lors des essais cliniques, un échec thérapeutique a été observé chez un patient traité par moins de 2 x 10⁶ cellules CD34⁺/kg.

Strimvelis ne doit être administré qu’une seule fois.

Populations particulières

Personnes âgées

Ce médicament n’est pas indiqué chez les patients de plus de 65 ans et n’a pas été étudié dans cette tranche d’âge.

Insuffisance rénale

Ce médicament n’a pas été étudié chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale. Aucun ajustement posologique ne devrait être requis.

Insuffisance hépatique

Ce médicament n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Aucun ajustement posologique ne devrait être requis.

Mode d’administration

Strimvelis doit être administré par perfusion intraveineuse uniquement.

Avant l’administration, il convient de confirmer que l’identité du patient correspond aux identifiants uniques du patient figurant sur la ou les poche(s) de perfusion de Strimvelis et les documents qui l’accompagnent. Quand plus d’une poche de Strimvelis est nécessaire, une seule poche de médicament doit être perfusée à la fois. Le nombre total de poches de perfusion à administrer doit également être confirmé au regard des informations spécifiques au patient sur la fiche d’information sur le lot (FIL) (voir rubrique 4.4).

Un dispositif de transfusion muni d’un filtre doit être utilisé. Seuls les filtres destinés aux dispositifs de transfusion doivent être utilisés afin d’éviter la suppression involontaire de cellules du produit.

Le débit de perfusion ne doit pas dépasser 5 mL/kg/h. L’administration dure environ 20 minutes (voir rubrique 6.6). Après l’administration, une seringue de 50 mL remplie d’une solution pour injection de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) doit être utilisée pour purger la poche.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament

Les professionnels de santé doivent prendre les précautions adéquates (port de gants et de lunettes) lors de la manipulation du produit afin d’éviter toute transmission potentielle de maladies infectieuses. Pour les instructions concernant la préparation, l’exposition accidentelle et l’élimination de Strimvelis, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Antécédents ou présence d’une leucémie ou d’une myélodysplasie.

Test sérologique positif pour le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou pour la présence de tout autre agent infectieux transmissible mentionné dans les directives de l’UE relatives aux tissus et aux cellules avant le prélèvement de la moelle osseuse.

Antécédents de traitement par thérapie génique.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité

Les exigences en matière de traçabilité des médicaments de thérapie cellulaire innovante doivent être appliquées. Afin de garantir la traçabilité, le nom du produit, le numéro de lot et le nom du patient traité doivent être conservés pendant une période de 30 ans après la date de péremption du produit.

Utilisation autologue

Strimvelis est destiné à un usage autologue uniquement et ne doit en aucun cas être administré à un patient autre que le donneur de cellules CD34⁺. Strimvelis ne doit pas être administré si les informations figurant sur les étiquettes du produit et la fiche d’information sur le lot (FIL) ne correspondent pas à l’identité du patient.

Risque d’oncogenèse insertionnelle

Un cas de leucémie lymphoïde lymphoblastique a été rapporté chez un enfant atteint de DICS-ADA 4,7 ans après le traitement par Strimvelis (voir rubrique 4.8).

Les patients traités par Strimvelis peuvent développer des malignités secondaires. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance portant sur ces malignités secondaires tout au long de leur vie. En cas d’apparition d’une malignité secondaire, la société doit être contactée pour obtenir des instructions relatives au prélèvement d’échantillons du patient à des fins de test.

Général

Les effets à long terme et la durée de la réponse à Strimvelis dans le DICS-ADA n’ont pas été systématiquement évalués après 8 ans de traitement (voir rubrique 5.1).

Les manifestations non immunologiques du DICS-ADA peuvent ne pas répondre au traitement par Strimvelis.

Des cas de papillome cutané, d’électrophorèse anormale des protéines sériques, un cas de lipofibrome, un cas de masse pulmonaire et un cas de diminution du répertoire de la chaine V-bêta du récepteur des lymphocytes T ont été rapportés. Aucun lien de causalité avec le produit n’a été établi.

Dans certains cas, il est possible que le patient ne puisse pas recevoir le traitement en raison de problèmes de fabrication. Après en avoir été informé, le médecin peut être amené à modifier le programme de traitement du patient en conséquence (par exemple en mettant fin au conditionnement par busulfan et/ou en administrant le greffon de secours de cellules souches, si nécessaire).

Les mises en garde et les précautions d’emploi des agents de conditionnement myéloablatif doivent être prises en compte.

Reconstitution immunitaire

Au cours des études cliniques, le nombre de lymphocytes T (CD3+) et de cellules NK (CD56+) a progressé après le traitement. Les valeurs médianes 3 ans après la thérapie génique étaient inférieures à la normale. Un suivi continu est recommandé.

Complications liées aux cathéters veineux centraux (CVC), notamment infections et thromboses

Des effets indésirables liés à l’utilisation de cathéters veineux centraux (CVC) ont été signalés (tels que des infections et thromboses graves sur CVC). Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter d’éventuelles complications liées au cathéter.

Hypersensibilité et réactions liées à la perfusion

Ce médicament doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une hypersensibilité aux aminosides ou à l’albumine de sérum bovin.

Échec de greffe

Il y a eu des cas d’échec de traitement. Certains patients ont dû reprendre un traitement enzymatique de substitution à long terme et/ou recevoir une greffe de cellules souches (voir rubrique 5.1). Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter la survenue d’infections opportunistes et sévères, pour suivre les paramètres de reconstitution immunitaire et la nécessité d’une administration d’immunoglobulines intraveineuses (Ig IV) ; en l’absence de réponse, il est recommandé d’introduire d’autres traitements du DICS-ADA sous la supervision d’un médecin.

Transmission d’un agent infectieux

Il existe un faible risque de transmission d’agents infectieux. Les professionnels de santé qui administrent Strimvelis doivent donc surveiller les patients pour détecter d’éventuels signes et symptômes d’infections et les traiter de manière appropriée, si nécessaire.

Auto-immunité et immunogénicité

Les patients atteints de DICS-ADA peuvent développer une auto-immunité. Au cours des études cliniques, 67 % des patients traités (12 sur 18) ont présenté soit des auto-anticorps auto-immuns, soit d’autres manifestations auto-immunes (par exemple thrombocytopénie auto-immune, anémie aplasique auto-immune, hépatite auto-immune et syndrome de Guillain-Barré) (voir rubrique 4.8). Il est recommandé d’effectuer un suivi régulier pour détecter une auto-immunité clinique. Aucun test d’immunogénicité n’a été réalisé avec Strimvelis.

Traitement des patients âgés de moins de six mois ou de plus de 6 ans et 7 mois

Le traitement doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés de moins de 6 mois et de plus de 6 ans et 7 mois, car aucune donnée d’étude clinique n’est disponible pour ces tranches d’âge. Chez les patients plus âgés, le nombre de cellules CD34+ qu’il est possible de prélever peut être plus faible, par conséquent il se peut que ces patients ne puissent pas être traités. Après le traitement, les lymphocytes T qui sont générés sont également susceptibles d’être affectés en raison de la fonction thymique résiduelle qui peut être altérée chez les enfants plus âgés. L’utilisation de ce médicament chez des patients plus âgés que ceux précédemment étudiés doit être étudiée attentivement et réservée uniquement aux cas où toutes les autres options de traitement ont été épuisées.

Tests sérologiques

Tous les patients doivent être testés pour le VIH-1/2, le HTLV-1/2, le VHB, le VHC et les mycoplasmes avant le prélèvement de moelle osseuse afin de garantir l’acceptation de la matière cellulaire de départ pour la fabrication de Strimvelis.

Les patients ayant eu un test positif pour l’hépatite C peuvent être traités par Strimvelis s’ils démontrent l’absence d’infection en cours par un test d’acide nucléique avec une limite de quantification ≤ 15 unités internationales/mL. Des résultats de test négatifs sont requis au moins 3 fois de suite sur une période d’au moins 4 semaines après la fin du traitement contre l’hépatite C, le test final devant être effectué pas plus de 3 jours avant le prélèvement cellulaire.

Don de sang, d’organes, de tissus et de cellules

Tout au long de leur vie, les patients traités par Strimvelis ne doivent plus jamais faire de don de sang, d’organes, de tissus ou de cellules en vue de greffe. Cette information est indiquée sur la carte d’alerte du patient.

Après l’administration de Strimvelis

Certains résultats du contrôle de qualité de Strimvelis ne seront disponibles qu’une fois le produit administré par perfusion. Au cas où des problèmes de qualité cliniquement pertinents seraient détectés après l’administration de Strimvelis par perfusion, tels que des résultats non conformes aux spécifications, le médecin traitant en sera informé. Le médecin devra surveiller et/ou traiter le patient comme il convient.

Contenu en sodium

Ce médicament contient 42 à 137 mg de sodium par dose, ce qui équivaut à 2 à 7 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium pour un adulte.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Strimvelis ne devrait pas interagir avec les enzymes hépatiques de la famille du cytochrome P450 ou les protéines de transport des médicaments.

Vaccins vivants

La tolérance de la vaccination avec des vaccins à virus vivants après traitement par Strimvelis n’a pas été étudiée. La vaccination avec des vaccins à virus vivants n’est pas recommandée pendant les 6 semaines précédant le début du conditionnement non myéloablatif, et jusqu’à la récupération hématologique après le traitement par Strimvelis.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Étant donné que Strimvelis n’est pas destiné à être utilisé chez l’adulte, il n’existe pas de données chez l’homme sur l’utilisation pendant la grossesse ou l’allaitement, ni de données provenant d’études de reproduction chez l’animal.

En ce qui concerne la fertilité, veuillez consulter le RCP du médicament de conditionnement. Il convient de noter que le médecin traitant doit informer les parents/soignants du patient des options de cryopréservation des cellules souches spermatogoniales ou du tissu ovarien.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Strimvelis n’a pas ou de manière négligeable d’influence à long terme sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables graves incluent la leucémie lymphoblastique aiguë et des événements auto-immuns (par exemple : anémie hémolytique auto-immune, anémie aplasique auto-immune, hépatite auto-immune, thrombocytopénie auto-immune et syndrome de Guillain-Barré). L’effet indésirable le plus fréquemment signalé a été la fièvre.

Tableau des effets indésirables

a tolérance de Strimvelis a été évaluée sur 33 patients, c.-à-d. 22 patients traités au cours du programme de développement clinique et 11 patients traités depuis la commercialisation, avec une durée médiane de suivi de 12 ans pour les patients traités dans les études cliniques et de 1,5 an pour les patients traités depuis la commercialisation.

Compte tenu de la faible population de patients et la taille des cohortes, les effets indésirables figurant dans le tableau ci-dessous peuvent ne pas donner une vision complète sur la nature et la fréquence de ces effets.

Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous par classe de système d’organes MedDRA et par fréquence. Les catégories de fréquence utilisées sont les suivantes : très fréquent (≥ 1/10) et fréquent (≥ 1/100 à < 1/10). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

^a Effets indésirables considérés comme potentiellement liés au prétraitement de conditionnement par busulfan

Description de certains effets indésirables

Leucémie lymphoïde lymphoblastique due à une oncogenèse insertionnelle

Sur 33 patients atteints de DICS-ADA traités par Strimvelis, un cas de leucémie lymphoïde lymphoblastique a été rapporté chez un enfant (fréquence : 3 %). Cet événement est survenu 4,7 ans après le traitement par Strimvelis. L’analyse du site d’insertion rétroviral (Retroviral Insertion Site, RIS) a identifié un clone unique dominant situé à environ 40 kb en amont du gène LMO2, un oncogène connu, avec une présence ≥ 98 %.

Reconstitution immunitaire

En raison de leur nature et du moment de leur survenue, tous les effets indésirables indiqués dans le tableau (à l’exception de ceux potentiellement liés au busulfan) sont considérés comme liés à la reconstitution immunitaire. Ces effets indésirables auto-immuns ont été signalés chez des patients après la thérapie génique. La plupart de ces effets ont été signalés pendant la période de suivi de 3 mois à 3 ans et ont disparu, à l’exception de l’hypothyroïdie et des tests AAN (anticorps antinucléaires) positifs. Dans le tableau, les effets indésirables liés à une allergie ont été signalés pour la plupart pendant la période de suivi de 3 mois à 3 ans.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucune donnée clinique n’est disponible concernant le surdosage de Strimvelis.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : immunostimulants, autres immunostimulants, Code ATC : L03AX

Mécanisme d’action

Après la perfusion, les cellules CD34⁺ se greffent dans la moelle osseuse où elles régénèrent le système hématopoïétique avec une proportion de cellules qui expriment l’enzyme ADA à un taux pharmacologiquement actif.

Après une greffe réussie chez le patient, les effets du produit sont censés durer à vie.

Effets pharmacodynamiques

Les pourcentages médians de cellules génétiquement modifiées dans le sang périphérique, un an et 3 ans après le traitement, chez les patients inclus dans l’étude pivot, étaient respectivement de 28 % (intervalle de 6 % à 92 %) et de 30 % (intervalle de 8 % à 101 %) de cellules CD19+, et de 73 % (intervalle de 20 % à 100 %) et de 67 % (intervalle de 39 % à 82 %) de cellules CD3+. Les pourcentages médians de cellules génétiquement modifiées dans le sang périphérique 8 ans après chez les patients inclus dans le suivi à long terme étaient de 97 % (intervalle de 1 % à 101 %) de cellules CD19+ et de 101 % (intervalle de 1 % à 101 %) de cellules CD3+.

La présence du transgène conduit à une augmentation de l’expression de l’ADA. Un an après le traitement, l’activité médiane de l’ADA (adénosine désaminase des cellules mononucléées) dans les lymphocytes du sang périphérique était de 181,2 nmol/h/mg de protéine (intervalle de 42,1 à 1 678,2), par rapport à une valeur initiale médiane (intervalle), de 80,6 nmol/h/mg de protéine (30,5 à 92,3). L’activité de l’ADA est restée élevée pendant la période de suivi de 8 ans.

Efficacité et tolérance cliniques

Au total, 18 patients atteints d’un Déficit Immunitaire Combiné Sévère par Déficit en Adénosine Désaminase (DICS-ADA) ont été traités par Strimvelis dans le cadre : d’une étude pivot en ouvert (AD1115611 ; N = 12), de deux études pilotes précoces en ouvert (AD1117054/AD1117056 ; N = 3) et d’un programme d’utilisation compassionnelle (AD1117064 ; N = 3). Les études visaient à évaluer l’utilisation de Strimvelis dans un intervalle de doses compris entre 0,9 x 10⁶ et 18,2 x 10⁶ cellules CD34⁺ par kg. Tous les patients avaient reçu un conditionnement par busulfan avant la thérapie génique, la plupart ayant reçu une dose totale de 4 mg/kg par voie intraveineuse pendant 2 jours consécutifs avant la perfusion de CD34⁺. Quatre patients avaient eu au préalable une greffe de cellules souches provenant d’un donneur haplo-identique qui s’est avérée être un échec, et 15 des 18 patients avaient bénéficié au préalable d’un traitement enzymatique de substitution par adénosine désaminase bovine modifiée par du polyéthylène-glycol (PEG-ADA). Les patients qui avaient reçu du PEG-ADA avaient arrêté ce traitement 10 à 22 jours avant le traitement par Strimvelis. L’âge médian dans le programme était de 1,7 an (intervalle de 0,5 à 6,1) et 61 % des patients étaient de sexe masculin. Quatre-vingt-trois pour cent étaient des blancs (56 % d’origine caucasienne/européenne et 28 % d’origine arabe/nord-africaine), 11 % étaient des Afro-Américains/Africains et 6 % des Asiatiques.

Patients traités dans le cadre de l’étude pivot

L’efficacité de Strimvelis a été évaluée lors d’une étude prospective de 3 ans en ouvert chez des enfants dont aucun n’avait de frère ou sœur HLA-compatible. Ces enfants étaient par ailleurs intolérants au PEG-ADA et ne répondaient pas de manière optimale ou n’avaient pas accès au PEG-ADA.

Les résultats à 3 ans chez les patients traités dans le cadre de l’étude pivot sont présentés dans le tableau 1. Les résultats du traitement par Strimvelis ont montré un taux de survie de 100 %, 3 ans après le traitement, une diminution du taux d’infections sévères, une augmentation des lymphocytes T (CD3+), et après traitement des taux de nucléotide désoxyadénosine dans les globules rouges (dAXP GR) du sang veineux, inférieurs aux taux pathologiques (> 100 nmol/mL).

Tableau 1. Résultats à 3 ans dans le cadre de l’étude pivot*(population ITT)

^* En incluant les données d’un patient recueillies après l’administration de PEG-ADA (≥ 3 mois de traitement) ou une greffe de cellules souches hématopoïétiques

^a Sur la base de l’ensemble de la période de prétraitement pour les infections sévères (données recueillies rétrospectivement), et d’après les données recueillies lors de la visite d’inclusion pour les lymphocytes T. Le patient 10 n’a pas eu de valeur de référence à l’inclusion pour le taux de lymphocytes T. ^b Sur la base de la période de post-traitement de 3 ans pour la survie et les infections sévères, et d’après les données recueillies lors de la visite à 3 ans pour les lymphocytes T et le dAXP. Le patient 8 est sorti de l'étude avant la visite à 3 ans, et donc aucune donnée sur les lymphocytes T et le dAXP n’a été recueillie. ^c Les infections sévères sont celles exigeant une hospitalisation ou une prolongation de celle-ci. La période d’hospitalisation de 3 mois qui suit immédiatement la thérapie génique, a été exclue du calcul ^d dAXP = dAMP+dADP+dATP. Les résultats du dAXP sont basés sur une analyse du pourcentage de patients répondeurs ayant bénéficié d’une thérapie génique et qui remplissent les critères définissant une détoxification métabolique satisfaisante. La valeur à l’inclusion n’est par conséquent pas pertinente. ^e A l’inclusion 9 patients sur 11 (82%) avaient un taux de dAXP <100 nmol/mL. L’ensemble de ces patients avaient préalablement été traités par PEG-ADA.

Fonction des lymphocytes T : Chez les patients traités dans le cadre de l’étude pivot, il a été observé 1 an après la thérapie génique, une prolifération des lymphocytes T en réponse à une stimulation par anticorps anti-CD3 (médiane de 62 629 cpm, intervalle de 4 531 à 252 173) et phytohémagglutinine (médiane de 140 642 cpm, intervalle de 11 119 à 505 607). Ces réponses ont été maintenues jusqu’à 3 ans après la thérapie génique. La production de lymphocytes T fonctionnels est confirmée par les résultats montrant que le taux des TREC (cercles d’excision du récepteur des cellules T) retrouvés dans les lymphocytes du sang périphérique était supérieur à la valeur initiale 1 an après traitement (médiane de 141 copies/100 ng d’ADN, intervalle de 56 à 1 542 copies/100 ng d’ADN) et se maintenait jusqu’à 3 ans après le traitement. De plus, tous les patients présentaient des chaînes Vbêta polyclonales à une ou plusieurs reprises après la thérapie génique.

Fonction des lymphocytes B : Les 12 patients traités dans le cadre de l’étude pivot recevaient untraitement par immunoglobulines intraveineuses (Ig IV) au moment de la sélection, et 7 patients (58 %) ont interrompu le traitement par Ig IV pendant la période de suivi de 0 à 3 ans après la thérapie génique.

Suivi à long terme

Un taux de survie de 100 % a été observé chez les 12 patients traités dans le cadre de l’étude pivot et également chez les 18 patients de l’analyse intégrée, avec une durée de suivi médiane d’environ 12 ans. La survie sans intervention (définie comme la survie sans besoin de réintroduire un traitement par PEG-ADA à long terme (≥3 mois) ou de réaliser une greffe de cellules souches) était de 92 % (11 patients sur 12) dans cette population de l’étude pivot, et de 82 % (14 patients sur 17) pour la population globale. Pour un patient de l’étude pivot, les données sur la réintroduction du PEG-ADA n’étaient pas disponibles, ce patient a donc été exclu des données de survie sans intervention dans la population globale. Trois patients ont reçu du PEG-ADA à long terme (durée de traitement continue supérieure à 3 mois) ; deux de ces patients ont reçu par la suite une greffe appariée de cellules souches provenant de la fratrie et un patient est resté sous traitement chronique par PEG-ADA. Un autre patient a reçu transitoirement du PEG-ADA en raison d'un événement auto-immun (voir rubrique 4.4).

Chez ces patients traités dans le cadre de l’étude pivot et du suivi à long terme (SLT), le taux d’infections sévères a diminué tout au long de la période de suivi (tableau 2).

Tableau 2 Taux cumulé d’infections sévères par personne-année d’exposition (population

ITT de l’étude pivot et du SLT combinés)*

* Excluant les données d’un patient recueillies dans le cadre de l’étude Pilote 1 qui n’a pas été suivi jusqu’à la 13^e année après la thérapie génique. NA : non applicable

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Strimvelis est une thérapiecellulaire autologue. Les études conventionnelles de pharmacocinétique, d’absorption, de distribution, de métabolisme et d’élimination ne sont pas applicables à Strimvelis étant donné la nature du produit.

5.3 Données de sécurité préclinique

Aucune étude n’a été conduite sur le développement et la reproduction.

Une étude de 4 mois sur la biodistribution a été effectuée chez la souris. Les cellules CD34⁺ issues du sang de cordon ombilical humain sain, transduites avec le vecteur utilisé pour la production de Strimvelis, ont été administrées par voie intraveineuse à des souris conditionnées par du busulfan. La plupart des souris présentaient une reconstitution du système hématopoïétique à la fin de l’étude. Des niveaux faibles de cellules humaines et de séquences de vecteurs ont aussi été détectés dans des organes non hématopoïétiques, ce qui concordait avec la présence de sang contenant des cellules humaines transduites. À l’exception de la perte de poids et d’atrophies des testicules et des ovaires correspondant à l’administration de busulfan, aucun effet indésirable n’a été observé sur la survie, les paramètres hématologiques ou l’histopathologie des organes principaux.

Aucune étude de carcinogénicité n’a été conduite, car aucun modèle animal n’était disponible pour évaluer le potentiel tumorigène de Strimvelis en raison de l’incapacité d’obtenir une greffe à long terme de cellules transduites chez la souris.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

24 heures

Hors réfrigération, 90 minutes maximum (entre 15 °C et 25 °C).

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) jusqu’à ce que le patient soit prêt pour le traitement. Ne pas réfrigérer (entre 2 °C et 8 °C) après avoir transporté le produit à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Poche de perfusion de 50 mL en éthylène-acétate de vinyle (EVA), avec pointe Luer d’interconnexion fermée par un bouchon Luer lock, dans un emballage extérieur réutilisable.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Précautions à prendre pendant la manipulation ou l’administration du médicament

Ce médicament contient des cellules sanguines humaines. Les professionnels de santé doivent prendre les précautions adéquates (port de gants, de vêtements de protection et de lunettes de protection) lors de la manipulation de Strimvelis afin d’éviter toute transmission potentielle de maladies infectieuses.

Strimvelis est transporté directement vers l’établissement médical où la perfusion sera administrée. La (les) poche(s) de perfusion est/sont placée(s) à l’intérieur d’un emballage extérieur fermé. Les poches doivent être conservées dans l’emballage extérieur jusqu’à la perfusion.

Strimvelis est destiné uniquement à un usage autologue. Avant de réaliser la perfusion, il est indispensable que l’identité du patient soit vérifiée et qu’elle corresponde aux informations nominatives le concernant, inscrites sur le conditionnement primaire et/ou sur l’emballage extérieur et la Fiche d’information sur le lot (FIL) avant la perfusion. Ne pas perfuser Strimvelis si les informations figurant sur l’étiquette spécifique au patient de la poche de perfusion ne correspondent pas au patient prévu. Le nombre total de poches de perfusion à administrer doit également être confirmé avec les informations de l’étiquette spécifique au patient sur la Fiche d’information sur le lot (FIL).

.

Après avoir retiré soigneusement la boîte métallique, réchauffer à température ambiante (entre 15°C et 25°C) la poche de perfusion dans son suremballage scellé sous une hotte à flux laminaire pendant au moins 7 minutes. Agiter délicatement la poche de perfusion pour remettre en suspension tout agrégat cellulaire, administrer en utilisant un dispositif de transfusion muni d’un filtre pour éliminer tout reste d’agrégat cellulaire.

Précautions à prendre pour l’élimination du médicament

La réglementation en vigueur en matière de manipulation et d’élimination de matériel d’origine humaine doit être suivie pour tout médicament non utilisé ou déchet. Tout matériel ayant été en contact avec Strimvelis (déchets solides et liquides) doit être manipulé et éliminé comme un déchet potentiellement infectieux, conformément à la réglementation en vigueur en matière de manipulation de matériel d’origine humaine.

Exposition accidentelle

L’exposition accidentelle à Strimvelis doit être évitée. La réglementation en vigueur en matière de manipulation de matériel d’origine humaine doit être suivie en cas d’exposition accidentelle, incluant le lavage de la peau contaminée et le retrait des vêtements contaminés.

Les surfaces de travail et le matériel susceptibles d’avoir été en contact avec Strimvelis doivent être décontaminés avec un désinfectant approprié.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Fondazione Telethon ETS

Via Varese 16/B

00185 Rome

Italie

8. NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/16/1097/001

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 26 Mai 2016

Date du dernier renouvellement : 30 Avril 2021

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.