STRIVERDI RESPIMAT 2,5 microgrammes/dose, solution à inhaler - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

STRIVERDI RESPIMAT 2,5 microgram­mes/dose, solution à inhaler

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Olodatérol...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............2,5 mi­crogrammes

(sous forme de chlorhydrate d’olodatérol)

pour une bouffée délivrée à la sortie de l’embout buccal

La dose délivrée par pression correspond à la quantité d’olodatéroldé­livrée à la sortie de l'embout buccal.

Excipient à effet notoire : ce médicament contient 0,0011 mg de chlorurede benzalkonium par bouffée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à inhaler.

Solution à inhaler limpide et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

STRIVERDI RESPIMAT est indiqué en traitement bronchodilatateur continu de labronchopneu­mopathie chronique obstructive (BPCO).

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie inhalée exclusivement.

La cartouche ne peut être insérée et utilisée qu’avec l’inhalateurRES­PIMAT.

La dose journalière est de 2 bouffées successives (soit 2 pressions surle bouton) administrées à l’aide de l’inhalateur RESPIMAT.

Adultes

La posologie recommandée est de 5 microgrammes d'olodatérol, soit2 bouffées successives (soit 2 pressions sur le bouton) administrées àl'aide de l'inhalateur RESPIMAT, en une prise par jour à heure fixe dans lajournée.

Ne pas dépasser la posologie recommandée.

Sujets âgés

STRIVERDI RESPIMAT peut être utilisé chez les sujets âgés sans adaptationde la posologie.

Insuffisance hépatique

En cas d’insuffisance hépatique légère à modérée, STRIVERDI RESPIMATpeut être utilisé sans adaptation de la posologie.

Il n’existe pas de données concernant l’administration de STRIVERDIRESPIMAT chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Insuffisance rénale

En cas d’insuffisance rénale, STRIVERDI RESPIMAT peut être utilisé sansadaptation de la posologie. Les données relatives à l'utilisation de STRIVERDIRESPIMAT chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère sontlimitées.

Population pédiatrique

Il n’y a pas de justification à l'utilisation de STRIVERDI RESPIMAT dansla population pédiatrique (moins de 18 ans).

Pour une administration correcte du médicament, le médecin ou un autreprofessionnel de santé devra s'assurer du bon usage de l'appareil par lepatient.

STRIVERDI RESPIMAT

Mode d’emploi

Introduction

Lire le mode d’emploi avant d’utiliser STRIVERDI RESPIMAT dispositifréu­tilisable.

Le dispositif RESPIMAT est un inhalateur qui génère une pulvérisation pourinhalation.

Le patient utilisera cet inhalateur UNE SEULE FOIS PAR JOUR. A chaqueutili­sation, prendre 2 BOUFFEES (soit 2 pressions sur le bouton libérateur dela dose).

· Si l’inhalateur n’a pas été utilisé pendant plus de 7 jours,exercer une pression sur le bouton pour libérer une bouffée vers le sol.

· Si l’inhalateur n’a pas été utilisé pendant plus de 21 jours,répéter les étapes 4 à 6 « Préparation pour l’utilisation » ci-dessousjusqu'à ce qu'un nuage apparaisse. Puis, répéter les étapes 4 à 6 troisfois supplémentaires.

Comment entretenir l’inhalateur STRIVERDI RESPIMAT réutilisable

Nettoyer l’embout buccal, y compris la partie métallique à l’intérieurde l’embout buccal, en utilisant uniquement un linge ou un tissu humide, aumoins une fois par semaine.

L’apparition d’une décoloration mineure de l’embout buccal n’affectepas les performances de l’inhalateur STRIVERDI RESPIMAT réutilisable.

Si nécessaire, essuyer l’extérieur de l’inhalateur STRIVERDI RESPIMATréuti­lisable avec un linge humide.

Quand se procurer un nouvel inhalateur

Une fois que le patient a utilisé l’inhalateur avec 6 cartouches, il doitse procurer un nouvel inhalateur STRIVERDI RESPIMAT réutilisable.

Préparation pour l’utilisation

1. Retirer la base transparente

· Maintenir le capuchon fermé.

· Appuyer sur le cliquet de sécurité tout en retirant la base transparenteavec l’autre main.

2. Insérer la cartouche

· Insérer la cartouche dans l’inhalateur.

· Placer l’inhalateur sur une surface solide et pousser fermementjusqu’à ce qu’il se mette en place.

3. Surveiller le nombre de cartouches utilisées

· Cocher la case sur l’étiquette de l’inhalateur pour comptabiliser lenombre de cartouches utilisées.

· Remettre en place la base transparente jusqu’à entendre un déclic.

4. Tourner

· Maintenir le capuchon fermé.

· Tourner la base transparente dans la direction des flèches imprimées surl’étiquette jusqu’à entendre un déclic (un demi-tour).

5. Ouvrir

· Ouvrir complètement le capuchon.

6. Presser

· Diriger l’inhalateur en direction du sol.

· Presser le bouton de libération de la dose.

· Fermer le capuchon.

· Répéter les étapes 4 à 6 jusqu’à ce qu’un nuage apparaisse.

· A l’apparition du nuage, répéter les étapes 4 à 6 trois foissupplémen­taires.

L’inhalateur est maintenant prêt à être utilisé et 60 boufféespourront être libérées (soit 30 doses).

Utilisation quotidienne

Quand remplacer la cartouche de STRIVERDI RESPIMAT

L’indicateur de dose indique le nombre de bouffées restantes dans lacartouche.

60 bouffées (60 pressions) restantes.

Moins de 10 bouffées (10 pressions) restantes. Se procurer une nouvellecartouche.

La cartouche est vide. Tourner la base transparente afin de la retirer.L’inha­lateur est maintenant en position verrouillée. Retirer la cartouche del’inhalateur. Insérer une nouvelle cartouche (continuer à partir del’étape 2).

4.3. Contre-indications

STRIVERDI RESPIMAT est contre-indiqué chez les patients présentant unehypersensibilité à l’olodatérol ou à l’un des excipients (voirrubrique 6.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Asthme

STRIVERDI RESPIMAT ne doit pas être utilisé chez les patients asthmatiques.L’ef­ficacité et la sécurité à long terme de l'olodatérol n'ont pas étéétudiées chez les patients asthmatiques.

Bronchospasme aigu

STRIVERDI RESPIMAT est utilisé en traitement bronchodilatateur continuquotidien en une prise par jour. Il ne doit pas être utilisé en traitement desecours pour traiter des épisodes aigus de bronchospasme.

Hypersensibilité

Comme avec tout médicament, des réactions d'hypersensibilité immédiatespeuvent survenir après l'administration de STRIVERDI RESPIMAT.

Bronchospasme paradoxal

Comme avec d’autres médicaments administrés par voie inhalée,l'inha­lation de STRIVERDI RESPIMAT peut entraîner un bronchospasme paradoxalpouvant engager le pronostic vital. En cas de bronchospasme paradoxal, letraitement par STRIVERDI RESPIMAT doit être arrêté immédiatement etremplacé par un autre traitement.

Effets systémiques

Les agonistes β2-adrénergiques de longue durée d'action doivent êtreadministrés avec prudence chez les patients présentant des affectionscardio-vasculaires, en particulier une cardiopathie ischémique, unedécompensation cardiaque sévère, une arythmie cardiaque, une cardiomyopathi­eobstructive hypertrophique, une hypertension ou un anévrisme, chez les patientsprésentant des épisodes convulsifs ou une thyrotoxicose, chez les patientsprésentant un allongement connu ou suspecté de l'intervalle QT (par exemple QT> 0,44 secondes) ainsi que chez les patients développant des réactionsindé­sirables aux amines sympathomimétiques.

Les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde dans l'annéeprécédente, une arythmie cardiaque instable ou susceptible d'engager lepronostic vital, hospitalisés pour insuffisance cardiaque au cours de l'annéeprécédente ou présentant des épisodes de tachycardie paroxystique (>100 battements par minute) ont été exclus des essais cliniques. Le recul estdonc limité pour ces groupes de patients. STRIVERDI RESPIMAT doit êtreutilisé avec prudence dans ces groupes de patients.

Effets cardiovasculaires

Comme les autres agonistes β2-adrénergiques, l’olodatérol peut provoquerchez certains patients des effets cardiovasculaires cliniquement significatifs,se manifestant par des augmentations de la fréquence cardiaque, de la pressionartérielle et/ou des symptômes cliniques. Dans ce cas, il peut êtrenécessaire d’interrompre le traitement. De plus, des modifications del’électrocar­diogramme (ECG) telles qu’un aplatissement de l’onde T etun sous-décalage du segment ST ont été rapportées avec les agonistesβ-adrénergiques, mais la signification clinique de ces observations estinconnue.

Hypokaliémie

Les agonistes β2-adrénergiques peuvent induire chez certains patients unehypokaliémie significative, qui peut entraîner des effets indésirablescar­diovasculaires. La diminution de la kaliémie est généralement transitoireet ne nécessite pas de supplémentation. Chez les patients présentant une BPCOsévère, l'hypokaliémie peut être potentialisée par l'hypoxie et par destraitements concomitants (voir rubrique 4.5), ce qui augmente le risque desurvenue d'arythmies cardiaques.

Hyperglycémie

L'inhalation de doses élevées d'agonistes β2-adrénergiques peutentraîner des augmentations de la glycémie.

Anesthésie

La prudence est recommandée si une intervention chirurgicale nécessitantl'u­tilisation d'anesthésiques à base d'hydrocarbures halogénés est prévue,en raison de l'augmentation du risque de survenue d'effets indésirablescar­diaques des bronchodilatateurs bêta agonistes.

Excipients

Le chlorure de benzalkonium peut provoquer une respiration sifflante et desdifficultés respiratoires. Les patients asthmatiques ont un risque élevé deprésenter ces événements indésirables.

STRIVERDI RESPIMAT ne doit pas être utilisé en association avec d'autresmédicaments contenant des agonistes β 2-adrénergiques de longue duréed'action.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments adrénergiques

L'administration concomitante d'autres médicaments adrénergiques (seuls oudans le cadre d'un traitement en association) peut potentialiser les effetsindésirables de STRIVERDI RESPIMAT.

Dérivés xanthiques, stéroïdes ou diurétiques

Un traitement concomitant par des dérivés xanthiques, des stéroïdes oudes diurétiques non épargneurs du potassium est susceptible de potentialiserles effets hypokaliémiants des agonistes adrénergiques (voirrubrique 4.4).

Bêta-bloquants

Les bêta-bloquants peuvent diminuer ou antagoniser l'effet de STRIVERDIRESPIMAT. STRIVERDI RESPIMAT ne doit donc pas être administré avec desbêta-bloquants (y compris en collyres) sauf nécessité absolue. Dans ce cas,l'utilisation de bêta-bloquants cardiosélectifs pourra être envisagée maisavec prudence.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) et antidépresseurs tricycliques,mé­dicaments qui prolongent l'intervalle QTc

Les inhibiteurs de la monoamine oxydase ou les antidépresseurs tricycliques,ou d'autres médicaments connus pour prolonger l'intervalle QTc, peuventpotenti­aliser l'action de STRIVERDI RESPIMAT sur le systèmecardio-vasculaire.

Interactions pharmacocinétiques

Il n'a pas été observé d'effet significatif sur l'exposition systémiqueà l'olodatérol dans les études d’interaction pharmacocinétique étudiantl'effet de l'administration concomitante de fluconazole, utilisé comme modèled’inhibiteur du CYP 2C9.

L'administration concomitante du kétoconazole qui est un inhibiteur puissantde la P‑gp et du cytochrome P (CYP), a augmenté l'exposition systémique àl’olodatérol d’environ 70%. Il n'y a pas lieu d'envisager une adaptation dela dose.

L'administration concomitante de l'olodatérol avec le tiotropium n'a pasentrainé d'effet significatif sur l'exposition systémique des deuxmédicaments.

Les études conduites in vitro n'ont pas mis en évidence d'effet inhibiteurde l'olodatérol sur les enzymes du CYP ni sur les transporteurs desmédicaments aux concentrations plasmatiques atteintes en pratique clinique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de STRIVERDI RESPIMATchez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis enévidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction à desniveaux d'exposition systémiques similaires à ceux observés aux dosesthérapeutiques (voir rubrique 5.3).

Par précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de STRIVERDIRESPIMAT pendant la grossesse.

Comme les autres agonistes β2-adrénergiques, l’olodatérol peut inhiberle travail au moment de l'accouchement par effet relaxant sur le muscle lisseutérin.

Aucune donnée clinique n'est disponible concernant des femmes exposées àl'olodatérol pendant l'allaitement.

Le passage de l'olodatérol et de ses métabolites dans le lait materneln'est pas connu. Les données de pharmacocinéti­que/toxicologie disponibleschez les animaux ont mis en évidence l'excrétion de l'olodatérol et/ou de sesmétabolites dans le lait.

Administré à la dose de 5 microgrammes par jour, l'exposition systémiquede l'olodatérol et de ses métabolites est négligeable chez la femme quiallaite. Par conséquent, aucun effet significatif n'est attendu chez lenouveau-né/nourrisson allaité.

La décision d'interrompre l'allaitement ou bien le traitement avec STRIVERDIRESPIMAT doit prendre en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant parrapport au bénéfice du traitement pour la femme.

Aucune donnée clinique sur la fertilité n'est disponible pour STRIVERDIRESPIMAT. Les études précliniques réalisées avec l'olodatérol n'ont pasmontré d'effet indésirable sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés.

Cependant, il convient d'avertir les patients que des sensationsver­tigineuses ont été rapportées au cours des essais cliniques et qu'ilsdoivent donc être prudents s'ils conduisent ou utilisent des machines. Si unpatient présente des sensations vertigineuses, il doit éviter de réaliser destâches qui peuvent être dangereuses, comme conduire ou utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

a. Résumé du profil de sécurité

Les réactions indésirables le plus fréquemment rapportées à la doserecommandée ont été : rhinopharyngite, sensations vertigineuses,hy­pertension, éruption cutanée et arthralgie. Ces réactions ont été engénéral d'intensité légère ou modérée.

b. Tableau résumé des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables présentées ci-dessous sont baséessur l'incidence des effets indésirables (c'est-à-dire les événementsimpu­tables à l'olodatérol) observés dans le groupe olodatérol5 microgrammes (1 035 patients), regroupés à partir de 6 études cliniquesconduites en groupes parallèles contrôlées contre placebo, incluant despatients présentant une BPCO, dont les durées de traitement étaient comprisesentre 4 et 48 semaines.

La fréquence est définie selon la classification conventionnelle :

Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent(≥1/1000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1000) ; très rare(<1/10 000) ; non déterminé (fréquence ne pouvant être estimée sur labase des données disponibles).

c. Description d’effets indésirables sélectionnés

La survenue d'une éruption cutanée peut être considérée comme uneréaction d'hypersensibilité à STRIVERDI RESPIMAT. Comme avec tous lesmédicaments absorbés par voie topique, d'autres types de réactionsd'hy­persensibilité peuvent survenir.

d. Profil d’effets indésirables des agonistes bêta2-adrénergiques

STRIVERDI RESPIMAT appartient à la classe thérapeutique des agonistesβ2-adrénergiques de longue durée d'action. De ce fait, l'apparition d'effetsindési­rables liés à la classe des agonistes β2-adrénergiques doit êtreprise en compte, par exemple tachycardie, arythmie, palpitations, ischémiemyocar­dique, angine de poitrine, hypertension ou hypotension, tremblement,cép­halées, nervosité, insomnie, sensations vertigineuses, sécheressebuccale, nausées, spasmes musculaires, fatigue, malaise, hypokaliémie,hy­perglycémie et acidose métabolique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Un surdosage en olodatérol peut entraîner une exacerbation des effetsspécifiques des agonistes β2‑adrénergiques, tels que : ischémiemyocar­dique, hypertension ou hypotension, tachycardie, arythmies, palpitations,sen­sations vertigineuses, nervosité, insomnies, anxiété, céphalées,trem­blements, sécheresse buccale, spasmes musculaires, nausées, fatigue,malaise, hypokaliémie, hyperglycémie et acidose métabolique.

Conduite à tenir en cas de surdosage

Le traitement par STRIVERDI RESPIMAT doit être arrêté. Un traitementsym­ptomatique et une surveillance sont indiqués. En cas de signes de gravité,les patients doivent être hospitalisés. L'utilisation de bêta-bloquantscardi­osélectifs peut être envisagée, mais avec une extrême prudence carl'administration d'un bêta-bloquant peut favoriser le bronchospasme.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : médicaments pour les syndromes obstructifsdes voies aériennes ; agonistes bêta2-adrénergiques sélectifs, code ATC :R03AC19.

L'olodatérol présente une affinité et une sélectivité élevées pour lesrécepteurs β2-adrénergiques humains.

Des études in vitro ont montré que l'olodatérol présente une activitéagoniste plus élevée sur les récepteurs β2-adrénergiques que sur lesrécepteurs β1-adrénergiques (241-fois supérieure) ainsi que sur lesrécepteurs β3– adrénergiques (2 299-fois supérieure).

L'olodatérol, administré par voie inhalée, exerce ses effetspharmaco­logiques par liaison et activation des récepteursβ2-adrénergiques.

L'activation de ces récepteurs au niveau des voies aériennes respiratoiresen­traîne une stimulation de l'adénylcyclase intracellulaire, une enzymeimpliquée dans la synthèse du 3',5'‑adénosine monophosphate cyclique(cAMP). Des taux élevés de cAMP entraînent une bronchodilatation parrelaxation des muscles lisses des voies respiratoires.

Le profil des caractéristiques non-cliniques de l'olodatérol est celui d'unagoniste des récepteurs β2– adrénergiques sélectif de longue duréed'action (LABA) ayant un début d'action rapide et une durée d'action d'aumoins 24 heures.

Les récepteurs β-adrénergiques sont divisés en trois catégories : lesrécepteurs β1-adrénergiques, exprimés principalement au niveau du musclecardiaque lisse, les récepteurs β2-adrénergiques exprimés principalement auniveau des muscles lisses des voies respiratoires et les récepteursβ3-adrénergiques exprimés principalement au niveau du tissu adipeux. L'actiondes agonistes β2 entraîne un effet bronchodilatateur. Bien que le récepteurβ2 soit le principal récepteur β-adrénergique présent au niveau des muscleslisses des voies respiratoires, il est aussi présent à la surface de diversesautres cellules telles que les cellules épithéliales et endothéliales­pulmonaires, ainsi qu'au niveau du coeur. L'activité des récepteurs β2cardiaques n'est pas connue avec précision mais du fait de leur présence, ilexiste une possibilité que même des agonistes β2-adrénergiques hautementsélectifs puissent entraîner des effets cardiaques.

Effets sur l'électrophysi­ologie cardiaque

L'effet de l'olodatérol sur l'intervalle QT/QTc de I'ECG a été étudiéchez 24 hommes et femmes volontaires sains dans une étude en double aveuglerandomisée, contrôlée contre placebo et comparateur actif (moxifloxacine)­.L'inhalation d'olodatérol en doses uniques de 10, 20, 30 et 50 microgrammes,a entraîné, sur la période de 20 minutes à 2 heures suivantl'admi­nistration, une augmentation dose-dépendante moyenne de l'espace QT parrapport à la valeur initiale de 1,6 ms (10 microgrammes d'olodatérol) à6,5 ms (50 microgrammes d'olodatérol) comparativement au placebo. La limitesupérieure des intervalles de confiance à 90 % bilatéraux étaientinférieurs à 10 ms pour toutes les doses pour l'espace QTcorrigé (QTc).

L'effet de 5 microgrammes et de 10 microgrammes de STRIVERDI RESPIMAT surla fréquence et le rythme cardiaques a été évalué par électrocardio­gramme(ECG) continu sur 24 heures (Holter) dans un sous-groupe de 772 patients dansles essais de phase Ill de 48 semaines contrôlés contre placebo. Il n'a pasété observé de tendance liée à la dose ou au temps pour les modificationsmo­yennes de la fréquence cardiaque ou pour la survenue d'extrasystoles. Il n'apas été mis en évidence de différence significative sur la survenued'extra­systoles entre l'état initial et la fin du traitement entrel'adminis­tration de l'olodatérol 5 microgrammes, de l'olodatérol10 microgrammes et du placebo.

Le programme de développement clinique de phase III pour STRIVERDI RESPIMATa inclus 4 paires d'études de protocoles identiques, randomisées, en doubleaveugle, contrôlées contre placebo, incluant un total de 3533 patientsat­teints de BPCO (1 281 ayant reçu la dose de 5 microgrammes et 1 284 ladose de 10 microgrammes) :

(i) deux études ayant un protocole identique, conduites en groupesparallèles pendant 48 semaines et contrôlées contre placebo et formotérolà 12 microgrammes deux fois par jour comme comparateur actif [études1 et 2].

(ii) deux études ayant un protocole identique, conduites en groupesparallèles pendant 48 semaines contrôlées contre placebo [études3 et 4].

(iii) deux études ayant un protocole identique, conduites selon un schémacroisé de 6 semaines, contrôlées contre placebo et formotérol à12 microgrammes deux fois par jour comme comparateur actif [études5 et 6].

(iv) deux études ayant un protocole identique, conduites en schéma croisé,de 6 semaines, contrôlées contre placebo et tiotropium HandiHaler18 microgrammes poudre à inhaler, une fois par jour comme comparateur actif[études 7 et 8].

Toutes les études incluaient des mesures de la fonction pulmonaire (volumeexpiratoire maximum par seconde, VEMS) ; les études de 48 semaines évaluaientla fonction pulmonaire maximale (mesurée au pic de I'aire sous la courbe de0 à 3 heures (ASC0–3h)) et résiduelle, tandis que les études de6 semaines évaluaient la fonction pulmonaire sur un intervalle continu de24 heures. Les deux études de 48 semaines contrôlées contre placebo etcomparateur actif incluaient également les questionnaires Transition DyspneaIndex (TDI) pour mesurer la dyspnée et St George's Respi­ratory Questionnaire(SGRQ), pour mesurer la qualité de vie en relation avec l'état de santé.

Les patients inclus dans les études cliniques de phase Ill étaient âgésde 40 ans ou plus, présentaient un diagnostic clinique de BPCO, unantécédent de tabagisme d'au moins 10 paquets-année et une atteintepulmonaire modérée à très sévère (VEMS post-bronchodilatateur inférieurà 80 % de la normale prédite (stade GOLD II-IV) et rapport VEMS/CVFpost-bronchodilatateur inférieur à 70 %).

Caractéristiques des patients

La majorité des 3 104 patients recrutés dans les études mondiales de48 semaines [études 1 et 2, études 3 et 4] étaient des hommes (77 %),blancs (66 %) ou asiatiques (32 %), et l'âge moyen était de 64 ans. Le VEMSmoyen post-bronchodilatateur était de 1,38 L (selon la classification de GOLD:GOLD Il [50%], GOLD Ill [40 %], GOLD IV [10 %]). La réponse moyenne aprèsadministration du béta2 agoniste était de 15% par rapport à la valeurinitiale (+ 0,160 L). Tous les autres médicaments à visée pulmonaire, hormisles autres agonistes β2 de longue durée d’action, étaient autorisés entraitement concomitant (incluant le tiotropium [24 %], l’ipratropium [25 %],les corticostéroïdes inhalés [45 %], les xanthines [16 %]). L'inclusion despatients a été stratifiée en fonction de l'administration concomitante detiotropium ou non. Dans les quatre études, les critères d'évaluationprin­cipaux de l'efficacité sur la fonction pulmonaire étaient la modificationde l’ASC0–3h du VEMS par rapport à l'état initial (avant traitement) et lamodification du VEMS résiduel (avant administration) par rapport à l'étatinitial (avant traitement) et après 24 semaines dans les études 1 et 2, etaprès 12 semaines dans les études 3 et 4.

Les études de 6 semaines [études 5 et 6, études 7 et 8] ont étémenées en Europe et en Amérique du Nord. Dans les études 5 et 6, lamajorité des 199 patients recrutés étaient des hommes (53 %) blancs (93 %)et l'âge moyen était de 63 ans. Le VEMS moyen post-bronchodilatateur étaitde 1,43 L (selon la classification de GOLD: GOLD Il [54 %], GOLD Ill [39 %],GOLD IV [7 %]). La réponse moyenne après administration du béta-agonisteétait de 17 % de la valeur initiale (+ 0,187 L). Tous les médicaments àvisée pulmonaire, hormis les autres béta2 agonistes de longue durée d'action,étaient autorisés en traitement concomitant (par exemple le tiotropium [24 %],l’ipratropium [16 %], les stéroïdes inhalés [31 %], les xanthines[0,5 %]). Dans les études 7 et 8, la majorité des 230 patients recrutésétaient des hommes (69 %) blancs (99.6 %) et l'âge moyen était de 62 ans.Le VEMS moyen post-bronchodilatateur était de 1,55 L (GOLD Il [57%], GOLD Ill[35 %], GOLD IV [7 %]). La réponse moyenne après administration du béta2agoniste était de 18 % par rapport à la valeur initiale (+0,203 L). Tous lesmédicaments à visée pulmonaire, hormis les autres béta2 agonistes de longuedurée d’action et les anticholinergiques, étaient autorisés en traitementcon­comitant (tels que les stéroïdes inhalés [49 %], les xanthines[7 %]).

Fonction pulmonaire

Dans les études de 48 semaines, STRIVERDI RESPIMAT 5 microgrammes,ad­ministré une fois par jour, le matin, a entraîné une améliorationsig­nificative (p < 0,0001) de la fonction pulmonaire dans les 5 minutessuivant la première dose (augmentation moyenne de 0,130 L du VEMS par rapportà une valeur initiale de 1,18 L avant traitement). L'amélioration­significative de la fonction pulmonaire a été maintenue pendant 24 heures(augmen­tation moyenne de 0,162 L de I'ASC0–3h du VEMS par rapport au placebo,p < 0,0001, augmentation moyenne de 0,071 L du VEMS résiduel sur 24 heurespar rapport au placebo, p < 0,0001) ; les améliorations de la fonctionpulmonaire ont été visibles chez les utilisateurs de tiotropium ainsi que chezles sujets n'utilisant pas de tiotropium. L'amplitude de l'effetbroncho­dilatateur de l’olodatérol (réponse de l'ASC0–3h du VEMS)dépendait du degré de réversibilité de l'obstruction bronchique initiale(testé par l’administration d’un bronchodilatateur agoniste β de courtedurée d’action) ; la réponse à l'olodatérol était en généralsupérieure chez les patients ayant initialement une réversibilité bronchiquesupé­rieure par rapport aux patients dont la réversibilité bronchique initialeétait faible. Pour l’olodatérol et le comparateur actif, l'effetbroncho­dilatateur (mesuré en Litre) était plus faible chez les patientsatteints de BPCO plus sévère. L'effet bronchodilatateur de STRIVERDI RESPIMATa été maintenu pendant les 48 semaines de traitement. Le débit expiratoirede pointe (DEP) du matin et du soir mesuré quotidiennement par le patientétait également augmenté chez les patients traités par STRIVERDI RESPIMATcompa­rativement au placebo.

Dans les études de 6 semaines, STRIVERDI RESPIMAT a entraîné une réponsesignifi­cativement supérieure du VEMS par rapport au placebo (p < 0,0001) surla période de 24 heures (augmentation moyenne de I'ASC0‑3h du VEMS parrapport au placebo de 0,175 L [études 5 et 6] et 0,211 L [études 7 et 8],p < 0,0001 ; augmentation moyenne de I'ASC0–24h du VEMS par rapport auplacebo de 0,137 L [études 5 et 6] et de 0,168 L [études 7 et 8], p <0,0001 ; augmentation moyenne du VEMS résiduel sur 24 heures par rapport auplacebo de 0,102 L [études 5 et 6] et de 0,134 L [études 7 et 8], p<0.0001).

Les améliorations de la fonction pulmonaire ont été comparables à cellesobtenues avec le formotérol administré deux fois par jour [études 5 et 6 ;augmentation moyenne de I'ASC0–3h du VEMS de 0,205 L par rapport au placebo ;augmentation moyenne du VEMS résiduel sur 24 heures de 0,108 L par rapport auplacebo (p < 0,0001)] et avec le tiotropium administré une fois par jouravec le dispositif HandiHaler [études 7 et 8 ; augmentation moyenne deI'ASC0–3h du VEMS de 0,211 L par rapport au placebo; augmentation moyenne duVEMS résiduel sur 24 heures de 0,129 L par rapport au placebo (p<0,0001)].

Dyspnée, qualité de vie liée à l'état de santé, utilisation dumédicament de « secours », évaluation globale par le patient

L'index de mesure de la dyspnée (Transition Dyspnea Index (TDI)) et lequestionnaire de St George (« St George's Respi­ratory Questionnaire »(SGRQ)) étaient également mesurés dans les 2 études de 48 semainescon­trôlées contre placebo et comparateur actif [études 1 et 2].

Après 24 semaines, il n'a pas été observé de différence significativeentre STRIVERDI RESPIMAT, le formotérol et le placebo pour le score TDI,imputable à une amélioration inattendue observée dans le groupe placebo d'unedes études (tableau 1) ; dans une analyse réalisée a posteriori prenant encompte les arrêts de traitement des patients, la différence entre STRIVERDIRESPIMAT et le placebo était retrouvée statistiquement significative.

Tableau 1 Score focal TDI après 24 semaines de traitement

Après 24 semaines, la différence observée sur le score total duquestionnaire SGRQ entre le groupe traité par STRIVERDI RESPIMAT et le grouperecevant le placebo était statistiquement significative (tableau 2); desaméliorations ont été visibles pour les 3 domaines du SGRQ (symptômes,ac­tivités, impact). Un plus grand nombre de patients traités par STRIVERDIRESPIMAT) avait une amélioration du score total du questionnaire SGRQsupérieure à la différence minimale cliniquement significative (DMCS =4 unités) par rapport aux patients traités par placebo (50,2 % vs. 36,4 %,p < 0,0001).

Tableau 2 Score total au questionnaire SGRQ après 24 semaines detraitement

44.4

Placebo

41,6 (-2,8)

Olodatérol 5 µg une fois par jour

38,8 (-5,6)

–2,8 (p=0,0034)

Formotérol 12 µg deux fois par jour

40,4 (-4,0)

–1,2 (p=0,2009)

Les patients traités par STRIVERDI RESPIMAT ont moins utilisé le traitementde secours par le salbutamol (jour et nuit) que les patients traités par leplacebo.

Dans chacune des études de 48 semaines, les patients traités par STRIVERDIRESPIMAT ont, d'après l'échelle de notation globale par les patients, perçuune amélioration plus importante de leur fonction respiratoire que les patientssous placebo.

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec STRIVERDIRESPIMAT dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans labronchopneu­mopathie chronique obstructive (BPCO) (voir rubrique 4.2 pour lesinformations concernant l'usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Introduction générale

Les données pharmacocinétiques concernant l'olodatérol sont issuesd'études conduites chez des volontaires sains, des patients présentant uneBPCO et des patients atteints d'asthme recevant par voie inhalée des doseségales ou supérieures à la dose thérapeutique.

La pharmacocinétique de l'olodatérol est linéaire et montre uneaugmentation de l'exposition systémique proportionnelle à la dose administréepar voie inhalée pour des doses uniques de 5 à 70 microgrammes et pour desdoses quotidiennes uniques répétées de 2 à 20 microgrammes.

Après administration répétée d'une dose unique quotidienne, l'étatd'équilibre des concentrations plasmatiques d'olodatérol a été atteint en8 jours avec une exposition systémique augmentée d'un facteur de 1,8 parrapport à l'administration d'une seule dose.

Caractéristiques générales de la substance active après administration dumédicament.

Absorption

Les concentrations plasmatiques maximales d'olodatérol sont généralementat­teintes en 10 à 20 minutes après inhalation du médicament. Chez lesvolontaires sains, la biodisponibilité absolue de l'olodatérol aprèsinhalation est estimée à environ 30 %, contre moins de 1 % aprèsadministration en solution orale. Ainsi, la disponibilité systémique del'olodatérol après inhalation est principalement déterminée par l'absorptionpul­monaire.

Distribution

La cinétique d'élimination de l'olodatérol après inhalation et aprèsadministration intraveineuse est multicomparti­mentale. Le volume dedistribution tissulaire est élevé (1 110 L) indiquant une distributiontis­sulaire importante. ln vitro, la liaison de [14C] olodatérol aux protéinesplas­matiques de l'ordre de 60 % est indépendante de la concentration.

L'olodatérol est un substrat des transporteurs P-gp, OAT1, OAT3 et OCT1.L'olodatérol n'est pas un substrat des transporteurs suivants: BCRP, MRP,OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 et OCT3.

Biotransformation

L'olodatérol est métabolisé principalement par glucuronidation directe etpar O-déméthylation au niveau du groupement méthoxy puis par conjugaison.Parmi les six métabolites identifiés, seul le composé déméthylé nonconjugué se lie aux récepteurs β2. Toutefois, ce métabolite n'est pasdétectable dans le plasma après inhalation chronique de la dose thérapeutique­recommandée ou de doses jusqu'à 4-fois supérieures. L’olodatérol est doncconsidéré comme étant le seul composé pharmacologiqu­ement actif.

Les isoenzymes CYP2C9 et CYP2C8 du cytochrome P450 et, dans une moindremesure, l'isoenzyme CYP3A4, sont impliquées dans la O-déméthylation del'olodatérol, tandis qu'il a été montré que les isoformes UGT2B7, UGT1A1,1A7 et 1A9 de l’uridine diphosphate glycosyl transférase sont impliquéesdans la formation de glucuronides de l'olodatérol.

Élimination

Chez les sujets sains, la clairance totale de l'olodatérol est de872 mL/min et sa clairance rénale est de 173 mL/min.

Après administration intraveineuse d’olodatérol marqué au [C14], 38 %de la dose radioactive a été retrouvée dans l'urine et 53 % dans les selles.La quantité d'olodatérol sous forme inchangée retrouvée dans l'urine aprèsadministration intraveineuse était de 19 %. Après administration orale,seulement 9 % de la radioactivité (0,7 % d'olodatérol sous forme inchangée)a été retrouvée dans l'urine, la plus grande partie ayant été retrouvéedans les selles (84 %). Plus de 90 % de la dose ont été excrétés dans les6 jours suivant l'administration par voie intraveineuse et dans les 5 jourssuivant l'administration par voie orale. A l'état d'équilibre aprèsinhalation chez les volontaires sains, 5 à 7 % de la dose d'olodatérolad­ministrée ont été excrétés par voie urinaire sous forme inchangée.

Les concentrations plasmatiques d'olodatérol après inhalation diminuent defaçon multiphasique, avec une demi-vie terminale d'environ 45 heures.

Populations spécifiques

Une méta-analyse des données de pharmacocinétique a été réalisée àpartir de 2 études cliniques contrôlées incluant 405 patients atteints deBPCO et 296 patients asthmatiques traités avec STRIVERDI RESPIMAT.

Cette analyse conduite sur l'exposition systémique a montré qu'il n'est pasnécessaire d'adapter la dose en fonction de l'âge, du sexe ou du poids chezles patients atteints de BPCO après inhalation de STRIVERDI RESPIMAT.

Insuffisance rénale

Il n'a pas été observé d'augmentation cliniquement significative del'exposition systémique chez les patients insuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique

Il n'a pas été observé de différence sur l'élimination del’olodatérol ou sur sa liaison aux protéines plasmatiques de l'olodatérolentre les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée et dessujets témoins sans insuffisance hépatique. Il n'y a pas d'étude chez dessujets atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Origine ethnique

Une comparaison des données pharmacocinétiques dans les études et entreles études a révélé une tendance à une exposition systémique plus élevéechez les sujets japonais et originaires d'autres pays asiatiques par rapport auxsujets caucasiens.

5.3. Données de sécurité préclinique

Au cours des études non cliniques, les effets n'ont été observés qu'àdes expositions considérées comme suffisamment supérieures à l'expositionma­ximale pour l'homme, indiquant la faible signification clinique pourl'adminis­tration thérapeutique humaine.

Les études de génotoxicité et de carcinogenèse n'ont révélé aucunrisque particulier chez l'homme. Il a été observé une augmentation del'incidence des léiomyomes mésovariens chez le rat et une augmentation desléïomyomes utérins et des léiomyosarcomes chez la souris. Ces observationssont considérées comme étant liées à un effet de classe observé chez lesrongeurs après exposition à long terme à des doses élevées d'agonistes β2.A ce jour, les agonistes β2 n'ont pas été associés à la survenue decancers chez l'homme.

Chez le rat, aucun effet tératogène n'est survenu après inhalation dedoses atteignant 1 054 microgram­mes/kg/jour (environ 1 600-fois la dosequotidienne maximale recommandée chez l'homme adulte [MRHDID, maximumrecommended human daily inhalation dose] en inhalation (5 microgrammes)ex­primée en mg/m²). Chez des lapines NZW gravides, la dose de2 489 micro­grammes/kg/jour administrée en inhalation de l'olodatérol(co­rrespondant à une exposition > 3 500 fois comparée à la MRHDID enterme d'ASC0–24h) a entraîné une toxicité fœtale caractéristique de lastimulation du récepteur β-adrénergique : ossification incomplète, oscourts/courbés, ouverture incomplète des yeux, fente palatine, anomaliescardio-vasculaires.

Aucun effet significatif n'est survenu à une dose de974 microgrammes/kg/jour en inhalation (environ 1 580 fois la MRHDID chezl'adulte exprimé en mg/m²).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de benzalkonium

Édétate disodique

Eau purifiée

Acide citrique (anhydre)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Cartouche après insertion de la cartouche dans l’inhalateur : 3 mois.

Inhalateur après insertion de la première cartouche : 1 an.

Limite d'utilisation recommandée : 6 cartouches par inhalateur.

Note : le fonctionnement de l’inhalateur RESPIMAT réutilisable a étévérifié au cours de 540 pressions (540 bouffées) test (correspondant à9 cartouches).

6.4. Précautions particulières de conservation

Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Type et matériel de conditionnement directement en contact avec leproduit :

Solution en cartouche de polyéthylène/po­lypropylène comprenant unbouchon de polypropylène muni d'un joint d'étanchéité intégré en silicone.La cartouche est incluse dans un cylindre d'aluminium.

Chaque cartouche contient 4 mL de solution à inhaler.

Présentations :

Boîte contenant 1 inhalateur RESPIMAT réutilisable et 1 cartouchedé­livrant 60 bouffées (60 pressions) (soit 30 jours de traitement).

Boîte contenant 1 inhalateur RESPIMAT réutilisable et 3 cartouchesdé­livrant chacune 60 bouffées (60 pressions) (soit 30 jours detraitement).

Boîte de recharge unique : 1 cartouche délivrant 60 bouffées(60 pres­sions) (soit 30 jours de traitement).

Boîte de recharges triple : 3 cartouches délivrant chacune 60 bouffées(60 pres­sions) (soit 30 jours de traitement).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GmbH

BINGER STRASSE 173

D-55216 INGELHEIM AM RHEIN

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 674 8 9 : 1 cartouche (PE/Polypropylène) de 60 boufféesavec 1 inhalateur réutilisable.

· 34009 301 674 9 6 : 1 cartouche (PE/Polypropylène) de60 bouffées.

· 34009 301 690 1 8 : 3 cartouches (PE/Polypropylène) de 60 boufféeschacune avec 1 inhalateur réutilisable.

· 34009 301 690 2 5 : 3 cartouches (PE/Polypropylène) de 60 boufféeschacune.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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