SUNITINIB ZENTIVA 12,5 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUNITINIB ZENTIVA 12,5 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Sunitinib....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....12,5 mg

Pour une gélule

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélules en gélatine de taille 4 (longueur d’environ 14,3 mm)constituées d’une coiffe orange et d’un corps orange, comportant la mention« 12,5 mg » imprimée à l’encre blanche sur le corps et contenant desgranules de couleur jaune à orange.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

SUNITINIB ZENTIVA est indiqué dans le traitement des tumeurs stromalesgastro-intestinales (GIST) malignes non résécables et/ou métastatiques chezl’adulte, après échec d’un traitement par imatinib dû à une résistanceou à une intolérance.

SUNITINIB ZENTIVA est indiqué dans le traitement des cancers du reinavancés/mé­tastatiques (MRCC) chez l’adulte.

SUNITINIB ZENTIVA est indiqué dans le traitement des tumeurs neuroendocrinesdu pancréas (pNET) non résécables ou métastatiques, bien différenciées,avec progression de la maladie chez l’adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par sunitinib doit être instauré par un médecin ayantl’expérience de l’administration des agents anticancéreux.

Dans les GIST et les MRCC, la dose de SUNITINIB ZENTIVA recommandée est de50 mg, par voie orale une fois par jour, pendant 4 semaines consécutives,suivie d’une fenêtre thérapeutique de 2 semaines (schéma posologique 4/2),correspondant à un cycle complet de 6 semaines.

Dans les pNET, la dose de SUNITINIB ZENTIVA recommandée est de 37,5 mg, parvoie orale une fois par jour, sans fenêtre thérapeutique préétablie.

Ajustements de doses

Sécurité et tolérance

Dans les GIST et les MRCC, des ajustements de doses par paliers de 12,5 mgpourront être effectués en fonction de la sécurité et de la toléranceindi­viduelle au traitement. La dose journalière ne doit pas dépasser 75 mg niêtre inférieure à 25 mg.

Dans les pNET, des ajustements de doses par paliers de 12,5 mg pourrontêtre effectués en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelleau traitement. La dose maximale administrée au cours de l’étude de phase IIIpNET était de 50 mg par jour.

Des interruptions de doses pourront être envisagées selon la sécurité etla tolérance individuelle au traitement.

Inhibiteurs/in­ducteurs du CYP3A4

L’administration concomitante de sunitinib et d’inducteurs puissants duCYP3A4 tels que la rifampicine devra être évitée (voir rubriques 4.4 et4.5). Si cela n’est pas possible, la dose de sunitinib administrée pourraêtre augmentée par paliers de 12,5 mg (jusqu’à 87,5 mg par jour pour lesGIST et les MRCC ou 62,5 mg par jour pour les pNET) sous étroite surveillancede la tolérance.

L’administration concomitante de sunitinib et d’inhibiteurs puissants duCYP3A4 tels que le kétoconazole devra être évitée (voir rubriques 4.4 et4.5). Si cela n’est pas possible, la dose de sunitinib pourra être diminuéejusqu’à une dose minimale de 37,5 mg par jour pour les GIST et les MRCC ou25 mg par jour pour les pNET, sous étroite surveillance de la tolérance.

Le choix d’un traitement médicamenteux alternatif concomitant ayant peu oupas d’effet sur l’induction ou l’inhibition du CYP3A4 devra êtreenvisagé.

Populations particulières

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du sunitinib chez les patients âgés demoins de 18 ans n’ont pas été établies.

Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8,5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut êtredonnée.

Personnes âgées

Environ un tiers des patients ayant participé aux études cliniques qui ontreçu le sunitinib étaient âgés de 65 ans ou plus. Aucune différencesig­nificative relative à la sécurité ou à l’efficacité n’a étéobservée par rapport à des patients plus jeunes.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose initiale du sunitinib n’est recommandé chezles patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée(classe A et B de Child-Pugh). Le sunitinib n’a pas été étudié chez lessujets présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh)et, par conséquent, son utilisation chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère ne peut pas être recommandée (voirrubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose initiale de sunitinib n’est exigé chez lespatients présentant une insuffisance rénale (légère à sévère) ouprésentant une insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse. De telsajustements doivent être fonction de la sécurité et de la toléranceindi­viduelle (voir rubrique 5.2).

SUNITINIB ZENTIVA est destiné à une administration orale. Il peut êtrepris au cours ou en dehors des repas.

Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre de dosesupplémentaire. Le patient doit prendre la dose habituellement prescrite, lejour suivant.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A4 doitêtre évitée, car elle peut conduire à une diminution des concentration­splasmatiques du sunitinib (voir rubriques 4.2 et 4.5).

L’administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doitêtre évitée, car elle peut conduire à une augmentation des concentration­splasmatiques du sunitinib (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Les patients doivent être avertis qu’une dépigmentation de la peau ou descheveux peut survenir pendant le traitement par sunitinib. D’autres effetsdermato­logiques peuvent se produire, tels qu’une sécheresse, unépaississement ou un craquellement de la peau, l’apparition de vésicules oudes éruptions sur la paume des mains ou la plante des pieds.

Les réactions rapportées ci-dessus n’étaient pas cumulatives, elles ontgénéralement été réversibles et n’ont, en général, pas nécessitél’in­terruption du traitement. Des cas de pyoderma gangrenosum, généralementré­versibles après l’interruption du sunitinib, ont été rapportés. Des casde réactions cutanées sévères ont été signalés, notamment des casd’érythème polymorphe (EP), des cas évoquant un syndrome de Stevens-Johnson(SSJ) et une nécrolyse épidermique toxique (NET), dont certains ont étéd’issue fatale. En présence de signes ou de symptômes de SSJ, de NET oud’EP (par exemple, rash cutané évolutif souvent accompagné d’ampoules oude lésions des muqueuses), le traitement par sunitinib doit être interrompu.Si le diagnostic de SSJ ou de NET est confirmé, le traitement ne doit pas êtreréintroduit. Dans certains cas de suspicion d’EP, la réintroduction dusunitinib à dose plus faible après la disparition de la réaction a été bientolérée ; certains de ces patients ont également reçu un traitementcon­comitant par corticoïdes ou antihistaminiques (voir rubrique 4.8).

Les événements hémorragiques, dont certains ont été d’issue fatale,rapportés lors des études cliniques sur le sunitinib et pendant lasurveillance après la commercialisation ont inclus des hémorragiesgastro-intestinales, respiratoires, du tractus urinaire et cérébrales (voirrubrique 4.8).

Les évaluations de routine de ces épisodes hémorragiques doiventcomprendre une numération formule sanguine et un examen physique.

L’épistaxis a été l’effet indésirable hémorragique le plusfréquemment rapporté, celui-ci étant survenu chez environ la moitié despatients présentant des tumeurs solides et ayant présenté des événementshémo­rragiques. Certains de ces épistaxis ont été sévères, mais trèsrarement fatals.

Des cas d’hémorragies tumorales, parfois associés à des nécrosestumorales, ont été rapportés ; certains de ces événements hémorragiquesont été fatals.

Des hémorragies tumorales sont susceptibles d’apparaître de façonsoudaine et, dans les cas de tumeurs pulmonaires, peuvent se présenter sousforme d’hémoptysies ou d’hémorragies pulmonaires sévères et engageant lepronostic vital. Des cas d’hémorragie pulmonaire, dont certains d’issuefatale, ont été observés au cours des essais cliniques et ont étérapportés après la mise sur le marché chez des patients traités parsunitinib pour les MRCC, les GIST et le cancer du poumon. L’utilisation dusunitinib n’est pas autorisée chez les patients atteints de cancer dupoumon.

Les patients recevant un traitement anticoagulant concomitant (par exemple,warfarine ou acénocoumarol) pourront être surveillés de façon régulière enprocédant à des numérations des cellules sanguines complètes (plaquettes),des tests de facteurs de coagulation (TP/INR) et des examens physiques.

Diarrhée, nausées/vomis­sements, douleur abdominale, dyspepsie etstomatite/douleur buccale ont été les effets indésirables gastro-intestinauxles plus fréquemment rapportés ; des cas d’œsophagite ont également étérapportés (voir rubrique 4.8).

La prise en charge symptomatique des effets indésirables gastro-intestinauxpeut consister en un traitement par des médicaments aux propriétésanti-émétiques, anti-diarrhéiques ou anti-acides.

Des complications gastro-intestinales graves, parfois mortelles, incluant uneperforation gastro-intestinale, sont survenues chez des patients présentant destumeurs malignes intra-abdominales et traités par sunitinib.

Une hypertension a été signalée en lien avec le sunitinib, y compris unehypertension sévère (> 200 mmHg systolique ou 110 mmHg diastolique).L’hy­pertension doit être dépistée et si nécessaire traitée de façonappropriée.

Une interruption temporaire du traitement est recommandée chez les patientsprésentant une hypertension sévère non contrôlée médicalement. Letraitement peut être repris dès que l’hypertension est correctementcon­trôlée (voir rubrique 4.8).

Des diminutions du nombre absolu des neutrophiles et des diminutions dunombre de plaquettes ont été rapportées en lien avec le sunitinib (voirrubrique 4.8). Les événements rapportés ci-dessus n’étaient pascumulatifs, ont, en général, été réversibles et n’ont pas nécessitél’in­terruption du traitement. Aucun de ces événements pendant les études dephases III n’a été d’issue fatale, mais de rares événementshéma­tologiques d’issue fatale, incluant des hémorragies associées à desthrombopénies et des infections neutropéniques, ont été rapportés lors dela surveillance après la commercialisation.

Des anémies ont été observées aussi bien précocement que tardivement aucours du traitement par sunitinib.

Une numération formule sanguine doit être effectuée au début de chaquecycle de traitement pour les patients sous traitement par sunitinib (voirrubrique 4.8).

Des événements cardiovasculaires, incluant insuffisance cardiaque,car­diomyopathie, diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gaucheinférieure à la limite inférieure de la normale, myocardite, ischémiemyocardique et infarctus du myocarde, dont certains ont été d’issue fatale,ont été rapportés chez les patients traités par sunitinib. Ces donnéessuggèrent une augmentation du risque de cardiomyopathie avec le sunitinib.A l’ex­ception des effets spécifiques du médicament, aucun facteur de risquespécifique supplémentaire de survenue des cardiomyopathies induites par lesunitinib n’a été identifié chez les patients traités. Utiliser lesunitinib avec précaution chez les patients à risque ou présentant desantécédents de ces événements (voir rubrique 4.8).

Les patients ayant présenté des événements cardiaques dans les 12 moisprécédant l’administration de sunitinib, tels qu’infarctus du myocarde (ycompris angor sévère/instable), pontage artériel coronarien/pé­riphériquepar greffe, insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique, accidentvasculaire cérébral ou épisode ischémique transitoire, ou emboliepulmonaire, ont été exclus de toutes les études cliniques portant sur lesunitinib. On ne sait pas si les patients atteints de ces pathologiescon­comitantes seraient à plus haut risque de développer une dysfonctionven­triculaire gauche liée au sunitinib.

Il est conseillé aux médecins de bien apprécier ce risque par rapport auxbénéfices potentiels du traitement. L’apparition de signes cliniques ousymptômes d’ICC chez les patients devra être soigneusement surveillée aucours du traitement par sunitinib, en particulier chez des patients présentantdes facteurs de risque cardiaques et/ou des antécédents de maladiecorona­rienne. Des évaluations initiales et périodiques de la FEVG devrontêtre envisagées chez les patients traités par sunitinib. Chez les patientssans facteurs de risques cardiaques, une évaluation initiale de la fractiond’éjection devra être envisagée.

En cas de manifestations cliniques d’ICC, il est recommandéd’in­terrompre l’administration de sunitinib. L’administration de sunitinibdevra également être interrompue, et/ou les doses réduites, chez les patientssans signe clinique d’ICC mais dont la fraction d’éjection est < 50 %et a diminué de > 20 % par rapport à la valeur initiale.

Un allongement de l’intervalle QT et des torsades de pointes ont étéobservés chez les patients exposés au sunitinib. L’allongement del’intervalle QT peut entraîner une augmentation du risque d’arythmiesven­triculaires, y compris une torsade de pointes.

Le sunitinib devra être utilisé avec précaution chez les patients ayantdéjà présenté un allongement de l’intervalle QT, ainsi que chez ceux quiprennent des antiarythmiques ou des médicaments susceptibles d’allongerl’in­tervalle QT, ou présentant une pathologie cardiaque préexistante, unebradycardie ou des troubles électrolytiques. L’administration concomitante desunitinib et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 devra être limitée en raisonde la possible augmentation des concentrations plasmatiques de sunitinib (voirrubriques 4.2, 4.5 et 4.8).

Des événements thromboemboliques veineux liés au traitement ont étérapportés chez les patients ayant reçu du sunitinib, y compris des thrombosesveineuses profondes et une embolie pulmonaire (voir rubrique 4.8). Des casd’embolie pulmonaire avec issue fatale ont été observés lors de lasurveillance après la commercialisation.

Des cas d’événements thromboemboliques artériels (ETA), parfois fatals,ont été rapportés chez des patients traités par le sunitinib. Lesévénements les plus fréquents ont inclus accidents vasculaires cérébraux,accidents ischémiques transitoires et infarctus cérébraux. Les facteurs derisque associés aux ETA, en plus de la pathologie maligne sous-jacente et del’âge ≥ 65 ans, ont inclus l’hypertension artérielle, le diabète detype II et des antécédents de maladie thromboembolique.

L'utilisation d'inhibiteurs des voies du facteur de croissance endothélialvas­culaire (VEGF) chez les patients souffrant ou non d'hypertension peutfavoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avantl’instauration du sunitinib, ce risque doit être soigneusement évalué chezles patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou desantécédents d'anévrisme.

Le diagnostic de MAT, y compris le purpura thrombotique thrombocytopé­nique(PTT) et le syndrome hémolytique et urémique (SHU), entraînant parfois uneatteinte rénale ou une issue fatale, doit être envisagé en cas de survenued’une anémie hémolytique, d’une thrombopénie, d’une fatigue, demanifestations neurologiques fluctuantes, d’une insuffisance rénale etd’une fièvre. Le traitement par sunitinib doit être interrompu chez lespatients qui développent une MAT et un traitement doit être aussitôtinstauré. Une régression des effets de la MAT a été observée aprèsl’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Une évaluation par tests biologiques de la fonction thyroïdienne préalableau traitement par sunitinib est recommandée chez tous les patients. Avant ledébut du traitement par sunitinib, les patients atteints d’hypothyroïdie oud’hyperthyroïdie préexistante devront être traités conformément à lapratique médicale standard. Au cours du traitement par sunitinib, unesurveillance de routine de la fonction thyroïdienne devra être effectuée tousles 3 mois. De plus, les signes et symptômes de dysfonction thyroïdiennedevront être étroitement surveillés chez les patients au cours du traitementet les patients développant des signes et/ou des symptômes évocateurs d’unedysfonction thyroïdienne devront bénéficier de tests biologiques de lafonction thyroïdienne tel que cliniquement indiqué. Les patients développantune dysfonction thyroïdienne devront être traités conformément à lapratique médicale standard.

L’hypothyroïdie a été observée aussi bien en début de traitement quetardivement au cours du traitement par sunitinib (voir rubrique 4.8).

Des augmentations sériques des lipases et des amylases ont été observéeschez des patients présentant diverses formes de tumeurs solides et ayant reçudu sunitinib. Les augmentations sériques des lipases ont été transitoires etgénéralement non associées à des signes ou symptômes de pancréatite chezdes patients présentant diverses formes de tumeurs solides (voirrubrique 4.8).

Des cas graves de pancréatite, dont certains d’issue fatale, ont étérapportés. En présence de symptômes de pancréatite, le traitement parsunitinib doit être arrêté et les patients devront bénéficier d’un suivimédical approprié.

Une hépatotoxicité a été observée chez des patients traités par lesunitinib. Des cas d’insuffisance hépatique, dont certains d’issue fatale,ont été observés chez < 1 % des patients présentant une tumeur solide ettraités par le sunitinib. Surveiller les tests de la fonction hépatique (tauxd’alanine aminotransférase [ALAT], d’aspartate aminotransférase [ASAT], debilirubine) avant l’instauration du traitement, au cours de chaque cycle detraitement, et en cas de symptômes cliniques. En présence de signes ousymptômes d’insuffisance hépatique, le traitement par sunitinib doit êtrearrêté et un traitement de soutien approprié doit être mis en place (voirrubrique 4.8).

Des cas d’altération de la fonction rénale, d’insuffisance rénale,et/ou d’insuffisance rénale aiguë, dont certains d’issue fatale, ont étérapportés (voir rubrique 4.8).

En plus du RCC sous-jacent, les facteurs de risque associés àl’altération de la fonction rénale/l’insuf­fisance rénale chez lespatients traités par le sunitinib étaient les suivants : patients plus âgés,diabète de type II, altération de la fonction rénale sous-jacente,insuf­fisance cardiaque, hypertension, sepsis, déshydratation/hy­povolémie etrhabdomyolyse.

La sécurité des patients présentant une protéinurie modérée àsévère, poursuivant le traitement par sunitinib, n’a pas étésystématiquement évaluée.

Des cas de protéinurie et de rares cas de syndrome néphrotique ont étérapportés. Il est recommandé de pratiquer une analyse urinaire avantl’instauration du traitement et de surveiller l’apparition oul’aggravation d’une protéinurie. Le traitement par sunitinib doit êtrearrêté chez les patients présentant un syndrome néphrotique.

Si la formation d’une fistule se produit, le traitement par sunitinib doitêtre interrompu. Peu d’informations sont disponibles sur la poursuite del’utilisation du sunitinib chez des patients présentant des fistules (voirrubrique 4.8).

Des cas de troubles de la cicatrisation des plaies ont été rapportés aucours du traitement par sunitinib.

Aucune étude clinique formelle de l’effet du sunitinib sur lacicatrisation des plaies n’a été menée. Par précaution, une interruptiontem­poraire du traitement par sunitinib est recommandée chez les patients devantsubir une intervention chirurgicale majeure. L’expérience clinique concernantle délai de réintroduction du traitement après une intervention chirurgicalemajeure est limitée. Aussi, la décision de reprendre le traitement parsunitinib après une intervention chirurgicale majeure doit se baser surl’appréciation clinique du rétablissement après la chirurgie.

Des cas d’ONM ont été rapportés chez des patients traités parsunitinib. La majorité de ces cas ont été rapportés chez des patients ayantreçu antérieurement, ou de façon concomitante, un traitement par desbiphosphonates par voie intraveineuse, pour lesquels l’ONM est un risqueidentifié. La prudence est donc de rigueur chez les patients traités parsunitinib en cas d’administration antérieure ou concomitante debiphosphonates par voie intraveineuse.

Les interventions dentaires invasives sont également un facteur de risqueidentifié. Avant d’instaurer un traitement par sunitinib, un examen dentaireet des soins dentaires préventifs appropriés doivent être envisagés. Lesinterventions dentaires invasives doivent être évitées autant que possiblechez les patients qui ont reçu précédemment ou qui reçoivent desbiphosphonates par voie intraveineuse (voir rubrique 4.8).

Si un angio-œdème dû à de l’hypersensibilité survient, le traitementpar sunitinib doit être interrompu et le traitement médical standard doitêtre appliqué (voir rubrique 4.8).

Au cours des études cliniques et lors de la surveillance après lacommercialisation du sunitinib, des crises convulsives ont été rapportées.Les patients atteints de crises convulsives et présentant des signes/symptômes­suggérant un syndrome de leucoencéphalo­pathie postérieure réversible(RPLS), tels qu’hypertension, céphalées, baisse de vigilance ou desfacultés mentales, perte de la vision, notamment cécité corticale, devrontfaire l'objet d'une prise en charge médicale comprenant le contrôle del'hypertension. Il est recommandé d’interrompre temporairement la prise desunitinib ; après normalisation de l’état du patient, le traitement pourraêtre repris selon l’avis du médecin (voir rubrique 4.8).

Des cas de SLT, certains fatals, ont été rarement observés au cours desessais cliniques et ont été rapportés après la mise sur le marché chez lespatients traités par sunitinib. Les facteurs de risque de SLT incluent : unvolume tumoral élevé, une insuffisance rénale chronique pré-existante, uneoligurie, une déshydratation, une hypotension et des urines acides. Cespatients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite et être traitéstel que cliniquement indiqué, et une hydratation en prophylaxie doit êtreenvisagée.

Des infections graves, avec ou sans neutropénie, dont certaines d’issuefatale, ont été rapportées. Des cas peu fréquents de fasciite nécrosante, ycompris du périnée, parfois d’issue fatale, ont été rapportés (voirrubrique 4.8).

Le traitement par sunitinib doit être interrompu chez les patients quiprésentent une fasciite nécrosante et un traitement approprié doit êtreinstauré rapidement.

Des diminutions de la glycémie, dans certains cas accompagnées desymptômes cliniques et nécessitant une hospitalisation en raison d’une pertede connaissance, ont été rapportées au cours du traitement par sunitinib. Encas d’hypoglycémie symptomatique, le traitement par sunitinib doit êtreinterrompu temporairement. La glycémie des patients diabétiques doit êtrerégulièrement surveillée afin de déterminer si un ajustement de la posologiedu traitement antidiabétique est nécessaire pour limiter le risqued’hypogly­cémie (voir rubrique 4.8).

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

Effet des inhibiteurs du CYP3A4

Chez les volontaires sains, l’administration concomitante d’une doseunique de sunitinib et d’un puissant inhibiteur du CYP3A4, le kétoconazole, aprovoqué une élévation de la valeur de la concentration maximale (Cmax) et dela valeur de l’aire sous la courbe (ASC0– ¥) de la combinaison [sunitinib +métabolite principal] de 49 % et 51 %, respectivement.

L’administration concomitante de sunitinib et d’inhibiteurs puissants duCYP3A4 (tels que le ritonavir, l’itraconazole, l’érythromycine, laclarithromycine, le jus de pamplemousse) peut augmenter les concentrations desunitinib.

L’association avec des inhibiteurs du CYP3A4 doit donc être évitée, oule choix d’un autre traitement concomitant ayant un potentiel inhibiteur duCYP3A4 minime ou nul doit être envisagé.

Si cela n’est pas possible, la dose de SUNITINIB ZENTIVA pourra êtreréduite jusqu’à une dose minimale journalière de 37,5 mg pour les GIST etMRCC ou de 25 mg pour les pNET, sous surveillance étroite de la tolérance(voir rubrique 4.2).

Effet des inhibiteurs de la protéine de résistance au cancer dusein (BCRP)

Les données cliniques disponibles concernant l’interaction entre lesunitinib et les inhibiteurs de la BCRP sont limitées et une possibleinteraction entre le sunitinib et d’autres inhibiteurs de la BCRP ne peutêtre exclue (voir rubrique 5.2).

Effet des inducteurs du CYP3A4

Chez les volontaires sains, l’administration concomitante d’une doseunique de sunitinib et d’un inducteur du CYP3A4, la rifampicine, a provoquéune diminution de la valeur de la Cmax et de la valeur de l’ASC0-¥ de lacombinaison [sunitinib + métabolite principal] de 23 % et 46 %,respecti­vement.

L’administration concomitante de sunitinib et d’inducteurs puissants duCYP3A4 (tels que la dexaméthasone, la phénytoïne, la carbamazépine, larifampicine, le phénobarbital ou des préparations à base de plante contenantde l’Hypericum perforatum [millepertuis]) peut diminuer les concentrations desunitinib. L’association avec des inducteurs du CYP3A4 doit donc êtreévitée, ou le choix d’un autre traitement concomitant ayant un potentielinducteur sur le CYP3A4 minime ou nul doit être envisagé. Si cela n’est paspossible, la dose de SUNITINIB ZENTIVA pourra être augmentée par paliers de12,5 mg (jusqu’à une dose maximale de 87,5 mg par jour pour les GIST et lesMRCC ou de 62,5 mg par jour pour les pNET), sous surveillance étroite de latolérance (voir rubrique 4.2).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il est conseillé aux femmes en âge de procréer d’utiliser une méthodede contraception efficace et d’éviter d’être enceinte au cours dutraitement par sunitinib.

Il n'existe aucune étude sur les femmes enceintes utilisant le sunitinib.Les études animales ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction,com­prenant des malformations fœtales (voir rubrique 5.3). SUNITINIB ZENTIVA nedoit pas être utilisé pendant la grossesse ou chez des femmes n’utilisantpas de méthode de contraception efficace, à moins que les bénéficesescomptés ne justifient le risque potentiel pour le fœtus. Si le sunitinib estutilisé pendant la grossesse ou si la patiente démarre une grossesse au coursdu traitement par sunitinib, elle devra être avertie du risque potentiel pourle fœtus.

Le sunitinib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait du ratfemelle. On ne sait pas si le sunitinib ou son métabolite actif principal estexcrété dans le lait maternel humain. Dans la mesure où les substancesactives sont généralement excrétées dans le lait maternel et où il existeun risque potentiel d’effets indésirables graves chez le nouveau-néallaité, les femmes ne doivent pas allaiter pendant un traitement parsunitinib.

Selon des données non cliniques, la fertilité des hommes et des femmespourrait être affectée par le traitement par sunitinib (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le sunitinib a une influence mineure sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être avertis durisque de sensations vertigineuses au cours du traitement par sunitinib.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus graves associés au sunitinib, dontcertains d’issue fatale, sont l’insuffisance rénale, l’insuffisance­cardiaque, l’embolie pulmonaire, la perforation gastro-intestinale et leshémorragies (par exemple, hémorragie des voies respiratoires,gas­tro-intestinale, tumorale, des voies urinaires ou cérébrale). Les effetsindésirables les plus fréquents de tout grade (survenus chez des patients aucours des essais d’enregistrement RCC, GIST et pNET) ont inclus la diminutionde l’appétit, les troubles du goût, l’hypertension, la fatigue, lestroubles gastro-intestinaux (tels que diarrhée, nausées, stomatite, dyspepsieet vomissements), la décoloration de la peau et le syndromed’éryt­hrodysesthésie palmo-plantaire. Ces symptômes peuvent diminuer avecla poursuite du traitement. Une hypothyroïdie peut se développer au cours dutraitement. Des troubles hématologiques (tels que neutropénie, thrombopénieet anémie) sont parmi les effets indésirables rapportés le plus fréquemmentavec le médicament.

Les événements d’issue fatale autres que ceux énumérés dans larubrique 4.4 ci-dessus ou dans la rubrique 4.8 ci-dessous, considérés commepouvant être liés au sunitinib, ont été : défaillance multi-viscérale,coa­gulation intravasculaire disséminée, hémorragie péritonéale,in­suffisance surrénalienne, pneumothorax, choc et mort subite.

Les effets indésirables rapportés chez des patients atteints de GIST, MRCCet pNET dans les données fusionnées de 7 115 patients sont listésci-dessous, par classe de systèmes d’organes, par fréquence et par grade desévérité (NCI-CTCAE). Les effets indésirables rapportés dans les étudescliniques après la commercialisation sont également inclus. Pour chaque grouped’événements, les effets indésirables sont présentés suivant un ordredécroissant de gravité.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ;fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ;rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Tableau 1. Effets indésirables rapportés dans les essais cliniques

* Dont événements d’issue fatale.

Les termes suivants ont été combinés :

a Rhinopharyngite et herpès buccal.

b Bronchite, infection des voies respiratoires inférieures, pneumonie etinfection des voies respiratoires.

c Abcès, abcès de membre, abcès anal, abcès gingival, abcès hépatique,abcès pancréatique, abcès du périnée, abcès périrectal, abcès rectal,abcès sous-cutané et abcès dentaire.

d Candidose œsophagienne et candidose orale.

e Cellulite et infection cutanée.

f Sepsis et choc septique.

g Abcès abdominal, sepsis abdominal, diverticulite et ostéomyélite.

h Microangiopathie thrombotique, purpura thrombotique thrombocytopé­nique,syndrome hémolytique et urémique.

i Diminution de l’appétit et anorexie.

j Dysgueusie, agueusie et trouble du goût.

k Syndrome coronaire aigu, angine de poitrine, angor instable, occlusion del’artère coronaire, ischémie myocardique.

l Fraction d’éjection ventriculaire diminuée/anormale.

m Infarctus du myocarde aigu, infarctus du myocarde, infarctus du myocardesilencieux.

n Douleur oro-pharyngée et pharyngo-laryngée.

o Stomatite et stomatite aphteuse.

p Douleur abdominale, douleur abdominale basse et douleurabdomi­nale haute.

q Perforation gastro-intestinale et perforation intestinale.

r Colite et colite ischémique.

s Cholécystite et cholécystite alithiasique.

t Coloration jaune de la peau, décoloration de la peau et trouble de lapigmentation.

u Dermatite psoriasiforme, rash exfoliatif, rash, rash érythémateux, rashfolliculaire, rash généralisé, rash maculaire, rash maculopapuleux, rashpapuleux et rash prurigineux.

v Réaction cutanée et trouble de la peau.

w Altération des ongles et modification de la couleur des ongles.

x Fatigue et asthénie.

y Œdème du visage, œdème et œdème périphérique.

z Amylase et élévation de l’amylase.

Infections et infestations

Des cas d’infection grave (avec ou sans neutropénie), y compris des casd’issue fatale, ont été rapportés. Des cas de fasciite nécrosante, ycompris du périnée, parfois d’issue fatale, ont été rapportés (voirégalement rubrique 4.4).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Des diminutions du nombre absolu des neutrophiles de grade 3 et 4,respectivement, ont été rapportées chez 10 % et 1,7 % des patients del’étude de phase III portant sur des patients atteints de GIST, chez 16 % et1,6 % des patients de l’étude de phase III portant sur des patients atteintsde MRCC et chez 13 % et 2,4 % des patients de l’étude de phase III portantsur des patients atteints de pNET. Des diminutions du nombre de plaquettes degrade 3 et 4, respectivement, ont été rapportées chez 3,7 % et 0,4 % despatients de l’étude de phase III portant sur des patients atteints de GIST,chez 8,2 % et 1,1 % des patients de l’étude de phase III portant sur despatients atteints de MRCC et chez 3,7 % et 1,2 % des patients de l’étude dephase III portant sur des patients atteints de pNET (voir rubrique 4.4).

Au cours d’une étude de phase III portant sur des patients atteints deGIST, des épisodes hémorragiques ont été rapportés chez 18 % des patientsrecevant le sunitinib, comparativement à 17 % des patients recevant leplacebo. Parmi les patients atteints de MRCC non prétraités recevant lesunitinib, 39 % ont présenté des épisodes hémorragiques, comparativement à11 % des patients recevant l’interféron-alpha (IFN-α). Dix-sept patients(4,5 %) recevant du sunitinib et 5 (1,7 %) des patients recevant l’IFN-αont présenté des épisodes hémorragiques de grade supérieur ou égal à3. Parmi les patients atteints de MRCC recevant du sunitinib après l’échecd’un traitement à base de cytokine, 26 % ont présenté des épisodeshémorra­giques. Au cours de l’étude de phase III portant sur des patientsatteints de pNET, des épisodes hémorragiques, hors épistaxis, sont survenuschez 21,7 % des patients traités par le sunitinib comparativement à 9,85 %des patients ayant reçu un placebo (voir rubrique 4.4).

Dans les études cliniques, des hémorragies tumorales ont été rapportéeschez environ 2 % des patients atteints de GIST.

Affections du système immunitaire

Des réactions d’hypersensibilité, incluant des angio-œdèmes, ont étérapportées (voir rubrique 4.4).

Affections endocriniennes

Une hypothyroïdie a été rapportée comme effet indésirable chez7 patients (4 %) traités par sunitinib inclus dans l’une ou l’autre desdeux études portant sur des patients atteints de MRCC après l’échec d’untraitement à base de cytokine ; chez 61 patients (16 %) sous sunitinib etchez 3 patients (< 1 %) du groupe IFN-α dans l’étude portant sur despatients atteints de MRCC non prétraités.

De plus, une élévation de l’hormone stimulant la thyroïde (TSH) a étérapportée chez 4 patients (2 %) présentant un MRCC après échec d’untraitement à base de cytokine. Globalement, 7 % des patients atteints de MRCCont présenté des signes cliniques ou biologiques d’hypothyroïdie soustraitement. Une hypothyroïdie acquise a été rapportée chez 6,2 % despatients atteints de GIST sous sunitinib versus 1 % sous placebo. Dansl’étude de phase III portant sur des patients atteints de pNET, unehypothyroïdie a été rapportée chez 6 patients (7,2 %) traités parsunitinib, et chez 1 patient (1,2 %) sous placebo.

Une surveillance prospective de la fonction thyroïdienne a été réaliséedans deux études menées chez des patients atteints d'un cancer du sein. Lesunitinib n’est pas indiqué chez les patients atteints d’un cancer du sein.Dans l'une des études, une hypothyroïdie a été rapportée chez 15 patients(13,6 %) traités par sunitinib et chez 3 patients (2,9 %) recevant untraitement médical standard. Une élévation du taux sanguin de TSH a étérapportée chez 1 patient (0,9 %) traité par sunitinib et chez aucun despatients recevant un traitement médical standard. Aucun cas d'hyperthyroïdien'a été observé chez les patients traités par sunitinib et 1 patient(1,0 %) recevant un traitement médical standard a présenté unehyperthyroïdie. Dans l'autre étude, une hypothyroïdie a été rapportée chez31 patients (13 %) traités par sunitinib et 2 patients (0,8 %) traités parcapécitabine. Une élévation du taux sanguin de TSH a été rapportée chez12 patients (5,0 %) traités par sunitinib et chez aucun des patients traitéspar capécitabine.

Une hyperthyroïdie a été rapportée chez 4 patients (1,7 %) traités parsunitinib et chez aucun des patients traités par capécitabine. Une diminutiondu taux sanguin de TSH a été rapportée chez 3 patients (1,3 %) traités parsunitinib et chez aucun des patients traités par capécitabine. Uneaugmentation du taux de T4 a été rapportée chez 2 patients (0,8 %) traitéspar sunitinib et chez 1 patient (0,4 %) traité par capécitabine. Uneaugmentation du taux de T3 a été rapportée chez 1 patient (0,8 %) traitépar sunitinib et chez aucun des patients traités par capécitabine. Tous lesévénements relatifs à la fonction thyroïdienne rapportés étaient de grade1 ou 2 (voir rubrique 4.4).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Une incidence plus élevée des événements d’hypoglycémie a étérapportée chez les patients atteints de pNET comparativement aux patientsatteints de MRCC et GIST. Néanmoins, la plupart de ces événementsindé­sirables, observés dans les études cliniques, n’ont pas étéconsidérés comme liés au traitement expérimental (voir rubrique 4.4).

Affections du système nerveux

Au cours des études cliniques portant sur le sunitinib et de l’expérienceaprès la commercialisation, de rares cas (< 1 %), dont certains d’issuefatale, de patients présentant des crises convulsives et des signesradiologiques de RPLS ont été rapportés. Des crises convulsives ont étéobservées chez certains patients, avec ou sans signes radiologiques demétastases cérébrales (voir rubrique 4.4).

Affections cardiaques

Dans les essais cliniques, une diminution de la fraction d’éjection duventricule gauche (FEVG) ≥ 20 %, et en dessous de la limite inférieure de lanormale, est survenue chez environ 2 % des patients atteints de GIST, chez 4 %des patients atteints de MRCC traités par sunitinib après échec d’untraitement à base de cytokine, et chez 2 % des patients atteints de GISTrecevant un placebo. Ces diminutions de la FEVG ne semblent pas avoir étéévolutives et se sont souvent améliorées avec la poursuite du traitement. Aucours de l’étude portant sur des patients ayant un MRCC non prétraités,27 % des patients recevant le sunitinib et 15 % des patients recevantl’IFN-α, ont présenté une valeur de la FEVG inférieure à la limiteinférieure de la normale. Une ICC a été diagnostiquée chez deux patients(< 1 %) ayant reçu du sunitinib.

Chez les patients atteints de GIST, des cas « d’insuffisance cardiaque »,« d’insuffisance cardiaque congestive » ou « d’insuffisance ventriculairegauche » ont été rapportés chez 1,2 % des patients traités par sunitinibet 1 % des patients recevant un placebo. Au cours de l’étude pivot de phaseIII chez des patients atteints de GIST (N = 312), des effets cardiaquesd’issue fatale liés au traitement sont survenus chez 1 % des patients dechaque bras de l’étude (c’est-à-dire bras sunitinib et bras placebo). Aucours d’une étude de phase II chez des patients atteints de MRCC réfractaireau traitement par cytokine, un infarctus du myocarde d’issue fatale lié autraitement a été rapporté chez 0,9 % des patients et, dans l’étude dephase III chez des patients atteints de MRCC non prétraités, des événementscar­diaques d’issue fatale ont été rapportés chez 0,6 % des patients dubras IFN-α et aucun événement cardiaque d’issue fatale n’a étérapporté chez les patients du bras sunitinib. Dans l’étude de phase IIIportant sur des patients atteints de pNET, 1 patient (1 %), traité par lesunitinib, a présenté une insuffisance cardiaque fatale liée autraitement.

Affections vasculaires

L’hypertension a été un effet indésirable très fréquemment rapportélors des essais cliniques. La dose de sunitinib a été réduite ou sonadministration a été temporairement suspendue chez environ 2,7 % des patientsayant présenté une hypertension. Le sunitinib n’a été définitivemen­tarrêté chez aucun de ces patients. Une hypertension sévère (pressionsystolique > 200 mmHg ou pression diastolique > 110 mmHg) est survenuechez 4,7 % des patients présentant des tumeurs solides.

Une hypertension a été rapportée chez environ 33,9 % des patientsatteints de MRCC non prétraités qui recevaient du sunitinib contre 3,6 % despatients qui recevaient l’IFN-α. Une hypertension sévère est survenue chez12 % des patients non prétraités recevant du sunitinib et chez < 1 % despatients recevant l’IFN-α. Une hypertension a été rapportée chez 26,5 %des patients recevant du sunitinib dans l’étude de phase III portant sur despatients atteints de pNET, comparativement à 4,9 % des patients ayant reçu leplacebo. Une hypertension sévère est survenue chez 10 % des patients atteintsde pNET traités par le sunitinib et chez 3 % des patients sous placebo.

Des événements thromboemboliques veineux liés au traitement ont étérapportés chez environ 1,0 % des patients présentant des tumeurs solides quiont reçu du sunitinib lors des essais cliniques, y compris GIST et RCC.

Dans une étude de phase III portant sur des patients atteints de GIST, desévénements thromboemboliques veineux sont survenus chez 7 patients (3 %)recevant le sunitinib ; 5 de ces 7 patients ont présenté des thrombosesveineuses profondes (TVP) de grade 3, et 2 de ces patients des TVP de grade1 ou 2. Quatre de ces 7 patients ont interrompu leur traitement après lapremière observation de TVP.

Des événements thromboemboliques veineux ont été rapportés chez13 patients (3 %) atteints de MRCC non prétraités recevant le sunitinib dansune étude de phase III, et chez 4 patients (2 %) inclus dans les deux étudesportant sur les patients atteints de MRCC après échec d’un traitement àbase de cytokine. Neuf de ces patients ont présenté des embolies pulmonaires :1 de grade 2 et 8 de grade 4. Huit de ces patients ont présenté une TVP :1 de grade 1, 2 de grade 2, 4 de grade 3 et 1 de grade 4. Une emboliepulmonaire observée chez 1 patient atteint de MRCC dans l’étude sunitinibaprès échec d’un traitement à base de cytokine a nécessité uneinterruption de traitement.

Des événements thromboemboliques veineux sont survenus chez 6 patients(2 %) atteints de MRCC non prétraités recevant l’IFN-α : 1 patient (<1 %) a présenté une TVP de grade 3 et 5 patients (1 %) des emboliespulmo­naires, toutes de grade 4.

Dans l’étude de phase III portant sur des patients atteints de pNET, desévénements thromboemboliques veineux ont été rapportés chez 1 patient(1,2 %) du bras sunitinib et 5 patients (6,1 %) du bras placebo. Deux de cespatients sous placebo présentaient une TVP, 1 de grade 2 et 1 degrade 3.

Aucun cas d’issue fatale n’a été rapporté dans les étudesd’enregis­trement GIST, MRCC et pNET. Des cas d’issue fatale ont étéobservés depuis la mise sur le marché.

Des cas d’embolie pulmonaire ont été observés chez environ 3,1 % despatients atteints de GIST et chez environ 1,2 % des patients atteints de MRCCayant reçu du sunitinib dans les études de phase III. Aucune emboliepulmonaire n’a été rapportée chez les patients atteints de pNET ayant reçudu sunitinib dans l’étude de phase III. De rares cas d’issue fatale ontété observés depuis la mise sur le marché.

Les patients ayant présenté une embolie pulmonaire au cours des 12 moisprécédents ont été exclus des études cliniques portant sur lesunitinib.

Chez les patients ayant reçu le sunitinib dans les étudesd’enregis­trement de phase III, des événements pulmonaires (c.-à-d.dyspnée, épanchement pleural, embolie pulmonaire ou œdème pulmonaire) ontété rapportés chez environ 17,8 % des patients atteints de GIST, chezenviron 26,7 % des patients atteints de MRCC et chez 12 % des patientsatteints de pNET.

Environ 22,2 % des patients ayant des tumeurs solides, y compris GIST etMRCC, ayant reçu du sunitinib dans les essais cliniques, ont présenté desévénements pulmonaires.

Affections gastro-intestinales

Les cas de pancréatite ont été peu fréquemment (< 1 %) observés chezles patients atteints de MRCC ou de GIST traités par sunitinib. Dans l’étudede phase III portant sur des patients atteints de pNET, aucun cas depancréatite liée au traitement n’a été rapporté (voir rubrique 4.4).

Une hémorragie gastro-intestinale d’issue fatale a été rapportée chez0,98 % des patients recevant le placebo au cours de l’étude GIST dephase III.

Affections hépatobiliaires

Des troubles de la fonction hépatique ont été rapportés et peuventinclure des anomalies des tests de la fonction hépatique, des hépatites ou desinsuffisances hépatiques (voir rubrique 4.4).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Des cas de pyoderma gangrenosum, généralement réversibles aprèsl’interruption du sunitinib, ont été rapportés (voir égalementrubrique 4.4).

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse, certains associés à uneinsuffisance rénale aiguë, ont été rapportés. Les patients présentant dessignes ou des symptômes de toxicité musculaire doivent être traitésconformément à la pratique médicale courante (voir rubrique 4.4).

Des cas de formation de fistule ont été rapportés, parfois associés àune nécrose et une régression tumorales, et dans certains cas à une issuefatale (voir rubrique 4.4).

Des cas d’ONM ont été rapportés chez les patients traités parsunitinib, la plupart étant apparus chez des patients ayant des facteurs derisque identifiés pour l’ONM, en particulier l’exposition auxbiphosphonates par voie intraveineuse et/ou un antécédent de pathologiedentaire nécessitant une intervention dentaire invasive (voir égalementrubrique 4.4).

Investigations

Les données des études non cliniques (in vitro et in vivo), menées avecdes doses supérieures à la dose recommandée chez l’Homme, indiquent que lesunitinib peut inhiber le processus de repolarisation du potentiel d’actioncardiaque (par exemple, allongement de l’intervalle QT).

Des allongements de l'intervalle QTc de plus de 500 ms ont été rapportéschez 0,5 % des 450 patients présentant une tumeur solide et des modificationsde plus de 60 ms par rapport aux valeurs initiales ont été rapportées chez1,1 % de ces patients. Ces deux paramètres sont considérés comme desmodifications potentiellement significatives. À des concentrations d’environdeux fois les concentrations thérapeutiques, le sunitinib a montré uneprolongation de l’intervalle QTcF (correction de Fridericia).

L’allongement de l’intervalle QTc a été étudié dans un essaiclinique, chez 24 patients âgés de 20 à 87 ans, présentant des cancers àun stade avancé. Les résultats de cette étude ont montré que le sunitinib aeu un effet sur l’intervalle QTc (défini comme une modification moyenne,ajustée pour les valeurs sous placebo, > 10 ms avec une limite supérieurede l’IC à 90 % > 15 ms) aux concentrations thérapeutiques (Jour 3) enutilisant la méthode de correction des valeurs initiales en cours de journée,et aux concentrations supérieures aux concentrations thérapeutiques (Jour 9)en utilisant les deux méthodes de correction des valeurs initiales. Aucunpatient n’a présenté d’intervalle QTc > 500 ms. Bien qu’un effet surl’intervalle QTcF ait été observé 24 heures après la prise du Jour 3(c’est-à-dire à la concentration plasmatique thérapeutique attendue aprèsl’adminis­tration de la dose initiale recommandée de 50 mg) avec la méthodede correction des valeurs initiales en cours de journée, la pertinence cliniquede cette observation n’est pas claire.

Les évaluations d’ECG complètes, répétées, pratiquées lors desexpositions thérapeutiques ou lors d’expositions supérieures, ont montréqu’aucun patient des populations évaluable ou en intention de traiter (ITT)n’avait développé un allongement de l’intervalle QTc considéré comme «sévère » (c’est-à-dire supérieur ou égal au grade 3 des critères determinologie communs des effets indésirables [CTCAE] version 3.0).

Aux concentrations plasmatiques thérapeutiques, la modification maximalemoyenne de l’intervalle QTcF (correction de Fridericia) par rapport auxvaleurs initiales a été de 9 ms (IC à 90 %, 15,1 ms). A desconcentrations d’environ deux fois les concentrations thérapeutiques, lamodification maximale de l’intervalle QTcF par rapport aux valeurs initiales aété de 15,4 ms (IC à 90 % : 22,4 ms). Après administration demoxifloxacine (400 mg), utilisée comme témoin positif, la modificationma­ximale moyenne de l’intervalle QTcF par rapport aux valeurs initiales aété de 5,6 ms. Aucun sujet n’a présenté d’allongement de l’intervalleQTc supérieur au grade 2 (CTCAE version 3.0) (voir rubrique 4.4).

La sécurité d’emploi à long terme du sunitinib chez les patientsatteints de MRCC a été analysée au cours de 9 études cliniques terminées,menées dans le traitement de première intention du MRCC réfractaire aubévacizumab et aux cytokines chez 5 739 patients parmi lesquels 807 (14 %)ont été traités pendant une période ≥ 2 ans pouvant aller jusqu’à6 ans.

Chez les 807 patients ayant reçu un traitement par sunitinib à long terme,la majorité des événements indésirables liés au traitement (EILT) sontapparus initialement au cours des 6 premiers mois à 1 an puis ont étéstables ou leur fréquence a diminué au fil du temps, à l’exception del’hypothyroïdie qui a progressivement augmenté au fil du temps, de nouveauxcas survenant au cours de la période de 6 ans. Un traitement prolongé parsunitinib n’a pas été associé à de nouveaux types d’EILT.

Le profil de sécurité du sunitinib a été établi à partir d’une étudede phase I, en escalade de doses, d’une étude de phase II en ouvert, d’uneétude de phase I/II à bras unique et de publications décrites ci-dessous.

Une étude de phase I, en escalade de doses avec du sunitinib par voie orale,a été menée chez 35 patients, dont 30 patients pédiatriques (âgés de3 à 17 ans) et 5 jeunes adultes (âgés de 18 à 21 ans), atteints detumeurs solides réfractaires. La majorité des patients avait un diagnosticprincipal de tumeur cérébrale. Tous les patients participant à l’étude ontprésenté des effets indésirables au médicament ; la plupart de ces effetsétaient sévères (grade de toxicité ≥ 3) et incluaient une cardiotoxicité.Les effets indésirables les plus fréquents étaient la toxicitégastro-intestinale (GI), la neutropénie, la fatigue et l’élévation des tauxd’ALAT. Le risque d’effets indésirables cardiaques induits par lemédicament semblait supérieur chez les patients pédiatriques ayant étéprécédemment exposés à une irradiation cardiaque ou aux anthracyclines encomparaison aux patients pédiatriques sans exposition antérieure. Chez cespatients pédiatriques sans exposition antérieure aux anthracyclines ou à uneirradiation cardiaque, la dose maximale tolérée (DMT) a été identifiée(voir rubrique 5.1).

Une étude de phase II en ouvert a été menée chez 29 patients, dont27 patients pédiatriques (âgés de 3 à 16 ans) et 2 jeunes adultes(âgés de 18 à 19 ans) atteints de gliomerécidivan­t/évolutif/ré­fractaire de haut grade (HGG) ou d’épendymome.Aucun effet indésirable de grade 5 n’a été rapporté dans les deuxgroupes. Les événements indésirables liés au traitement les plus fréquents(≥ 10 %) ont été une diminution de la numération des neutrophiles(6 pa­tients [20,7 %]) et une hémorragie intracrânienne (3 patients[10,3 %]).

Une étude de phase I/II à bras unique a été menée chez 6 patientspédi­atriques (âgés de 13 à 16 ans) atteints de GIST non résécablesavancées. Les effets indésirables les plus fréquents ont été la diarrhée,les nausées, la diminution de la numération leucocytaire, la neutropénie etles céphalées, chacun chez 3 patients (50,0 %), principalement de grade desévérité 1 ou 2. Quatre patients sur 6 (66,7 %) ont présenté desévénements indésirables liés au traitement de grade 3 ou 4(hypophosphatémie, neutropénie et thrombopénie de grade 3, chacune chez1 patient, et neutropénie de grade 4 chez 1 patient). Aucun événementindé­sirable grave (EIG) ou effet indésirable de grade 5 n’a été rapportéau cours de cette étude. Dans l’étude clinique et dans les publications, leprofil de sécurité correspondait au profil de sécurité connu chez lesadultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Dans la mesure où il n’existe pas d’antidote spécifique au surdosagepar SUNITINIB ZENTIVA, le traitement devra consister en des mesures habituellesde traitement symptomatique. Si cela s’avère nécessaire, la substance activenon absorbée peut être éliminée par des vomissements provoqués ou parlavage gastrique. Des cas de surdosage ont été rapportés ; certains cas ontété associés à des effets indésirables cohérents avec le profil desécurité connu du sunitinib.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antinéoplasiques, Inhibiteurs desprotéines kinases, code ATC : L01XE04.

Le sunitinib inhibe plusieurs RTK impliqués dans la croissance tumorale, lanéoangiogenèse et la progression métastatique du cancer. Le sunitinib a étéidentifié comme un inhibiteur des récepteurs du facteur de croissancepla­quettaire (PDGFRα et PDGFRβ), des récepteurs du VEGF (VEGFR1, VEGFR2 etVEGFR3), du récepteur du facteur de cellule souche (KIT), du récepteurFms-like tyrosine kinase-3 (FLT3), du récepteur du facteur stimulant laformation de colonies (CSF-1R) et du récepteur du facteur neurotrophique de lalignée gliale (RET). Les tests biochimiques et cellulaires ont montré que leprincipal métabolite du sunitinib présentait le même pouvoir inhibiteur quele sunitinib.

La sécurité et l’efficacité clinique du sunitinib ont été étudiéeslors du traitement de patients présentant un GIST résistant à l’imatinib(patients dont la tumeur a progressé pendant ou après le traitement parimatinib) ou n’ayant pas toléré l’imatinib (patients ayant présenté unetoxicité significative pendant le traitement par imatinib, ayant empêché sapoursuite), chez les patients atteints d’un MRCC et chez les patients atteintsde pNET non résécables.

Les données d’efficacité reposent sur le temps jusqu’à progressiontumorale (time-to-tumour progression, TTP) et sur l’allongement de la duréede survie pour les patients atteints de GIST, sur la survie sans progression(PFS), sur les taux de réponse objective (ORR) pour les patients atteints deMRCC non prétraités ou après échec d’un traitement à base de cytokine, etsur la PFS pour les patients atteints de pNET.

Tumeurs stromales gastro-intestinales

Une première étude en ouvert, en escalade de doses, a été menée chez despatients atteints de GIST après échec d’un traitement par imatinib (dosemédiane journalière maximale : 800 mg) dû à une résistance ou à uneintolérance. Quatre-vingt-dix-sept patients ont été inclus pour recevoirdifférentes doses et schémas posologiques ; 55 patients ont reçu 50 mgselon le schéma posologique recommandé de 4 semaines de traitement suivi de2 semaines sans traitement (« Schéma posologique 4/2 »).

Dans cette étude, le TTP médian était de 34,0 semaines (IC à 95 % :22,0–46,0).

Une étude randomisée de phase III, en double aveugle, contrôlée contreplacebo, a été menée chez des patients atteints de GIST intolérants à untraitement par imatinib ou ayant présenté une progression de la maladiependant ou après le traitement (dose médiane journalière maximale : 800 mg).Dans cette étude, 312 patients ont été randomisés (selon un rapport de 2/1)pour recevoir soit 50 mg de sunitinib, soit un placebo, administré par voieorale à raison d’une prise par jour selon un schéma posologique 4/2,jusqu’à progression de la maladie ou sortie de l’étude pour une autreraison (207 patients ont reçu du sunitinib et 105 ont reçu un placebo). Lecritère d’efficacité principal de l’étude était le TTP, défini comme letemps écoulé entre la randomisation et la première confirmation d’uneprogression tumorale. Au moment de l’analyse intermédiaire pré-définie, leTTP médian sous sunitinib était de 28,9 semaines (IC à 95 % : 21,3 ; 34,1)selon l’évaluation de l’investigateur et de 27,3 semaines (IC à 95 % :16,0 ; 32,1) selon l’évaluation du comité de revue indépendant, ce qui eststatistiquement significativement plus long que le TTP observé sous placebo :5,1 semaines (IC à 95 % : 4,4 ; 10,1) selon l’évaluation del’investigateur et 6,4 semaines (IC à 95 % : 4,4 ; 10,0) selonl’évaluation du comité de revue indépendant. La différence en termes desurvie globale (overall survival, OS) était statistiquement en faveur dusunitinib (hazard ratio [HR] : 0,491 [IC à 95 % : 0,290 ; 0,831]). Le risquede mortalité était 2 fois plus grand pour les patients dans le bras placebocomparé à celui des patients dans le bras sunitinib.

Après l’analyse intermédiaire de l’efficacité et de la sécurité,selon la recommandation du comité de surveillance et de suivi (Data SafetyMonitoring Board – DSMB) indépendant, une levée d’aveugle a étéréalisée et les patients du bras placebo ont reçu le traitement par sunitiniben ouvert.

Au total, 255 patients ont reçu du sunitinib dans la phase de traitement enouvert de l’étude, dont 99 patients qui étaient initialement traités parplacebo.

Les analyses des critères d’évaluation principal et secondaires dans lapartie en ouvert de l’étude ont reconfirmé les résultats obtenus au momentde l’analyse intermédiaire, tel que présenté dans le tableau 2 :

Tableau 2. Résumé des critères d’efficacité GIST (population ITT)

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; HR = hazard ratio ; ITT = enintention de traiter ; NA = non applicable ; ORR = taux de réponse objective ;OS = survie globale ; PFS = survie sans progression ; TTP = temps jusqu’àprogression tumorale

a Les résultats du traitement en double aveugle sont donnés pour lapopulation ITT et en utilisant les mesures du radiologue centralisé, siapproprié.

b Résultats d’efficacité pour les 99 sujets qui sont passés du placeboau sunitinib après la levée d’aveugle. L’état initial a été repris aumoment du changement de traitement et les analyses d’efficacité se sontbasées sur les évaluations des investigateurs.

c Les chiffres intermédiaires de PFS ont été mis à jour suite à unrecalcul des données d’origine.

d Les résultats pour l’ORR sont donnés en pourcentages de sujets ayantmontré une réponse confirmée avec un IC à 95 %.

e La médiane n’est pas atteinte car les données ne sont pas encorematures.

L’OS médiane dans la population ITT était de 72,7 semaines et64,9 semaines (HR : 0,876 ; IC à 95 % : 0,679 ; 1,129 ; p = 0,306), dans lesbras sunitinib et placebo, respectivement. Dans cette analyse, le bras placeboincluait les patients randomisés pour recevoir le placebo et ayant reçu par lasuite un traitement par sunitinib en ouvert.

Cancer du rein métastatique non prétraité

Une étude randomisée de phase III, multicentrique, internationale évaluantl’effi­cacité et la tolérance du sunitinib versus interféron IFN-α chez despatients atteints d’un MRCC non prétraités a été menée. Sept centcinquante patients ont été randomisés en deux groupes de traitement selon unrapport de 1/1, à savoir un groupe recevant du sunitinib par cyclesconsécutifs de 6 semaines, consistant en l’administration de 50 mg par jourde sunitinib par voie orale pendant 4 semaines, suivie de 2 semaines defenêtre thérapeutique (schéma 4/2), et un groupe recevant l’IFN-α eninjection sous-cutanée de 3 millions d’unités (MU) la première semaine,6 MU la deuxième semaine et 9 MU la troisième semaine et ensuite, chaquesemaine suivante, 3 injections effectuées à des jours non consécutifs.

La durée médiane de traitement était de 11,1 mois (intervalle :0,4–46,1 mois) pour le traitement par sunitinib et de 4,1 mois (intervalle :0,1–45,6 mois) pour le traitement par IFN-α. Des événements indésirablesgraves liés au traitement (EIGLT) ont été rapportés chez 23,7 % despatients recevant du sunitinib et chez 6,9 % des patients recevant l’IFN-α.Cependant, les taux d’arrêt du traitement liés aux événementsindé­sirables étaient de 20 % pour le sunitinib et de 23 % pour l’IFN-α.Les interruptions de traitement ont eu lieu chez 202 patients (54 %) traitéspar sunitinib et 141 patients (39 %) traités par IFN-α. Des réductions dedoses ont eu lieu chez 194 patients (52 %) traités par sunitinib et chez98 patients (27 %) traités par IFN-α. Les patients ont été traitésjusqu’à progression de la maladie ou jusqu’à la sortie de l’étude. Lecritère principal d’efficacité était la PFS. Une analyse intermédiaireprévue dans l’étude a montré un avantage statistiquement significatif pourle sunitinib comparé à l’IFN-α, dans cette étude ; la valeur médiane dela PFS était de 47,3 semaines dans le groupe traité par sunitinib et de22,0 semaines dans le groupe traité par IFN-α ; le HR était égal à 0,415(IC à 95 % : 0,320 ; 0,539 ; valeur de p < 0,001). Les autres critèresd’éva­luation regroupaient l’ORR, l’OS et la tolérance. L’évaluationra­diologique principale a été interrompue après l’atteinte du critèred’évaluation principal. Lors de l’analyse finale, l’ORR tel quedéterminé par l’évaluation de l’investigateur était de 46 % (IC à95 % : 41 % ; 51 %) pour le bras sunitinib et de 12,0 % (IC à 95 % : 9 %; 16 %) pour le bras IFN-α (p < 0,001).

Le traitement par sunitinib a été associé à une durée de survie pluslongue comparée à l’IFN-α. L’OS médiane était de 114,6 semaines pourle bras sunitinib (IC à 95 % : 100,1 ; 142,9) et de 94,9 semaines pour lebras IFN-α (IC à 95 % : 77,7 ; 117,0) avec un HR de 0,821 (IC à 95 % :0,673 ; 1,001 ; p = 0,0510 par le test du log-rank non stratifié).

La FPS et l’OS globales, observées dans la population ITT, et telles quedéterminées par l’évaluation clinique radiologique principale, sontrésumées dans le tableau 3 :

Tableau 3. Résumé des critères d’efficacité mRCC non prétraité(popu­lation ITT)

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; HR = hazard ratio ; INF-α =interféron-alpha ; ITT = en intention de traiter ; N = nombre de patients ; NA= non applicable ; OS = survie globale ; PFS = survie sans progression

a à partir du test du log-rank bilatéral.

Cancer du rein métastatique après échec d’un traitement parcytokine

Une étude de phase II a été conduite chez des patients après échecd’un traitement préalable par cytokine à base d’interleukine-2 oud’IFN-α. Soixante-trois patients ont reçu 50 mg de sunitinib par voieorale, à raison d’une prise par jour pendant 4 semaines consécutives,su­ivies d’une fenêtre thérapeutique de 2 semaines, correspondant à uncycle complet de 6 semaines (schéma posologique 4/2). Le critèred’efficacité principal était l’ORR calculé d’après les critèresd’éva­luation des réponses tumorales relatives aux tumeurs solides(RECIST).

Dans cette étude, le taux de réponse objective était de 36,5 % (IC à95 % : 24,7 % ; 49,6 %) et le TTP médian de 37,7 semaines (IC à 95 % :24,0 ; 46,4).

Une étude confirmatoire multicentrique, en ouvert, non contrôlée,évaluant l’efficacité et la tolérance du sunitinib, a été menée chez despatients présentant un MRCC après échec d’un précédent traitement parcytokine. Cent six patients ont reçu au moins une dose de 50 mg de sunitinibselon le schéma 4/2.

Le principal critère d’efficacité de cette étude était l’ORR. Lescritères d’évaluation secondaires comprenaient le TTP, la durée de laréponse (DR) et l’OS.

Dans cette étude, l’ORR était de 35,8 % (IC à 95 % : 26,8 % ;47,5 %). Les valeurs médianes de la DR et de l’OS n’avaient pas encoreété atteintes.

Tumeurs neuroendocrines du pancréas

Une étude support de phase II, en ouvert, multicentrique, a évaluél’efficacité et la tolérance du sunitinib en monothérapie à une dosejournalière de 50 mg selon le schéma 4/2 chez des patients atteints de pNETnon résécables. Dans une cohorte de 66 patients atteints d’une tumeur desîlots de Langerhans, le taux de réponse, critère d’évaluation principal,était de 17 %.

Une étude pivot de phase III, multicentrique, internationale, randomisée,en double aveugle, contrôlée contre placebo, portant sur le sunitinib enmonothérapie, a été menée chez des patients atteints de pNET nonrésécables.

Les patients devaient avoir présenté une progression documentée, sur labase des critères RECIST, dans les 12 derniers mois et ont été randomisés(1/1) pour recevoir soit une dose journalière de 37,5 mg de sunitinib sansfenêtre thérapeutique préétablie (N = 86) soit le placebo (N = 85).

L’objectif principal était de comparer la PFS des patients recevant lesunitinib versus les patients recevant le placebo. D’autres critèrescompre­naient l’OS, l’ORR, les PRO et la tolérance.

Les données démographiques étaient comparables entre le groupe sunitinibet le groupe placebo. De plus, 49 % des patients recevant le sunitinib avaientune tumeur non fonctionnelle comparativement à 52 % des patients recevant leplacebo, et 92 % des patients dans les deux bras présentaient des métastaseshépa­tiques.

L’utilisation d’analogues de la somatostatine a été autorisée dansl’étude.

Un total de 66 % des patients sous sunitinib avaient reçu une thérapie parvoie systémique antérieure comparativement à 72 % des patients sous placebo.De plus, 24 % des patients du groupe sunitinib avaient reçu des analogues dela somatostatine contre 22 % des patients du groupe placebo.

Un avantage cliniquement significatif pour la PFS évaluée par lesinvestigateurs a été observé avec le sunitinib par rapport au placebo. La PFSmédiane était de 11,4 mois pour le bras sunitinib comparé à 5,5 mois pourle bras placebo [HR : 0,418 (IC à 95 % : 0,263 ; 0,662), valeur de p =0,0001]. Des résultats similaires ont été observés lorsque l’évaluationde la réponse tumorale basée sur l’application des critères RECIST pour desmesures tumorales faites par l’investigateur était utilisée pour déterminerla progression de la maladie, voir tableau 4. Un HR en faveur du sunitinib aété observé dans tous les sous-groupes de patients, déterminés sur leurscaractéris­tiques à l’entrée dans l’étude, y compris une analyse parnombre de traitements systémiques antérieurs. Un total de 29 patients dans lebras sunitinib et 24 dans le bras placebo n’avait reçu aucun traitementsys­témique antérieur ; parmi ces patients, le HR pour la PFS était de 0,365(IC à 95 % : 0,156 ; 0,857), p = 0,0156. De la même manière, parmi les57 patients dans le bras sunitinib (dont 28 ayant reçu 1 thérapiesys­témique antérieure et 29 ayant reçu 2 thérapies systémiquesan­térieures ou plus), et parmi les 61 patients dans le bras placebo (dont25 patients ayant reçu 1 thérapie systémique antérieure et 36 ayant reçu2 thérapies systémiques antérieures ou plus), le HR pour la PFS était de0,456 (IC à 95 % : 0,264 ; 0,787), p = 0,0036.

Une analyse de sensibilité de la PFS a été menée, au cours de laquelle laprogression était basée sur les mesures tumorales rapportées parl’investigateur et au cours de laquelle tous les patients censurés pour touteraison autre que l’arrêt de l’étude ont été considérés comme ayantprésenté un événement de PFS. Cette analyse a donné une estimation prudentede l’effet du traitement par sunitinib et a conforté l’analyse primaire, endémontrant un HR de 0,507 (IC à 95 % : 0,350 ; 0,733), p =0,000193. L’étude pivot dans les NET du pancréas a été terminéepréma­turément selon les recommandations du comité de surveillance (drugmonitoring committee) indépendant, et le critère d’évaluation principal aété basé sur l’évaluation de l’investigateur, ce qui a pu impacter lesestimations de l’effet du traitement.

Afin d’éliminer un biais dans l’évaluation de la PFS parl’investigateur, une BICR des scanners a été réalisée. Cette revue aconfirmé l’évaluation par l’investigateur, comme présenté dans letableau 4.

Tableau 4. Résultats d’efficacité de l’étude de phase III pNET

Abréviations : IC = intervalle de confiance, HR = hazard ratio ; N = nombrede patients ; NA = non applicable ; pNET = tumeur neuroendocrine du pancréas ;RECIST = critères d’évaluation des réponses tumorales relatives aux tumeurssolides.

a test du log-rank bilatéral non stratifié

b test exact de Fisher

Figure 1. Courbe de la PFS de Kaplan-Meier dans l’étude de phaseIII pNET

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; N = nombre de patients ; PFS =survie sans progression ; pNET = tumeurs neuroendocrines du pancréas.

Les données d’OS n’étaient pas matures au moment de l’arrêt del’étude [20,6 mois (IC à 95 % ; 20,6 ; NR) pour le bras sunitinib parrapport au NR (IC à 95 % ; 15,5 ; NR) pour le bras placebo, HR : 0,409 (IC à95 % : 0,187 ; 0,894), p = 0,0204]. Il y a eu 9 décès dans le bras sunitinibet 21 décès dans le bras placebo.

En cas de progression de la maladie, une levée d’aveugle était effectuéeet les patients sous placebo avaient la possibilité de prendre du sunitinibdans une étude d’extension séparée, en ouvert. En conséquence del’arrêt prématuré de l’étude, une levée d’aveugle a été effectuéepour les patients restants dans celle-ci et ils ont eu la possibilité deprendre du sunitinib en ouvert dans une étude d’extension. Un total de59 patients sur 85 (69,4 %) du bras placebo a eu un cross over par sunitiniben ouvert à la suite de la progression de la maladie ou de la levée del’aveugle au moment de l’arrêt de l’étude. L’OS, observée après5 ans de suivi dans l’étude d’extension, a donné un HR de 0,730 (IC à95 % ; 0,504 ; 1,057).

Les résultats du questionnaire de l’organisation européenne pour larecherche et le traitement du cancer et de la qualité de vie (EORTC QLQ-C30)ont démontré que la qualité de vie globale liée à la santé et les5 domaines fonctionnels (physique, rôle, cognitif, émotionnel et social) ontété maintenus pour les patients recevant le sunitinib en comparaison avec leplacebo avec des effets indésirables symptomatiques limités.

Une étude de phase IV internationale, multicentrique, en ouvert, à brasunique, évaluant l’efficacité et la tolérance du sunitinib a été menéechez des patients atteints de pNET non résécables, bien différenciées,a­vancées/métas­tatiques.

Cent six patients (61 dans la cohorte des patients non prétraités et45 dans la cohorte de la ligne suivante) ont reçu un traitement oral par dusunitinib 37,5 mg une fois par jour selon un schéma d’administrati­onquotidienne en continu.

La PFS médiane évaluée par l’investigateur a été de 13,2 mois dans lapopulation générale (IC à 95 % : 10,9 ; 16,7) et dans la cohorte despatients non prétraités (IC à 95 % : 7,4 ; 16,8).

L’expérience en matière d’utilisation du sunitinib chez les patientspédia­triques est limitée (voir rubrique 4.2).

Une étude de phase I en escalade de doses avec du sunitinib par voie orale,a été menée chez 35 patients, dont 30 patients pédiatriques (âgés de3 à 17 ans) et 5 jeunes adultes (âgés de 18 à 21 ans) atteints detumeurs solides réfractaires. La plupart d’entre eux ont présenté undiagnostic principal de tumeur cérébrale. Une cardiotoxicité dose-limitante aété observée lors de la première partie de l’étude qui a été modifiéeen conséquence afin d’exclure les patients soumis à une expositionanté­rieure à des traitements potentiellement cardiotoxiques (y compris lesanthracyclines) ou à une irradiation cardiaque. Lors de la seconde partie del'étude incluant les patients soumis à un traitement anticancéreux­préalable, mais sans facteurs de risque de cardiotoxicité, le sunitinib étaitgénéralement toléré et cliniquement gérable à la dose de 15 mg/m2 parjour (DMT) selon le schéma 4/2. Aucun des patients n’a obtenu une réponsecomplète ou partielle. Une stabilisation de la maladie a été observée chez6 patients (17 %). Un patient atteint de GIST a été recruté à un niveau dedose de 15 mg/m2, sans aucune preuve d’efficacité. Les effets indésirablesob­servés ont été globalement similaires à ceux observés chez les adultes(voir rubrique 4.8).

Une étude de phase II en ouvert a été menée chez 29 patients, dont27 patients pédiatriques (âgés de 3 à 16 ans) et 2 jeunes patientsadultes (âgés de 18 à 19 ans) atteints de HGG ou d’épendymome.L’é­tude a été clôturée au moment de l’analyse intermédiaire prévue enraison de l’absence de contrôle de la maladie. La PFS médiane a été de2,3 mois dans le groupe HGG et de 2,7 mois dans le groupe épendymome. L’OSmédiane a été de 5,1 mois dans le groupe HGG et de 12,3 mois dans le groupeépendymome. Les événements indésirables liés au traitement les plusfréquents (≥ 10 %) rapportés chez les patients des deux groupes combinésont été une diminution de la numération des neutrophiles (6 patients[20,7 %]) et une hémorragie intracrânienne (3 patients [10,3 %]) (voirrubrique 4.8).

Les résultats d’une étude de phase I/II portant sur le sunitinibadministré par voie orale à 6 patients pédiatriques atteints de GIST etâgés de 13 à 16 ans ayant reçu du sunitinib selon le schéma 4/2, à desdoses allant de 15 mg/m2 par jour à 30 mg/m2 par jour, et les donnéespubliées disponibles (20 patients pédiatriques ou jeunes adultes atteints deGIST) ont indiqué que le traitement par sunitinib a permis une stabilisation dela maladie chez 18 des 26 patients (69,2 %), soit après un échec ou uneintolérance à l’imatinib (16 patients présentant une maladie stable sur21), soit de novo/après une intervention chirurgicale (2 patients présentantune maladie stable sur 5). Au cours de cette étude de phase I/II, une maladiestable et une progression de la maladie ont été observées chacune chez3 patients sur 6 (1 patient a reçu le traitement néo-adjuvant et 1 patienta reçu l’imatinib adjuvant, respectivement). Au cours de cette même étude,4 patients sur 6 (66,7 %) ont présenté des événements indésirables liésau traitement de grade 3–4 (hypophosphatémie, neutropénie et thrombopéniede grade 3 chacune chez 1 patient et neutropénie de grade 4 chez1 patient). De plus, les effets indésirables de grade 3 survenus chez5 patients sont rapportés dans les publications : fatigue (2), effetsindésirables gastro-intestinaux (notamment diarrhée) (2), effets indésirableshé­matologiques (notamment anémie) (2), cholécystite (1), hyperthyroïdie (1)et mucite (1).

Une analyse de la population de pharmacocinétique (PK) et depharmacociné­tique/ pharmacodynamique (PK/PD) a été menée en vued’extrapoler la PK et les principaux critères d’évaluation de sécuritéet d’efficacité du sunitinib chez les patients pédiatriques atteints de GIST(âgés de 6 à 17 ans). Cette analyse a été basée sur les donnéesrecueillies auprès des adultes atteints de GIST ou de tumeurs solides, etauprès de patients pédiatriques atteints de tumeurs solides. Selon lesanalyses par modélisation, un jeune âge et une petite corpulence ne semblentpas avoir d’effets négatifs sur la sécurité et l’efficacité desréponses à l’exposition plasmatique au sunitinib. Il ne semble pas que lejeune âge ou la petite corpulence ait des répercussions négatives sur lerapport bénéfice/risque du sunitinib qui est dû principalement à sonexposition plasmatique.

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl'obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec lemédicament de référence contenant du sunitinib dans tous les sous-groupes dela population pédiatrique dans le traitement du carcinome rénal ou du bassinet(à l'exclusion du néphroblastome, de la néphroblastomatose, du sarcome àcellule claire, du néphrome mésoblastique, du carcinome médullaire rénal etde la tumeur rhabdoïde du rein) (voir rubrique 4.2).

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl'obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec lemédicament de référence contenant du sunitinib dans tous les sous-groupes dela population pédiatrique dans le traitement des tumeurs neuroendocrines­gastro-entéro-pancréatiques (à l'exclusion des neuroblastomes,ne­uroganglioblas­tomes et phéochromocytomes) (voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La PK du sunitinib a été évaluée chez 135 volontaires sains et266 patients présentant une tumeur solide. Les données PK étaient similairesdans toutes les populations de patients présentant des tumeurs solides et chezles volontaires sains.

Dans l’éventail de doses comprises entre 25 et 100 mg, l’aire sous lacourbe de concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) et la Cmaxaugmentent de façon proportionnelle en fonction de la dose. Sous l’effetrépété des doses journalières, le sunitinib s’accumule et sa concentrationest multipliée par 3 à 4, et celle de son principal métabolite actif par7 à 10. Les concentrations à l’équilibre du sunitinib et de son principalmétabolite actif sont atteintes en 10 à 14 jours. Au Jour 14 jour, lesconcentrations plasmatiques cumulées du sunitinib et de son métabolite actifsont comprises entre 62,9 et 101 ng/mL et correspondent aux concentration­scibles, anticipées d’après les résultats des études précliniques, quiinhibent in vitro la phosphorylation du récepteur et provoquent l’arrêt oule ralentissement de la croissance tumorale in vivo. Le principal métaboliteactif représente 23 % à 37 % de l’exposition totale. Aucune modificationsig­nificative de la PK du sunitinib ou de son principal métabolite actif n’aété observée lors de l’administration de doses journalières répétées,ni lors de cycles répétés avec les schémas posologiques testés.

Les Cmax de sunitinib sont généralement atteintes entre 6 à 12 heures(temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale Tmax) aprèsl’adminis­tration orale de sunitinib.

La biodisponibilité de sunitinib n’est pas affectée par la prise denourriture.

In vitro, la liaison du sunitinib et de son principal métabolite actif auxprotéines plasmatiques humaines est respectivement de 95 % et 90 % et nesemble pas dépendre de la concentration. Le volume de distribution apparent dusunitinib (Vd) est important, 2230 L, ce qui indique une distributiontis­sulaire.

Les valeurs de Ki calculées in vitro pour toutes les isoformes du cytochromeP450 (CYP) testées (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,CYP2E1, CYP3A4/5 et CYP4A9/11) indiquent qu’il est peu probable que lesunitinib et son principal métabolite actif induisent le métabolismed’autres substances actives susceptibles d’être métabolisées par cesenzymes, de manière cliniquement significative.

Le sunitinib est principalement métabolisé par le CYP3A4, isoforme du CYP,qui produit son principal métabolite actif, le déséthyl de sunitinib, lequelest ensuite de nouveau métabolisé par la même isoenzyme.

L’administration concomitante de sunitinib et d’inducteurs puissants oud’inhibiteurs du CYP3A4 doit être évitée en raison d’une altérationpossible des niveaux plasmatiques de sunitinib (voir rubriques4.4 et 4­.5).

L’excrétion se fait principalement par les selles (61 %) ; seulement16 % de la dose de sunitinib administrée est éliminée par voie rénale sousla forme de substance active inchangée ou de ses métabolites. Le sunitinib etson principal métabolite actif représentent la plus grande partie descomposés retrouvés dans le plasma, l’urine et les selles, soitrespectivement 91,5 %, 86,4 % et 73,8 % de la radioactivité mesurée sur deséchantillons groupés. Des métabolites mineurs ont été identifiés dans lesurines et les selles, mais n’ont généralement pas été retrouvés dans leplasma. Les valeurs de la clairance orale totale (CL/F) étaient comprises entre34 et 62 L/h. Après administration orale chez des volontaires sains, lesdemi-vies d’élimination du sunitinib et de son principal métabolite actifdéséthylé sont respectivement comprises entre environ 40 et 60, et 80 et110 heures.

In vitro, le sunitinib est un substrat du transporteur d’efflux BCRP. Dansl’étude A6181038, l’administration concomitante de géfitinib, uninhibiteur de la BCRP, n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur laCmax et l’ASC du sunitinib ou du médicament total (sunitinib + métabolite)(voir rubrique 4.5). Cette étude était multicentrique, en ouvert, de phaseI/II visant à évaluer la sécurité d’emploi/la tolérance, la dose maximaletolérée et l’activité antitumorale du sunitinib en association avec legéfitinib chez des sujets atteints de MRCC. La PK du géfitinib (250 mg parjour) et du sunitinib (37,5 mg [cohorte 1, n = 4] ou 50 mg [cohorte 2, n = 7]par jour selon un schéma posologique de 4 semaines/2 semaines) en casd’administration concomitante a été évaluée en tant qu’objectifse­condaire de l’étude. Les modifications des paramètres PK du sunitinibn’ont pas été cliniquement significatives et n’ont indiqué aucuneinteraction médicamenteuse. Cependant, compte tenu du nombre relativementfaible de sujets (c.-à-d., N = 7 + 4) et de la variabilité inter-patientmodérée à élevée au niveau des paramètres pharmacocinétiques, la prudenceest requise lors de l’interprétation des résultats d’interaction­médicamenteuse PK issus de cette étude.

Insuffisance hépatique

Le sunitinib et son métabolite primaire sont essentiellement métaboliséspar le foie. Chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légèreou modérée (classes A et B de Child-Pugh) et chez les patients ayant unefonction hépatique normale, les concentrations systémiques étaientsimilaires, après l’administration d’une dose unique de sunitinib. Lesunitinib n’a pas été étudié chez les sujets atteints d’une insuffisancehé­patique sévère (classe C de Child-Pugh).

Les patients dont les taux d’ALAT ou d’ASAT étaient > 2,5 × LSN(limite supérieure de la normale) ou > 5,0 × LSN en présence demétastases hépatiques, ont été exclus des études chez les patients atteintsd’un cancer.

Insuffisance rénale

Les analyses PK de population ont indiqué que la clairance apparente (CL/F)du sunitinib n’était pas affectée par la clairance de la créatinine (CLcr)dans les fourchettes de valeurs évaluées (42 – 347 mL/min). Chez lespatients présentant une altération sévère de la fonction rénale (CLcr <30 mL/min) et chez les patients ayant une fonction rénale normale (CLcr >80 mL/min), les expositions systémiques étaient similaires aprèsl’adminis­tration d’une dose unique de sunitinib. Bien que le sunitinib etson métabolite principal ne soient pas éliminés par hémodialyse chez lessujets présentant une IRT, les expositions systémiques totales étaientinférieures de 47 % pour le sunitinib et de 31 % pour son métaboliteprincipal par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale.

Poids, indice de performance

Les analyses PK de population de données démographiques indiquentqu’aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire en fonction dupoids, ou de l’indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG).

Sexe

Les données disponibles indiquent que les femmes sont susceptibles deprésenter une clairance apparente (CL/F) du sunitinib de 30 % inférieure àcelles des hommes : néanmoins cette différence ne nécessite pas de procéderà des ajustements de la dose initiale.

Population pédiatrique

L’expérience en matière d’utilisation du sunitinib chez les patientspédia­triques est limitée (voir rubrique 4.2). Les analyses de population de PKsur un ensemble de données groupées provenant de patients adultes atteints deGIST et de tumeurs solides et de patients pédiatriques atteints de tumeurssolides ont été finalisées. Les analyses de modélisation des co-variablespar étapes ont été réalisées pour évaluer l’effet de l’âge et de lacorpulence (poids corporel total ou surface corporelle) ainsi que d’autresco-variables sur les paramètres PK importants pour le sunitinib et sonmétabolite actif. Parmi les co-variables testées, liées à l’âge et à lacorpulence, l’âge était une co-variable significative sur la clairanceapparente du sunitinib (plus le patient pédiatrique était jeune, plus laclairance apparente était faible). De façon similaire, la surface corporelleétait une co-variable significative pour la clairance apparente du métaboliteactif (plus la surface corporelle était faible, plus la clairance apparenteétait faible).

De plus, d’après une analyse PK de population intégrée de donnéesgroupées provenant de 3 études pédiatriques (2 études pédiatriques surles tumeurs solides et 1 étude pédiatrique sur les GIST ; âges de : 6 à11 ans et 12 à 17 ans), la surface corporelle (SC) initiale était uneco-variable significative de la clairance apparente du sunitinib et de sonmétabolite actif. D’après cette analyse, une dose d’environ 20 mg/m2 parjour (intervalle de SC : 1,10 – 1,87 m2) chez les patients pédiatriquesdevrait entraîner une exposition plasmatique au sunitinib et à son métaboliteactif comparable (entre 75 et 125 % de l’ASC) à celle des adultes atteintsde GIST ayant reçu 50 mg de sunitinib par jour selon le schéma 4/2 (ASC de1 233 ng.h/mL). Dans les études pédiatriques, la dose initiale de sunitinibétait de 15 mg/m2 (basée sur la DMT identifiée dans l’étude de phase I,en escalade de doses, voir rubrique 5.1), laquelle, chez les patientspédia­triques atteints de GIST, a augmenté à 22,5 mg/m2, puis à 30 mg/m2(sans dépasser la dose totale de 50 mg/jour) en fonction de la sécurité etde la tolérance individuelles. En outre, selon la documentation publiée surles patients pédiatriques atteints de GIST, la dose initiale calculée variaitde 16,6 mg/m2 à 36 mg/m2 et pouvait atteindre des doses aussi élevées que40,4 mg/m2 (sans dépasser la dose totale de 50 mg/jour).

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez le rat et le singe, des études de toxicité à doses répétées surune durée maximale de 9 mois, ont montré que les principaux organes ciblessont le tractus gastro-intestinal (vomissements et diarrhée chez le singe) ; laglande surrénale (hyperémie du cortex surrénalien et/ou hémorragie chez lerat et le singe, associée à une nécrose suivie d’une fibrose chez le rat) ;le système hémato-lymphopoïétique (moelle hypocellulaire et déplétionlymphoïde du thymus, de la rate et des ganglions lymphatiques) ; le pancréasexocrine (dégranulation des cellules acineuses associées à une nécrosecellulaire) ; les glandes salivaires (hypertrophie acineuse) ; les articulations(é­paississement du cartilage de conjugaison) ; l’utérus (atrophie) ; et lesovaires (diminution du développement folliculaire). Tous ces effets ont étéobservés à des niveaux d’exposition plasmatique de sunitinib cliniquementper­tinents. D’autres effets ont été observés dans d’autres études,notamment un allongement de l’intervalle QTc, une réduction de la FEVG et uneatrophie tubulaire des testicules, une augmentation du volume de la matricemésengiale du rein, des hémorragies du tractus gastro-intestinal et de lamuqueuse buccale et une hypertrophie des cellules de l’hypophyse antérieure.Les modifications de l’utérus (atrophie de l’endomètre) et des cartilagesde conjugaison (épaississement ou dysplasie des cartilages) sont considéréescomme liées à l’action pharmacologique du sunitinib. La plupart de ceseffets ont été réversibles et ont disparu 2 à 6 semaines après l’arrêtdu traitement.

Le potentiel génotoxique du sunitinib a été évalué in vitro et in vivo.Le sunitinib n’est pas mutagène pour des bactéries testées avec activationméta­bolique en utilisant des cellules hépatiques de rats. Le sunitinibn’induit pas d’aberrations chromosomiques dans des lymphocytespé­riphériques humains in vitro. Une polyploïdie (anomalie du nombre dechromosomes) a été observée dans des lymphocytes périphériques humains invitro, avec ou sans activation métabolique. Le sunitinib n’est pasclastogène sur la moelle osseuse de rat in vivo. Le principal métabolite actifn’a pas fait l’objet d’une évaluation du potentiel génotoxique.

Au cours d’une étude de recherche de dose menée pendant 1 mois pargavage oral (0, 10, 25, 75 ou 200 mg/kg/jour) en dosage journalier en continuchez des souris transgéniques rasH2, des carcinomes et des hyperplasies desglandes de Brunner du duodénum ont été observés à la dose testée la plusélevée (200 mg/kg/jour).

Une étude de carcinogénicité de 6 mois par gavage oral (0, 8, 25, 75[réduit à 50] mg/kg/jour), en dosage journalier a été menée chez les souristransgéniques rasH2. Des carcinomes gastro-duodénaux, une élévation del’incidence des hémangiosarcomes sous-jacents, et/ou une hyperplasie de lamuqueuse gastrique ont été rapportés à des doses ≥ 25 mg/kg/jour aprèsune durée de traitement de 1 ou 6 mois (≥ 7,3 fois l’ASC chez lespatients ayant reçu la dose recommandée journalière [DRJ]).

Au cours d’une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat (0 ; 0,33; 1 ou 3 mg/kg/jour), l’administration de sunitinib par cycles de 28 jours,suivis d’une fenêtre thérapeutique de 7 jours, a entraînél’augmen­tation de l’incidence des phéochromocytomes et des hyperplasies dela médullosurénale chez les rats mâles ayant reçu 3 mg/kg/jour après >1 an d’administration (≥ 7,8 fois l’ASC chez les patients ayant reçula DRJ).

Des carcinomes des glandes de Brunner sont apparus dans le duodénum à desdoses ≥ 1 mg/kg/jour chez les femelles et à 3 mg/kg/jour chez les mâles,et des hyperplasies des cellules de la muqueuse étaient visibles dans la partieglandulaire de l’estomac à 3 mg/kg/jour chez les mâles, apparues à ≥0,9, 7,8 et 7,8 fois l’ASC chez les patients ayant reçu la DRJ,respectivement. La pertinence chez l’Homme des résultats de néoplasieobservés chez la souris (transgénique rasH2) et des études decarcinogénicité chez le rat après un traitement par sunitinib n’est pasclaire.

Aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle n’a été observé dans lesétudes de toxicité sur la reproduction. Cependant, dans des études detoxicité à doses répétées menées chez des rats et des singes, des effetssur la fertilité femelle ont été observés, avec une atrésie folliculaire,une dégénérescence du corps jaune, des modifications de l’endomètre et unediminution du poids de l’utérus et des ovaires, à des expositionssys­témiques cliniquement pertinentes. Chez le rat, des effets sur la fertilitémâle ont été observés, avec une atrophie tubulaire des testicules, uneréduction du nombre de spermatozoïdes dans l’épididyme, une déplétioncolloïdale dans la prostate et les vésicules séminales, à des expositionsplas­matiques correspondant à 25 fois l’exposition systémique chezl’Homme.

Chez le rat, la mortalité embryo-fœtale a été mise en évidence àtravers une réduction significative du nombre de fœtus vivants, uneaugmentation du nombre de résorptions fœtales, une augmentation de la pertepost-implantatoire et une perte de toute la portée chez 8 des 28 femellesgra­vides, à des expositions plasmatiques correspondant à 5,5 foisl’expo­sition systémique chez l’Homme. Chez le lapin, les diminutions depoids de l’utérus gravide et du nombre de fœtus vivants étaient dues àl’augmentation du nombre de résorptions et de l’incidence des pertespost-implantatoires et à la perte de toute la portée chez 4 des 6 femellesgravides exposées à des doses correspondant à 3 fois l’expositionsys­témique chez l’Homme. Le traitement des rates par sunitinib, au cours dela période de l’organogenèse, a provoqué des effets sur le développementfœtal à ≥ 5 mg/kg/jour, consistant en une augmentation de l’incidence desmalformations squelettiques du fœtus, principalement caractérisées par unretard de l’ossification des vertèbres thoraciques et/ou lombaires, survenuschez le rat à des expositions plasmatiques correspondant à 5,5 foisl’expo­sition systémique chez l’Homme. Chez le lapin, ces effetsconsistaient en une augmentation de l’incidence des fentes labiales à desexpositions plasmatiques environ équivalentes à celles utilisées en pratiqueclinique, et en une augmentation des fentes labiales et palatines à desexpositions correspondant à 2,7 fois l’exposition systémique chezl’Homme.

Le sunitinib (0,3 ; 1,0 ; 3,0 mg/kg/jour) a été évalué dans une étudede développement pré- et post-natal chez des rates gravides. Les gains depoids corporel maternel ont été diminués au cours de la gestation et de lalactation à des doses ≥ 1 mg/kg/jour mais aucune toxicité de lareproduction maternelle n’a été observée jusqu’à 3 mg/kg/jour(ex­position estimée à ≥ 2,3 fois l’ASC chez les patients ayant reçu laDRJ). Une diminution du poids corporel de la progéniture a été observée aucours des périodes pré-sevrage et post-sevrage à la dose de 3 mg/kg/jour.Aucune toxicité du développement n’a été observée à 1 mg/kg/jour(ex­position environ ≥ 0,9 fois l’ASC chez les patients ayant reçula DRJ).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule

Cellulose microcristalline (E460), mannitol (E421), croscarmellose sodique,povidone K30 (E1201), stéarate de magnésium (E470b)

Enveloppe de la gélule

Oxyde de fer rouge (E172), dioxyde de titane (E171), gélatine

Encre d’impression blanche

Gomme laque, dioxyde de titane (E171), propylène glycol (E1520)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte contenant 28 gélules sous plaquettes enAluminium-OPA/Aluminium/PVC.

Boîte contenant 28 × 1 gélule et 30 × 1 gélule sous plaquettespré­découpées unitaires en Aluminium-OPA/Aluminium/PVC.

Boîte contenant 30 gélules en flacon de polyéthylène haute densité(PEHD) muni d’une fermeture « sécurité enfant » (bouchon à vis) enpolypropylène (PP).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 225 2 2 : Gélules sous plaquettes(Alu­minium-OPA/Aluminium/PVC) ; boîte de 28.

· 34009 302 225 3 9 : Gélules sous plaquettes prédécoupées unitaires(Aluminium-OPA/Aluminium/PVC) ; boîte de 28×1.

· 34009 302 225 4 6 Gélules sous plaquettes prédécoupées unitaires(Aluminium-OPA/Aluminium/PVC) ; boîte de 30×1.

· 34009 302 225 6 0 : Gélules en flacon (PEHD) muni d’une fermeture «sécurité enfant » (PP) ; boîte de 30.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Médicament à prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou enhématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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