SUVREZA 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUVREZA 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Rosuvastatine (sous forme de rosuvastatine­calcique)....­.............­.............­.............­.............­....20 mg

Ezétimibe....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....10 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 283,0 mg de lactose monohydraté et aumaximum 2,7 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé jaune à jaune clair, rond, biconvexe, d’environ9,9 mm de diamètre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

SUVREZA est une association à dose fixe indiquée en traitement desubstitution chez les patients adultes contrôlés de manière adéquate avec larosuvastatine et l’ézétimibe administrés simultanément aux mêmes doses,mais en tant que produits distincts, en complément du régime alimentaire pourle traitement de l’hypercholes­térolémie primaire (familiale hétérozygoteet non familiale) ou de l’hypercholes­térolémie familiale homozygote.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le patient doit être sous un régime alimentaire hypolipidémiant adapté etdoit poursuivre ce régime pendant le traitement par SUVREZA.

SUVREZA ne convient pas à un traitement initial. L’initiation dutraitement ou l’ajustement de la posologie, si nécessaire, ne doits’effectuer qu’avec les substances actives individuelles. La déterminationdes posologies individuelles adéquates est nécessaire avant le passage àl’association fixe au dosage correspondant.

Les patients doivent utiliser le dosage qui correspond à leur traitementanté­rieur.

La dose recommandée est d’un comprimé de SUVREZA une fois par jour.

Co-administration avec des chélateurs des acides biliaires

SUVREZA doit être pris au moins 2 heures avant, ou au moins 4 heuresaprès l’administration d’un chélateur des acides biliaires (voirrubrique 4.5).

Population pédiatrique

La sécurité d'emploi et l'efficacité de SUVREZA chez les enfants âgés demoins de 18 ans n'ont pas été établies. Les données actuellementdis­ponibles sont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2, mais aucunerecomman­dation sur la posologie ne peut être faite.

Sujet âgé

Une dose initiale de 5 mg de rosuvastatine est recommandée chez lespatients âgés de plus de 70 ans (voir rubrique 4.4). L’association neconvient pas à un traitement initial. L’initiation du traitement oul’ajustement de la posologie, si nécessaire, ne doit s’effectuer qu’avecles substances actives individuelles. La détermination des posologiesindi­viduelles adéquates est nécessaire avant le passage à l’associationfixe au dosage correspondant.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh comprisentre 5 et 6). Le traitement par SUVREZA n’est pas recommandé chez lespatients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pughcompris entre 7 et 9) ou sévère (score de Child Pugh > 9) (voir rubriques4.4 et 5.2.). SUVREZA est contre-indiqué chez les patients atteints d’uneaffection hépatique active (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance rénale légère. La dose initiale recommandée estde 5 mg de rosuvastatine chez les patients présentant une insuffisance rénalemodérée (clairance de la créatinine <60ml/min). L’utilisation de SUVREZAchez des patients présentant une insuffisance rénale sévère estcontre-indiquée pour toutes les doses (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Origine ethnique

Une augmentation de l’exposition systémique à la rosuvastatine a étéobservée chez les sujets asiatiques (voir rubriques 4.4 et 5.2). La doseinitiale recommandée pour les patients d’origine asiatique est de 5 mg derosuvastatine. L’association à dose fixe ne convient pas à un traitementinitial. Les substances actives doivent être utilisées individuellement pourinitier le traitement ou pour modifier la posologie.

Polymorphismes génétiques

Certains types spécifiques de polymorphismes génétiques sont connus pouraugmenter l’exposition à la rosuvastatine (voir rubrique 5.2). Pour lespatients présentant ces types spécifiques de polymorphismes, une dosequotidienne plus faible de SUVREZA est recommandée.

Posologie chez les patients présentant des facteurs de prédisposition audéveloppement d’une myopathie

La dose initiale recommandée est de 5 mg de rosuvastatine chez les patientsprésentant des facteurs de prédisposition au développement d’une myopathie(voir rubrique 4.4). L’association à dose fixe ne convient pas à untraitement initial. Les substances actives doivent être utiliséesindi­viduellement pour initier le traitement ou pour modifier la posologie.

Traitement concomitant

La rosuvastatine est un substrat de divers transporteurs protéiques (par ex.OATP1B1 et BCRP). Le risque de myopathie (dont la rhabdomyolyse) est accrulorsque SUVREZA est administré en association avec certains médicaments quipeuvent augmenter la concentration plasmatique de la rosuvastatine en raisond’interac­tions avec ces transporteurs protéiques (par ex. la ciclosporine etcertains inhibiteurs de protéases, dont les associations de ritonavir avecatazanavir, lopinavir, et/ou tipranavir ; voir rubriques 4.4 et 4.5).

Chaque fois que cela est possible, il faut envisager d’utiliser d’autresmédicaments et, si nécessaire, envisager l’interruption temporaire dutraitement par SUVREZA. Dans des situations où la co-administration de cesmédicaments avec SUVREZA est inévitable, le bénéfice et le risque liés autraitement concomitant ainsi que des ajustements de la posologie de larosuvastatine doivent être évalués attentivement (voir rubrique 4.5).

Administration par voie orale. SUVREZA peut être administré à tout momentde la journée, avec ou sans nourriture.

Le comprimé doit être avalé entier avec un verre d'eau.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la (aux) substance(s) active(s) ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· Pendant la grossesse, pendant l’allaitement et chez les femmes en âgede procréer n’utilisant pas de mesures contraceptives appropriées (voirrubrique 4.6) ;

· En cas d’affection hépatique active, ou d’élévations persistanteset non expliquées des taux de transaminases sériques, ou de toute élévationdes taux de transaminases sériques dépassant 3 x la limite supérieure de lanormale (LSN) (voir rubrique 4.4) ;

· Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairancede la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.4) ;

· Chez les patients atteints de myopathie (voir rubrique 4.4) ;

· Chez les patients recevant de la ciclosporine de façon concomitante (voirrubrique 4.5).

(voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des effets musculo-squelettiques, tels que myalgie, myopathie et rarementrhabdo­myolyse, ont été rapportés chez des patients traités par rosuvastatineà toutes les doses, et en particulier à des doses > 20 mg.

Dans le cadre de la surveillance depuis la mise sur le marché del’ézétimibe, des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés.Tou­tefois, une rhabdomyolyse a été rapportée très rarement avecl’ézétimibe en monothérapie et très rarement lorsque l’ézétimibeétait associé à d’autres agents connus pour être associés à un risqueaccru de rhabdomyolyse.

Si une myopathie est suspectée sur la base de symptômes musculaires ou estconfirmée par un taux de créatine phosphokinase (CPK), SUVREZA et tous lesautres agents connus pour être associés à un risque accru de rhabdomyolyseque le patient prend en concomitance doivent être immédiatement interrompus.Tous les patients chez lesquels un traitement par SUVREZA est initié doiventêtre informés du risque de myopathie et recevoir la consigne de signalerrapidement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaires inexpliquées(voir rubrique 4.8).

La créatine kinase (CK) ne doit pas être mesurée à la suite d’exercicesphy­siques intenses ou en présence d’une autre cause plausibled’au­gmentation de la CK, qui pourraient fausser l’interprétation desrésultats. Si les taux initiaux de CK du patient sont significative­mentélevés (> 5 fois LSN), un test de confirmation doit être réalisé dansles 5 à 7 jours. Si ce second test confirme un taux initial de CK >5 fois LSN, le traitement ne doit pas être instauré.

Avant le traitement

La prudence s’impose chez les patients présentant des facteurs deprédisposition au développement d’une myopathie/rhab­domyolyse. Cesfacteurs comprennent :

· Insuffisance rénale ;

· Hypothyroïdie ;

· Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaireshé­réditaires ;

· Antécédents de toxicité musculaire avec un autre inhibiteur del’HMG-CoA réductase ou avec un fibrate ;

· Alcoolisme ;

· Age > 70 ans ;

· Situations dans lesquelles une augmentation des taux plasmatiques peut seproduire (voir rubriques 4.2, 4.5 et 5.2) ;

· Utilisation concomitante de fibrates.

Chez ces patients, le risque lié au traitement doit être pris en compte auregard du bénéfice éventuel et une surveillance clinique est recommandée. Siles taux initiaux de CK sont significativement élevés (> 5 fois LSN), letraitement ne doit pas être instauré.

Pendant le traitement

Les patients doivent recevoir la consigne de signaler immédiatement toutedouleur, faiblesse ou crampes musculaires inexpliquées, en particulier sicelles-ci s’accompagnent d’un malaise ou de fièvre. Les taux de CK doiventêtre mesurés chez ces patients. Le traitement doit être interrompu si lestaux de CK sont significativement élevés (> 5 x LSN) ou si les symptômesmuscu­laires sont sévères et entraînent une gêne quotidienne (même si lestaux de CK sont ≤ 5 x LSN). Si les symptômes disparaissent et que les tauxde CK reviennent à la normale, il convient alors d’envisager de réintroduirela rosuvastatine ou un autre inhibiteur de l’HMG-CoA réductase à la dose laplus faible, en surveillant étroitement le patient. La surveillance de routinedes taux de CK chez les patients asymptomatiques n’est pas justifiée.

De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (MNMI)ont été rapportés pendant ou après un traitement par des statines, dont larosuvastatine. Sur le plan clinique, la MNMI se caractérise par une faiblessemusculaire proximale et des taux sériques de créatine kinase élevés, quipersistent malgré l’interruption du traitement par statine.

Au cours des essais cliniques, aucune augmentation des effetsmusculo-squelettiques n’a été mise en évidence parmi le petit nombre depatients recevant de la rosuvastatine avec un traitement concomitant. Toutefois,une augmentation de l’incidence de myosite et de myopathie a été observéechez les patients recevant d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductaseconjo­intement à des dérivés de l’acide fibrique, dont le gemfibrozil, laciclosporine, l’acide nicotinique, les antifongiques azolés, les inhibiteursde protéases et les antibiotiques macrolides.

Le gemfibrozil augmente le risque de myopathie lorsqu’il est associé aveccertains inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. Par conséquent, l’associationde rosuvastatine et gemfibrozil n’est pas recommandée. Le bénéficecomplé­mentaire obtenu sur les paramètres lipidiques en associant larosuvastatine avec des fibrates ou de la niacine doit être pesé avec prudencepar rapport aux risques potentiels de telles associations.

SUVREZA ne doit pas être utilisé chez des patients présentant uneaffection aiguë grave suggérant une myopathie ou prédisposant audéveloppement d’une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (parex. sepsis, hypotension, intervention chirurgicale majeure, traumatisme,trou­bles métaboliques, endocriniens et électrolytiques sévères, ou crisesconvulsives non contrôlées).

Dans des essais contrôlés de co-administration chez des patients recevantde l’ézétimibe avec une statine, des élévations consécutives des taux detransaminases (≥ 3 fois LSN) ont été observées.

Il est recommandé de réaliser des tests de la fonction hépatique avantl’initiation du traitement et 3 mois après celle-ci. La rosuvastatine doitêtre interrompue ou la dose doit être réduite si le taux de transaminases­sériques est supérieur à 3 fois la LSN.

Chez les patients présentant une hypercholesté­rolémie secondaire causéepar une hypothyroïdie ou un syndrome néphrotique, la maladie sous-jacente doitêtre traitée avant l’initiation du traitement par rosuvastatine.

En raison des effets inconnus d’une exposition accrue à l’ézétimibechez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère,SUVREZA n’est pas recommandé chez ces patients (voir rubrique 5.2).

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA reductase, la rosuvastatinedoit être utilisée avec précaution chez les patients qui consomment desquantités excessives d'alcool et/ou ont des antécédents d'affectionhé­patique.

Une protéinurie, détectée à l’aide de bandelettes urinaires etprincipalement d’origine tubulaire, a été observée chez des patientstraités par des doses élevées de rosuvastatine, en particulier avec la dosede 40 mg ; elle était transitoire ou intermittente dans la plupart des cas. Laprotéinurie ne s’est pas avérée prédictive d’une affection rénaleaiguë ou évolutive (voir rubrique 4.8).

Certaines données suggèrent que les médicaments de la classe des statinespeuvent entraîner une augmentation de la glycémie et peuvent provoquer, chezcertains patients à haut risque de développer un diabète, un niveaud’hyper­glycémie pour lequel les soins antidiabétiques d’usage sontadaptés.

Toutefois, ce risque est pondéré par la réduction du risque vasculaireavec les statines et, par conséquent, il ne doit pas constituer une raisond’arrêter le traitement par statine. Les patients à risque (glycémie àjeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, taux élevés detriglycérides, hypertension) doivent être surveillés à la fois sur le planclinique et sur le plan biochimique, conformément aux recommandation­snationales.

Dans l’étude JUPITER, la fréquence globale rapportée de diabète sucréétait de 2,8 % sous rosuvastatine et de 2,3 % sous placebo, principalementchez les patients dont la glycémie à jeun était comprise entre 5,6 et6,9 mmol/L.

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportésavec certaines statines, en particulier dans le cadre de traitement à longterme (voir rubrique 4.8). Le tableau clinique peut comprendre dyspnée, touxnon productive et altération de l’état général (fatigue, perte de poids etfièvre). En cas de suspicion de développement d’une pneumopathiein­terstitielle, le traitement par statine doit être interrompu.

Effets indésirables cutanés sévères

Des effets indésirables cutanés sévères, y compris un syndrome deStevens-Johnson (SSJ) et un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), pouvant engager le pronosticvital ou être fatals, ont été rapportés avec la rosuvastatine. Au moment dela prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômesde réactions cutanées sévères, puis être étroitement surveillés. En casd’apparition de signes et symptômes évocateurs d’une telle réaction, letraitement par SUVREZA doit être interrompu immédiatement et un traitementalter­natif doit être envisagé.

Si le patient a développé une réaction grave telle qu’un SSJ ou un DRESSlors de l’utilisation de SUVREZA, le traitement par SUVREZA ne doit en aucuncas être réinstauré chez ce patient.

Une augmentation de l’exposition systémique à la rosuvastatine a étéobservée chez des sujets recevant de la rosuvastatine de façon concomitanteavec divers inhibiteurs de protéases associés à du ritonavir. Lors del’initiation et de l’augmentation des doses de rosuvastatine chez despatients traités par inhibiteurs de protéases, il faut tenir compte à la foisdu bénéfice hypolipidémiant lié à l’utilisation de SUVREZA chez despatients atteints du VIH recevant des inhibiteurs de protéases et del’augmentation possible des concentrations plasmatiques de la rosuvastatine­.L’utilisation concomitante avec certains inhibiteurs de protéases n’est pasrecommandée sauf si la dose de rosuvastatine est ajustée (voir rubriques4.2 et 4­.5).

La sécurité et l’efficacité de l’ézétimibe administré avec desfibrates n’ont pas été établies (voir ci-dessus et rubriques4.3 et 4­.5).

En cas de suspicion de lithiase biliaire chez un patient recevant SUVREZA etdu fénofibrate, il est indiqué de procéder à des examens de la vésiculebiliaire et ce traitement doit être interrompu (voir rubriques4.5 et 4­.8).

Si SUVREZA est associé à la warfarine, un autre anticoagulant coumariniqueou de la fluindione, l’INR (International Normalised Ratio) doit êtresurveillé de manière appropriée (voir rubrique 4.5).

SUVREZA ne doit pas être co-administré avec des formes systémiquesd’acide fusidique ni dans les 7 jours suivant l’arrêt d’un traitementpar acide fusidique. Chez les patients pour lesquels l’utilisation d’acidefusidique systémique est considérée comme essentielle, le traitement parstatine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par acidefusidique. Des cas de rhabdomyolyse (incluant des cas fatals) ont étérapportés chez des patients recevant une association d’acide fusidique et destatines (voir rubrique 4.5). Les patients doivent recevoir la consigne deconsulter immédiatement un médecin s’ils présentent tout symptôme defaiblesse, douleur ou sensibilité musculaires.

Le traitement par statine peut être réinstauré sept jours après ladernière dose d’acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles, où une utilisation prolongéed’acide fusidique systémique est nécessaire, par ex. pour le traitementd’in­fections sévères, la nécessité d’une co-administration de SUVREZA etd’acide fusidique ne doit être envisagée qu’au cas par cas et sousétroite surveillance médicale.

Les études de pharmacocinétique montrent une augmentation de l’expositionà la rosuvastatine chez les sujets asiatiques par rapport aux sujets caucasiens(voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

SUVREZA n’est pas recommandé pour une utilisation chez les enfants etadolescents âgés de moins de 18 ans en raison de données insuffisantes­concernant la sécurité et l’efficacité.

SUVREZA contient du lactose monohydraté et du sodium

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Ciclosporine

L’administration concomitante de SUVREZA avec la ciclosporine estcontre-indiquée à cause de la rosuvastatine (voir rubrique 4.3). Lors d’untraitement concomitant par rosuvastatine et ciclosporine, les valeurs del’aire sous la courbe (ASC) de la rosuvastatine étaient en moyenne 7 foisplus élevées que celles observées chez des volontaires sains (voir Tableau1). L’administration concomitante n’a pas affecté les concentration­splasmatiques de la ciclosporine.

Dans une étude menée chez huit patients transplantés rénaux dont laclairance de la créatinine était > 50 ml/min et recevant une dose stablede ciclosporine, une dose unique de 10 mg d’ézétimibe a entraîné uneaugmentation de 3,4 fois (de 2,3 à 7,9 fois) de l’ASC moyenne del’ézétimibe total par rapport à une population de volontaires sainsrecevant l’ézétimibe en monothérapie dans une autre étude (n = 17). Dansune étude distincte, chez un patient transplanté rénal qui présentait uneinsuffisance rénale sévère et recevait de la ciclosporine et plusieurs autrestraitements, l’exposition à l’ézétimibe total était 12 fois supérieureà celle des témoins qui recevaient de l’ézétimibe en monothérapie. Dansune étude en cross-over en deux phases menée chez douze sujets sains,l’adminis­tration quotidienne de 20 mg d’ézétimibe pendant 8 jours avecune dose unique de 100 mg de ciclosporine au jour 7 a entraîné uneaugmentation moyenne de 15 % de l’ASC de la ciclosporine (allant d’uneréduction de 10 % à une augmentation de 51 %) par rapport à une dose uniquede 100 mg de ciclosporine en monothérapie. Aucune étude contrôlée n’aété réalisée sur l’effet de l’ézétimibe en co-administration, surl’exposition à la ciclosporine chez des patients transplantés rénaux.

Fibrates et autres agents hypolipidémiants

Chez des patients recevant du fénofibrate et de l’ézétimibe, lesmédecins doivent être conscients du risque de lithiase biliaire etd’affection de la vésicule biliaire (voir rubriques 4.4 et 4.8).

En cas de suspicion de lithiase biliaire chez un patient recevant del’ézétimibe et du fénofibrate, il est indiqué de procéder à des examensde la vésicule biliaire et ce traitement doit être interrompu (voirrubrique 4.8).

L’administration concomitante de fénofibrate ou de gemfibrozil aentraîné une augmentation modeste des concentrations de l’ézétimibe total(multipli­cation par environ 1,5 et 1,7 respective­ment).

La co-administration d’ézétimibe avec d’autres fibrates n’a pas étéétudiée.

Les fibrates peuvent augmenter l’excrétion de cholestérol dans la bileconduisant à une lithiase biliaire. Dans les études effectuées chezl’animal, l’ézétimibe a parfois augmenté le taux de cholestérol dans lavésicule biliaire, mais pas chez toutes les espèces (voir rubrique 5.3). Unrisque lithogène associé à l’utilisation d’ézétimibe à des dosesthérapeutiques ne peut pas être exclu.

L’utilisation concomitante de rosuvastatine et de gemfibrozil a entraînéune multiplication par deux des valeurs de la Cmax et de l’ASC de larosuvastatine (voir rubrique 4.4).

Sur la base de données provenant d’études d’interaction spécifiques,aucune interaction pharmacocinétique pertinente avec le fénofibrate n’estattendue ; toutefois, une interaction pharmacodynamique pourrait se produire. Legemfibrozil, le fénofibrate, d’autres fibrates et des doseshypolipi­démiantes (≥ 1 g/jour) de niacine (acide nicotinique) augmentent lerisque de myopathie lorsqu’ils sont administrés en association avec desinhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, probablement en raison de leur proprepotentiel à entraîner une myopathie lorsqu’administrés enmonothérapie.

Inhibiteurs de protéases

Même si le mécanisme exact de l’interaction est inconnu, l’utilisation­concomitante d’un inhibiteur de protéases peut augmenter fortementl’ex­position à la rosuvastatine (voir Tableau 1). Dans une étude depharmacociné­tique, la co-administration de 10 mg de rosuvastatine et d’unecombinaison de deux inhibiteurs de protéases (atazanavir 300 mg/ritonavir100 mg) chez des volontaires sains a été associée à une multiplication desvaleurs de l’ASC et de la Cmax de la rosuvastatine par environ trois et septrespectivement. L’utilisation concomitante de la rosuvastatine et de certainescombi­naisons d’inhibiteurs de protéases peut être envisagée après avoirétudié attentivement l’ajustement de la posologie de la rosuvastatine enfonction de l’augmentation attendue de l’exposition à la rosuvastatine(voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5 Tableau 1).

Inhibiteurs des transporteurs protéiques

La rosuvastatine est un substrat de certains transporteurs protéiques, dontle transporteur hépatocytaire d’influx OATP1B1 et le transporteur d’effluxBCRP. L’administration concomitante de rosuvastatine avec des médicaments quisont des inhibiteurs de ces transporteurs protéiques peut entraîner uneaugmentation des concentrations plasmatiques de la rosuvastatine et uneaugmentation du risque de myopathie (voir rubriques 4.2, 4.4 et4.5 Table­au 1).

Acide fusidique

Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, peut être augmenté parl’administration concomitante d’acide fusidique et de statines. Lemécanisme de cette interaction (qu’il soit pharmacodynami­que,pharmacoci­nétique ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse(in­cluant des cas fatals) ont été rapportés chez des patients recevant cetteassociation.

Si le traitement par acide fusidique systémique est nécessaire, letraitement par rosuvastatine doit être interrompu pendant toute la durée dutraitement par acide fusidique. Voir également la rubrique 4.4.

Enzymes du cytochrome P450

Les résultats provenant d’études in vitro et in vivo montrent que larosuvastatine n’est ni un inhibiteur ni un inducteur des isoenzymes ducytochrome P450. En outre, la rosuvastatine est un substrat mineur de cesisoenzymes. Par conséquent, aucune interaction médicamenteuse résultant dumétabolisme médié par le cytochrome P450 n’est attendue. Aucune interactionper­tinente sur le plan clinique n’a été observée entre la rosuvastatine etle fluconazole (un inhibiteur du CYP2C9 et du CYP3A4) ou le kétoconazole (uninhibiteur du CYP2A6 et du CYP3A4).

Dans des études précliniques, il a été démontré que l’ézétimiben’induit pas les enzymes du cytochrome P450 métabolisant le médicament.Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a étéobservée entre l’ézétimibe et des médicaments connus pour êtremétabolisés par les cytochromes P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 et 3A4 ou laN-acétyltransférase.

Antiacides

L’administration concomitante d’antiacides a réduit le tauxd’absorption de l’ézétimibe mais n’a pas eu d’effet sur labiodisponibilité de l’ézétimibe. Cette réduction du taux d’absorptionn’est pas considérée comme cliniquement significative.

L’administration simultanée de rosuvastatine avec une suspension antiacidecontenant de l’hydroxyde d’aluminium et de magnésium a entraîné uneréduction de la concentration plasmatique de la rosuvastatine d’environ50 %. Cet effet a été atténué lorsque l’antiacide a été administré2 heures après la rosuvastatine. La pertinence clinique de cette interactionn’a pas été étudiée.

Cholestyramine

L’administration concomitante de cholestyramine a réduit d’environ 55 %l’ASC moyenne de l’ézétimibe total (ézétimibe + glucuronided’é­zétimibe). La réduction cumulée attendue du LDL-C (Low DensityLipoprotein-Cholesterol)) liée à l’association d’ézétimibe à lacholestyramine, pourrait être diminuée par cette interaction (voirrubrique 4.2).

Anticoagulants, antivitamines K

L’administration concomitante d’ézétimibe (10 mg une fois par jour)n’a pas eu d’effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine nisur le temps de prothrombine dans une étude menée chez 12 sujets adultessains de sexe masculin. Cependant, depuis la mise sur le marché, des casd’augmentation du rapport international normalisé (INR) ont été rapportéschez des patients ayant reçu de l’ézétimibe en plus de la warfarine ou dela fluindione. Si SUVREZA est associé à la warfarine, un autre anticoagulantcou­marinique ou de la fluindione, l’INR doit être surveillé de manièreappropriée (voir rubrique 4.4).

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, l’initiationdu traitement ou l’augmentation de la posologie de la rosuvastatine chez despatients traités de façon concomitante par des antivitamines K (par ex. lawarfarine ou un autre anticoagulant coumarinique) peut entraîner uneaugmentation de l’INR. L’interruption ou la réduction de la posologie de larosuvastatine peut entraîner une réduction de l’INR. Dans de tels cas, ilest souhaitable de mettre en place une surveillance appropriée de l’INR.

Erythromycine

L’utilisation concomitante de rosuvastatine et d’érythromycine aentraîné une réduction de 20 % de l’ASC(0-t) et une réduction de 30 % dela Cmax de la rosuvastatine. Cette interaction peut être causée parl’augmentation de la motilité intestinale provoquée parl’érythromycine.

Contraceptif oral/traitement hormonal substitutif (THS)

L’utilisation concomitante de rosuvastatine et d’un contraceptif oral aentraîné une augmentation de l’ASC de l’éthinylestradiol et du norgestrelde 26 % et 34 % respectivement. Cette augmentation des taux plasmatiques doitêtre prise en compte lors de la sélection des doses de contraceptif oral.Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les femmes prenantsimulta­nément de la rosuvastatine et un THS ; par conséquent, un effetsimilaire ne peut être exclu. Cependant, l’association a été largementutilisée chez les femmes au cours d’essais cliniques et a été bientolérée.

Dans des études cliniques d’interaction, l’ézétimibe n’a pas eud’effet sur la pharmacocinétique des contraceptifs oraux (éthinylestradiolet lévonorgestrel).

Autres médicaments

Selon les données provenant d’études spécifiques d’interaction avec larosuvastatine, aucune interaction pertinente sur le plan clinique n’estanticipée avec la digoxine. Dans des études cliniques d’interaction,l’é­zétimibe n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique de la dapsone,du dextrométhorphane, de la digoxine, du glipizide, du tolbutamide ou dumidazolam en co-administration. La cimétidine co-administrée avec del’ézétimibe n’a pas eu d’effet sur la biodisponibilité del’ézétimibe.

Ezétimibe/rosu­vastatine

Chez les sujets présentant une hypercholesté­rolémie, l’administrati­onconcomitante de 10 mg de rosuvastatine et de 10 mg d’ézétimibe aentraîné une augmentation de 1,2 fois l‘ASC de la rosuvastatine (Tableau1). Une interaction pharmacodynamique, en termes d’effets indésirables, entrela rosuvastatine et l’ézétimibe ne peut être exclue (voirrubrique 4.4).

Lorsqu’il est nécessaire de co-administrer la rosuvastatine avecd’autres médicaments connus pour augmenter l’exposition à larosuvastatine, la posologie doit être ajustée. La dose journalière maximaledoit être ajustée afin que l’exposition attendue à la rosuvastatine nedépasse pas celle d’une dose journalière de 40 mg de rosuvastatine sansinteraction médicamenteuse ; par exemple, une dose de 20 mg de rosuvastatineavec du gemfibrozil (augmentation de 1,9 fois), et une dose de 10 mg derosuvastatine avec l’association ritonavir/ata­zanavir (augmentation de3,1 fois).

Tableau 1 : Effet de l‘administration concomitante de médicaments surl’exposition à la rosuvastatine (ASC ; par ordre décroissant de variation)observé dans des essais cliniques publiés

* Les données présentées en multiples de (ou x-fois) représentent lerapport entre la co-administration des deux produits et la rosuvastatine enmonothérapie. Les données présentées en % représentent la différencerelative en % par rapport à la rosuvastatine en monothérapie.

L’augmentation est indiquée par « ↑ », aucun changement par « ↔ »,la réduction par « ↓ ».

** Plusieurs études d’interaction ont été réalisées avec différentespo­sologies de la rosuvastatine ; le tableau indique le rapport le plussignificatif.

1×/j = une fois par jour ; 2×/j = deux fois par jour ; 3×/j = trois foispar jour ; 4×/j = quatre fois par jour

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

SUVREZA est contre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement (voirrubrique 4.3). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser unecontraception efficace.

Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’utilisation­d’ézétimibe pendant la grossesse. Les études effectuées chez l’animalsur l’utilisation d’ézétimibe en monothérapie n’ont pas mis enévidence d’effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, ledéveloppement embryofœtal, la naissance ou le développement postnatal (voirrubrique 5.3).

Etant donné que le cholestérol et d’autres produits de la biosynthèse ducholestérol sont essentiels au développement du fœtus, le risque potentiellié à l’inhibition de l’HMG-CoA réductase l’emporte sur le bénéficeattendu du traitement pendant la grossesse. Les études effectuées chezl’animal ont mis en évidence de façon limitée une toxicité sur lareproduction (voir rubrique 5.3). Si une patiente débute une grossesse durantl’utilisation de SUVREZA, le traitement doit être immédiatementin­terrompu.

Les études effectuées chez le rat ont montré que l’ézétimibe estexcrété dans le lait maternel. On ne sait pas si l’ézétimibe est excrétédans le lait maternel chez la femme.

Chez le rat, la rosuvastatine est excrétée dans le lait maternel. Iln’existe pas de données sur l’excrétion dans le lait maternel chez lafemme (voir rubrique 4.3).

Il n’existe aucune donnée d’essai clinique disponible sur les effets del’ézétimibe ou de la rosuvastatine sur la fertilité humaine.L’ézétimibe n’a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles oufemelles ; la rosuvastatine à des doses élevées a montré une toxicitétesti­culaire chez les singes et les chiens (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n’a été réalisée concernant les effets sur l’aptitudeà conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, lors de laconduite de véhicules ou de l’utilisation de machines, il faut tenir comptedu fait que des vertiges ont été rapportés.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés précédemment avec l’un des composantsindi­viduels (ézétimibe ou rosuvastatine) peuvent constituer des effetsindésirables potentiels avec SUVREZA.

Dans des études cliniques dont la durée allait jusqu’à 112 semaines,l’é­zétimibe à 10 mg par jour a été administré en monothérapie chez2 396 patients, avec une statine chez 11 308 patients ou avec dufénofibrate chez 185 patients.

Les effets indésirables étaient généralement légers et transitoires.L’in­cidence globale des effets indésirables était similaire pourl’ézétimibe et le placebo. De même, le taux d’interruptions du traitementen raison d’effets indésirables était comparable entre l’ézétimibe et leplacebo.

Les événements indésirables observés avec la rosuvastatine sontgénéralement légers et transitoires. Dans les essais cliniques contrôlés,moins de 4 % des patients traités par rosuvastatine sont sortis d’étude enraison d’événements indésirables.

La fréquence de survenue des effets indésirables est classée comme suit :très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare(< 1/10 000) ; fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

1 La fréquence dépend de la présence ou non de facteurs de risque(glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, taux élevés detriglycérides, antécédents d’hypertension) pour la rosuvastatine.

2 Profil d’effets indésirables pour la rosuvastatine basé sur lesdonnées provenant d’études cliniques et/ou de la vaste expérience depuis lamise sur le marché.

3 Ezétimibe en monothérapie. Les effets indésirables ont été observéschez des patients traités par ézétimibe (N = 2 396) et à une incidence plusélevée qu’avec le placebo (N = 1 159).

4 Ezétimibe co-administré avec une statine. Les effets indésirables ontété observés chez des patients traités par ézétimibe co-administré avecune statine (N = 11 308) et à une incidence plus élevée qu’avec la statineadministrée en monothérapie (N = 9 361).

5 Effets indésirables supplémentaires de l’ézétimibe, rapportés dansle cadre de l’expérience depuis la mise sur le marché (avec ou sansstatine).

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, l’incidencedes effets indésirables liés au médicament a tendance à être dosedépendante.

Une protéinurie, décelée à l’aide de bandelettes urinaires etprincipalement d’origine tubulaire, a été observée chez des patientstraités par rosuvastatine. Des variations dans les taux de protéines urinairesallant de l’absence ou de traces, à ++ ou au-delà, ont été observées chez< 1 % des patients à un moment donné durant le traitement aux doses de10 et 20 mg, et chez environ 3 % des patients traités à la dose de 40 mg.Une augmentation mineure de la variation (de l’absence ou de traces à +) aété observée avec la dose de 20 mg. Dans la plupart des cas, la protéinuriediminue ou disparaît spontanément alors que le traitement est poursuivi.L’examen des données provenant des essais cliniques et de l’expériencedepuis la mise sur le marché jusqu’à ce jour n’a pas mis en évidence delien de causalité entre la protéinurie et une affection rénale aiguë ouévolutive.

Des cas d’hématurie ont été observés chez des patients traités parrosuvastatine et les données provenant des essais cliniques montrent que letaux de survenue est faible.

Des effets musculo-squelettiques, tels que myalgies, myopathie (dont myosite)et rarement rhabdomyolyse avec et sans insuffisance rénale aiguë ont étérapportés chez des patients traités par rosuvastatine à toutes les doses, eten particulier aux doses > 20 mg.

Une augmentation dose-dépendante des taux de CK a été observée chez despatients prenant de la rosuvastatine ; la majorité des cas étaient légers,asympto­matiques et transitoires. En cas de taux de CK élevés (> 5 foisLSN), le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.4).

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, une augmentationdose-dépendante des transaminases a été observée chez un petit nombre depatients prenant de la rosuvastatine ; la majorité des cas étaient légers,asympto­matiques et transitoires.

· Dysfonction sexuelle ;

· Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier dans lecadre de traitements à long terme (voir rubrique 4.4).

Dans les essais cliniques contrôlés en monothérapie, l’incidence desélévations cliniquement significatives des taux de transaminases sériques(ALAT et/ou ASAT ≥ 3 fois LSN, consécutivement) était similaire entrel’ézétimibe (0,5 %) et le placebo (0,3 %). Dans les essais portant sur laco-administration, l’incidence était de 1,3 % pour les patients traités parézétimibe co-administré avec une statine et de 0,4 % pour les patientstraités par une statine en monothérapie. Ces élévations étaientgénéralement asymptomatiques, non associées à une cholestase, et les valeursrevenaient aux valeurs de référence après l’interruption du traitement ousans interruption du traitement (voir rubrique 4.4).

Dans les essais cliniques, des taux de CPK > 10 fois LSN ont étérapportés chez 4 des 1 674 patients (0,2 %) qui avaient reçu del’ézétimibe en monothérapie versus 1 des 786 patients (0,1 %) quiavaient reçu un placebo, et chez 1 des 917 patients (0,1 %) qui avaientreçu de l’ézétimibe co-administré avec une statine versus 4 des929 patients (0,4 %) qui avaient reçu une statine en monothérapie. Il n’ya pas eu d’augmentation des cas de myopathie ou de rhabdomyolyse associée àl’ézétimibe par rapport au groupe contrôle correspondant (placebo oustatine en monothérapie) (voir rubrique 4.4).

La sécurité d’emploi et l’efficacité de SUVREZA chez les enfantsâgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies (voirrubrique 5.1).

Rosuvastatine : des élévations du taux de créatine kinase > 10 foisLSN et des symptômes musculaires après un exercice physique ou une activitéphysique accrue ont été observées plus fréquemment dans un essai clinique de52 semaines chez les enfants et adolescents, comparativement à des adultes.Par ailleurs, le profil de sécurité de la rosuvastatine chez les enfants etles adolescents était similaire à celui des adultes.

Ezétimibe : Dans une étude menée chez des patients pédiatriques (âgésde 6 à 10 ans) atteints d’hypercholes­térolémie familiale hétérozygoteou non familiale (n = 138), des élévations des taux d’ALAT et/ou ASAT (≥3 fois LSN, consécutivement) ont été observées chez 1,1 % (1 patient) despatients sous ézétimibe comparativement à 0 % dans le groupe placebo. Iln’y a pas eu d’élévation des taux de CPK (≥ 10 fois LSN). Aucun cas demyopathie n’a été rapporté.

Dans une étude distincte menée chez des adolescents (âgés de 10 à17 ans) atteints d’hypercholes­térolémie familiale hétérozygote (n =248), des élévations des taux d’ALAT et/ou ASAT (≥ 3 fois LSN,consécuti­vement) ont été observées chez 3 % (4 patients) des patients sousézétimibe/sim­vastatine comparativement à 2 % (2 patients) dans le groupesous simvastatine en monothérapie ; ces chiffres étaient respectivement de2 % (2 patients) et 0 % en ce qui concerne les élévations des taux de CPK(≥ 10 fois LSN). Aucun cas de myopathie n’a été rapporté.

Ces essais n’étaient pas adaptés pour comparer les effets indésirablesrares liés au médicament.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, il convient de mettre en place des mesuressympto­matiques et de soutien.

Dans les études cliniques, l’administration d’ézétimibe à la dose de50 mg/jour chez 15 sujets sains sur une période allant jusqu’à 14 jours,ou à la dose de 40 mg/jour chez 18 patients atteintsd’hyper­cholestérolémie primaire sur une période allant jusqu’à56 jours, a généralement été bien tolérée. Chez l’animal, aucunetoxicité n’a été observée après l’administration de doses uniques parvoie orale de 5 000 mg/kg d’ézétimibe chez le rat et la souris et de3 000 mg/kg chez le chien.

Quelques cas de surdosage ont été rapportés avec l’ézétimibe ; laplupart n’a pas été associée à des effets indésirables. Les effetsindésirables rapportés n’ont pas été graves.

La fonction hépatique et les taux de CK doivent être surveillés. Il estpeu probable que l’hémodialyse apporte un bénéfice.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase enassociation avec d’autres modificateurs des lipides, rosuvastatine etézétimibe, code ATC : C10BA06.

Le cholestérol plasmatique est dérivé de l’absorption intestinale et dela synthèse endogène. SUVREZA contient de l’ézétimibe et de larosuvastatine, deux composés hypolipidémiants dont les mécanismes d’actionsont complémentaires. SUVREZA réduit les taux élevés de cholestérol total(CT), de LDL-C, d’apolipoprotéine B (Apo B), de triglycérides (TG) et denon-HDL-C (cholestérol non à lipoprotéines de haute densité), et augmente letaux de HDL-C (cholestérol à lipoprotéines de haute densité) grâce à ladouble inhibition de l’absorption et de la synthèse du cholestérol.

L’ézétimibe inhibe l’absorption intestinale du cholestérol et desphytostérols apparentés. L’ézétimibe est actif par voie orale et possèdeun mécanisme d’action qui diffère de celui des autres classes de composéshypocho­lestérolémian­ts (par ex. statines, chélateurs des acides biliaires[résines], dérivés de l’acide fibrique et stanols végétaux). La ciblemoléculaire de l’ézétimibe est le transporteur de stérols NPC1L1(Niemann-Pick C1-Like 1), qui est responsable de l’absorption intestinale ducholestérol et des phytostérols.

L’ézétimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de l’intestingrêle et inhibe l’absorption du cholestérol, entraînant une réduction dutransfert du cholestérol intestinal vers le foie ; les statines réduisent lasynthèse du cholestérol dans le foie et ensemble, ces mécanismes distinctspermettent une réduction complémentaire du cholestérol. Dans une étudeclinique de 2 semaines menée chez 18 patients atteintsd’hyper­cholestérolémi­e, l’ézétimibe a inhibé l’absorptionin­testinale du cholestérol de 54 % par rapport au placebo.

Une série d’études précliniques a été réalisée afin de déterminerla sélectivité de l’ézétimibe sur l’inhibition de l’absorption ducholestérol. L’ézétimibe a inhibé l’absorption du [14C]-cholestérolsans effet sur l’absorption des triglycérides, des acides gras, des acidesbiliaires, de la progestérone, de l’éthinylestradiol ou des vitamines A etD liposolubles.

Des études épidémiologiques ont établi que la morbidité et la mortalitécardi­ovasculaires variaient directement avec le taux de cholestérol total et deLDL-C, et inversement avec le taux de HDL-C.

Dans les études cliniques contrôlées, l’ézétimibe, que ce soit enmonothérapie ou en association avec une statine, a réduit de façonsignificative les taux de CT, LDL-C, Apo B et TG et a augmenté le taux de HDL-Cchez des patients atteints d’hypercholes­térolémie.

Hypercholesté­rolémie primaire

Dans une étude en double aveugle de 8 semaines, contrôlée par placebo,769 pa­tients atteints d’hypercholes­térolémie, recevant déjà une statineen monothérapie et n’atteignant pas le taux de LDL-C cible du programmenational américain d’éducation sur le cholestérol (National CholesterolEdu­cation Program, NCEP) (entre 2,6 et 4,1 mmol/L [entre 100 et 160 mg/dL],selon les caractéristiques initiales) ont été randomisés pour recevoir del’ézétimibe à 10 mg ou un placebo en plus de leur traitement en cours parstatine.

Chez les patients traités par statine et n’étant pas à l'objectif deLDL-C lors du bilan initial (env. 82 %), un nombre significativement plusélevé de patients randomisés dans le groupe ézétimibe a atteint le taux deLDL-C cible au moment de l’analyse des critères d’évaluation par rapportau groupe placebo, soit 72 % et 19 % respectivement. Les réductionscorres­pondantes du taux de LDL-C étaient significativement différentes (25 %pour l’ézétimibe versus 4 % pour le placebo). De plus, l’ézétimibe,ajouté au traitement en cours par statine, a réduit de façon significativeles taux de CT, d’Apo B et de TG, et augmenté le taux d’HDL-C,comparativement au placebo. L'association d'ézétimibe ou d'un placebo à untraitement par une statine a diminué le taux médian de protéine C-réactivede respectivement 10 % et 0 % par rapport à la valeur initiale.

Dans deux études de 12 semaines randomisées, en double aveugle,contrôlées versus placebo menées chez 1 719 patients atteintsd’hyper­cholestérolémie primaire, l’ézétimibe 10 mg a réduit defaçon significative les taux de CT (13 %), LDL-C (19 %), Apo B (14 %) et TG(8 %) et augmenté le taux de HDL-C (3 %) comparativement au placebo. De plus,l’ézétimibe n’a pas eu d’effet sur les concentrations plasmatiques devitamines liposolubles A, D et E, ni sur le temps de prothrombine et, commed’autres agents hypolipidémiants, n’a pas altéré la production deshormones corticosurréna­liennes.

La rosuvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l’HMG-CoAréductase, l’enzyme responsable du contrôle de la transformation de la3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur ducholestérol. Le principal site d’action de la rosuvastatine est le foie,l’organe cible pour la baisse des taux de cholestérol.

La rosuvastatine augmente le nombre de récepteurs hépatiques aux LDL à lasurface des cellules, augmentant ainsi la captation et le catabolisme des LDL,et inhibe la synthèse hépatique des VLDL, réduisant ainsi le nombre total departicules de VLDL et de LDL.

La rosuvastatine réduit les taux élevés de LDL-C, de CT et de TG etaugmente le taux de HDL-C. Elle abaisse également les taux d’Apo B, denon-HDL-C, de VLDL-C, de VLDL-TG et augmente le taux d’ApoA-I (voir Tableau2). La rosuvastatine diminue également les rapports LDL-C/HDL-C, CT/HDL-C,non-HDL-C/HDL-C et Apo B/ApoA-I.

Tableau 2 : Réponse en fonction de la dose chez les patients atteintsd’hyper­cholestérolémie primaire (de type IIa et IIb) (variation moyenneajustée en pourcentage par rapport à la valeur initiale)

Un effet thérapeutique est obtenu dans la semaine qui suit l’initiation dutraitement et 90 % de la réponse maximale est atteinte en 2 semaines. Laréponse maximale est généralement atteinte après 4 semaines et se maintientpar la suite.

La rosuvastatine est efficace chez les adultes atteintsd’hyper­cholestérolémi­e, avec et sans hypertriglycé­ridémie,indépen­damment de l’origine ethnique, du sexe et de l’âge, ainsi que dansdes populations particulières comme les diabétiques ou les patients atteintsd’hyper­cholestérolémie familiale.

Dans les données poolées de phase III, la rosuvastatine s’est montréeefficace dans le traitement de la majorité des patients ayant unehypercholes­térolémie de type IIa et IIb (taux initial moyen de LDL-Cd’environ 4,8 mmol/L) pour atteindre les taux cibles des recommandations dela Société Européenne sur l’Athérosclérose (EAS ; 1998) ; environ 80 %des patients traités à la dose de 10 mg ont atteint les taux cibles de LDL-Cde l’EAS (< 3 mmol/L).

Dans une étude de grande envergure, 435 patients ayant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote ont reçu de la rosuvastatineà des doses allant de 20 mg à 80 mg selon un schéma de titration forcée.Toutes les doses ont montré un effet bénéfique sur les paramètres lipidiqueset sur l’objectif cible du traitement. Après une titration de la posologiejusqu’à une dose quotidienne de 40 mg (12 semaines de traitement), le tauxde LDL-C a été réduit de 53 %. Trente-trois pourcent (33 %) des patientsont atteint les taux de LDL-C des recommandations de l’EAS (<3 mmol/L).

Dans un essai en ouvert avec titration forcée, 42 patients atteintsd’hyper­cholestérolémie familiale homozygote ont été évalués pour leurréponse à la rosuvastatine 20–40 mg. Dans la population globale, laréduction moyenne des taux de LDL-C était de 22 %.

L’association de rosuvastatine et ézétimibe 10 mg a entraîné desréductions plus importantes des taux de LDL-C et a permis à davantage depatients d’atteindre les valeurs cibles de LDL-C. Cela a été démontré dansune étude clinique menée chez 469 patients, qui ont été randomisés pourrecevoir de la rosuvastatine en monothérapie ou en association avec del’ézétimibe pendant 6 semaines.

L’association rosuvastatine/é­zétimibe a abaissé le taux de LDL-C defaçon significativement plus importante que la rosuvastatine (3,4mmol/L versus2,8mmol/L). Les autres composants du profil lipides/lipopro­téines ontégalement été significativement améliorés (p < 0,001) avecl’association rosuvastatine/é­zétimibe. Les deux traitements ont étégénéralement bien tolérés.

Un autre essai clinique de 6 semaines, randomisé, en double aveugle, engroupes parallèles, a évalué la sécurité et l’efficacité de l’ajoutd’ézétimibe (10 mg) à une dose fixe de rosuvastatine versus uneaugmentation de la posologie de la rosuvastatine de 5 à 10 mg ou de 10 à20 mg.

La population de l’étude comprenait 440 sujets à risque modérémentéle­vé/élevé de maladie coronarienne et présentant des taux de LDL-C plusélevés que ceux établis dans les recommandations du National CholesterolEdu­cation Program Adult Treatment Panel III (< 100 mg/dL pour les sujets àrisque modérément élevé/élevé sans maladie vasculaire athéroscléreuse ou< 70 mg/dL pour les sujets à risque élevé présentant une maladievasculaire athéroscléreuse). Les données poolées ont démontré quel’ézétimibe ajouté à la dose fixe de rosuvastatine 5 mg ou 10 mg aréduit le taux de LDL-C de 21 %. Par opposition, le doublement de la dose derosuvastatine, à 10 mg ou 20 mg, a réduit le taux de LDL-C de 5,7 %.Individu­ellement, l’association ézétimibe + rosuvastatine 5 mg a réduit letaux de LDL-C de façon plus importante que la rosuvastatine 10 mg, etl’association ézétimibe + rosuvastatine 10 mg a réduit le taux de LDL-C defaçon plus importante que la rosuvastatine 20 mg. Comparativement àl’augmentation de la posologie de rosuvastatine, l’ajout d’ézétimibe aété significativement plus efficace pour l’atteinte des taux de LDL-C <70 ou < 100 mg/dL, et < 70 mg/dL chez tous les sujets, et a entraînédes réductions significativement plus importantes des taux de CT, non-HDL-C etApo B ainsi que des effets similaires sur les autres paramètres lipidiques. Enconclusion, par rapport au doublement de la dose de rosuvastatine, l’ajoutd’ézétimibe 10 mg à une dose fixe de rosuvastatine 5 mg ou 10 mg aentraîné des améliorations plus importantes pour de nombreux paramètreslipi­diques.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec SUVREZAdans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement del’hypercholes­térolémie (voir rubrique 4.2 pour les informationscon­cernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Il n’y a pas d’interaction pharmacocinétique substantielle entre lesdeux composants de cette préparation à dose fixe.

Les valeurs moyennes de l’Aire Sous la Courbe (ASC) et de la Cmax pourl’ézétimibe et la rosuvastatine totales n’étaient pas différentes entreles groupes monothérapie et association rosuvastatine 10 mg et ézétimibe10 mg.

Ezétimibe

Après administration par voie orale, l’ézétimibe est rapidement absorbéet largement conjugué à un glucuronide phénolique pharmacologiquement actif(glucuronide d’ézétimibe). Les concentrations plasmatiques maximalesmoyennes (Cmax) sont atteintes après 1 à 2 heures pour le glucuronided’é­zétimibe et après 4 à 12 heures pour l’ézétimibe. Labiodisponibilité absolue de l’ézétimibe ne peut pas être déterminée carle composant est pratiquement insoluble dans un milieu aqueux injectable.

L’administration concomitante de nourriture (repas riche en matièresgrasses ou sans matières grasses) n’a pas eu d’effet sur labiodisponibilité orale de l’ézétimibe lors d’une administration sousforme de comprimés d’ézétimibe à 10 mg. L’ézétimibe peut êtreadministré avec ou sans nourriture.

Rosuvastatine

Les concentrations plasmatiques maximales de rosuvastatine sont atteintesenviron 5 heures après l’administration par voie orale. La biodisponibili­téabsolue est d’environ 20 %.

Ezétimibe

La liaison aux protéines plasmatiques humaines est de 99,7 % pourl’ézétimibe et de 88 à 92 % pour le glucuronide d’ézétimibe.

Rosuvastatine

La rosuvastatine est majoritairement captée par le foie, qui est le siteprincipal de la synthèse du cholestérol et de la clairance du LDL-C. Le volumede distribution de la rosuvastatine est d’environ 134 l. Environ 90 % de larosuvastatine est liée aux protéines plasmatiques, principalement àl’albumine.

Ezétimibe

L’ézétimibe est principalement métabolisé dans l’intestin grêle etle foie par glucuroconjugaison (réaction de phase II), suivie d’uneexcrétion biliaire. Un métabolisme oxydatif minimal (réaction de phase I) aété observé chez toutes les espèces évaluées. L’ézétimibe et leglucuronide d’ézétimibe sont les principaux produits dérivés dumédicament détectés dans le plasma, constituant respectivement environ 10 à20 % et 80 à 90 % de la quantité totale de médicament dans le plasma.L’ézétimibe et le glucuronide d’ézétimibe sont lentement éliminés duplasma avec des signes de recyclage entérohépatique significatif. La demi-viede l’ézétimibe et du glucuronide d’ézétimibe est d’environ22 heures.

Rosuvastatine

La rosuvastatine subit un métabolisme limité (environ 10 %). Des étudesportant sur le métabolisme in vitro ayant utilisé des hépatocytes humainsindiquent que la rosuvastatine est un mauvais substrat pour le métabolismebasé sur le cytochrome P450. Le CYP2C9 était la principale isoenzymeimpliquée et le 2C19, le 3A4 et le 2D6 étaient impliqués dans une moindremesure. Les principaux métabolites identifiés sont les métabolitesN-desméthyl et la forme lactone. Le métabolite N-desméthyl est environ 50 %moins actif que la rosuvastatine, tandis que la forme lactone est considéréecomme cliniquement inactive. La rosuvastatine est responsable de plus de 90 %de l’activité inhibitrice de l’HMG-CoA réductase circulante.

Ezétimibe

Après administration par voie orale de 14C-ézétimibe (20 mg) chezl’homme, l’ézétimibe total représentait environ 93 % de laradioactivité totale dans le plasma. Environ 78 % et 11 % de laradioactivité administrée étaient récupérés respectivement dans les selleset les urines, au cours d’une période de recueil de 10 jours. Après48 heures, il n’y avait plus de niveaux décelables de radioactivité dans leplasma.

Rosuvastatine

Environ 90 % de la dose de rosuvastatine est excrétée sous formeinchangée dans les selles (substance active absorbée et non absorbée) et lapartie restante est excrétée dans l’urine. Environ 5 % de la dose estexcrétée sous forme inchangée dans l’urine. La demi-vie d’élimination­plasmatique est d’environ 19 heures. La demi-vie d’élimination­n’augmente pas avec des doses plus élevées. La moyenne géométrique de laclairance plasmatique est d’environ 50 litres/heure (coefficient de variationde 21,7 %). Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, lepassage hépatique de la rosuvastatine implique le transporteur membranaireOATP-C. Ce transporteur est important dans l’élimination hépatique de larosuvastatine.

L’exposition systémique à la rosuvastatine augmente proportionnelle­mentà la dose. Les paramètres pharmacocinétiques demeurent inchangés aprèsadministra­tions quotidiennes répétées.

Insuffisance hépatique

Ezétimibe

Après une dose unique de 10 mg d’ézétimibe, l’ASC moyenne del’ézétimibe total était multipliée par 1,7 environ chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh de 5 ou6), par rapport aux sujets sains. Dans une étude à dose répétée pendant14 jours (10 mg par jour) menée chez des patients présentant uneinsuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh compris entre 7 et 9),l’ASC moyenne de l’ézétimibe total a été multipliée par 4 environ auJour 1 et au Jour 14, par rapport aux sujets sains. Aucun ajustementposo­logique n’est nécessaire pour les patients présentant une insuffisancehé­patique légère. En raison des effets inconnus de l’augmentation del’exposition à l’ézétimibe chez les patients présentant une insuffisancehé­patique modérée ou sévère (score de Child Pugh > 9), l’ézétimiben’est pas recommandé chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Rosuvastatine

Dans une étude menée chez des sujets présentant divers degrésd’insuf­fisance hépatique, aucune augmentation de l’exposition à larosuvastatine n’a été mise en évidence chez les sujets dont les scores deChild Pugh étaient égaux ou inférieurs à 7. Cependant, deux sujets dont lesscores de Child Pugh étaient de 8 et 9 ont montré une augmentation del’exposition systémique au moins 2 fois plus importante comparée aux sujetsdont les scores de Child Pugh étaient inférieurs. Il n’y a pasd’expérience chez des sujets dont les scores de Child Pugh sont supérieursà 9.

Insuffisance rénale

Ezétimibe

Après une dose unique de 10 mg d’ézétimibe administrée à des patientsatteints de néphropathie sévère (n = 8 ; ClCr moyenne ≤30 ml/min/1,73 m2), l’ASC moyenne de l’ézétimibe total était augmentéed’environ 1,5 fois par rapport aux sujets sains (n = 9). Ce résultat n’estpas considéré comme étant cliniquement significatif. Aucun ajustementposo­logique n’est nécessaire pour les patients insuffisants rénaux.

Dans cette étude, un patient supplémentaire (ayant subi une greffe de reinet recevant de nombreux traitements, dont la ciclosporine), a présenté uneexposition à l’ézétimibe total 12 fois supérieure.

Rosuvastatine

Dans une étude menée chez des sujets présentant divers degrésd’insuf­fisance rénale, une altération légère à modérée de la fonctionrénale n’a eu aucune influence sur la concentration plasmatique de larosuvastatine ou du métabolite N-desméthyl. Les sujets ayant une insuffisancerénale sévère (ClCr < 30 ml/min) ont présenté une augmentation 3 foissupérieure de la concentration plasmatique et une augmentation 9 foissupérieure de la concentration du métabolite N-desméthyl comparés auxvolontaires sains. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibrede la rosuvastatine chez des sujets hémodialysés étaient environ 50 % plusélevées que celles des volontaires sains.

Age et sexe

Ezétimibe

Les concentrations plasmatiques de l’ézétimibe total sont environ 2 foisplus élevées chez les personnes âgées (≥ 65 ans) que chez les sujetsjeunes (18 à 45 ans). La réduction du taux de LDL-C et le profil desécurité sont comparables chez les sujets âgés et les sujets jeunes traitéspar ézétimibe. Par conséquent, aucun ajustement posologique n’estnécessaire chez les personnes âgées.

Les concentrations plasmatiques de l’ézétimibe total sont légèrementplus élevées (d’environ 20 %) chez les femmes que chez les hommes. Laréduction du taux de LDL-C et le profil de sécurité sont comparables chez leshommes et les femmes traités par ézétimibe. Par conséquent, aucun ajustementposo­logique n’est nécessaire en fonction du sexe.

Rosuvastatine

Il n’y a pas eu d’effet cliniquement pertinent de l’âge ou du sexe surla pharmacocinétique de la rosuvastatine chez les adultes.

Population pédiatrique

Ezétimibe

Les propriétés pharmacocinétiques de l'ézétimibe sont similaires entreles enfants ≥ 6 ans et les adultes. Les données pharmacocinétiques dans lapopulation pédiatrique < 6 ans ne sont pas disponibles. L'expériencecli­nique chez les patients pédiatriques et chez l'adolescent comprend despatients atteints de HFHo, HFHe ou sitostérolémie.

Rosuvastatine

Deux études pharmacocinétiques avec la rosuvastatine (administrée sousforme de comprimés) chez des patients pédiatriques présentant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote âgés de 10 à 17 ans ou de6 à 17 ans (214 patients au total), ont montré que l'exposition chez lespatients pédiatriques semble comparable ou inférieure à celle des patientsadultes. L'exposition à la rosuvastatine était prévisible conformément à ladose et au temps sur une période de deux ans.

Origine ethnique

Rosuvastatine

Des études pharmacocinétiques montrent une multiplication par 2 environ del’ASC médiane et de la Cmax chez des sujets asiatiques (japonais, chinois,philippins, vietnamiens et coréens) par rapport aux sujets caucasiens. Lesindiens asiatiques présentent une multiplication par 1,3 environ de l’ASCmédiane et de la Cmax. Une analyse de pharmacocinétique de population n’arévélé aucune différence cliniquement pertinente entre les populationscau­casiennes et noires.

Polymorphismes génétiques

Rosuvastatine

La configuration des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, dont larosuvastatine, implique les transporteurs protéiques OATP1B1 et BCRP. Chez lespatients présentant des polymorphismes génétiques SLCO1B1 (OATP1B1) et/ouABCG2 (BCRP), il existe un risque d’augmentation de l’exposition à larosuvastatine. Les polymorphismes individuels de SLCO1B1 c.521CC et ABCG2c.421 AA sont associés à une exposition plus élevée à la rosuvastatine(ASC) par rapport aux génotypes SLCO1B1 c.521TT ou ABCG2 c.421CC. Cegénotypage spécifique n’est pas établi dans la pratique clinique, mais pourles patients connus pour présenter ces types de polymorphismes, une dosequotidienne plus faible de rosuvastatine est recommandée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études portant sur la co-administration d’ézétimibe avec desstatines, les effets toxiques observés étaient essentiellement ceuxtypiquement associés aux statines. Certains des effets toxiques étaient plusprononcés que ceux observés durant le traitement avec des statines seules.Ceci est attribué aux interactions pharmacocinétiques et pharmacodynami­quesdans le cadre du traitement en association. Aucune interaction de ce type nes’est produite dans les études cliniques. Des myopathies se sont produiteschez le rat uniquement lors d’expositions à des doses qui étaient plusieursfois supérieures à la dose thérapeutique chez l’homme (environ 20 fois leniveau de l’ASC des statines et 500 à 2 000 fois le niveau de l’ASC desmétabolites actifs).

La co-administration d’ézétimibe avec des statines n’a pas ététératogène chez le rat. Chez des lapines gravides, un petit nombred’anomalies squelettiques (vertèbres thoraciques et caudales fusionnées,nombre réduit de vertèbres caudales) a été observé.

Dans une série de tests in vivo et in vitro, l’ézétimibe, administréseul ou en association avec des statines, n’a montré aucun potentielgéno­toxique.

Les études chez l’animal sur la toxicité chronique de l’ézétimiben’ont identifié aucun organe cible pour les effets toxiques. Chez des chienstraités pendant quatre semaines par ézétimibe (≥ 0,03 mg/kg/jour), laconcentration de cholestérol dans la bile était multipliée par 2,5 à3,5. Tou­tefois, dans une étude d’un an sur des chiens recevant des dosesallant jusqu’à 300 mg/kg/jour, aucune augmentation de l’incidence delithiase biliaire ou d’autres effets hépatobiliaires n’a été observée.La portée de ces données chez l’homme est inconnue. Un risque lithogèneassocié à l’utilisation d’ézétimibe à des doses thérapeutiques ne peutpas être exclu.

Les résultats des tests de carcinogénicité à long terme réalisés surl’ézétimibe étaient négatifs.

L’ézétimibe n’a pas eu d’effet sur la fertilité des rats mâles oufemelles, il ne s’est pas montré tératogène chez le rat ou le lapin, etn’a pas affecté le développement prénatal ou postnatal. L’ézétimibe atraversé la barrière placentaire chez les rates et les lapines gravides ayantreçu des doses répétées de 1 000 mg/kg/jour.

Les données précliniques basées sur des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, génotoxicité et carcinogénicité n’ont pas misen évidence de risque particulier pour l’homme. Les tests spécifiques pourles effets sur l’hERG n’ont pas été évalués. Les effets indésirablesnon-observés dans les études cliniques, mais observés chez les animaux à desniveaux d’exposition similaires aux taux d’exposition cliniques sont lessuivants : dans des études de toxicité à doses répétées, des variationshis­topathologiqu­es hépatiques probablement dues à l’action pharmacologiquede la rosuvastatine ont été observées chez la souris, le rat et, dans unemoindre mesure, avec des effets au niveau de la vésicule biliaire chez lechien, mais pas chez le singe. En outre, une toxicité testiculaire a étéobservée chez le singe et le chien à des doses plus élevées. Une toxicitésur la reproduction a été mise en évidence chez le rat, avec une réductionde la taille et du poids de la portée ainsi que du nombre de jeunes survivantsà des doses materno-toxiques, pour des expositions systémiques plusieurs foissupérieures aux niveaux d’exposition liés aux doses thérapeutiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Lactose monohydraté

Cellulose microcristalline

Laurilsulfate de sodium

Povidone

Silice colloïdale anhydre

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

Enrobage

Hypromellose

Macrogol

Dioxyde de titane (E171)

Talc

Oxyde de fer jaune (E172)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C, dans l’emballaged’o­rigine, à l’abri de la lumière et de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette (OPA/aluminium/PVC/a­luminium).

Boîte en carton contenant 10, 15, 30, 60, 90 ou 100 comprimés­pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 870 8 1 : Comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium) ; boîte de 10.

· 34009 301 870 9 8 : Comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium) ; boîte de 15.

· 34009 301 763 9 9 : Comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium) ; boîte de 30.

· 34009 550 678 1 8 : Comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium) ; boîte de 60.

· 34009 301 764 0 5 : Comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium) ; boîte de 90.

· 34009 550 678 2 5 : Comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium) ; boîte de 100.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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