TACROLIMUS EG 1 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TACROLIMUS EG 1 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Tacrolimus...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......1 mg

Pour une gélule.

Excipients à effet notoire : ce médicament contient 108,60 mg de lactoseanhydre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule, de couleur blanche, contenant une poudre blanche.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention du rejet du greffon chez les transplantés hépatiques, rénauxou cardiaques.

Traitement du rejet de l'allogreffe résistant à un traitement par d'autresmédicaments immunosuppresseurs.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par TACROLIMUS EG nécessite une surveillance étroite par unpersonnel médical disposant des compétences et des équipements nécessaires.Seuls les médecins habitués à manier les médicaments immunosuppresseurs etayant l'expérience de la prise en charge des patients transplantés sont àmême de prescrire ce médicament et d'instaurer les modifications du traitementimmu­nosuppresseur.

La substitution par inadvertance, involontaire ou en l'absence de contrôleentre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongéecontenant du tacrolimus, est risquée. Cela peut entraîner un rejet du greffonou une augmentation de la fréquence des effets indésirables, y comprissous-immunosuppression ou sur-immunosuppression, en raison de différencescli­niquement significatives en terme d'exposition systémique au tacrolimus. Lespatients doivent être maintenus sous une même formulation contenant dutacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant ; la formulationou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la surveillanceétroite d'un spécialiste en transplantation (voir rubriques 4.4 et 4.8).A la suite de la conversion à tout autre formulation, une surveillancet­hérapeutique médicamenteuse doit être effectuée et des ajustements deposologie instaurés afin d'assurer le maintien de l'exposition systémique autacrolimus.

Les recommandations posologiques initiales présentées ci-dessous ne sontdonnées qu'à titre indicatif. La posologie de TACROLIMUS EG doitessentiellement reposer sur l'évaluation clinique des signes de rejet et detolérance pour chaque patient, aidée par la surveillance des concentration­ssanguines (voir ci-dessous pour les recommandations des concentration­srésiduelles cibles sur sang total). En cas d'apparition de signes cliniques derejet, une modification du protocole immunosuppresseur doit êtreenvisagée.

Le tacrolimus peut être administré par voie intraveineuse ou par voieorale. En général, le traitement peut être débuté par voie orale ; sinécessaire, le contenu de la gélule peut être mélangé à de l'eau etadministré par sonde naso-gastrique.

TACROLIMUS EG est administré en règle générale en association avecd'autres immunosuppresseurs en période initiale postopératoire. La dose deTACROLIMUS EG peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi.

Prévention du rejet du greffon – Adultes

Le traitement par TACROLIMUS EG par voie orale débutera à0,10–0,20 mg/kg/jour, en deux prises séparées (par exemple le matin et lesoir). Le traitement doit débuter 12 heures environ après latransplantation.

Si l'état clinique du patient ne permet pas d'administrer la dose par voieorale, le médicament doit être administré par voie intraveineuse à la dosede 0,01–0,05 mg/kg/jour en perfusion continue sur 24 heures.

Prévention du rejet du greffon – Enfants

Une dose orale initiale de 0,30 mg/kg/jour sera administrée en deux prisesséparées (par exemple le matin et le soir). Si l'état clinique du patient nepermet pas une administration par voie orale, une dose intraveineuse initiale de0,05 mg/kg/jour sera administrée en perfusion continue sur 24 heures.

Adaptation posologique pendant la période post-transplantation chez lesadultes et les enfants

En général, la posologie du tacrolimus est réduite pendant la périodepost-transplantation. Il est possible dans certains cas d'arrêter les autrestraitements immunosuppresseurs concomitants et d'utiliser ainsi le tacrolimus enmonothérapie. L'amélioration de l'état du patient après la transplantationpeut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptationsul­térieures de la posologie.

Traitement du rejet – Adultes et enfants

L'augmentation de la posologie du tacrolimus, l'administration de dosessupplémen­taires de corticoïdes et l'introduction de cures brèves d'anticorpsmo­noclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes derejet. En cas d'apparition de signes de toxicité (par exemple en cas d'effetsindési­rables marqués – voir rubrique 4.8), il peut être nécessaire deréduire la dose de TACROLIMUS EG.

En cas de substitution par TACROLIMUS EG, le traitement doit débuter à ladose orale initiale recommandée pour l'immunosuppression primaire.

Pour plus d'informations sur la substitution de la ciclosporine parTACROLIMUS EG, se reporter ci-dessous au paragraphe « Adaptations de laposologie chez les populations particulières de patients ».

Prévention du rejet du greffon – Adultes

Le traitement par TACROLIMUS EG par voie orale débutera à0,20–0,30 mg/kg/jour, en deux prises séparées (par exemple le matin et lesoir). Le traitement doit débuter 24 heures après la transplantation.

Si l'état clinique du patient ne permet pas d'administrer la dose par voieorale, le médicament doit être administré par voie intraveineuse à la dosede 0,05–0,10 mg/kg/jour en perfusion continue sur 24 heures.

Prévention du rejet du greffon – Enfants

Une dose orale initiale de 0,30 mg/kg/jour sera administrée en deux prisesséparées (par exemple le matin et le soir). Si l'état clinique du patient nepermet pas une administration par voie orale, une dose intraveineuse initiale de0,075–0,100 mg/kg/jour sera administrée en perfusion continue sur24 heures.

Adaptation posologique pendant la période post-transplantation chez lesadultes et les enfants

En général, la posologie du tacrolimus est réduite pendant la périodepost-transplantation. Il est possible dans certains cas d'arrêter les autrestraitements immunosuppresseurs concomitants et d'utiliser ainsi un protocole debithérapie basé sur le tacrolimus. L'amélioration de l'état du patientaprès la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus etnécessiter des adaptations ultérieures de la posologie.

Traitement du rejet – Adultes et enfants

L'augmentation de la posologie de TACROLIMUS EG, l'administration de dosessupplémen­taires de corticoïdes et l'introduction de cures brèves d'anticorpsmo­noclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes derejet. En cas d'apparition de signes de toxicité (par exemple en cas d'effetsindési­rables marqués -voir rubrique 4.8), il peut être nécessaire deréduire la dose de TACROLIMUS EG.

En cas de substitution par TACROLIMUS EG, le traitement doit débuter à ladose orale initiale recommandée pour l'immunosuppression primaire.

Pour plus d'informations sur la substitution de la ciclosporine parTACROLIMUS EG, se reporter ci-dessous au paragraphe « Adaptations de laposologie chez les populations particulières de patients ».

Prévention du rejet du greffon – Adultes

TACROLIMUS EG peut être utilisé soit en association avec un traitementd'in­duction par des anticorps (permettant une administration retardée detacrolimus) soit sans traitement d'induction par des anticorps chez des patientsclini­quement stables.

Après traitement d'induction par des anticorps, le traitement par TACROLIMUSEG par voie orale débutera à la dose de 0,075 mg/kg/jour, administrée endeux prises séparées (par exemple le matin et le soir). Le traitement doitdébuter dans les 5 jours suivant la transplantation, dès que l'état dupatient est stabilisé. Si l'état clinique du patient ne permet pasd'administrer la dose par voie orale, le médicament doit être administré parvoie intraveineuse à la dose de 0,01 à 0,02 mg/kg/jour en perfusion continuesur 24 heures.

Une autre stratégie thérapeutique a été publiée dans laquelle letacrolimus par voie orale était administré dans les 12 heures suivant latransplantation. Cette approche était réservée aux patients ne présentantpas de dysfonctionnement d'organes (par exemple, insuffisance rénale). Dans cecas, une dose orale initiale de tacrolimus comprise entre 2 et 4 mg par jourétait administrée en association avec le mycophénolate mofétil et lescorticoïdes, ou en association avec le sirolimus et les corticoïdes.

Prévention du rejet du greffon – Enfants

Le tacrolimus a été utilisé avec et sans induction par anticorps chezl'enfant transplanté cardiaque.

Chez les patients n'ayant pas reçu de traitement d'induction par anticorps,si TACROLIMUS EG est administré initialement par voie intraveineuse, la doseinitiale recommandée est de 0,03–0,05 mg/kg/jour en perfusion continue sur24 heures, afin d'atteindre des concentrations résiduelles sanguines detacrolimus comprises entre 15–25 ng/ml. Le passage au traitement par voieorale doit débuter dès que l'état clinique du patient le permet. La premièredose du traitement oral doit être de 0,30 mg/kg/jour, en débutant 8 à12 heures après l'arrêt du traitement par voie intraveineuse.

Après traitement d'induction par des anticorps, si TACROLIMUS EG estadministré initialement par voie orale, la dose initiale recommandée est de0,10–0,30 mg/kg/jour, administrée en deux prises séparées (par exemple lematin et le soir).

Adaptation posologique pendant la période post-transplantation chez lesadultes et les enfants

En général, la posologie du tacrolimus est réduite pendant la périodepost-transplantation. L'amélioration de l'état du patient après latransplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiterdes adaptations ultérieures de la posologie.

Traitement du rejet – Adultes et enfants

L'augmentation de la posologie du tacrolimus, l'administration de dosessupplémen­taires de corticoïdes et l'introduction de cures brèves d'anticorpsmo­noclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodesde rejet.

Chez l'adulte, en cas de substitution par TACROLIMUS EG, une dose oraleinitiale de 0,15 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (parexemple le matin et le soir).

Chez l'enfant, en cas de substitution par TACROLIMUS EG, une dose oraleinitiale de 0,20–0,30 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées(par exemple le matin et le soir).

Pour plus d'informations sur la substitution de la ciclosporine parTACROLIMUS EG, se reporter ci-dessous au paragraphe « Adaptations de laposologie chez les populations particulières de patients ».

Les posologies recommandées en transplantations pulmonaire, pancréatique ouintestinale reposent sur des données limitées d'études cliniquespros­pectives. Le tacrolimus a été utilisé aux doses orales initiales de0,10–0,15 mg/kg/jour en transplantation pulmonaire, de 0,2 mg/kg/jour entransplantation pancréatique et de 0,3 mg/kg/jour en transplantati­onintestinale.

Insuffisants hépatiques

Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère de façon à maintenir lesconcentrations résiduelles sanguines dans les limites recommandées.

Insuffisants rénaux

Comme la pharmacocinétique du tacrolimus n'est pas affectée par la fonctionrénale, aucune adaptation de la posologie ne devrait être nécessaire.Ce­pendant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, il estrecommandé de surveiller étroitement la fonction rénale (notamment par desdosages de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et lasurveillance du débit urinaire).

Population pédiatrique

En général, les doses nécessaires chez l'enfant sont 1,5 à 2 fois plusélevées que chez l'adulte pour obtenir des concentrations sanguinessimi­laires.

Personnes âgées

Les données actuellement disponibles ne montrent pas la nécessitéd'adapter la posologie chez les personnes âgées.

Substitution de la ciclosporine

Une surveillance accrue est recommandée lors de la substitution d'unprotocole à base de ciclosporine par un protocole à base de tacrolimus (voirrubriques 4.4 et 4.5). Le traitement par TACROLIMUS EG doit être instauré entenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l'étatclinique du patient. L'administration de TACROLIMUS EG doit être différée encas de concentrations sanguines élevées de ciclosporine. En pratique, letraitement par le tacrolimus doit être instauré 12–24 heures après l'arrêtde la ciclosporine. La surveillance des concentrations sanguines de ciclosporinedoit se poursuivre après la substitution car la clairance de la ciclosporinepeut être modifiée.

La posologie doit être basée essentiellement sur l'évaluation clinique dessignes de rejet et de la tolérance pour chaque patient.

Afin d'aider à l'optimisation de la posologie, plusieurs techniquesd'im­munoanalyse sont disponibles pour déterminer les concentrations detacrolimus dans le sang total et parmi elles, la méthode enzymatiqued'im­munodosage semi-automatisée sur microparticules (MEIA). La comparaison desconcentrations décrites dans la littérature par rapport aux valeursindivi­duelles observées en pratique clinique doit être évaluée avec prudenceet en tenant compte de la méthode de dosage utilisée. Actuellement, enpratique clinique, le suivi des concentrations sur sang total est effectué pardes méthodes d'immunodosage.

Les concentrations résiduelles sur sang total de tacrolimus doivent êtresurveillées en période post-transplantation. En cas d'administration orale,les taux sanguins doivent donc être déterminés 12 heures environ aprèsl'adminis­tration de la dernière dose, et juste avant la dose suivante. Lapériodicité du suivi des concentrations doit être basée sur l'étatclinique. Etant donné la faible clairance de tacrolimus, les modifications desconcentrations sanguines peuvent n'apparaître que plusieurs jours après en casd'adaptation posologique. Les concentrations sanguines résiduelles detacrolimus doivent être surveillées environ deux fois par semaine pendant lapériode post-transplantation immédiate, puis régulièrement pendant letraitement d'entretien. Les concentrations sanguines résiduelles doiventégalement être surveillées après toute adaptation de la posologie, aprèsdes modifications du protocole immunosuppresseur ou après l'administrati­onconcomitante de substances susceptibles d'affecter les concentrations sur sangtotal du tacrolimus (voir rubrique 4.5).

L'analyse des études cliniques suggère que, lorsque les concentration­ssanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/ml, lamajorité des patients peut être traitée efficacement. Il est nécessaire detenir compte de l'état clinique du patient lors de l'interprétation desconcentrations du produit dans le sang total.

En pratique clinique, les concentrations résiduelles sur sang total sontgénéralement comprises entre 5–20 ng/ml chez les transplantés hépatiqueset 10–20 ng/ml chez les transplantés rénaux et cardiaques dans la périodepost-transplantation immédiate. Au cours du traitement d'entretien, lesconcentrations sanguines sont généralement comprises entre 5–15 ng/ml chezles transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques.

Il est recommandé d'administrer la dose orale quotidienne en deux prisesséparées (par exemple le matin et le soir). Les gélules doivent être prisesimmédiatement après avoir été sorties de la plaquette. Il convient d'avertirles patients de ne pas avaler le dessicant. Les gélules doivent être avaléesavec un liquide (de l'eau de préférence).

En général, les gélules doivent être prises à jeun ou au moins 1 heureavant ou 2 à 3 heures après un repas pour permettre une absorption maximale(voir rubrique 5.2).

L'immunosuppression doit être maintenue pour éviter le rejet du greffon ;par conséquent, aucune limitation de la durée du traitement par voie orale nepeut être donnée.

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité au tacrolimus ou à d'autres macrolides ;

· hypersensibilité à l'un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance,in­volontaire ou en l’absence de contrôle entre des formulations àlibération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ontété observées. Cela a entrainé des évènements indésirables graves,incluant le rejet du greffon ou d’autres effets indésirables qui pourraientêtre la conséquence soit d’une sous-exposition soit d’une surexposition autacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulationcon­tenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant ; laformulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous lasurveillance étroite d’un spécialiste en transplantation (voir rubriques4.2 et 4­.8).

Pendant la période post-transplantation immédiate, la surveillance desparamètres suivants doit être effectuée en routine: pression artérielle,ECG, bilan neurologique et visuel, glycémie à jeun, électrolytes (enparticulier le potassium), fonctions hépatique et rénale, paramètreshéma­tologiques, hémostase et dosage des protéines plasmatiques. En cas demodifications cliniquement significatives de ces paramètres, des ajustements dutraitement immunosuppresseur doivent être envisagés.

Substances ayant un potentiel d’interaction

Lorsque des substances ayant un potentiel d’interaction (voir rubrique4.5) – particulièrement les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels quetélaprévir, bocéprévir, ritonavir, kétoconazole, voriconazole,i­traconazole, télithromycine ou clarithromycine) ou les inducteurs du CYP3A4(tels que rifampicine, rifabutine) – sont associés au tacrolimus, lesconcentrations sanguines résiduelles du tacrolimus doivent être surveilléesafin d’ajuster la posologie du tacrolimus si nécessaire pour maintenir uneexposition similaire au tacrolimus.

Les préparations de phytothérapie à base de millepertuis (Hypericumper­foratum) ou d’autres préparations de phytothérapie doivent êtreévitées lors de la prise de tacrolimus en raison du risque d'interaction quiconduit soit à une diminution de la concentration sanguine du tacrolimus et àune diminution de son efficacité clinique, soit à une augmentation de laconcentration sanguine du tacrolimus et à un risque de toxicité du tacrolimus(voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit êtreévitée et il convient d’être prudent lors de l’administration detacrolimus à des patients qui ont reçu préalablement de la ciclosporine (voirrubriques 4.2 et 4.5).

Les apports élevés de potassium ou les diurétiques hyperkaliémian­tsdoivent être évités (voir rubrique 4.5).

Certaines associations de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoirdes effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peuvent augmenter le risque de ceseffets (voir rubrique 4.5).

Vaccination

Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination etpeuvent rendre une vaccination pendant le traitement par tacrolimus moinsefficace. L’utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.

Affections gastro-intestinales

Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés chez despatients traités par tacrolimus. La perforation gastro-intestinale étant unévénement médicalement important pouvant engager le pronostic vital ou êtreresponsable d’un état grave, un traitement adéquat devra être considérésans délai dès l’apparition de signes ou symptômes suspectés.

Les taux sanguins du tacrolimus pouvant changer de façon significative­pendant les épisodes de diarrhées, une surveillance accrue des concentrationsdu tacrolimus est recommandée lors de ces épisodes de diarrhées.

Affections cardiaques

Des hypertrophies ventriculaires ou septales, rapportées comme étant descardiomyopat­hies, ont été observées en de rares occasions. La plupart de cescas étaient réversibles, survenant principalement chez des enfants présentantdes concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus beaucoup plus élevéesque les taux maximums recommandés. Les autres facteurs identifiés commeaugmentant le risque d'apparition de ces signes cliniques sont une cardiopathiepré­existante, l'utilisation de corticoïdes, l'hypertension, undysfonctionnement rénal ou hépatique, des infections, une surcharge hydriqueet des œdèmes. Par conséquent, les patients à haut risque, notamment lesjeunes enfants et les patients recevant une immunosuppression importante,doivent être surveillés par des méthodes telles que l'échocardiographie ouECG avant et après la transplantation (par exemple, le premier examen à3 mois, puis à 9–12 mois). En cas d'anomalies, une diminution de laposologie du tacrolimus ou un changement du traitement immunosuppresseur doitêtre envisagé. Le tacrolimus peut allonger l’intervalle QT et peut provoquerla survenue de torsades de pointe. La prudence s'impose chez les patientsprésentant des facteurs de risques d’allongement de l’intervalle QT, ycompris les patients ayant des antécédents personnels ou familiauxd’allon­gement de l’intervalle QT, d’insuffisance cardiaque congestive, debradyarythmie et d’anomalies électrolytiques. La prudence s’imposeégalement chez les patients avec un diagnostic établi ou une suspicion desyndrome du QT long congénital ou d’allongement de l’intervalle QT acquisou chez les patients recevant des traitements concomitants connus pour allongerl’inter­valle QT, provoquer des anomalies électrolytiques ou augmenterl’ex­position au tacrolimus (voir rubrique 4.5).

Syndromes lymphoprolifératifs et affections malignes

Des syndromes lymphoprolifératifs associés à l’Epstein-Barr-Virus (EBV)ont été rapportés chez des patients traités par le tacrolimus (voir rubrique4.8). En cas de substitution par le tacrolimus, les patients ne doivent pasrecevoir un traitement antilymphocytaire concomitant. Il a été rapporté queles très jeunes enfants (< 2 ans) EBV-VCA-séronégatifs ont un risqueaccru de développer un syndrome lymphoprolifératif. Une sérologie EBV-VCAdoit donc être vérifiée chez ces patients avant d'instaurer le traitement parle tacrolimus. Une surveillance étroite avec une PCR-EBV est recommandéependant le traitement. Une PCR-EBV positive peut persister pendant plusieursmois et n'indique pas en soi une maladie lymphoproliférative ou unlymphome.

Comme avec d’autres agents immunosuppresseurs, en raison du risquepotentiel de survenue de lésions cutanées malignes, l’exposition au soleilet aux rayons UV doit être limitée par le port de vêtements protecteurs etl’utilisation d’un écran solaire à fort indice de protection.

Comme avec d’autres agents immunosuppresseurs puissants, le risque decancer secondaire est inconnu (voir rubrique 4.8).

Syndrome d’Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR)

Il a été rapporté que des patients traités par tacrolimus ont développéun Syndrome d'Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR). Si les patientssous tacrolimus consultent pour certains symptômes d'un SEPR tels quecéphalées, état mental altéré, convulsions et troubles de la vision, unexamen radiologique (par exemple IRM) doit être effectué. Si un SEPR estdiagnostiqué, il est recommandé de contrôler étroitement la pressionartérielle ainsi que le statut épileptique et d'interrompre immédiatement letacrolimus. La plupart des patients se rétablissent complètement après quedes mesures adéquates aient été prises.

Infections, y compris infections opportunistes

Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont le tacrolimus, ont unrisque accru de développer des infections, notamment des infectionsoppor­tunistes (bactériennes, fongiques, virales et à protozoaires) telles que: une néphropathie à virus BK et une leucoencéphalo­pathie multifocalepro­gressive (LEMP) à virus JC. Les patients présentent également un risqueaccru d’infections par hépatite virale (par exemple, réactivation etinfection de novo par les hépatites B et C, ainsi que l’hépatite E, quipeuvent devenir chroniques). Ces infections, souvent liées à une chargeimmunosup­pressive importante, peuvent entraîner des maladies graves ou fatales,et doivent être prises en compte par les médecins dans les diagnosticsdif­férentiels chez les patients immunodéprimés avec une fonction hépatiqueou rénale altérée ou des symptômes neurologiques. La prévention et lagestion doivent être conformes aux orientations cliniques appropriées.

Erythroblastopénie acquise

Des cas d’érythroblas­topénie acquise (EA) ont été rapportés chez despatients traités par tacrolimus. Tous ces patients présentaient des facteursde risque d’EA tels qu’une infection à parvovirus B19, une maladiesous-jacente ou des traitements concomitants en lien avec une EA.

Affections oculaires

Des affections oculaires, évoluant parfois vers une perte de la vision, ontété rapportées chez des patients traités par tacrolimus. Certains cas ontfait état d’une résolution après le passage à un autre traitementimmu­nosuppresseur. Il est conseillé aux patients de signaler toute modificationde l’acuité visuelle, tout changement de la vision des couleurs, une visiontrouble ou un défaut du champ visuel, et dans de tels cas, une évaluationrapide est recommandée, avec le renvoi vers un ophtalmologue si besoin.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interactions métaboliques

Le tacrolimus disponible dans la circulation générale est métabolisé parle CYP3A4 hépatique. Un métabolisme gastro-intestinal par le CYP3A4 dans laparoi intestinale a également été observé. L'utilisation concomitante demédicaments ou de produits à base de plantes connus comme étant desinhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme dutacrolimus et donc augmenter ou diminuer ses concentrations sanguines. Parconséquent, il est fortement recommandé de surveiller étroitement lesconcentrations sanguines de tacrolimus, ainsi que l’allongement del’intervalle QT (avec ECG), la fonction rénale et les autres effetsindésirables, lors de toute administration concomitante de substances pouvantmodifier le métabolisme par le CYP3A4 et d’interrompre la prise oud’adapter la posologie du tacrolimus de manière à maintenir une expositionconstante du tacrolimus (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Inhibiteurs du métabolisme

En clinique, il a été montré que les substances suivantes augmentent lesconcentrations sanguines de tacrolimus:

Des interactions fortes ont été observées avec des antifongiques tels quele kétoconazole, le fluconazole, l'itraconazole, le voriconazole etl’isavuconazole, l'antibiotique macrolide érythromycine, les inhibiteurs dela protéase du VIH (par exemple le ritonavir, nelfinavir, saquinavir) ou lesinhibiteurs de la protéase du VHC (par exemple télaprévir, bocéprévir etl’association ombitasvir/pa­ritaprévir / ritonavir, utilisé avec ou sansdasabuvir), ou l’antiviral ciblant le CMV letermovir, le potentialisate­urpharmacociné­tique cobicistat et les inhibiteurs de tyrosine kinase nilotinib etimatinib. Chez presque tous les patients, il peut être nécessaire de diminuerla posologie du tacrolimus en cas d'administration concomitante de cessubstances.

Des interactions plus faibles ont été observées avec le clotrimazole, laclarithromycine, la josamycine, la nifédipine, la nicardipine, le diltiazem, levérapamil, l’amiodarone, le danazol, l'éthinylestradiol, l'oméprazole, lanéfazodone et des remèdes à base de plantes (chinoises) contenant desextraits de Schisandra sphenanthera.

Il a été montré in vitro que les substances suivantes sont des inhibiteurspo­tentiels du métabolisme du tacrolimus: bromocriptine, cortisone, dapsone,ergotamine, gestodène, lidocaïne, méphénytoïne, miconazole, midazolam,nil­vadipine, noréthistérone, quinidine, tamoxifène, troléandomycine.

Il a été rapporté que le jus de pamplemousse augmente la concentration­sanguine du tacrolimus et il doit donc être évité.

Le lansoprazole et la ciclosporine peuvent potentiellement inhiber lemétabolisme du tacrolimus par le CYP3A4 et ainsi augmenter les concentration­ssanguines résiduelles de tacrolimus.

Autres interactions susceptibles d’augmenter les concentrations sanguinesde tacrolimus

Le tacrolimus est fortement lié aux protéines plasmatiques. Desinteractions possibles avec d’autres substances actives connues pour avoir uneforte affinité pour les protéines plasmatiques (par exemple AINS,anticoagulants oraux ou antidiabétiques oraux) doivent donc être prises enconsidération.

Les autres interactions potentielles pouvant augmenter l’expositionsys­témique du tacrolimus incluent l’agent procinétique métoclopramide, lacimétidine et l’hydroxyde de magnésium – aluminium.

Inducteurs du métabolisme

En clinique, il a été montré que les substances suivantes diminuent lesconcentrations sanguines du tacrolimus :

Des interactions fortes ont été observées avec la rifampicine, laphénytoïne ou le millepertuis (Hypericum perforatum) ce qui peut nécessiterune augmentation de la posologie du tacrolimus chez presque tous les patients.Des interactions cliniquement significatives ont également été rapportéesavec le phénobarbital. Il a été observé que les doses d'entretien decorticoïdes diminuent les concentrations sanguines de tacrolimus.

L'administration de doses élevées de prednisolone ou de méthylpredniso­lonedans le traitement du rejet aigu est susceptible d'augmenter ou de diminuer lesconcentrations sanguines de tacrolimus.

La carbamazépine et l'isoniazide peuvent diminuer les concentrations detacrolimus.

L’administration concomitante de TACROLIMUS EG avec le métamizole, uninducteur d’enzymes métabolisantes (dont CYP2B6 et CYP3A4) peut entrainer uneréduction des concentrations plasmatiques du TACROLIMUS EG avec une diminutionpoten­tielle de l’efficacité clinique. Par conséquent, la prudence est demise lorsque le métamizole et le TACROLIMUS EG sont administrés simultanément; la réponse clinique et/ou les concentration des médicaments doivent êtresurveillées, le cas échéant.

Effets du tacrolimus sur le métabolisme d'autres médicaments

Le tacrolimus est un inhibiteur connu du CYP3A4 ; par conséquent,l'u­tilisation concomitante de tacrolimus et de médicaments métabolisés par leCYP3A4 peut modifier le métabolisme de ces derniers.

La demi-vie de la ciclosporine est prolongée en cas d'administrati­onconcomitante avec le tacrolimus. En outre, des effets néphrotoxiques­synergiques/ad­ditifs peuvent se produire. Pour ces raisons, l'administrati­onconcomitante de ciclosporine et de tacrolimus n'est pas recommandée et ilconvient d'être prudent lors de l'administration de tacrolimus à des patientsqui ont reçu préalablement de la ciclosporine (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Il a été montré que le tacrolimus augmente la concentration sanguine de laphénytoïne.

Comme le tacrolimus peut diminuer la clairance des contraceptifssté­roïdiens, avec pour résultat une augmentation de l'exposition hormonale,la prudence est recommandée lors du choix d'une méthode contraceptive.

Des informations limitées sont disponibles sur les interactions entre letacrolimus et les statines. Les données disponibles suggèrent que lapharmacocinétique des statines n'est quasiment pas modifiée en casd'association avec le tacrolimus.

Les études chez l'animal ont montré que le tacrolimus pouvaitpotenti­ellement diminuer la clairance et prolonger la demi-vie du pentobarbitalet du phénazone.

Acide mycophénolique

La prudence s’impose en association de traitements lors du remplacement dela ciclosporine, qui interfère avec la recirculation entérohépatique del’acide mycophénolique, par le tacrolimus, qui est dépourvu de cet effet,car cela pourrait entraîner des changements de l’exposition à l’acidemycophé­nolique. Les médicaments qui interfèrent avec le cycleentérohé­patique de l’acide mycophénolique sont susceptibles de réduire lestaux plasmatiques et l’efficacité de l’acide mycophénolique. Unesurveillance thérapeutique de l’acide mycophénolique peut s’avérerappropriée lors du passage de la ciclosporine au tacrolimus ou vice versa.

Autres interactions ayant compromis l'état clinique du patient

L'administration concomitante de tacrolimus avec des médicaments connus pouravoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peut augmenter ces effets (parexemple aminosides, inhibiteurs de la gyrase, vancomycine, sulfaméthoxazole +triméthoprime, AINS, ganciclovir ou aciclovir).

Une néphrotoxicité accrue a été observée après l'administrati­onconcomitante d'amphotéricine B ou d'ibuprofène avec le tacrolimus.

Comme le traitement par tacrolimus peut provoquer une hyperkaliémie, oumajorer une hyperkaliémie préexistante, les apports élevés de potassium oules diurétiques hyperkaliémiants (par exemple amiloride, triamtérène ouspironolactone) doivent être évités (voir rubrique 4.4).

Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination etpeuvent rendre une vaccination pendant le traitement par tacrolimus moinsefficace. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée (voirrubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données observées chez l'Homme montrent que le tacrolimus peuttraverser la barrière fœto-placentaire. Des données limitées issues depatients transplantés n'ont pas mis en évidence de risque accru d'effetsindési­rables sur le déroulement et l'issue de la grossesse pendant letraitement par tacrolimus, comparativement aux autres immunosuppres­seurs.Cependan­t, des cas d’avortement spontané ont été rapportés. A ce jour, iln'y a pas d'autres données épidémiologiques pertinentes disponibles. Etantdonné la nécessité d'un traitement, le tacrolimus peut être envisagé chezla femme enceinte s'il n'existe pas d'alternative plus sûre et si le bénéficeattendu justifie le risque potentiel pour le fœtus. En cas d'exposition inutero, la surveillance du nouveau-né est recommandée pour détecter des effetsindésirables potentiels du tacrolimus (en particulier les effets sur lesreins). Il existe un risque d'accouchement prématuré (< 37 semaines). Chezle nouveau né, un risque d'hyperkaliémie se normalisant spontanément a étéidentifié.

Chez le rat et le lapin, des effets toxiques sur l'embryon et le fœtus ontété observés à des doses materno-toxiques (voir rubrique 5.3).

Les données chez l'Homme montrent que le tacrolimus est excrété dans lelait maternel. Des effets nocifs sur le nouveau-né ne pouvant pas être exclus,les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par TACROLIMUS EG.

Fertilité

De par une diminution du nombre et de la motilité des spermatozoïdes, lafertilité des rats mâles a été altérée par le tacrolimus (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le tacrolimus peut provoquer des troubles visuels et neurologiques. Ceseffets peuvent être majorés si TACROLIMUS EG est administré en associationavec de l'alcool.

4.8. Effets indésirables

Le profil des effets indésirables liés aux traitements immunosuppres­seursest souvent difficile à établir en raison de la pathologie sous-jacente et del'utilisation concomitante de nombreux autres médicaments.

La plupart des effets indésirables indiqués ci-dessous sont réversibleset/ou répondent à une réduction de la posologie. L'administration oralesemble être associée à une incidence plus faible d'effets indésirables quel'administration intraveineuse. Les effets indésirables sont présentésci-dessous par ordre décroissant de fréquence d'apparition : très fréquent(≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1000, <1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1000); très rare (< 1/10 000,fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles)).

Comme avec d’autres immunosuppresseurs puissants, les patients recevant dutacrolimus présentent fréquemment un risque accru d’infections (virales,bacté­riennes, fongiques, à protozoaires). L’évolution des maladiesinfec­tieuses préexistantes peut être aggravée. Des infections généraliséesou localisées peuvent se développer.

Des cas de néphropathie à virus BK, ainsi que des cas deleucoencépha­lopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC, ont étérapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dontTACROLIMUS EG.

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risqueaccru de développer des tumeurs malignes. Des tumeurs bénignes mais aussimalignes, incluant des syndromes lymphoprolifératifs associés à l’EBV etdes cancers cutanés, ont été décrites en relation avec le traitement partacrolimus.

Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance,in­volontaire ou en l’absence de contrôle entre des formulations àlibération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ontété observées. Suite à ces erreurs, un nombre de cas de rejet de l’organetransplanté ont été rapportés (la fréquence ne peut être estimée sur labase des données disponibles).

Description des effets indésirables sélectionnés

Des douleurs des extrémités ont été décrites dans un certain nombre derapports de cas publiés en tant que syndrome douloureux induit par uninhibiteur de la calcineurine (SDIC). Celui-ci se manifeste typiquement par unedouleur bilatérale et symétrique, intense, ascendante dans les membresinférieurs et peut être associé à des taux supra-thérapeutiques detacrolimus. Le syndrome peut répondre à une réduction de dose du tacrolimus.Dans certains cas, il a été nécessaire de recourir à une immunosuppres­sionalternati­ve.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'expérience en matière de surdosage est limitée. Plusieurs cas desurdosage accidentel ont été rapportés, et les symptômes suivants ont étéobservés : tremblements, céphalées, nausées et vomissements, infections,ur­ticaire, léthargie, hyperurémie, hyperazotémie et hypercréatininémie, etaugmentation des alanine-aminotransférases.

Aucun antidote spécifique du TACROLIMUS EG n'est disponible. En cas desurdosage, maintenir les fonctions vitales et assurer un traitementsym­ptomatique.

Etant donné son poids moléculaire élevé, sa faible solubilité aqueuse etsa forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on supposeque le tacrolimus n'est pas dialysable. Chez certains patients présentant desconcentrations sanguines très élevées, l'hémofiltration oul'hémodiafil­tration ont permis de diminuer les concentrations toxiques. En casd'intoxication par voie orale, un lavage gastrique et/ou l'utilisation deproduits adsorbants (tels que le charbon actif) peuvent être efficaces s'ilssont administrés rapidement après l'ingestion du médicament.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Immunosuppresseurs, Inhibiteurs de lacalcineurine, code ATC : L04AD02.

Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus semblent être induits parla liaison à une protéine cytosolique (FKBP12) responsable de l'accumulatio­nintracellula­ire du produit. De manière spécifique et compétitive, le complexeFKBP12-tacrolimus se lie à, et inhibe la calcineurine, conduisant à uneinhibition calcium-dépendante du signal de transduction des lymphocytes T, enempêchant ainsi la transcription d'une partie des gènes des lymphokines.

Le tacrolimus est un immunosuppresseur très puissant dont l'activité aété démontrée in vitro et in vivo.

Le tacrolimus inhibe notamment la formation des lymphocytes cytotoxiques quisont principalement responsables du rejet du greffon. Le tacrolimus supprimel'acti­vation des lymphocytes T et la prolifération T-dépendante deslymphocytes B, ainsi que la production de lymphokines (telles que lesinterleukines-2 et –3 et l'interféron-gamma) et l'expression du récepteurde l'interleukine-2.

Le tacrolimus est devenu un traitement reconnu comme immunosuppres­seurprimaire après transplantation pancréatique, pulmonaire ou intestinale. Dansdes études prospectives publiées, le tacrolimus a été étudié enimmunosuppression primaire chez près de 175 patients transplantéspul­monaires, 475 patients transplantés pancréatiques et 630 patientstran­splantés intestinaux. Dans l'ensemble, le profil de sécurité dutacrolimus dans ces études publiées apparaît similaire à celui qui a étérapporté dans les grandes études où le tacrolimus était utilisé commeimmunosup­presseur primaire en transplantation hépatique, rénale et cardiaque.Les résultats d'efficacité des plus grandes études dans chaque indicationsont récapitulés ci-dessous.

L'analyse intermédiaire d'une étude multicentrique récente a porté sur110 patients randomisés (1:1) dans le groupe tacrolimus ou ciclosporine. Letraitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue àune dose de 0,01 à 0,03 mg/kg/jour, puis par voie orale à une dose de0,05 à 0,3 mg/kg/jour. Pendant la première année post-transplantati­on,l'incidence des épisodes de rejets aigus a été plus faible chez les patientstraités par tacrolimus que chez ceux recevant de la ciclosporine (11,5 %versus 22,6 %), tout comme l'incidence des rejets chroniques (syndrome debronchiolite oblitérante) (2,86 % versus 8,57 %). Le taux de survie despatients à un an a été de 80,8 % dans le groupe tacrolimus et de 83 % dansle groupe ciclosporine (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004;Abstract 22).

Une autre étude randomisée a été menée sur 66 patients traités partacrolimus versus 67 patients traités par ciclosporine. Le traitement partacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une dose de0,025 mg/kg/jour et le tacrolimus par voie orale a été administré à la dosede 0,15 mg/kg/jour avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenirdes concentrations résiduelles cibles comprises entre 10 et 20 ng/ml. Le tauxde survie des patients à un an a été de 83 % dans le groupe tacrolimus et de71 % dans le groupe ciclosporine, et respectivement de 76 % et 66 % à deuxans. Les épisodes de rejet aigu pour 100 patients-jours ont été moinsnombreux (0,85 épisode) sous tacrolimus que sous ciclosporine(1,09 é­pisode). 21,7 % des patients sous tacrolimus ont développé unebronchiolite oblitérante versus 38,0 % sous ciclosporine (p = 0,025).Signifi­cativement plus de patients sous ciclosporine (n = 13) ont dû êtreconvertis au tacrolimus, que de patients sous tacrolimus convertis à laciclosporine (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg1995;60:580).

Dans une autre étude bicentrique, 26 patients ont été randomisés dans legroupe tacrolimus versus 24 patients dans le groupe ciclosporine. Le traitementpar tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à la dose de0,05 mg/kg/jour, puis par voie orale à une dose de 0,1 à 0,3 mg/kg/jouravec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentration­srésiduelles cibles comprises entre 12 et 15 ng/ml. Les taux de survie à unan ont été de 73,1 % dans le groupe tacrolimus versus 79,2 % dans le groupeciclosporine. Après transplantation pulmonaire, les patients ne présentant pasde rejet aigu ont été plus nombreux dans le groupe tacrolimus à 6 mois(57,7 % versus 45,8 %) et à 1 an (50 % versus 33,3 %) (Treede et al., JHeart Lung Transplant 2001;20:511).

Ces trois études ont montré des taux de survie similaires. Les incidencesde rejets aigus ont été numériquement plus faibles avec le tacrolimus dansces trois études, et dans l'une d'entre elles, l'incidence du syndrome debronchiolite oblitérante a été significativement plus faible avec letacrolimus.

Une étude multicentrique a inclus 205 receveurs d'une doubletransplan­tation rein-pancréas, randomisés dans le groupe tacrolimus (n = 103)ou dans le groupe ciclosporine (n = 102). La dose initiale orale de tacrolimusper protocol était de 0,2 mg/kg/jour, avec ensuite des adaptations de laposologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles comprises entre8 et 15 ng/ml au 5ème jour et entre 5 et 10 ng/ml après le 6ème mois. Lasurvie à un an du pancréas a été significativement supérieure avec letacrolimus : 91,3 % versus 74,5 % avec la ciclosporine (p < 0,0005), alorsque la survie du greffon rénal a été similaire dans les deux groupes. Autotal, chez 34 patients la ciclosporine a été substituée par le tacrolimus,alors que 6 patients seulement traités par tacrolimus ont dû recevoir unautre traitement (Bechstein et al., Transplantation 2004;77:1221).

L'expérience clinique monocentrique publiée, sur l'utilisation dutacrolimus en immunosuppression primaire après transplantation intestinale, amontré que les taux de survie actuariels de 155 patients (65 recevantl'in­testin seul ; 75 recevant le foie et l'intestin et 25 recevant unetransplantation multiviscérale) recevant du tacrolimus et de la prednisone,était de 75 % à un an, de 54 % à cinq ans et de 42 % à dix ans. Pendantles premières années, la dose initiale orale de tacrolimus était de0,3 mg/kg/jour. Les résultats se sont continuellement améliorés au fur et àmesure de l'expérience accumulée pendant 11 ans. On considère quedifférentes innovations, telles que les techniques permettant la détectionprécoce d'infections à Epstein Barr (EBV) et à CMV, l'augmentation de lamoelle osseuse, l'utilisation en traitement adjuvant de daclizumab (antagonistedu récepteur de l'interleukine-2), la diminution des doses initiales detacrolimus avec des concentrations résiduelles cibles comprises entre 10 et15 ng/ml, et plus récemment l'irradiation du greffon dans l'allogreffe, ontcontribué à améliorer les résultats obtenus dans cette indication(Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001;234:404).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les études chez l'homme ont montré que le tacrolimus peut être absorbé àtous les niveaux du tractus gastro-intestinal.

Après administration orale de gélules de tacrolimus les concentration­ssanguines maximales (Cmax) de tacrolimus sont atteintes en 1 à 3 heuresenviron. Chez certains patients, le tacrolimus semble être absorbé de manièrecontinue sur une période prolongée, conduisant à un profil d'absorptionre­lativement plat. La biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus est compriseentre 20 % et 25 %.

Après administration orale (0,30 mg/kg/jour) à des transplantéshé­patiques, l'état d'équilibre des concentrations de tacrolimus est atteinten 3 jours chez la majorité des patients.

Chez des sujets sains, tacrolimus 0,5 mg, tacrolimus 1 mg et tacrolimus5 mg gélules, se sont révélés bioéquivalents, lorsqu'ils ont étéadministrés à une dose équivalente.

La vitesse et le taux d'absorption du tacrolimus sont augmentés à jeun. Ilssont diminués en présence d'aliments, l'effet étant plus prononcé après unrepas riche en graisses et moindre après un repas riche en hydrates decarbone.

Chez des transplantés hépatiques stables, la biodisponibilité orale detacrolimus est diminuée en cas d'administration après un repas à teneurmodérée en graisses (34 % de l'apport calorique). Des diminutions de l'AUC(27 %) et de la Cmax (50 %) ainsi qu'une augmentation du tmax (173 %) sontobservées dans le sang total. Dans une étude chez des transplantés rénauxstables recevant TACROLIMUS EG immédiatement après un petit déjeunercontinental classique, l'effet sur la biodisponibilité orale a été moinsprononcé. Des diminutions de l'AUC (2 à 12 %) et de la Cmax (15 à 38 %)et une augmentation du tmax (38 à 80 %) ont été observées sur sang total.La bile ne modifie pas l'absorption de tacrolimus.

Il existe une forte corrélation entre l'AUC et les concentration­srésiduelles sur sang total à l'état d'équilibre. Le suivi thérapeutique desconcentrations résiduelles sur sang total permet donc une bonne estimation del'exposition systémique.

Chez l'homme, la cinétique du tacrolimus après perfusion intraveineuse peutêtre décrite par un modèle bicompartimental.

Dans la circulation systémique, le tacrolimus est fortement lié auxérythrocytes, avec pour résultat un rapport de distribution des concentrationssang total/plasma d'environ 20 pour 1. Dans le plasma, le tacrolimus estfortement lié (> 98,8 %) aux protéines plasmatiques, essentiellement àl'albumine sérique et à l’alpha-1-glycoprotéine a­cide.

Le tacrolimus est largement distribué dans l'organisme. A l'étatd'équ­ilibre, le volume de distribution déterminé à partir des concentration­splasmatiques est d'environ 1 300 l (sujets sains). La valeur correspondante àpartir des concentrations dans le sang total est de 47,6 l en moyenne.

La clairance du tacrolimus est faible. Chez des sujets sains, une clairancecorporelle totale moyenne (TBC) de 2,25 l/h a été observée, (déterminée àpartir des concentrations dans le sang total). Chez des patients adultes ayantreçu une transplantation hépatique, rénale ou cardiaque, des valeurs de4,1 l/h, 6,7 l/h et 3, 9 l/h, ont été respectivement observées. Chez lestransplantés hépatiques, la TBC des enfants est près de deux fois supérieureà celle des adultes. Des facteurs tels que de faibles taux d'hématocrite et deprotéines, entraînant une augmentation de la fraction libre du tacrolimus,ainsi qu'une induction du métabolisme par les corticoïdes, sont considéréscomme responsables de l'augmentation des taux de clairance observés aprèstransplan­tation.

La demi-vie du tacrolimus est longue et variable. Chez des sujets sains, lademi-vie moyenne dans le sang total est d'environ 43 heures. Elle estrespectivement de 11,7 heures et 12,4 heures, chez l'adulte et l'enfanttransplan­tés hépatiques, et de 15,6 heures chez l'adulte transplanté rénal.Chez les transplantés, l'augmentation de la clairance contribue à ladiminution de la demi-vie.

Le tacrolimus est largement métabolisé dans le foie (principalement par lecytochrome P450–3A4) et dans la paroi intestinale. Plusieurs métabolites ontété identifiés mais un seul présente in vitro une activitéimmuno­suppressive similaire à celle du tacrolimus, les autres métabolites neprésentant qu'une activité immunosuppressive faible voire nulle. Dans lacirculation systémique, un seul des métabolites inactifs est présent àfaible concentration. Par conséquent, les métabolites ne contribuent pas àl'activité pharmacologique du tacrolimus.

Après administration intraveineuse et orale de tacrolimus marqué au 14C, laplupart de la radioactivité est éliminée dans les fèces. Environ 2% de laradioactivité est éliminée dans les urines. Moins de 1% du tacrolimus estretrouvé sous forme inchangée dans les urines et les fèces, indiquant que letacrolimus est presque totalement métabolisé avant d'être éliminéprinci­palement par voie biliaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le rein et le pancréas ont été les principaux organes affectés au coursdes études de toxicité menées chez le rat et le babouin. Chez le rat, letacrolimus a également provoqué des effets toxiques sur le système nerveux etl'œil. Des effets cardiotoxiques réversibles ont été observés chez le lapinaprès administration intraveineuse de tacrolimus.

Lorsque le tacrolimus est administré par voie intraveineuse sous forme deperfusion rapide/bolus à la dose de 0,1 à 1,0 mg/kg, un allongement del’intervalle QTc a été observé chez certaines espèces animales. Le pic deconcentration sanguine atteint avec ces doses était supérieur à 150 ng/ml,ce qui est supérieur à plus de 6 fois le pic moyen de concentration observéavec TACROLIMUS EG en transplantation clinique.

Chez le rat et le lapin, une toxicité embryofœtale a été observée etétait limitée à des doses maternotoxiques.

Chez le rat femelle, les fonctions de la reproduction, y compris laparturition ont été altérées. Il a été observé une diminution de laviabilité, de la croissance et du poids de naissance de la descendance.

La fertilité des rats mâles a été affectée par le tacrolimus au traversd'une diminution du nombre et de la mobilité des spermatozoïdes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose anhydre, croscarmellose sodique, povidone K30, stéarate demagnésium.

Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171)

6.2. Incompati­bilités

Le tacrolimus n'est pas compatible avec le PVC. Les tubulures, seringues etautres équipements utilisés pour préparer ou administrer une suspension àpartir du contenu de la gélule de TACROLIMUS EG ne doivent pas contenirde PVC.

6.3. Durée de conservation

24 mois.

Après ouverture du suremballage en aluminium : 1 an.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 30 et 50 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium) avec undessicant dans un suremballage en aluminium.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 221 022 7 6 : 10 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 221 023 3 7 : 30 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 221 025 6 6 : 50 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Prescription initiale hospitalière d'une durée de 6 mois.

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