Résumé des caractéristiques - TADALAFIL EVOLUGEN 20 mg, comprimé pelliculé
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
TADALAFIL EVOLUGEN 20 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 20 mg de tadalafil.
Excipient à effet notoire:
Chaque comprimé pelliculé contient 265 mg de lactose (sous formemonohydraté).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Les comprimés pelliculés sont jaunes, ovales, biconvexes de13.9 × 7.20 mm avec un sillon de secabilité sur une face et l´inscription« T 20 » sur l´autre face.
Les comprimés peuvent être divisés en deux parties égales.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement de la dysfonction érectile chez l’homme adulte.
Une stimulation sexuelle est requise pour que le tadalafil soit efficace.
TADALAFIL EVOLUGEN n’est pas indiqué chez la femme.
4.2. Posologie et mode d'administration
PosologieHommes adultes
D’une manière générale, la dose recommandée de TADALAFIL EVOLUGEN estde 10 mg à prendre avant toute activité sexuelle prévue, pendant ou àdistance des repas.
Chez les patients pour lesquels une dose de 10 mg de tadalafil ne produitpas un effet suffisant, une dose de 20 mg peut être préconisée. TADALAFILEVOLUGEN peut être pris au moins 30 minutes avant toute activitésexuelle.
La fréquence d'administration maximale est d'une prise par jour.
Le tadalafil 10 mg et le tadalafil 20 mg sont indiqués en prévisiond’un rapport sexuel mais ils ne sont pas recommandés pour une utilisationquotidienne prolongée.
Chez les patients qui prévoient un usage fréquent de TADALAFIL EVOLUGEN (aumoins deux fois par semaine), la prise d’un comprimé par jour, avec des dosesplus faibles de TADALAFIL EVOLUGEN peut être considérée comme adéquate, ladécision dépendant du choix du patient et de l’avis du médecin.
Chez ces patients, la posologie recommandée est de 5 mg en prisequotidienne, approximativement au même moment de la journée. La dose peutêtre réduite à 2,5 mg en prise quotidienne, en fonction de la toléranceindividuelle.
Le choix de la posologie quotidienne doit être réévaluépériodiquement.
Populations particulièresHommes âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les hommes âgés.
Hommes atteints d’insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteintsd’insuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients atteintsd’insuffisance rénale sévère, la dose maximale recommandée est 10 mg. Uneprise quotidienne de tadalafil n’est pas recommandée chez ces patientsatteints d'insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Hommes atteints d’insuffisance hépatique
La dose recommandée de TADALAFIL EVOLUGEN est de 10 mg à prendre avanttoute activité sexuelle prévue, pendant ou en dehors des repas. Chez lespatients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh, classeC), les données cliniques de tolérance sont limitées ; de ce fait, en cas deprescription de TADALAFIL EVOLUGEN, une évaluation individuelle attentive durapport bénéfice/risque devra être effectuée par le médecin prescripteur.Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, aucune donnée n'estdisponible sur l'administration de doses supérieures à 10 mg de tadalafil. Laprise quotidienne n'a pas été évaluée chez les patients atteintsd'insuffisance hépatique; par conséquent, le médecin devra procéder à uneévaluation individuelle attentive du rapport bénéfice/risque après laprescription (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Hommes atteints de diabète
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientsdiabétiques.
Population pédiatrique
L’utilisation de TADALAFIL EVOLUGEN dans le traitement de la dysfonctionérectile dans la population pédiatrique n’est pas justifiée.
Mode d’administrationTADALAFIL EVOLUGEN est disponible en comprimés pelliculés dosés à 5,10 et 20 mg pour une utilisation par voie orale.
4.3. Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1.
Lors des essais cliniques, il a été montré que le tadalafil potentialisaitl'effet hypotenseur des dérivés nitrés. Cela résulterait des effetsconjugués des dérivés nitrés et du tadalafil sur la voie monoxyde d’azote/ GMPc. TADALAFIL EVOLUGEN est donc contre-indiqué chez les patients quireçoivent des dérivés nitrés sous n’importe quelle forme (voirrubrique 4.5).
TADALAFIL EVOLUGEN ne doit pas être utilisé chez les hommes atteints demaladie cardiaque et pour qui l'activité sexuelle est déconseillée. Lesmédecins doivent évaluer le risque cardiaque potentiel de l’activitésexuelle chez les patients ayant des antécédents cardiovasculaires.
Les groupes de patients présentant les antécédents cardiovasculairessuivants n'ayant pas été inclus dans les essais cliniques, l'utilisation dutadalafil est donc contre-indiquée chez:
· les patients ayant présenté un infarctus du myocarde au cours des90 derniers jours,
· les patients souffrant d'angor instable ou présentant des douleursangineuses pendant les rapports sexuels,
· les patients ayant présenté une insuffisance cardiaque supérieure ouégale à la classe 2 de la classification NYHA (New York Heart Association) aucours des 6 derniers mois,
· les patients présentant des troubles du rythme non contrôlés, unehypotension artérielle
· (< 90/50 mm Hg) ou une hypertension artérielle non contrôlée,
· les patients ayant eu un accident vasculaire cérébral au cours des6 derniers mois.
TADALAFIL EVOLUGEN est contre-indiqué chez les patients ayant une perte dela vision d’un œil due à une neuropathie optique ischémique antérieure nonartéritique (NOIAN), que cet événement ait été associé ou non à uneexposition antérieure à un inhibiteur de la PDE5 (voir rubrique 4.4).
L’administration concomitante d’inhibiteurs de PDE5, tels que letadalafil, avec les stimulateurs de la guanylate cyclase, tels que le riociguat,est contre-indiquée en raison du risque d’hypotension symptomatique (voirrubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Avant traitement par TADALAFIL EVOLUGENLe recueil des antécédents médicaux et un examen clinique doivent êtreréalisés afin de diagnostiquer une dysfonction érectile ou une hypertrophiebénigne de la prostate et d'en déterminer les causes sous-jacentespotentielles avant d'envisager un traitement pharmacologique.
Avant d’instaurer tout traitement de la dysfonction érectile, lesmédecins doivent prendre en compte l'état cardiovasculaire de leurs patients,l'activité sexuelle s'accompagnant d'un certain risque cardiaque. Le tadalafilest doté de propriétés vasodilatatrices, à l'origine de baisses légères ettransitoires de la pression artérielle (voir rubrique 5.1) et, à ce titre, ilpotentialise l'effet hypotenseur des dérivés nitrés (voir rubrique 4.3).
L'évaluation de la dysfonction érectile doit comporter la recherched’éventuelles causes sous-jacentes et l’identification d’un traitementadéquat après un examen médical approprié. L’efficacité de tadalafil chezles patients ayant subi une intervention chirurgicale pelvienne ou uneprostatectomie radicale sans préservation des bandelettes nerveuses n’est pasconnue.
CardiovasculairesDes événements cardiovasculaires graves, tels qu’infarctus du myocarde,mort subite d’origine cardiaque, angor instable, arythmie ventriculaire,accidents ischémiques cérébraux et accidents ischémiques transitoires,douleur thoracique, palpitations et tachycardie ont été rapportés après lacommercialisation et/ou lors des essais cliniques. La plupart des patients chezqui ces événements ont été observés présentaient des facteurs de risquecardiovasculaire préexistants. Cependant, il n’est pas possible dedéterminer avec certitude si ces événements sont directement liés à cesfacteurs de risque, à tadalafil, à l’activité sexuelle, à une associationde ces facteurs, ou à d’autres facteurs.
Chez certains patients recevant des alpha1 bloquants comme la doxazosine,l’administration concomitante de tadalafil peut conduire à une hypotensionsymptomatique (voir rubrique 4.5). L’administration simultanée de tadalafilet de doxazosine n’est donc pas recommandée.
OphtalmologiquesDes anomalies visuelles et des cas de NOIAN (neuropathie optique ischémiqueantérieure non artéritique) ont été rapportés à la suite de la prise detadalafil et d’autres inhibiteurs de la PDE5. Le patient doit être avertique, en cas d’anomalie visuelle soudaine, il doit arrêter la prise deTADALAFIL EVOLUGEN et consulter immédiatement un médecin (voirrubrique 4.3).
Insuffisances hépatiqueLes données cliniques concernant la sécurité d'emploi de tadalafil à doseunique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Classe Cde Child-Pugh) sont limitées. Si tadalafil est prescrit, le médecinprescripteur devra procéder à une évaluation individuelle du rapportbénéfice/risque.
Priapisme et malformation anatomique du pénisLes patients ayant des érections d’une durée de 4 heures ou plus doiventêtre informés qu’il faut chercher une assistance médicale immédiate. Si lepriapisme n’est pas traité immédiatement, des lésions du tissu pénien etune impuissance permanente peuvent en résulter.
TADALAFIL EVOLUGEN doit être utilisé avec prudence chez les patientsprésentant une malformation anatomique du pénis (comme une angulation, unesclérose des corps caverneux ou la maladie de La Peyronie) ou chez les patientsprésentant des pathologies susceptibles de les prédisposer au priapisme (commeune drépanocytose, un myélome multiple ou une leucémie).
Utilisation avec des inhibiteurs du CYP3A4Tadalafil doit être prescrit avec prudence chez les patients utilisant desinhibiteurs sélectifs du CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, kétoconazole,itraconazole et érythromycine) ; une augmentation de l’exposition (AUC) autadalafil ayant été observée en association avec ces médicaments (voirrubrique 4.5).
TADALAFIL EVOLUGEN et autres traitements de la dysfonction érectileL'efficacité et la sécurité d'emploi de l’association de tadalafil àd'autres inhibiteurs de la PDE5 ou à d’autres traitements de la dysfonctionérectile n'ont pas été étudiées. Les patients devront être informés de nepas recourir à de telles associations.
Lactose
TADALAFIL EVOLUGEN contient du lactose. Les patients présentant uneintolérance héréditaire rare au galactose, une déficience en lactase de Lappou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre cemédicament.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Les études d'interaction ont été conduites avec la dose de 10 et/ou20 mg de tadalafil, comme indiqué ci-après. En ce qui concerne les étudesd'interaction où seule la dose de 10 mg a été utilisée, celles-ci nepermettent pas d’exclure la possibilité d’interactions cliniquementpertinentes à des doses plus fortes.
Effets d'autres substances sur le tadalafilInhibiteurs du cytochrome P450
Le tadalafil est principalement métabolisé par le CYP3A4. En présenced’un inhibiteur sélectif du CYP3A4, le kétoconazole (200 mg par jour),l’exposition (AUC) au tadalafil (10 mg) est multipliée par 2 et la Cmaxmajorée de 15 % par rapport aux valeurs de l’AUC et de la Cmax observéessous tadalafil seul. A la dose de 400 mg par jour, le kétoconazole multipliepar 4 l’exposition (AUC) au tadalafil (20 mg) et augmente la Cmax de 22 %.Le ritonavir, antiprotéase inhibiteur du CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 et du CYP2D6(200 mg deux fois par jour), multiplie par 2 l’exposition (AUC) au tadalafil(20 mg), sans modification de la Cmax. Bien que les interactions spécifiquesn'aient pas été étudiées, d’autres antiprotéases, comme le saquinavir, etd'autres inhibiteurs du CYP3A4, comme l'érythromycine, la clarithromycine,l'itraconazole et le jus de pamplemousse, doivent être co-administrés avecprudence car ils sont susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiquesdu tadalafil (voir rubrique 4.4). L'incidence des effets indésirablesmentionnés à la rubrique 4.8 pourrait par conséquent être augmentée.
Transporteurs
Le rôle des transporteurs (comme la glycoprotéine P) dans la phase dedistribution du tadalafil n'est pas connu. Ainsi, il existe donc un risquepotentiel d'interactions médicamenteuses dues à l'inhibition destransporteurs.
Inducteurs du cytochrome P450
La rifampicine, inducteur du CYP3A4, diminue de 88 % l’AUC du tadalafilpar rapport aux AUC déterminées pour le tadalafil seul (10 mg). Cettediminution peut réduire l'efficacité du tadalafil; la valeur de cetteréduction n’est pas connue. Une diminution des concentrations plasmatiques dutadalafil ne peut être écartée lors de l’association à d’autresinducteurs du CYP3A4, tels que le phénobarbital, la phénytoïne et lacarbamazépine.
Effets du tadalafil sur d’autres médicamentsDérivés nitrés
Les études cliniques ont montré que le tadalafil (5, 10 et 20 mg)majorait les effets hypotenseurs des dérivés nitrés. L’administration detadalafil à des patients qui reçoivent des dérivés nitrés sous n’importequelle forme est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Les résultatsd’une étude clinique réalisée chez 150 patients ayant reçu des dosesquotidiennes de 20 mg de tadalafil pendant 7 jours, et 0,4 mg de trinitrinesublinguale à des moments variés ont montré que cette interaction a duréplus de 24 heures et n’était plus détectable 48 heures après la dernièreprise de tadalafil. Ainsi, chez un patient prenant du tadalafil quelle que soitla dose (2,5 mg – 20 mg), et chez qui l’administration d’un dérivénitré est jugée nécessaire pour le pronostic vital, un délai minimum de48 heures après la dernière prise de tadalafil doit être respecté, avantd’administrer un dérivé nitré. Dans ce cas, les dérivés nitrés nedoivent être administrés que sous un contrôle médical strict comprenant unesurveillance hémodynamique appropriée.
Antihypertenseurs (y compris les inhibiteurs calciques)
L’administration concomitante de doxazosine (4 mg et 8 mg par jour) et detadalafil (5 mg en dose quotidienne et 20 mg en dose unique) augmente demanière significative l’effet hypotenseur de cet alpha-bloquant.
Cet effet peut se prolonger pendant au moins douze heures et se manifesterpar des symptômes tels que des syncopes.
Par conséquent, cette association n’est pas recommandée (voirrubrique 4.4).
Dans des études d’interaction réalisées chez un nombre limité devolontaires sains, ces effets n’ont pas été rapportés avec l’alfuzosineet la tamsulosine.
Cependant, chez des patients traités par des alpha-bloquants, et notammentchez les personnes âgées, l’utilisation du tadalafil se fera avecprudence.
Les traitements doivent être débutés à la dose minimale; etl’ajustement posologique devra se faire progressivement.
La possibilité que le tadalafil puisse augmenter les effets hypotenseurs desmédicaments antihypertenseurs a été évaluée dans des études depharmacologie clinique. Les classes majeures de médicaments antihypertenseursont été étudiées, incluant les inhibiteurs calciques (amlodipine), lesinhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) (énalapril),les bêtabloquants (métoprolol), les diurétiques thiazidiques(bendrofluméthiazide) et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensineII (de type et posologie variés, seuls ou en association avec des diurétiquesthiazidiques, des inhibiteurs calciques, des bêtabloquants et/ou desalpha-bloquants). Aucun effet cliniquement significatif n’a été observéaprès la prise de tadalafil (10 mg à l’exception des études réaliséesavec des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II et l’amlodipine,dans lesquelles une dose de 20 mg a été utilisée) en association avec untraitement de l’une ou l’autre de ces classes. Dans une autre étude depharmacologie clinique, le tadalafil (20 mg) a été étudié en associationavec jusqu’à 4 classes d’antihypertenseurs. Chez les sujets prenantplusieurs antihypertenseurs, les modifications de la pression artérielle enambulatoire semblent être corrélées au degré de contrôle de la pressionartérielle. A cet égard, chez les patients de cette étude ayant une pressionartérielle correctement contrôlée, la diminution était minime et similaireà celle observée chez les volontaires sains. Chez les patients dont lapression artérielle n’était pas contrôlée, la diminution était plusimportante bien qu’elle n’ait pas été associée à une symptomatologiehypotensive chez la majorité d’entre eux. Chez les patients traitéssimultanément par des médicaments antihypertenseurs, le tadalafil 20 mg peutinduire une baisse de la pression artérielle (à l’exception desalpha-bloquants, voir ci-dessus), généralement mineure et vraisemblablementsans conséquence clinique. L’analyse des données des essais cliniques dephase III n’a pas montré de différence concernant les événementsindésirables survenus chez les patients prenant du tadalafil avec ou sanstraitement antihypertenseur. Cependant, des conseils cliniques appropriésdoivent être donnés aux patients concernant la possibilité d'une diminutionde la pression artérielle en cas de traitement concomitant par des médicamentsantihypertenseurs.
Riociguat
Les études précliniques ont montré une majoration de l’effet hypotenseursystémique lorsque les inhibiteurs des PDE5 étaient associés avec leriociguat. Dans les études cliniques, il a été démontré que le riociguataugmentait les effets hypotenseurs des inhibiteurs des PDE5. Il n’a pas étémis en évidence de bénéfice de l’association dans la population étudiée.L’utilisation concomitante du riociguat avec les inhibiteurs des PDE5, telsque le tadalafil, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Inhibiteurs de la 5– alpha réductase
Dans un essai clinique comparant l’administration simultanée de 5 mg detadalafil et 5 mg de finastéride à un placebo et 5 mg de finastéride poursoulager les symptômes de l’hypertrophie bénigne de la prostate, aucunnouvel effet indésirable n'a été identifié.
Aucune étude d'interaction médicamenteuse évaluant les effets du tadalafilet des inhibiteurs de la 5alpha réductase (5-ARI) n’ayant été effectuée,il conviendra d’être prudent en cas d’administration concomitante detadalafil et de 5-ARI.
Substrats du CYP1A2 (par exemple la théophylline)
Une étude de pharmacologie clinique d'administration concomitante detadalafil 10 mg et de théophylline (un inhibiteur non sélectif de laphosphodiestérase) n'a montré aucune interaction pharmacocinétique.
Le seul effet pharmacodynamique rapporté a été une légère augmentation(3,5 battements/min) de la fréquence cardiaque.
Même si dans cette étude cet effet a été considéré comme mineur et sanssignification clinique, cet effet devra être cependant pris en considérationen cas d'administration concomitante de ces médicaments.
Ethinylestradiol et terbutaline
Il a été montré que le tadalafil entraînait une augmentation de labiodisponibilité orale de l'éthinylestradiol; une augmentation similaire estprévisible en cas d'administration orale de terbutaline, même si laconséquence clinique de cette augmentation est incertaine.
Alcool
Les concentrations en alcool (concentration sanguine maximale moyenne de0,08 %) n'ont pas été affectées par l'administration concomitante detadalafil (10 ou 20 mg). En particulier, aucune modification desconcentrations de tadalafil n'a été observée trois heures aprèsl'administration concomitante d'alcool, l’alcool étant administré demanière à favoriser son absorption (jeûne pendant une nuit et absenced’alimentation jusqu’à 2 heures après la prise d’alcool). Le tadalafil(20 mg) n’augmente pas la baisse moyenne de la pression artérielle due àl’alcool (à la dose de 0,7 g/kg soit approximativement 180 ml d’alcool à40 % [vodka] chez un homme de 80 kg). Chez certains sujets, des sensations devertiges et une hypotension orthostatique ont été observées.
Lorsque le tadalafil était administré avec de plus faibles doses d’alcool(0,6 g/kg), aucune hypotension n’était observée. De même, les sensationsde vertiges étaient aussi fréquentes que lors de la prise d’alcool seul. Letadalafil (10 mg) n’augmente pas l’effet de l'alcool sur les fonctionscognitives.
Médicaments métabolisés par le cytochrome P450
Le tadalafil ne devrait pas entraîner d'inhibition ou d'inductioncliniquement significative de la clairance des médicaments métabolisés parles isoformes du CYP450. Des études ont confirmé que le tadalafil n'est pas uninhibiteur ou un inducteur des isoformes du CYP450, dont le CYP3A4, CYP1A2,CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 et CYP2C19.
Substrats du CYP2C9 (par exemple la warfarine-R)
Le tadalafil (10 mg et 20 mg) n'a pas d'effet cliniquement significatif surl'exposition (AUC) à la warfarine-S ou à la warfarine-R (substrat du CYP2C9),et n'affecte pas les changements du taux de prothrombine induits par lawarfarine.
Acide acétylsalicylique
Le tadalafil (10 mg et 20 mg) ne potentialise pas l'augmentation du tempsde saignement provoquée par l'acide acétylsalicylique.
Médicaments antidiabétiques
Aucune étude d'interaction spécifique avec les traitements antidiabétiquesn'a été conduit.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
TADALAFIL EVOLUGEN n'est pas indiqué chez la femme.
GrossesseLes données existantes de l'utilisation du tadalafil chez la femme enceintesont limitées. Les études chez l'animal ne révèlent pas d'effets nocifs,directs ou indirects, sur le déroulement de la grossesse, le développement del'embryon/du fœtus, l’accouchement et le développement postnatal (voirrubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviterl’utilisation de TADALAFIL EVOLUGEN pendant la grossesse.
AllaitementLes données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chezl’animal ont mis en évidence l’excrétion de tadalafil dans le lait. Unrisque pour les enfants allaités ne peut être exclu. TADALAFIL EVOLUGEN nedoit pas être utilisé pendant l’allaitement.
FertilitéDes effets pouvant être un indicateur d’une altération de la fertilitéont été observés chez des chiens. De plus, deux études cliniques suggèrentque ces effets sont peu probables chez l’homme, malgré une diminution de laconcentration du sperme observée chez certains hommes (voir rubriques5.1 et 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
TADALAFIL EVOLUGEN n’a qu’un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Bien que la fréquence dessensations vertigineuses rapportées dans le bras placebo et le bras tadalafildes études cliniques ait été similaire, les patients doivent connaître lamanière dont ils réagissent à TADALAFIL EVOLUGEN avant de conduire unvéhicule ou d’utiliser des machines.
4.8. Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patientsprenant du tadalafil pour le traitement de la dysfonction érectile ou del’hypertrophie bénigne de la prostate étaient les suivants: céphalées,dyspepsie, douleurs dorsales et myalgies dont les incidences augmentent avecl’augmentation de la dose de tadalafil.
Les effets indésirables rapportés étaient transitoires et, généralementd'intensité légère ou modérée. La majorité des céphalées rapportéesavec tadalafil en prise quotidienne surviennent dans les 10 à 30 premiersjours suivant le début du traitement.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables observés à partirde déclarations spontanées et dans les essais cliniques contrôlés versusplacebo (portant sur un total de 8 022 patients traités par tadalafil et de4 422 patients sous placebo) pour un traitement à la demande et en prisequotidienne de la dysfonction érectile et un traitement en prise quotidienne del’hypertrophie bénigne de la prostate.
Convention en matière de fréquence: très fréquent (≥1/10), fréquent(≥1/100, <1/10), peu fréquent
(≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1000), très rare(<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).
Très fréquent | Fréquent | Peu fréquent | Rare |
Affections du système immunitaire | |||
Réactions d’hypersensibilité | Œdème de Quincke2 | ||
Affections du système nerveux | |||
Céphalées | Sensations vertigineuses | Accident vasculaire cérébral1 (y compris évènements hémorragiques), Syncope, Accidents ischémiques transitoires1, Migraine2 Convulsions2, Amnésie transitoire | |
Affections oculaires | |||
Vision trouble, Sensations décrites comme des douleurs oculaires | Anomalie du champ visuel, Œdème des paupières, Hyperhémie conjonctivale,Neuropathie optique ischémique antérieure non-artéritique (NOIAN)2, Occlusion vasculaire rétinienne2 | ||
Affections de l’oreille et du labyrinthe | |||
Acouphènes | Perte soudaine de l’audition | ||
Affections cardiaques1 | |||
Tachycardie, Palpitations | Infarctus du myocarde, Angor instable2, Arythmie ventriculaire2 | ||
Affections vasculaires | |||
Bouffées vasomotrices | Hypotension3, Hypertension | ||
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | |||
Congestion nasale | Dyspnée, Epistaxis | ||
Affections gastro-intestinales | |||
Dyspepsie | Douleur abdominale, Vomissements, Nausées, Reflux gastro-œsophagien | ||
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | |||
Rash | Urticaire, Syndrome de Stevens-Johnson2, Dermatite exfoliative2, Hyperhidrose (transpiration excessive) | ||
Affections musculo-squelettiques et systémiques | |||
Douleurs dorsales, Myalgies, Douleurs des extrémités | |||
Affections du rein et des voies urinaires | |||
Hématurie | |||
Affections des organes de reproduction et du sein | |||
Erections prolongées | Priapisme, Hémorragie pénienne, Hémospermie | ||
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | |||
Douleur thoracique 1, Œdème périphérique, Fatigue | Œdème facial2, Mort subite d’origine cardiaque 1,2 |
La plupart des patients présentaient des facteurs de risquecardiovasculaires préexistants (voir rubrique 4.4).
Des effets indésirables non observés dans les essais cliniques contrôlésversus placebo ont été rapportés lors de la surveillance aprèscommercialisation.
Plus souvent rapportée chez les patients prenant du tadalafil et déjàtraités par des antihypertenseurs.
Description d’effets indésirables spécifiques
Une légère augmentation de l'incidence des anomalies de l'ECG,principalement une bradycardie sinusale, a été rapportée chez les patientstraités par tadalafil en prise quotidienne, par rapport au placebo. La plupartde ces anomalies de l'ECG n'ont pas été associées à des effetsindésirables.
Autres populations particulières
Les données issues des essais cliniques réalisés chez des patients de plusde 65 ans traités par tadalafil pour une dysfonction érectile ou unehypertrophie bénigne de la prostate sont limitées. Dans les essais cliniquesréalisés chez des patients traités par du tadalafil à la demande pour unedysfonction érectile, des diarrhées ont été signalées plus fréquemmentchez les patients de plus de 65 ans. Dans les essais cliniques réalisés chezdes patients traités par 5 mg de tadalafil en prise quotidienne pour unehypertrophie bénigne de la prostate, des sensations vertigineuses et desdiarrhées ont été signalées plus fréquemment chez les patients de plus de75 ans.
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.ansm.sante.fr“>www.ansm.sante.fr.
4.9. Surdosage
Des doses uniques allant jusqu'à 500 mg ont été données à des sujetssains et des doses multiples allant jusqu’à 100 mg par jour ont étédonnées à des patients. Les événements indésirables ont été similaires àceux observés avec des doses plus faibles. En cas de surdosage, les mesureshabituelles de traitement symptomatique doivent être mises en œuvre selon lesbesoins. L’élimination du tadalafil par hémodialyse est négligeable.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Urologiques, médicaments utilisés dans ladysfonction érectile, code ATC : G04BE08.
Mécanisme d’actionLe tadalafil est un inhibiteur sélectif et réversible de laphosphodiestérase de type 5 (PDE5), spécifique de la guanosine monophosphatecyclique (GMPc). Lorsque la stimulation sexuelle provoque la libération localede monoxyde d’azote, l'inhibition de la PDE5 par le tadalafil entraîne uneaugmentation du taux de GMPc dans les corps caverneux. Il en résulte unrelâchement des muscles lisses et l’afflux sanguin dans les tissus péniens,permettant ainsi l’obtention d’une érection. Le tadalafil n’a pasd’effet dans le traitement de la dysfonction érectile en l’absence destimulation sexuelle.
L'effet de l'inhibition de la PDE5 sur la concentration de GMPc dans lescorps caverneux s’observe également dans les muscles lisses de la prostate etde la vessie ainsi que sur leur vascularisation. Il en résulte une relaxationvasculaire, entraînant une augmentation de la perfusion sanguine, qui pourraitêtre le mécanisme par lequel s’opère la réduction des symptômes del'hypertrophie bénigne de la prostate. A ces effets vasculaires pourraients’ajouter l'inhibition de l'activité nerveuse afférente de la vessie et larelaxation des muscles lisses de la prostate et de la vessie.
Effets pharmacodynamiquesDes études in vitro ont montré que le tadalafil était un inhibiteursélectif de la PDE5. La PDE5 est une enzyme présente dans les muscles lissesdes corps caverneux, les muscles lisses vasculaires et viscéraux, les musclessquelettiques, les plaquettes, les reins, les poumons et le cervelet. L'effet dutadalafil est plus important sur la PDE5 que sur les autres phosphodiestérases.L’effet du tadalafil est > 10 000 fois plus puissant sur la PDE5 que surla PDE1, la PDE2 et la PDE4, enzymes présentes dans le cœur, le cerveau, lesvaisseaux sanguins, le foie et d'autres organes. L’effet du tadalafil est >10 000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE3, enzyme présente dansle cœur et les vaisseaux sanguins. Cette sélectivité pour la PDE5 par rapportà la PDE3 est importante car la PDE3 intervient dans la contractilitécardiaque. Par ailleurs, le tadalafil est environ 700 fois plus puissant sur laPDE5 que sur la PDE6, une enzyme présente dans la rétine qui est responsablede la phototransduction. Le tadalafil est également > 10 000 fois pluspuissant sur la PDE5 que sur les enzymes PDE7 à PDE10.
Efficacité et sécurité cliniquesTrois études cliniques ont évalué en ambulatoire chez 1054 patients lapériode de réponse à tadalafil. Le tadalafil améliore de façonstatistiquement significative la fonction érectile et la possibilité d’avoirun rapport sexuel réussi jusqu’à 36 heures après la prise, ainsi que lapossibilité pour les patients d’obtenir et de maintenir des érectionssuffisantes pour des rapports sexuels réussis, dès la 16e minute après laprise de la dose par rapport au placebo.
Le tadalafil administré à des sujets sains n’a pas entraîné dedifférence significative, par rapport au placebo, de la pression artériellesystolique et diastolique en position allongée (baisse maximale moyenne de1,6/0,8mm Hg, respectivement), de la pression artérielle systolique etdiastolique en position debout (baisse maximale moyenne de 0,2/4,6mm Hg,respectivement), ni significativement modifié la fréquence cardiaque.
Dans une étude destinée à évaluer les effets du tadalafil sur la vision,aucune altération de la distinction entre les couleurs (bleu/vert) n'a étédétectée par le test des 100 couleurs de FarnsworthMunsell. Ce résultat estcompatible avec la faible affinité du tadalafil pour la PDE6 par rapport à laPDE5. Au cours de toutes les études cliniques, des modifications de la visiondes couleurs ont été rarement rapportées (< 0,1 %).
Trois études ont été conduites chez des hommes pour évaluer l’effetpotentiel de tadalafil 10 mg (une étude de 6 mois) et 20 mg (une étude de6 mois et une de 9 mois), administrés quotidiennement, sur laspermatogenèse. Dans deux de ces études, il a été observé une diminution dunombre des spermatozoïdes ainsi qu’une diminution de la concentration dusperme, en relation avec le traitement par tadalafil mais de significationclinique peu probable. Ces effets n’ont pas été associés à la modificationdes autres paramètres, tels que la mobilité et la morphologie desspermatozoïdes, ainsi que le taux de FSH (hormone folliculo-stimulante).
Le tadalafil a été évalué au cours de 16 essais cliniques à des dosesvariant de 2 à 100 mg, chez 3250 patients atteints de dysfonction érectilede sévérité légère, modérée ou sévère et d’étiologies variées,d’âges (extrêmes 21–86 ans) et d’origines ethniques différents. Laplupart des patients présentaient une dysfonction érectile depuis au moins unan. Dans les études sur la population générale où l’efficacité était lecritère principal, 81 % des patients ont rapporté que tadalafil amélioraitleurs érections par comparaison à 35 % sous placebo. De même, les patientsatteints de dysfonction érectile, quelle qu’en soit la sévérité, ontrapporté une amélioration des érections sous tadalafil (86 %,
83 % et 72 % pour les formes légères, modérées et sévèresrespectivement, par comparaison à 45 %, 42 % et 19 % sous placebo). Dans lesétudes où l’efficacité était le critère principal, 75 % des tentativesde rapport sexuel ont été réussies chez les patients traités par tadalafil,par comparaison à 32 % sous placebo.
Dans une étude de 12 semaines réalisée chez 186 patients (142 soustadalafil et 44 sous placebo) présentant une dysfonction érectile secondaireà une lésion de la moelle épinière, le tadalafil a amélioré de façonsignificative la fonction érectile conduisant à un pourcentage moyen derapports sexuels réussis par sujet traité par tadalafil 10 ou 20 mg (doseflexible, à la demande) de 48 % chez les patients prenant du tadalafil parrapport à 17 % chez les patients traités par placebo.
Population pédiatriqueL’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées dans tous lessous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la dysfonctionérectile. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’utilisationen pédiatrie.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
AbsorptionLe tadalafil est facilement absorbé et les concentrations plasmatiquesmaximales (Cmax) moyennes observées sont atteintes en moyenne 2 heures aprèsadministration par voie orale. La biodisponibilité absolue du tadalafil aprèsadministration orale n'a pas été déterminée.
La vitesse et le taux d'absorption du tadalafil ne sont pas influencés parl'alimentation et tadalafil peut donc être pris pendant ou en dehors des repas.L'heure des prises (matin ou soir) n'a aucun effet cliniquement significatif surla vitesse ou l'importance de l'absorption.
DistributionLe volume moyen de distribution est d'environ 63 l, ce qui suggère que letadalafil est distribué dans les tissus. Aux concentrations thérapeutiques, letadalafil est lié à 94 % aux protéines plasmatiques.
La liaison aux protéines n'est pas modifiée par l'insuffisance rénale.
Moins de 0,0005 % de la dose administrée se retrouvait dans le sperme dessujets sains.
BiotransformationLe tadalafil est essentiellement métabolisé par l’iso-enzyme 3A4 ducytochrome P450 (CYP). Le principal métabolite circulant est le dérivéméthylcatéchol glucuronide. Ce métabolite est au moins
13 000 fois moins puissant que le tadalafil sur la PDE5. En conséquence,il ne devrait pas être cliniquement actif aux concentrations observées.
EliminationLa clairance moyenne du tadalafil est d'environ 2,5 l/h aprèsadministration par voie orale et la demivie moyenne est de 17,5 heures chez lessujets sains. Le tadalafil est essentiellement excrété sous forme demétabolites inactifs, principalement dans les selles (environ 61 % de la dose)et, à un moindre degré, dans les urines (environ 36 % de la dose).
Linéarité/non-linéaritéLa pharmacocinétique du tadalafil chez les sujets sains est linéaire entermes de temps et de dose. Pour des doses comprises entre 2,5 et 20 mg,l’exposition systémique (AUC) augmente proportionnellement à la dose. Lesconcentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes dans les5 jours qui suivent une prise unitaire quotidienne.
La pharmacocinétique déterminée chez des patients atteints de dysfonctionérectile est semblable à la pharmacocinétique déterminée chez lesujet sain.
Populations particulièresSujets âgés
Les sujets âgés sains (65 ans ou plus) avaient une clairance inférieureaprès administration orale de tadalafil, entraînant une exposition systémique(AUC) supérieure de 25 % à celle des sujets sains âgés de 19 à 45 ans.Cet effet lié à l'âge n'est pas cliniquement significatif et ne justifie pasd’ajustement posologique.
Insuffisance rénale
Des études de pharmacologie clinique utilisant des doses uniques detadalafil (5 mg à 20 mg), ont montré que l’exposition au tadalafil (AUC)était approximativement doublée chez les sujets atteints d’insuffisancerénale légère (clairance de la créatinine 51 à 80 ml/min) ou modérée(clairance de la créatinine 31 à 50 ml/min), ainsi que chez les sujetsprésentant une insuffisance rénale terminale traités par hémodialyse. Chezles patients hémodialysés, la Cmax était supérieure de 41 % à celleobservée chez des sujets sains. L’élimination du tadalafil par hémodialyseest négligeable.
Insuffisance hépatique
L'exposition systémique (AUC) au tadalafil, chez les sujets présentant uneinsuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh, classes A et B), estcomparable à l'exposition systémique observée chez des sujets sains aprèsadministration d’une dose de 10 mg. Peu de données cliniques de tolérancesont disponibles chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère(Child-Pugh, classe C). Si tadalafil est prescrit, le médecin prescripteurdevra procéder à une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.Aucune donnée n'est disponible sur l'administration de doses supérieures à10 mg de tadalafil chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Patients diabétiques
L'exposition systémique (AUC) du tadalafil chez les sujets diabétiques estenviron 19 % plus faible que l'AUC déterminée chez des sujets sains. Cettedifférence d'exposition ne nécessite pas d’ajustement posologique.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données non-cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’homme.
Aucun signe de tératogénicité, d'embryotoxicité ni de fœtotoxicité n'aété observé chez des rates ou des souris recevant jusqu'à 1000 mg/kg/jourde tadalafil. Dans des études de développement prénatal et postnataleffectuées chez le rat, la dose sans effet était de 30 mg/kg/jour. Chez larate gestante, l'AUC correspondant au produit sous forme libre à cette doseétait environ 18 fois plus élevée que l'AUC déterminée pour une dose de20 mg chez l’homme.
Aucune altération de la fertilité n'a été observée chez les rats mâleset femelles. Chez les chiens ayant reçu quotidiennement du tadalafil pendant6 à 12 mois à des doses de 25 mg/kg/jour (représentant une exposition aumoins 3 fois supérieure [de 3,7 à 18,6] à celle observée chez l’homme àla dose unique de 20 mg) et plus, une régression de l'épithélium des tubesséminifères a été observée, entraînant une diminution de laspermatogenèse chez certains chiens. Voir également rubrique 5.1.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Noyau du comprimé :
Lactose monohydraté,
croscarmellose sodique,
hydroxypropylcellulose,
cellulose microcristalline,
laurylsulfate de sodium,
stéarate de magnésium.
Pelliculage :
hypromellose,
lactose monohydraté,
triacétine,
dioxyde de titane (E171),
oxyde de fer jaune (E172),
talc
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Il n'y a pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes en PVC/PVDC/aluminium dans des boîtes de 2, 4, 8, 12, 28 ou56 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EVOLUPHARM
Rue Irène Caron
Z.I. d’Auneuil
60390 AUNEUIL
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 301 002 5 7 : 2 comprimes sous plaquettes(PVC/PVDC/Aluminium).
· 34009 301 002 6 4 : 4 comprimes sous plaquettes(PVC/PVDC/Aluminium).
· 34009 301 002 7 1 : 8 comprimes sous plaquettes(PVC/PVDC/Aluminium).
· 34009 301 002 8 8 : 12 comprimes sous plaquettes(PVC/PVDC/Aluminium).
· 34009 301 002 9 5 : 28 comprimes sous plaquettes(PVC/PVDC/Aluminium).
· 34009 550 350 2 2 : 56 comprimes sous plaquettes(PVC/PVDC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
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