TADALAFIL KRKA 5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TADALAFIL KRKA 5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 5 mg de tadalafil.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 0,750 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé de couleur jaune clair, biconvexe, ovale, avec une barrede sécabilité d'un côté et le signe 5 de l’autre côté.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

Dimensions du comprimé : environ 9 mm de long et 6 mm de large.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la dysfonction érectile chez l’homme adulte.

Une stimulation sexuelle est requise pour que le tadalafil soit efficace.

Traitement des signes et symptômes de l'hyperplasie bénigne de la prostatechez les hommes adultes

TADALAFIL KRKA 5 mg, comprimé pelliculé n’est pas indiqué chezla femme.

4.2. Posologie et mode d'administration

Dysfonction érectile chez les Hommes adultes

D’une manière générale, la dose recommandée est de 10 mg à prendreavant toute activité sexuelle prévue, pendant ou à distance des repas.

Chez les patients pour lesquels une dose de 10 mg de tadalafil ne produitpas un effet suffisant, une dose de 20 mg peut être préconisée. Il peutêtre pris au moins 30 minutes avant toute activité sexuelle.

La fréquence d'administration maximale est d'une prise par jour.

Le tadalafil 10 mg et le tadalafil 20 mg sont indiqués en prévisiond’un rapport sexuel mais ils ne sont pas recommandés pour une utilisationqu­otidienne prolongée.

Chez les patients qui prévoient un usage fréquent de TADALAFIL KRKA (aumoins deux fois par semaine), la prise d’un comprimé par jour, avec des dosesplus faibles de TADALAFIL KRKA peut être considérée comme adéquate, ladécision dépendant du choix du patient et de l’avis du médecin.

Chez ces patients, la posologie recommandée est de 5 mg en prisequotidienne, approximativement au même moment de la journée. La dose peutêtre réduite à 2,5 mg en prise quotidienne, en fonction de la toléranceindi­viduelle.

Le choix de la posologie quotidienne doit être réévaluépério­diquement.

Hypertrophie bénigne de la prostate chez les hommes adultes

La dose recommandée est de 5 mg à prendre approximativement au mêmemoment de la journée, avec ou sans nourriture. Chez les hommes adultes traitésà la fois pour une hypertrophie bénigne de la prostate et une dysfonctionérec­tile, la dose recommandée est également de 5 mg à prendreapproxi­mativement au même moment de la journée.

Les patients qui ne tolèrent pas 5 mg de tadalafil pour traiter unehypertrophie bénigne de la prostate doivent envisager de prendre un autretraitement.

En effet, l'efficacité de 2,5 mg de tadalafil dans l'hypertrophie bénignede la prostate n'a pas été démontrée.

Populations particulières

Hommes âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les hommes âgés.

Hommes atteints d’insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale légère à modérée. Chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale sévère, 10 mg est la dose maximale recommandée pourle traitement à la demande.

Une dose quotidienne de 2.5 mg ou de 5 mg de tadalafil pour le traitementde la dysfonction érectile et de l’hypertrophie bénigne de la prostaten’est pas recommandée chez ces patients atteints d'insuffisance rénalesévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Hommes atteints d’insuffisance hépatique

La dose recommandée de TADALAFIL KRKA pour le traitement de la dysfonctionérectile et de l’hypertrophie bénigne de la prostate est de 10 mg àprendre avant toute activité sexuelle prévue, pendant ou en dehors des repas.Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh,classe C), les données cliniques de tolérance sont limitées ; de ce fait, encas de prescription, une évaluation individuelle attentive du rapportbénéfi­ce/risque devra être effectuée par le médecin prescripteur. Chez lespatients atteints d’insuffisance hépatique, aucune donnée n’est disponiblesur l'administration de doses supérieures à 10 mg de tadalafil.

La prise quotidienne de tadalafil pour le traitement de la dysfonctionérectile et de l’hypertrophie bénigne de la prostate n'a pas été évaluéechez les patients atteints d'insuffisance hépatique ; par conséquent, lemédecin devra procéder à une évaluation individuelle attentive du rapportbénéfi­ce/risque après la prescription (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Hommes atteints de diabète

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientsdiabé­tiques.

Population pédiatrique

L’utilisation de TADALAFIL KRKA dans le traitement de la dysfonctionérectile dans la population pédiatrique n’est pas justifiée.

TADALAFIL KRKA est disponible en comprimés pelliculés dosés à 2,5, 5,10 et 20 mg pour une utilisation par voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Lors des essais cliniques, il a été montré que le tadalafil potentialisai­tl'effet hypotenseur des dérivés nitrés. Cela résulterait des effetsconjugués des dérivés nitrés et du tadalafil sur la voie monoxyde d’azote/ GMPc. TADALAFIL KRKA est donc contre-indiqué chez les patients qui reçoiventdes dérivés nitrés sous n’importe quelle forme (voir rubrique 4.5).

Le tadalafil ne doit pas être utilisé chez les hommes atteints de maladiecardiaque et pour qui l'activité sexuelle est déconseillée. Les médecinsdoivent évaluer le risque cardiaque potentiel de l’activité sexuelle chezles patients ayant des antécédents cardiovasculaires.

Les groupes de patients présentant les antécédents cardiovascula­iressuivants n'ayant pas été inclus dans les essais cliniques, l'utilisation dutadalafil est donc contre-indiquée chez :

· les patients ayant présenté un infarctus du myocarde au cours des90 derniers jours,

· les patients souffrant d'angor instable ou présentant des douleursangineuses pendant les rapports sexuels,

· les patients ayant présenté une insuffisance cardiaque supérieure ouégale à la classe 2 de la classification NYHA (New York Heart Association) aucours des 6 derniers mois,

· les patients présentant des troubles du rythme non contrôlés, unehypotension artérielle (< 90/50 mm Hg) ou une hypertension artérielle noncontrôlée,

· les patients ayant eu un accident vasculaire cérébral au cours des6 derniers mois.

Le tadalafil est contre-indiqué chez les patients ayant une perte de lavision d’un oeil due à une neuropathie optique ischémique antérieure nonartéritique (NOIAN), que cet événement ait été associé ou non à uneexposition antérieure à un inhibiteur de la PDE5 (voir rubrique 4.4).

L’administration concomitante d’inhibiteurs de PDE5, tels que letadalafil, avec les stimulateurs de la guanylate cyclase, tels que le riociguat,est contre-indiquée en raison du risque d’hypotension symptomatique (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le recueil des antécédents médicaux et un examen clinique doivent êtreréalisés afin de diagnostiquer la dysfonction érectile ou une hypertrophiebénigne de la prostate et d'en déterminer les causes sous-jacentespoten­tielles avant d'envisager un traitement pharmacologique.

Avant d’instaurer tout traitement de la dysfonction érectile, lesmédecins doivent prendre en compte l'état cardiovasculaire de leurs patients,l'activité sexuelle s'accompagnant d'un certain risque cardiaque. Le tadalafilest doté de propriétés vasodilatatrices, à l'origine de baisses légères ettransitoires de la pression artérielle (voir rubrique 5.1) et, à ce titre, ilpotentialise l'effet hypotenseur des dérivés nitrés (voir rubrique 4.3).

Avant d’instaurer tout traitement de l'hypertrophie bénigne de la prostateavec le tadalafil, les patients doivent être examinés afin d’exclure laprésence d'un cancer de la prostate. Une évaluation de l’étatcardiovas­culaire doit être effectuée avec soin (voir rubrique 4.3).

L'évaluation de la dysfonction érectile doit comporter la recherched’éven­tuelles causes sous-jacentes et l’identification d’un traitementadéquat après un examen médical approprié. L’efficacité du tadalafil chezles patients ayant subi une intervention chirurgicale pelvienne ou uneprostatectomie radicale sans préservation des bandelettes nerveuses n’est pasconnue.

Des événements cardiovasculaires graves, tels qu’infarctus du myocarde,mort subite d’origine cardiaque, angor instable, arythmie ventriculaire,ac­cidents ischémiques cérébraux et accidents ischémiques transitoires,dou­leur thoracique, palpitations et tachycardie ont été rapportés après lacommercialisation et/ou lors des essais cliniques. La plupart des patients chezqui ces événements ont été observés présentaient des facteurs de risquecardiovas­culaire préexistants. Cependant, il n’est pas possible dedéterminer avec certitude si ces événements sont directement liés à cesfacteurs de risque, au tadalafil, à l’activité sexuelle, à une associationde ces facteurs, ou à d’autres facteurs.

Chez les patients recevant des médicaments antihypertense­urs,l’adminis­tration concomitante de tadalafil peut entraîner une baisse de lapression artérielle. Le médecin devra envisager une adaptation éventuelle dela posologie du traitement antihypertenseur, lors de l’initiation dutraitement quotidien par tadalafil.

Chez certains patients recevant des alpha1 bloquants comme la doxazosine,l’ad­ministration concomitante de tadalafil peut conduire à une hypotensionsym­ptomatique (voir rubrique 4.5). L’administration simultanée de tadalafilet de doxazosine n’est donc pas recommandée.

Des anomalies visuelles et des cas de NOIAN (neuropathie optique ischémiqueanté­rieure non artéritique) ont été rapportés à la suite de la prise detadalafil et d’autres inhibiteurs de la PDE5. . Les analyses des donnéesobserva­tionnelles suggèrent une augmentation du risque de NOIAN aigüe aprèsadministration de tadalafil ou d’autres inhibiteurs de la PDE5 chez les hommesprésentant une dysfonction érectile. Ce risque peut concerner tous lespatients exposés au tadalafil. Par conséquent, le patient doit être avertique, en cas d’anomalie visuelle soudaine, il doit arrêter la prise deTADALAFIL KRKA et consulter immédiatement un médecin (voir rubrique 4.3).

Des cas de perte soudaine de l’audition ont été rapportés suivantl’utili­sation de tadalafil. Bien que des facteurs de risque associés étaientprésents dans certains cas (tels que l’âge, un diabète, une hypertension,des antécédents de diminution de l’audition), les patients doivent êtreavertis qu’ils doivent cesser de prendre du tadalafil et consulter rapidementun médecin en cas de diminution ou de perte soudaine de l’audition.

En raison d’une augmentation de l'exposition au tadalafil (AUC), d’uneexpérience clinique limitée et de l'impossibilité de modifier la clairancepar une dialyse, la prise quotidienne de tadalafil n’est pas recommandée chezles patients atteints d'insuffisance rénale sévère.

Les données cliniques concernant la sécurité d'emploi de tadalafil à doseunique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Classe Cde Child-Pugh) sont limitées. La prise quotidienne pour le traitement de ladysfonction érectile ou de l’hypertrophie bénigne de la prostate n'a pasété évaluée chez l'insuffisant hépatique n'a pas été évaluée chezl'insuffisant hépatique. Si le tadalafil est prescrit, le médecin prescripteurdevra procéder à une évaluation individuelle du rapportbénéfi­ce/risque.

Les patients ayant des érections d’une durée de 4 heures ou plus doiventêtre informés qu’il faut chercher une assistance médicale immédiate. Si lepriapisme n’est pas traité immédiatement, des lésions du tissu pénien etune impuissance permanente peuvent en résulter.

tadalafil doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant unemalformation anatomique du pénis (comme une angulation, une sclérose des corpscaverneux ou la maladie de La Peyronie) ou chez les patients présentant despathologies susceptibles de les prédisposer au priapisme (comme unedrépanocytose, un myélome multiple ou une leucémie).

Le tadalafil doit être prescrit avec prudence chez les patients utilisantdes inhibiteurs sélectifs du CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, kétoconazole,i­traconazole et érythromycine) ; une augmentation de l’exposition (AUC) autadalafil ayant été observée en association avec ces médicaments (voirrubrique 4.5).

L'efficacité et la sécurité d'emploi de l’association de tadalafil àd'autres inhibiteurs de la PDE5 ou à d’autres traitements de la dysfonctionérectile n'ont pas été étudiées. Les patients devront être informés de nepas prendre TADALAFIL KRKA dans de telles combinaisons.

TADALAFIL KRKA contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études d'interaction ont été conduites avec la dose de 10 et/ou20 mg de tadalafil, comme indiqué ci-après. En ce qui concerne les étudesd'interaction où seule la dose de 10 mg a été utilisée, celles-ci nepermettent pas d’exclure la possibilité d’interactions cliniquementper­tinentes à des doses plus fortes.

Inhibiteurs du cytochrome P450

Le tadalafil est principalement métabolisé par le CYP3A4. En présenced’un inhibiteur sélectif du CYP3A4, le kétoconazole (200 mg par jour),l’exposition (AUC) au tadalafil (10 mg) est multipliée par 2 et la Cmaxmajorée de 15 % par rapport aux valeurs de l’AUC et de la Cmax observéessous tadalafil seul. A la dose de 400 mg par jour, le kétoconazole multipliepar 4 l’exposition (AUC) au tadalafil (20 mg) et augmente la Cmax de 22 %.Le ritonavir, antiprotéase inhibiteur du CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 et du CYP2D6(200 mg deux fois par jour), multiplie par 2 l’exposition (AUC) au tadalafil(20 mg), sans modification de la Cmax. Bien que les interactions spécifiquesn'aient pas été étudiées, d’autres antiprotéases, comme le saquinavir, etd'autres inhibiteurs du CYP3A4, comme l'érythromycine, la clarithromyci­ne,l'itracona­zole et le jus de pamplemousse, doivent être co-administrés avecprudence car ils sont susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiquesdu tadalafil (voir rubrique 4.4). L'incidence des effets indésirablesmen­tionnés à la rubrique 4.8 pourrait par conséquent être augmentée.

Transporteurs

Le rôle des transporteurs (comme la glycoprotéine P) dans la phase dedistribution du tadalafil n'est pas connu. Ainsi, il existe donc un risquepotentiel d'interactions médicamenteuses dues à l'inhibition destransporteurs.

Inducteurs du cytochrome P450

La rifampicine, inducteur du CYP3A4, diminue de 88 % l’AUC du tadalafilpar rapport aux AUC déterminées pour le tadalafil seul (10 mg). Cettediminution peut réduire l'efficacité du tadalafil ; la valeur de cetteréduction n’est pas connue. Une diminution des concentrations plasmatiques dutadalafil ne peut être écartée lors de l’association à d’autresinducteurs du CYP3A4, tels que le phénobarbital, la phénytoïne et lacarbamazépine.

Dérivés nitrés

Les études cliniques ont montré que le tadalafil (5, 10 et 20 mg)majorait les effets hypotenseurs des dérivés nitrés. L’administration detadalafil à des patients qui reçoivent des dérivés nitrés sous n’importequelle forme est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Les résultatsd’une étude clinique réalisée chez 150 patients ayant reçu des dosesquotidiennes de 20 mg de tadalafil pendant 7 jours, et 0,4 mg de trinitrinesublin­guale à des moments variés ont montré que cette interaction a duréplus de 24 heures et n’était plus détectable 48 heures après la dernièreprise de tadalafil. Ainsi, chez un patient prenant du tadalafil quelle que soitla dose (2,5 mg – 20 mg), et chez qui l’administration d’un dérivénitré est jugée nécessaire pour le pronostic vital, un délai minimum de48 heures après la dernière prise de tadalafil doit être respecté, avantd’administrer un dérivé nitré. Dans ce cas, les dérivés nitrés nedoivent être administrés que sous un contrôle médical strict comprenant unesurveillance hémodynamique appropriée.

Antihypertenseurs (y compris les inhibiteurs calciques)

L’administration concomitante de doxazosine (4 mg et 8 mg par jour) et detadalafil (5 mg en dose quotidienne et 20 mg en dose unique) augmente demanière significative l’effet hypotenseur de cet alpha-bloquant.

Cet effet peut se prolonger pendant au moins douze heures et se manifesterpar des symptômes tels que des syncopes.

Par conséquent, cette association n’est pas recommandée (voirrubrique 4.4).

Dans des études d’interaction réalisées chez un nombre limité devolontaires sains, ces effets n’ont pas été rapportés avec l’alfuzosineet la tamsulosine.

Cependant, chez des patients traités par des alpha-bloquants, et notammentchez les personnes âgées, l’utilisation du tadalafil se fera avecprudence.

Les traitements doivent être débutés à la dose minimale ; etl’ajustement posologique devra se faire progressivement.

La possibilité que le tadalafil puisse augmenter les effets hypotenseurs desmédicaments antihypertenseurs a été évaluée dans des études depharmacologie clinique. Les classes majeures de médicaments antihypertense­ursont été étudiées, incluant les inhibiteurs calciques (amlodipine), lesinhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) (énalapril),les bêtabloquants (métoprolol), les diurétiques thiazidiques(ben­drofluméthiazi­de) et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensineII (de type et posologie variés, seuls ou en association avec des diurétiquesthi­azidiques, des inhibiteurs calciques, des bêtabloquants et/ou desalpha-bloquants). Aucun effet cliniquement significatif n’a été observéaprès la prise de tadalafil (10 mg à l’exception des études réaliséesavec des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II et l’amlodipine,dans lesquelles une dose de 20 mg a été utilisée) en association avec untraitement de l’une ou l’autre de ces classes. Dans une autre étude depharmacologie clinique, le tadalafil (20 mg) a été étudié en associationavec jusqu’à 4 classes d’antihyperten­seurs. Chez les sujets prenantplusieurs antihypertenseurs, les modifications de la pression artérielle enambulatoire semblent être corrélées au degré de contrôle de la pressionartérielle. A cet égard, chez les patients de cette étude ayant une pressionartérielle correctement contrôlée, la diminution était minime et similaireà celle observée chez les volontaires sains. Chez les patients dont lapression artérielle n’était pas contrôlée, la diminution était plusimportante bien qu’elle n’ait pas été associée à une symptomatologi­ehypotensive chez la majorité d’entre eux. Chez les patients traitéssimulta­nément par des médicaments antihypertenseurs, le tadalafil 20 mg peutinduire une baisse de la pression artérielle (à l’exception desalpha-bloquants, voir ci-dessus), généralement mineure et vraisemblable­mentsans conséquence clinique. L’analyse des données des essais cliniques dephase III n’a pas montré de différence concernant les événementsindé­sirables survenus chez les patients prenant du tadalafil avec ou sanstraitement antihypertenseur. Cependant, des conseils cliniques appropriésdoivent être donnés aux patients concernant la possibilité d'une diminutionde la pression artérielle en cas de traitement concomitant par des médicamentsan­tihypertenseur­s.

Riociguat

Les études précliniques ont montré une majoration de l’effet hypotenseursys­témique lorsque les inhibiteurs des PDE5 étaient associés avec leriociguat. Dans les études cliniques, il a été démontré que le riociguataugmentait les effets hypotenseurs des inhibiteurs des PDE5. Il n’a pas étémis en évidence de bénéfice de l’association dans la population étudiée.L’uti­lisation concomitante du riociguat avec les inhibiteurs des PDE5, telsque le tadalafil, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Inhibiteurs de la 5– alpha réductase

Dans un essai clinique comparant l’administration simultanée de 5 mg detadalafil et 5 mg de finastéride à un placebo et 5 mg de finastéride poursoulager les symptômes de l’hypertrophie bénigne de la prostate, aucunnouvel effet indésirable n'a été identifié.

Aucune étude d'interaction médicamenteuse évaluant les effets du tadalafilet des inhibiteurs de la 5-alpha réductase (5-ARI) n’ayant été effectuée,il conviendra d’être prudent en cas d’administration concomitante detadalafil et de 5-ARI.

Substrats du CYP1A2 (par exemple la théophylline)

Une étude de pharmacologie clinique d’administration concomitante detadalafil 10 mg et de théophylline (un inhibiteur non sélectif de laphosphodies­térase) n'a montré aucune interaction pharmacocinétique. Le seuleffet pharmacodynamique rapporté a été une légère augmentation(3,5 bat­tements/min) de la fréquence cardiaque. Même si dans cette étudecet effet a été considéré comme mineur et sans signification clinique, ceteffet devra être cependant pris en considération en cas d'administrati­onconcomitante de ces médicaments.

Ethinylestradiol et terbutaline

Il a été montré que le tadalafil entraînait une augmentation de labiodisponibilité orale de l'éthinylestradiol; une augmentation similaire estprévisible en cas d'administration orale de terbutaline, même si laconséquence clinique de cette augmentation est incertaine.

Alcool

Les concentrations en alcool (concentration sanguine maximale moyenne de0,08 %) n'ont pas été affectées par l'administration concomitante detadalafil (10 ou 20 mg). En particulier, aucune modification desconcentrations de tadalafil n'a été observée trois heures aprèsl'adminis­tration concomitante d'alcool, l’alcool étant administré demanière à favoriser son absorption (jeûne pendant une nuit et absenced’alimen­tation jusqu’à 2 heures après la prise d’alcool). Le tadalafil(20 mg) n’augmente pas la baisse moyenne de la pression artérielle due àl’alcool (à la dose de 0,7 g/kg soit approximativement 180 ml d’alcool à40 % [vodka] chez un homme de 80 kg). Chez certains sujets, des sensations devertiges et une hypotension orthostatique ont été observées.

Lorsque le tadalafil était administré avec de plus faibles doses d’alcool(0,6 g/kg), aucune hypotension n’était observée. De même, les sensationsde vertiges étaient aussi fréquentes que lors de la prise d’alcool seul. Letadalafil (10 mg) n’augmente pas l’effet de l'alcool sur les fonctionscogni­tives.

Médicaments métabolisés par le cytochrome P450

Le tadalafil ne devrait pas entraîner d'inhibition ou d'inductioncli­niquement significative de la clairance des médicaments métabolisés parles isoformes du CYP450. Des études ont confirmé que le tadalafil n'est pas uninhibiteur ou un inducteur des isoformes du CYP450, dont le CYP3A4, CYP1A2,CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 et CYP2C19.

Substrats du CYP2C9 (par exemple la warfarine-R)

Le tadalafil (10 mg et 20 mg) n'a pas d'effet cliniquement significatif surl'exposition (AUC) à la warfarine-S ou à la warfarine-R (substrat du CYP2C9),et n'affecte pas les changements du taux de prothrombine induits par lawarfarine.

Acide acétylsalicylique

Le tadalafil (10 mg et 20 mg) ne potentialise pas l'augmentation du tempsde saignement provoquée par l'acide acétylsalicylique.

Médicaments antidiabétiques

Aucune étude d'interaction spécifique avec les traitements antidiabétiquesn'a été conduite.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

TADALAFIL KRKA n'est pas indiqué chez la femme.

Les données existantes de l'utilisation du tadalafil chez la femme enceintesont limitées. Les études chez l'animal ne révèlent pas d'effets nocifs,directs ou indirects, sur le déroulement de la grossesse, le développement del'embryon/du foetus, l’accouchement et le développement postnatal (voirrubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviterl’uti­lisation de tadalafil pendant la grossesse.

Les données pharmacodynami­ques/toxicolo­giques disponibles chezl’animal ont mis en évidence l’excrétion de tadalafil dans le lait. Unrisque pour les enfants allaités ne peut être exclu. Le tadalafil ne doit pasêtre utilisé pendant l’allaitement.

Des effets pouvant être un indicateur d’une altération de la fertilitéont été observés chez des chiens. De plus, deux études cliniques suggèrentque ces effets sont peu probables chez l’homme, malgré une diminution de laconcentration du sperme observée chez certains hommes (voir rubriques5.1 et 5­.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le tadalafil n’a qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines. Bien que la fréquence dessensations vertigineuses rapportées dans le bras placebo et le bras tadalafildes études cliniques ait été similaire, les patients doivent connaître lamanière dont ils réagissent au tadalafil avant de conduire un véhicule oud’utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patientsprenant du tadalafil pour le traitement de la dysfonction érectile ou del’hypertrophie bénigne de la prostate étaient les suivants : céphalées,dys­pepsie, douleurs dorsales et myalgies dont les incidences augmentent avecl’augmentation de la dose de tadalafil.

Les effets indésirables rapportés étaient transitoires et, généralementd'in­tensité légère ou modérée. La majorité des céphalées rapportéesavec le tadalafil en prise quotidienne surviennent dans les 10 à 30 premiersjours suivant le début du traitement.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables observés à partirde déclarations spontanées et dans les essais cliniques contrôlés versusplacebo (portant sur un total de 8 022 patients traités par le tadalafil etde 4 422 patients sous placebo) pour un traitement à la demande et en prisequotidienne de la dysfonction érectile et un traitement en prise quotidienne del’hypertrophie bénigne de la prostate.

Convention en matière de fréquence : très fréquent (≥1/10), fréquent(≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10 000,<1­/1000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).

(1) La plupart des patients présentaient des facteurs de risquecardiovas­culaires préexistants (voir rubrique 4.4).

(2) Des effets indésirables non observés dans les essais cliniquescontrôlés versus placebo ont été rapportés lors de la surveillance aprèscommerci­alisation.

(3) Plus souvent rapportée chez les patients prenant du tadalafil et déjàtraités par des antihypertenseurs.

Une légère augmentation de l'incidence des anomalies de l'ECG,principa­lement une bradycardie sinusale, a été rapportée chez les patientstraités par tadalafil en prise quotidienne, par rapport au placebo. La plupartde ces anomalies de l'ECG n'ont pas été associées à des effetsindésirables.

Les données issues des essais cliniques réalisés chez des patients de plusde 65 ans traités par tadalafil pour une dysfonction érectile ou unehypertrophie bénigne de la prostate sont limitées. Dans les essais cliniquesréalisés chez des patients traités par du tadalafil à la demande pour unedysfonction érectile, des diarrhées ont été signalées plus fréquemmentchez les patients de plus de 65 ans. Dans les essais cliniques réalisés chezdes patients traités par 5 mg de tadalafil en prise quotidienne pour unehypertrophie bénigne de la prostate, des sensations vertigineuses et desdiarrhées ont été signalées plus fréquemment chez les patients de plus de75 ans.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des doses uniques allant jusqu'à 500 mg ont été données à des sujetssains et des doses multiples allant jusqu’à 100 mg par jour ont étédonnées à des patients. Les événements indésirables ont été similaires àceux observés avec des doses plus faibles. En cas de surdosage, les mesureshabituelles de traitement symptomatique doivent être mises en oeuvre selon lesbesoins. L’élimination du tadalafil par hémodialyse est négligeable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Urologiques, médicaments utilisés dans ladysfonction érectile, code ATC : G04BE08.

Le tadalafil est un inhibiteur sélectif et réversible de laphosphodiestérase de type 5 (PDE5), spécifique de la guanosine monophosphate­cyclique (GMPc). Lorsque la stimulation sexuelle provoque la libération localede monoxyde d’azote, l'inhibition de la PDE5 par le tadalafil entraîne uneaugmentation du taux de GMPc dans les corps caverneux. Il en résulte unrelâchement des muscles lisses et l’afflux sanguin dans les tissus péniens,permettant ainsi l’obtention d’une érection. Le tadalafil n’a pasd’effet en l’absence de stimulation sexuelle.

L'effet de l'inhibition de la PDE5 sur la concentration de GMPc dans lescorps caverneux s’observe également dans les muscles lisses de la prostate,de la vessie ainsi que sur leur vascularisation. Il en résulte une relaxationvas­culaire, entraînant une augmentation de la perfusion sanguine, qui pourraitêtre le mécanisme par lequel s’opère la réduction des symptômes del'hypertrophie bénigne de la prostate. A ces effets vasculaires pourraients’ajouter l'inhibition de l'activité nerveuse afférente de la vessie et larelaxation des muscles lisses de la prostate et de la vessie.

Des études in vitro ont montré que le tadalafil était un inhibiteursélectif de la PDE5. La PDE5 est une enzyme présente dans les muscles lissesdes corps caverneux, les muscles lisses vasculaires et viscéraux, les musclessquelet­tiques, les plaquettes, les reins, les poumons et le cervelet. L'effet dutadalafil est plus important sur la PDE5 que sur les autres phosphodiesté­rases.L’effet du tadalafil est > 10 000 fois plus puissant sur la PDE5 que surla PDE1, la PDE2 et la PDE4, enzymes présentes dans le coeur, le cerveau, lesvaisseaux sanguins, le foie et d'autres organes. L’effet du tadalafil est >10 000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE3, enzyme présente dansle coeur et les vaisseaux sanguins. Cette sélectivité pour la PDE5 par rapportà la PDE3 est importante car la PDE3 intervient dans la contractilité­cardiaque. Par ailleurs, le tadalafil est environ 700 fois plus puissant sur laPDE5 que sur la PDE6, une enzyme présente dans la rétine qui est responsablede la phototransduction. Le tadalafil est également > 10 000 fois pluspuissant sur la PDE5 que sur les enzymes PDE7 à PDE10.

Le tadalafil administré à des sujets sains n’a pas entraîné dedifférence significative, par rapport au placebo, de la pression artériellesys­tolique et diastolique en position allongée (baisse maximale moyenne de1,6/0,8mm Hg, respectivement), de la pression artérielle systolique etdiastolique en position debout (baisse maximale moyenne de 0,2/4,6mm Hg,respectivement), ni significativement modifié la fréquence cardiaque.

Dans une étude destinée à évaluer les effets du tadalafil sur la vision,aucune altération de la distinction entre les couleurs (bleu/vert) n'a étédétectée par le test des 100 couleurs de Farnsworth-Munsell. Ce résultat estcompatible avec la faible affinité du tadalafil pour la PDE6 par rapport à laPDE5. Au cours de toutes les études cliniques, des modifications de la visiondes couleurs ont été rarement rapportées (< 0,1%).

Trois études ont été conduites chez des hommes pour évaluer l’effetpotentiel de tadalafil à 10 mg (une étude de 6 mois) et 20 mg (une étudede 6 mois et une de 9 mois), administrés quotidiennement, sur laspermatogenèse. Dans deux de ces études, il a été observé une diminution dunombre des spermatozoïdes ainsi qu’une diminution de la concentration dusperme, en relation avec le traitement par du tadalafil mais de signification­clinique peu probable. Ces effets n’ont pas été associés à la modificationdes autres paramètres, tels que la mobilité et la morphologie desspermatozoïdes, ainsi que le taux de FSH (hormone folliculo-stimulante).

Dysfonction érectile

Trois études cliniques ont évalué en ambulatoire chez 1054 patients lapériode de réponse au tadalafil à la demande. Le tadalafil améliore defaçon statistiquement significative la fonction érectile et la possibilitéd’avoir un rapport sexuel réussi jusqu’à 36 heures après la prise, ainsique la possibilité pour les patients d’obtenir et de maintenir des érectionssuffi­santes pour des rapports sexuels réussis, dès la 16e minute après laprise de la dose par rapport au placebo.

Dans une étude de 12 semaines réalisée chez 186 patients (142 soustadalafil et 44 sous placebo) présentant une dysfonction érectile secondaireà une lésion de la moelle épinière, le tadalafil a amélioré de façonsignificative la fonction érectile conduisant à un pourcentage moyen derapports sexuels réussis par sujet traité par le tadalafil 10 ou 20 mg (doseflexible, à la demande) de 48% chez les patients prenant du tadalafil parrapport à 17% chez les patients traités par placebo.

Pour l’évaluation du tadalafil aux doses de 2,5, 5 et 10 mg en prisequotidienne, trois essais cliniques ont été menés chez 853 patients atteintsde dysfonction érectile de sévérité légère, modérée ou sévère,d’étiologies variées, d’âges (extrêmes 21–82 ans) et d’originesethniques différents. Dans les deux études d’efficacité sur la populationgénérale, le pourcentage moyen des tentatives de rapport sexuel réussiesétait de 57 et 67 % dans le groupe de patients traités par du tadalafil5 mg, de 50 % dans le groupe de patients traités par du tadalafil 2,5 mg,par comparaison à 31 % et 37 % sous placebo. Dans l'étude menée chez despatients atteints de dysfonction érectile secondaire à un diabète, lepourcentage moyen des tentatives de rapport sexuel réussies était de 41 et46 % dans le groupe de patients traités respectivement par du tadalafil 5 mget 2,5 mg, par comparaison à 28 % sous placebo. La plupart des patients deces trois études étaient répondeurs à un précédent traitement à lademande par des inhibiteurs de la PDE5. Dans une étude ultérieure,217 pa­tients qui n’avaient jamais été traités par des inhibiteurs de laPDE5 ont été randomisés avec du tadalafil 5 mg en prise quotidienne versusplacebo. Le pourcentage moyen des tentatives de rapport sexuel réussies étaitde 68 % pour les patients sous tadalafil 5 mg par comparaison à 52 % pourles patients sous placebo.

Hypertrophie bénigne de la prostate

Le tadalafil a été étudié dans 4 études cliniques d’une durée de12 semaines portant sur plus de 1500 patients présentant des signes etsymptômes d'hypertrophie bénigne de la prostate. L’amélioration avec letadalafil 5 mg du score total du questionnaire IPSS (International ProstateSymptom Score) dans les quatre études était de –4,8, –5,6, –6,1 etde –6,3 comparativement à –2,2, –3,6, –3,8 et –4,2 avec leplacebo.

Les améliorations du score total du questionnaire IPSS se sont produitesdès la première semaine. Dans l'une des études, qui comprenait égalementl’ad­ministration de tamsulosine 0,4 mg à titre de médicament comparateuractif, les améliorations du score total du questionnaire IPSS avec le tadalafil5 mg, la tamsulosine et le placebo étaient respectivementde –6,3, –5,7 et –4,2. L'une de ces études a évaluél'améli­oration de la dysfonction érectile ainsi que des signes et symptômesde l'hypertrophie bénigne de la prostate chez les patients présentant les deuxpathologies. Les améliorations du score du domaine de la fonction érectile duquestionnaire IIEF (International Index of Erectile Function) et du score totaldu questionnaire IPSS dans cette étude étaient de 6,5 et –6,1 avecTadalafil Mylan 5 mg, comparativement à 1,8 et –3,8 avec le placebo. Lepourcentage moyen derapports sexuels réussis par sujet était de 71,9% avec letadalafil 5 mg comparativement à 48,3% avec le placebo.

Le maintien de l'effet a été évalué en ouvert dans la phase deprolongation de l'une des études dans laquelle il a pu être démontré quel'amélioration du score total du questionnaire IPSS observé à 12 semainesétait maintenue jusqu’à 1 année supplémentaire de traitement par letadalafil 5 mg.

Une seule étude a été réalisée avec tadalafil dans la populationpédi­atrique chez des enfants présentant une Dystrophie Musculaire de Duchenne(DMD) et dans laquelle aucune preuve d’efficacité n’a été constatée.L’étude était randomisée en 3 groupes parallèles, en double aveugle,contrôlée contre placebo, incluant 331 garçons âgés de 7 à 14 ansatteints de DMD recevant simultanément un traitement par corticostéroïdes­.L’étude comportait une période de 48 semaines en double-aveugle pendantlaquelle les patients étaient randomisés pour recevoir quotidiennement dutadalafil 0,3 mg/kg, du tadalafil 0,6 mg/kg ou un placebo. Il n'a pas étémis en évidence d’efficacité du tadalafil en termes de réduction du déclinde la capacité à l’exercice mesurée par la distance de marche parcourue en6 minutes qui était le critère principal. La variation moyenne de la distancede marche parcourue en 6 minutes à 48 semaines de traitement (méthode desmoindres carrés) était de –51,0 mètres (m) dans le groupe placebo,comparé à –64,7 m dans le groupe tadalafil 0,3 mg/kg (p = 0,307)et –59,1 m dans le groupe tadalafil 0,6 mg/kg (p = 0,538). De plus,l’analyse des critères secondaires n’a pas mis en évidenced’effi­cacité. Les résultats de sécurité globale dans cette étude étaientdans l’ensemble cohérents avec le profil de sécurité connu du tadalafil etavec les effets indésirables attendus dans une population pédiatrique atteintede DMD recevant des corticostéroïdes.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées, avec lemédicament de référence contenant du tadalafil, dans tous les sous-groupes dela population pédiatrique dans le traitement de la dysfonction érectile. Voirrubrique 4.2 pour les informations concernant l’utilisation enpédiatrie.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le tadalafil est facilement absorbé et les concentrations plasmatiquesma­ximales (Cmax) moyennes observées sont atteintes en moyenne 2 heures aprèsadministration par voie orale. La biodisponibilité absolue du tadalafil aprèsadministration orale n'a pas été déterminée.

La vitesse et le taux d'absorption du tadalafil ne sont pas influencés parl'alimentation et peut donc être pris pendant ou en dehors des repas. L'heuredes prises (matin ou soir) n'a aucun effet cliniquement significatif sur lavitesse ou l'importance de l'absorption.

Distribution

Le volume moyen de distribution est d'environ 63 l, ce qui suggère que letadalafil est distribué dans les tissus. Aux concentrations thérapeutiques, letadalafil est lié à 94 % aux protéines plasmatiques. La liaison auxprotéines n'est pas modifiée par l'insuffisance rénale.

Moins de 0,0005 % de la dose administrée se retrouvait dans le sperme dessujets sains.

Le tadalafil est essentiellement métabolisé par l’iso-enzyme 3A4 ducytochrome P450 (CYP). Le principal métabolite circulant est le dérivéméthylca­téchol glucuronide. Ce métabolite est au moins 13 000 fois moinspuissant que le tadalafil sur la PDE5. En conséquence, il ne devrait pas êtrecliniquement actif aux concentrations observées.

La clairance moyenne du tadalafil est d'environ 2,5 l/h aprèsadministration par voie orale et la demi-vie moyenne est de 17,5 heures chezles sujets sains. Le tadalafil est essentiellement excrété sous forme demétabolites inactifs, principalement dans les selles (environ 61 % de la dose)et, à un moindre degré, dans les urines (environ 36 % de la dose).

La pharmacocinétique du tadalafil chez les sujets sains est linéaire entermes de temps et de dose. Pour des doses comprises entre 2,5 et 20 mg,l’exposition systémique (AUC) augmente proportionnellement à la dose. Lesconcentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes dans les5 jours qui suivent une prise unitaire quotidienne.

La pharmacocinétique déterminée chez des patients atteints de dysfonctionérectile est semblable à la pharmacocinétique déterminée chez lesujet sain.

Sujets âgés

Les sujets âgés sains (65 ans ou plus) avaient une clairance inférieureaprès administration orale de tadalafil, entraînant une exposition systémique(AUC) supérieure de 25 % à celle des sujets sains âgés de 19 à 45 ans.Cet effet lié à l'âge n'est pas cliniquement significatif et ne justifie pasd’ajustement posologique.

Insuffisance rénale

Des études de pharmacologie clinique utilisant des doses uniques detadalafil (5 mg à 20 mg), ont montré que l’exposition au tadalafil (AUC)était approximativement doublée chez les sujets atteints d’insuffisance­rénale légère (clairance de la créatinine 51 à 80 ml/min) ou modérée(clairance de la créatinine 31 à 50 ml/min), ainsi que chez les sujetsprésentant une insuffisance rénale terminale traités par hémodialyse. Chezles patients hémodialysés, la Cmax était supérieure de 41 % à celleobservée chez des sujets sains. L’élimination du tadalafil par hémodialyseest négligeable.

Insuffisance hépatique

L'exposition systémique (AUC) au tadalafil, chez les sujets présentant uneinsuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh, classes A et B), estcomparable à l'exposition systémique observée chez des sujets sains aprèsadministration d’une dose de 10 mg. Peu de données cliniques de tolérancesont disponibles chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère(Child-Pugh, classe C). Aucune donnée n’est disponible sur l'administrationen prise quotidienne de tadalafil chez les patients atteints d’insuffisance­hépatique. Si le tadalafil est prescrit en prise quotidienne, le médecinprescripteur devra procéder à une évaluation individuelle du rapportbénéfi­ce/risque.

Patients diabétiques

L'exposition systémique (AUC) du tadalafil chez les sujets diabétiques estenviron 19 % plus faible que l'AUC déterminée chez des sujets sains. Cettedifférence d'exposition ne nécessite pas d’ajustement posologique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction, n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’homme.

Aucun signe de tératogénicité, d'embryotoxicité ni de foetotoxicité n'aété observé chez des rates ou des souris recevant jusqu'à 1000 mg/kg/jourde tadalafil. Dans des études de développement prénatal et postnataleffectuées chez le rat, la dose sans effet était de 30 mg/kg/jour. Chez larate gestante, l'AUC correspondant à la substance active sous forme libre àcette dose était environ 18 fois plus élevée que l'AUC déterminée pour unedose de 20 mg chez l’homme.

Aucune altération de la fertilité n'a été observée chez les rats mâleset femelles. Chez les chiens ayant reçu quotidiennement du tadalafil pendant6 à 12 mois à des doses de 25 mg/kg/jour (représentant une exposition aumoins 3 fois supérieure [de 3,7 à 18,6] à celle observée chez l’homme àla dose unique de 20 mg) et plus, une régression de l'épithélium des tubesséminifères a été observée, entraînant une diminution de laspermatogenèse chez certains chiens. Voir également rubrique 5.1.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hypromellose phtalate

Mannitol

Croscarmellose sodique,

Laurilsulfate de sodium,

Stéarate de magnésium (E470b).

Lactose monohydraté,

Hypromellose,

Talc (E553b),

Dioxyde de titane (E171),

Oxyde de fer jaune (E172),

Triacétine (E1518)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2, 4, 8, 12, 14, 28, 56 et 84 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC/Alu).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KRKA, D.D., NOVO MESTO

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

SLOVENIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 895 9 0 : 2 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­luminium<em>PVC/A­luminium).</em>

· 34009 300 896 1 3 : 4 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­luminiumPVC/A­luminium).

· 34009 300 896 2 0 : 8 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­luminium<em>PVC/A­luminium).</em>

· 34009 300 896 3 7 : 12 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­luminiumPVC/A­luminium).

· 34009 300 896 4 4 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­luminium<em>PVC/A­luminium).</em>

· 34009 300 896 5 1 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­luminiumPVC/A­luminium).

· 34009 550 318 6 4 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC/Alu).

· 34009 302 022 1 0 : 84 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­luminium//PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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