TALOXA 600 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TALOXA 600 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé de Taloxa 600 mg, comprimé contient 600 mg defelbamate.

Excipients à effet notoire : chaque comprimé de Taloxa 600 mg, comprimécontient 60 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé blanc en forme de gélule, avec une barre verticale coupant l’axelongitudinal. La marque Schering-Plough et « 600 » sont de part et d’autrede cette barre verticale.

La barre de cassure n’est là que pour faciliter la prise du comprimé,elle ne le divise pas en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le felbamate n'est pas indiqué comme traitement antiépileptique depremière intention. Le felbamate peut être prescrit dans l'indication suivanteaprès une évaluation soigneuse du rapport risque/bénéfice prenant en comptele risque de toxicité hématologique, en particulier d'aplasie médullaire, etd'hépatotoxicité sévère. Le risque potentiel lié à l'utilisation dufelbamate doit être mis en balance avec les risques associés à l'absence detraitement médical approprié.

Syndrome de Lennox-Gastaut : en complément du traitement antérieur,tra­itement du syndrome de Lennox-Gastaut chez les patients à partir de 4 ans,non contrôlé par les autres médicaments antiépileptiques appropriésdis­ponibles.

Une évaluation rigoureuse de l'efficacité du felbamate doit êtreeffectuée après 2 à 3 mois de traitement. Seuls les patients pour lesquelsune amélioration clinique majeure de leur syndrome épileptique (i.e.réduction marquée de la fréquence des crises ou de leur sévérité) auraété constatée dans ce laps de temps devront continuer le traitement par lefelbamate (voir rubrique 4.4).

Les patients doivent être informés, avant l'instauration du traitement, durisque potentiel lié à l'utilisation du felbamate (voir rubrique 4.4).

Les patients doivent être avertis que l'utilisation du felbamate a étéassociée à la survenue d'aplasie médullaire et d'insuffisance hépatique,toutes deux potentiellement mortelles (voir rubrique 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Le felbamate doit uniquement être utilisé sous la surveillance d’unneurologue ou d’un pédiatre possédant une expérience dans le traitement del’épilepsie.

SYNDROME DE LENNOX-GASTAUT

Posologie chez l'adulte et l'adolescent à partir de 14 ans

En association avec d'autres antiépileptiques : le felbamate administré enassociation avec la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital oul'acide valproïque peut augmenter l'incidence de leurs effets indésirablesres­pectifs (voir rubrique 4.5). La posologie initiale recommandée pour lefelbamate est de 600 mg à 1 200 mg/jour, administrée en 2 ou 3 prises.Chez les patients déjà traités par carbamazépine, phénytoïne,phé­nobarbital, et/ou acide valproïque, la posologie de ces produits doit êtreréduite de 20 % à 30 % lors de l'introduction du felbamate. La posologiequoti­dienne du felbamate peut alors être augmentée par paliers de 600 à1 200 mg à intervalles d'environ une semaine, jusqu'à un maximum de3 600 mg/jour administrés en 3 à 4 prises. Une adaptation des doses decarbamazépine, de phénytoïne, de phénobarbital, et d'acide valproïque peutêtre nécessaire en fonction de l'augmentation de la posologie du felbamate.Cepen­dant, les interactions médicamenteuses sont dose-dépendantes et sontsujettes à variabilité inter-individuelle. Par conséquent, tout ajustement deposologie des antiépileptiques associés doit être basé non seulement sur lestaux plasmatiques à l'état d’équilibre, mais aussi sur l'observation­clinique.

Population pédiatrique

Posologie pédiatrique : Enfant de 4 à 11 ans et adolescent de 12 à14 ans

En association avec d'autres antiépileptiques : le felbamate administré enassociation avec la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital oul'acide valproïque peut augmenter l'incidence de leurs effets indésirablesres­pectifs (voir rubrique 4.5). La posologie initiale recommandée pour lefelbamate est de 7,5 mg/kg/jour à 15 mg/kg/jour, administrés en 2 ou3 prises. Chez les patients déjà traités par carbamazépine, phénytoïne,phé­nobarbital et/ou acide valproïque, la posologie de ces produits doit êtreréduite de 20 % à 30 % lors de l'introduction du felbamate. La posologiequoti­dienne du felbamate peut alors être augmentée par paliers de 7,5 mg/kgà 15 mg/kg à intervalle d'une semaine au moins, jusqu'à un maximum de45 mg/kg/jour (sans dépasser 3 600 mg/jour) administrés en 3 à 4 prises.Une adaptation des doses de carbamazépine, de phénytoïne, de phénobarbitalet/ou d'acide valproïque peut être nécessaire en fonction de l'augmentationde la posologie du felbamate. Cependant, les interactions médicamenteuses sontdose-dépendantes et sont sujettes à variabilité inter-individuelle. Parconséquent, tout ajustement de posologie des antiépileptiques associés doitêtre basé non seulement sur les taux plasmatiques à l'état d’équilibre,mais aussi sur l'observation clinique.

Utilisation pédiatrique : la sécurité et l’efficacité du felbamate chezl’enfant de moins de 4 ans n’ont pas été établies.

Population gériatrique

Utilisation chez le sujet âgé : les données cliniques limitées surl'administration du felbamate à des patients de plus de 65 ans n'indiquentaucune nécessité de restriction d'utilisation du produit dans cettepopulation. Cependant, d'une manière générale, l'adaptation de la posologiedoit être déterminée avec prudence chez le sujet âgé.

Patient avec une insuffisance rénale

Posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale : chez lespatients avec une clairance de la créatinine < 50 ml/min, les dosesinitiales du felbamate doivent être diminuées de moitié, puis augmentéesavec précaution.

Patient avec une insuffisance hépatique

Posologie chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique : lefelbamate ne doit pas être utilisé chez les patients ayant un (antécédentde) dysfonctionnement hépatique en raison du risque d’hépatotoxicité (voirrubriques 4.3 et 4.4).

Sans objet.

4.3. Contre-indications

Le felbamate est contre-indiqué en cas :

· d’antécédent de troubles hématologiques ou hépatiques,

· d’hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'aplasie médullaire représente l'effet le plus grave, mortel dans 30 %des cas. L'incidence a été estimée à un cas pour 4 000 patients traitésenviron, ce qui correspond à une forte augmentation (100 fois) de l'incidencedite normale (2 à 5 par million de personnes par an). En conséquence, lefelbamate ne doit être prescrit que chez les patients souffrant d'un syndromede Lennox-Gastaut réfractaire, lorsqu’aucune autre alternativemé­dicamenteuse n'est disponible.

Les cas d'aplasie médullaire sont survenus 2 à 12 mois après le débutdu traitement par le felbamate. Cependant, l'atteinte des cellules de la moelleosseuse conduisant finalement à l'aplasie peut se produire plusieurs semainesà plusieurs mois plus tôt. De même, le risque de survenue d'une aplasiemédullaire peut persister pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitementpar le felbamate. On ne sait pas s'il existe une corrélation entre le risque desurvenue d'aplasie médullaire et la durée du traitement. On ne peut donc êtrecertain qu'un patient traité par le felbamate pendant plusieurs mois sans signed'anomalies hématologiques soit exempté de risque.

· Une numération formule sanguine/plaquettes doit être pratiquée avant ledébut du traitement par le felbamate et toutes les 2 semaines pendant letraitement.

· En présence d'une neutropénie (polynucléaires neutrophiles <1 500/mm3) et/ou d'une thrombopénie (plaquettes < 150 000/mm3), letraitement par le felbamate doit être arrêté et des investigations doiventêtre menées afin de rechercher une aplasie médullaire.

· Une surveillance clinique soigneuse à la recherche des symptômes telsqu’ecchymoses, pétéchies, saignement ou signes d'infection et/ou d'anémie(fatigue, faiblesse, etc.) doit être effectuée. Si ces symptômes sontretrouvés, une numération formule sanguine/plaquettes doit être pratiquéeimmé­diatement.

· Un bilan hépatique (ASAT, ALAT, bilirubine) doit être pratiqué avant ledébut du traitement par le felbamate. Les patients avec une fonction hépatiqueanormale ne doivent pas être traités par le felbamate.

· Pendant toute la durée du traitement par le felbamate, un bilanhépatique doit être effectué toutes les 2 semaines. Le traitement par lefelbamate doit être interrompu chez les patients présentant des anomaliesclini­quement significatives de la fonction hépatique.

· L'apparition de signes cliniques tels qu’ictère, anorexie, nausées,vomis­sements et douleurs abdominales devra conduire à un bilan hépatiqueimmédiat.

Les comprimés de felbamate contiennent du lactose monohydraté. Les patientsprésentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou unsyndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditairesrares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Des cas de cristallurie ont été rapportés très rarement. Pour éviterleur survenue, un apport liquidien adéquat est nécessaire pendant letraitement par le felbamate.

Hypersensibilité

· Le felbamate doit être utilisé avec prudence en cas d'hypersensibi­litéconnue à d'autres carbamates.

· Des réactions sévères d'hypersensibilité, y compris chocanaphylactique, syndrome de Stevens-Johnson, éruption bulleuse et épidermolysené­crosante, ont été rapportées avec le felbamate. Elles sont survenuesgéné­ralement 2 à 3 semaines après le début du traitement. Les symptômesdécrits incluaient rash, fièvre, œdème des muqueuses et anaphylaxie,le­ucopénie, thrombopénie, élévation des valeurs biologiques hépatiques,ar­thralgie, myalgie et angine. En cas d'hypersensibilité au felbamate, arrêterle traitement et débuter un traitement symptomatique approprié.

Arrêt du felbamate

Les antiépileptiques, notamment le felbamate, ne doivent pas, en général,être interrompus brutalement, en raison d'une possible augmentation de lafréquence des crises convulsives. Cependant, si la gravité du ou des effet(s)indési­rable(s) justifie un arrêt immédiat, une surveillance médicaleattentive est obligatoire.

Les patients chez qui le felbamate a été arrêté à cause d'effetsindési­rables graves ne doivent pas reprendre le traitement.

Augmentation de la fréquence des crises

Comme rapporté avec les autres antiépileptiques, certains patients peuventprésenter une augmentation de la fréquence des crises ou l’apparition denouveaux types de crises (voir rubrique 4.8). Ces phénomènes peuvent résulterd’un surdosage, d’une diminution des concentrations plasmatiques dutraitement antiépileptique administré parallèlement, ou d’un effetparadoxal.

Idées et comportements suicidaires

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez despatients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Uneméta-analyse d’essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur desantiépileptiques a également montré une légère augmentation du risqued’idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pasconnues et les données disponibles n’excluent pas la possibilité d’uneaugmentation de ce risque pour le felbamate.

Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour toutsigne d’idées et de comportements suicidaires et un traitement appropriédoit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur entourage)de demander un avis médical en cas de survenue de signes d’idées et decomportements suicidaires.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le felbamate modifie les taux plasmatiques de la carbamazépine, de laphénytoïne, du phénobarbital et de l'acide valproïque et/ou de leursmétabolites. Pour réduire le risque d’effets indésirables liés auxinteractions médicamenteuses, la posologie de la carbamazépine, de laphénytoïne, du phénobarbital et de l'acide valproïque doit être diminuéesi nécessaire, en se basant sur l’observation clinique et, le cas échéant,sur les taux plasmatiques à l'état d'équilibre (voir rubrique 4.2).

Effets du felbamate sur les autres agents antiépileptiques

Carbamazépine : Le felbamate diminue d'environ 25 % les concentration­splasmatiques de la carbamazépine à l'état d'équilibre, et augmente d'environ50 % celles de son époxyde.

Phénytoïne : Le felbamate inhibe la clairance de la phénytoïne demanière dose-dépendante, d'où une élévation possible de sa concentration­plasmatique de 20 % à 60 %.

Phénobarbital : Le felbamate à la dose de 1 200 mg deux fois par jouraugmente l’ASC du phénobarbital d’environ 25 %.

Acide valproïque : Administré à raison de 600 mg ou 1 200 mg, deux foispar jour, le felbamate élève les concentrations plasmatiques du valproate àl'état d'équilibre de façon linéaire et dose-dépendante. Pour la dose laplus faible de felbamate, l'ASC moyenne du valproate et le nadir desconcentrations sont augmentés respectivement de 28 % et 18 % ; uneélévation proportionnelle de ces valeurs est observée pour la dose laplus forte.

Clonazépam, oxcarbazépine, vigabatrine et lamotrigine : Bien que lefelbamate administré à la dose de 1 200 mg toutes les 12 heures produisedes modifications statistiquement significatives des paramètresphar­macocinétiques du clonazépam, de la lamotrigine et du vigabatrine, cesmodifications sont minimes et ne semblent pas avoir de conséquence clinique.Aucun changement n’a été observé parmi les paramètres pharmacocinéti­quesdu métabolite actif monohydroxy de l’oxcarbazépine. Etant donné qu'uneinteraction pharmacodynamique du felbamate avec l'un de ces produits ne peutêtre exclue, l'ajustement des posologies devra toujours être basé sur laréponse clinique et la tolérance.

Effets des autres médicaments antiépileptiques sur le felbamate

Carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital : Lorsque la carbamazépine oula phénytoïne sont associées avec le felbamate, la diminution des tauxplasmatiques du felbamate à l'état d'équilibre peut être proche de 20 %.L’association de phénobarbital engendre une diminution de 35 % des tauxplasmatiques du felbamate à l'état d'équilibre.

Acide valproïque : L’acide valproïque semble avoir un effet minime sur laclairance du felbamate ; dans une étude, cependant, le nadir des concentrationsdu felbamate était d’environ 50 % supérieur à celui du felbamateadmi­nistré seul.

Autres interactions médicamenteuses du felbamate

Contraceptifs oraux : Le felbamate réduit l’ASC du gestodène et del’éthinyles­tradiol de 42 % et de 13 % respectivement chez les femmestraitées par un contraceptif oral combiné faiblement dosé. L’efficacité etla tolérance des contraceptifs oraux peuvent être altérées. Les autresassociations n’ont pas été étudiées.

Effets du felbamate sur le cytochrome P450

Il a été montré que le felbamate était un substrat du CYP3A4 et duCYP2E1, mais l’inhibition de ces voies mineures n’a pas de conséquencephar­macocinétique attendue.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode decontraception efficace durant le traitement et jusqu’à 1 mois après la findu traitement (voir rubrique 4.5).

L'innocuité de ce médicament pendant la grossesse n'a pas été établie.Les études de reproduction conduites sur le rat et le lapin n'ont pas mis enévidence d’effets nocifs du felbamate sur le fœtus. Cependant, un passagetranspla­centaire du felbamate a été observé (voir rubrique 5.3). Comme lesétudes de reproduction conduites chez l'animal ne permettent pas toujours deprédire la réponse chez l'homme, et étant donné le risque potentield'atteinte de la moelle osseuse du fœtus et d’hépatotoxicité, le felbamatene doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer n’utilisantpas de méthode de contraception efficace ni chez les femmes enceintes, sauf encas de nécessité absolue.

Risque lié à l’épilepsie et aux médicaments antiépileptiques engénéral :

Un avis médical spécialisé doit être donné aux femmes en âge deprocréer. Lorsqu’une femme envisage une grossesse, la nécessité dutraitement antiépileptique doit être réévaluée. Chez les femmes traitéespour de l’épilepsie, un arrêt brutal du traitement antiépileptique doitêtre évité car cela pourrait entraîner la réapparition de crises dont lesconséquences pour la mère et l’enfant à naître peuvent être graves.

Une monothérapie utilisant la dose minimale efficace doit être préféréeautant que possible car une polythérapie avec plusieurs antiépileptiques peutêtre associée à un risque plus élevé de malformations congénitalesqu’une monothérapie, selon les antiépileptiques co-administrés.

Le felbamate est excrété dans le lait maternel. Etant donné le risquepotentiel lié au felbamate d’hépatotoxicité et d'atteinte de la moelleosseuse de l’enfant recevant du lait maternel, le felbamate ne doit pas êtreadministré chez la femme allaitante.

Les études de reproduction conduites chez le rat et le lapin n’ont mis enévidence aucune altération de la fertilité due au felbamate.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets du felbamate sur l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines n’ont pas été étudiés.

Les patients peuvent ressentir des vertiges ou une somnolence et doiventêtre mis en garde avant de s’engager dans des activités potentiellemen­tdangereuses.

4.8. Effets indésirables

Le felbamate est associé à une augmentation de l'incidence de troubleshémato­logiques (voir rubrique 4.4), y compris d'aplasie médullaire. Les autreseffets indésirables graves hématologiques comprennent de rares cas dethrombocytopénie, leucopénie, neutropénie, anémie, ou des associations deces effets, y compris la pancytopénie. Certains apparaissent lors d’uneréaction d’hypersensibilité aiguë (voir rubrique 4.4). Des casd’hépatite sévère, allant jusqu’à l’insuffisance hépatique aiguëmortelle ont été rapportés avec le felbamate (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables rapportés chez les patients adultes traités par lefelbamate en association à d’autres antiépileptiques lors des essaiscliniques et considérés comme étant liés au traitement sont listés dans letableau suivant, par système classe-organe et par fréquence.

Le profil d’effets indésirables chez les enfants était identique. Enplus, des infections des voies respiratoires hautes ont été fréquemmentob­servées chez les enfants ; cependant, le lien avec le traitement n’est pasprobable.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Lors des études cliniques, des doses allant de 4 000 à 12 000 mg/jou­rfurent involontairement absorbées par des patients traités en poly- ou enmonothérapie. La sévérité des effets indésirables observés fut faible àmodérée. Ils comprenaient vertige, constipation, purpura, céphalées,nausées, vomissements, perte de poids, fièvre, otite, somnolence et légèretachycardie (100 bpm).

Après commercialisation du produit, des surdosages allant jusqu'à40 000 mg de felbamate ont été rapportés. La grande majorité des patientss'est rétablie sans incident. Les effets indésirables comprenaient ataxie,nystagmus, diplopie, agitation, cristallurie ou coma. Des décès ont étérapportés chez des patients qui avaient pris de multiples médicaments ycompris le felbamate.

En cas de surdosage, une thérapeutique symptomatique globale doit êtreinstituée. On ignore si le felbamate est dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Système nerveux, antiépileptique, codeATC : N03AX10.

Le felbamate est un nouvel antiépileptique, tant du point de vue chimiqueque pharmacologique. Il s'agit d'un dicarbamate dont la structure diffère decelle des autres carbamates connus. Son mécanisme d'action précis n'est pasélucidé.

Les études de liaison aux récepteurs conduites in vitro ont montré uneffet inhibiteur faible ou nul du felbamate sur les systèmes de liaison auxrécepteurs du GABA et des benzodiazépines. De plus, le felbamate est dénuéde propriétés excito-toxiques et n'antagonise pas les effets neuro-toxiques duNMDA, du kaïnate ou du quisqualate in vitro ; ce n'est donc pas un antagonistedu NMDA.

Lors des études précliniques pharmacologiques, le profil anti-convulsivantdu felbamate a été démontré grâce à de nombreux modèles animaux. Chez lasouris, le felbamate est efficace tant sur les crises induites par électrochocmaximal que par injection sous-cutanée de pentylène-tétrazole. Il estégalement efficace sur les crises déclenchées par la picrotoxine et labicuculline. L'efficacité du felbamate sur les modèles de crises déclenchéeschi­miquement ou par électrochoc maximal suggère que le produit exerce sonactivité antiépileptique en élevant le seuil épileptogène et en prévenantla généralisation des crises.

Le felbamate a montré son efficacité thérapeutique grâce à cinq essaiscontrôlés menés chez des patients souffrant de crises partielles segénéralisant secondairement ou non, et un essai mené chez des patientssouffrant du syndrome de Lennox-Gastaut. Dans ce dernier essai, ont ététraités des patients présentant des crises atoniques, des absences atypiquesou des crises tonico-cloniques généralisées. Les résultats de cet essai,pendant lequel des doses pouvant aller jusqu'à 45 mg/kg/jour ou3 600 mg/jour ont été administrées, ont mis en évidence une relation entreles concentrations plasmatiques du produit et le contrôle des crises.

Le felbamate a été administré à des doses uniques allant jusqu'à1 200 mg ou des doses multiples de 200 mg à 600 mg, deux fois par jourpendant 28 jours, chez des volontaires sains. Des sujets épileptiques (aveccrises partielles) ont été traités jusqu'à 28 jours et 6 semaines par desdoses de 800 mg et 1 200 mg 2 fois par jour, respectivement. Ces essaisn'ont montré aucun effet indésirable significatif au niveau des principauxsystèmes de l'organisme : SNC, appareil cardio-vasculaire, systèmehémato­poïétique, rénal, hépatique ou respiratoire.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale de felbamate 14C à des volontaires sains, 90 %environ de chaque dose sont retrouvés dans l'urine, et moins de 5 % dans lesfèces. La biodisponibilité systémique absolue n'a pas été étudiée. Lefelbamate est donc bien absorbé. La prise d’aliments n’affecte pas lavitesse et le degré d’absorption du felbamate.

La comparaison des ASC a montré que plus de 85 % de la radioactivité­plasmatique correspondait à du felbamate sous forme inchangée.

Outre le felbamate inchangé, les métabolites suivants ont pu êtreidentifiés dans l'urine : le p-hydroxy felbamate, le 2-hydroxy felbamate, desdérivés monocarbamates du felbamate et des métabolites polaires du felbamate(notamment des dérivés conjugués).

Des études à doses uniques et multiples conduites chez des sujets sains etchez des patients épileptiques ont montré que le Tmax apparaissait 2 à6 heures après la prise. La demi-vie d'élimination terminale du felbamate estcomprise entre 15 et 23 heures.

Après administration en doses uniques ou multiples par voie orale à dessujets sains de sexe masculin, le felbamate a montré une cinétique linéairepour des doses allant jusqu'à 3 600 mg/jour, la Cmax et l'ASC augmentantliné­airement avec la dose.

Chez l'homme, 22 à 25 % du felbamate sont liés aux protéinesplas­matiques, essentiellement à l'albumine.

Des essais cliniques contrôlés ont montré que les concentration­splasmatiques moyennes efficaces du produit étaient comprises entre 32 et82 microgrammes/ml. Dans un essai sur le syndrome de Lennox-Gastaut, un effetsur les crises atoniques a pu être observé dès la concentration plasmatiquede 18 microgrammes/ml. Des taux de felbamate atteignant 137 microgram­mes/mlont été observés chez certains patients traités dans la gamme posologiquere­commandée, sans problème de tolérance.

Le felbamate et ses métabolites traversent la barrièrehémato-encéphalique.

Lors d’un essai de pharmacocinétique à dose unique, la clairance etl’excrétion du felbamate ont été diminuées et la demi-vie augmentée enfonction du degré d’insuffisance rénale. L’ASC du felbamate chez lespatients ayant une clairance de la créatinine < 50 ml/min a étéaugmentée d’environ 100 % par rapport à celle des sujets du groupe témoin(voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études effectuées sur cellules bactériennes et de mammifères n'ontmis en évidence aucun pouvoir mutagène du produit. Les études conduites chezle rat et le lapin ont montré que le felbamate n'était pas toxique pour lareproduction, était dénué de pouvoir tératogène et n’avait pas d’effetsur la parturition et la lactation.

Des études de toxicité aiguë ont été conduites chez la souris (p.o. ;i.p.), chez le rat (p.o. ; i.p.) et chez le chien (p.o.). La DL50 orale futsupérieure à 5 g/kg tant chez la souris que chez le rat et supérieure à2 g/kg chez le chien. La toxicité s'est manifestée essentiellement par unptosis, une ataxie, des tremblements, une diminution de l'activité et du tonusmusculaire.

Lors d'études de toxicité conduites chez l'animal sur une durée maximalede un an, des modifications hépatiques suggérant des phénomènes d'inductionen­zymatique sont apparues chez le rat. Chez le rat et la souris, des étudesconduites sur deux ans n'ont montré aucune élévation de l'incidence destumeurs bénignes et malignes ni de l'incidence totale des tumeurs. Uneaugmentation d'incidence des tumeurs testiculaires interstitielles, observéechez des rats traités à dose élevée, n'a pas été retrouvée avec la dosefaible ni lors d'études conduites pendant un an chez le rat et le chien, etpendant deux ans chez la souris. L'observation de ce type de tumeur n'est pasrare chez le rat. Cependant, chez l'homme, les tumeurs des cellulesinter­stitielles des testicules sont rares. La pertinence de ces données pourl'évaluation du risque chez l'homme est incertaine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon prégélatinisé, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique,lactose monohydraté, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver le flacon soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité.

Conserver les plaquettes dans l’emballage extérieur, à l’abri del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

50, 60, 90, 100 ou 120 comprimés sous plaquettes (Aclar/PEBD/PVC-Alu).

50, 60, 90, 100 ou 120 comprimés en flacon (PEHD).

Les flacons sont réservés à l’usage hospitalier.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ORGANON FRANCE

106 BOULEVARD HAUSSMANN

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 559 243 6 4 : 50 comprimés sous plaquettes(Aclar/PEB­D/PVC-Alu)

· 34009 559 245 9 3 : 60 comprimés sous plaquettes(Aclar/PEB­D/PVC-Alu)

· 34009 559 247 1 5 : 90 comprimés sous plaquettes(Aclar/PEB­D/PVC-Alu)

· 34009 559 249 4 4 : 100 comprimés sous plaquettes(Aclar/PEB­D/PVC-Alu)

· 34009 559 251 9 4 : 120 comprimés sous plaquettes(Aclar/PEB­D/PVC-Alu)

· 34009 559 244 2 5 : 50 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 559 246 5 4 : 60 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 559 248 8 3 : 90 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 559 250 2 6 : 100 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 559 252 5 5 : 120 comprimés en flacon (PEHD)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière de 6 mois,réservée aux spécialistes en neurologie ou en pédiatrie.

Renouvellement réservé aux spécialistes en neurologie ou enpédiatrie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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