TAVANIC 5 mg/ml, solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TAVANIC 5 mg/ml solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 ml de solution pour perfusion contient 5 mg de lévofloxacine sous formede lévofloxacine hémihydratée.

Chaque flacon de 50 ml de solution pour perfusion contient 250 mg delévofloxacine sous forme de lévofloxacine hémihydratée.

Chaque flacon de 100 ml de solution pour perfusion contient 500 mg delévofloxacine sous forme de lévofloxacine hémihydratée.

Excipients à effet notoire :

50 ml de solution pour perfusion contient 7,9 mmol, soit 181 mg desodium.

100 ml de solution pour perfusion contient 15,8 mmol, soit 363 mg desodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

Solution limpide jaune-vert isotonique avec un pH de 4,3 à 5,3 et uneosmolarité de 282–322 mOsm/litre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

TAVANIC 5 mg/ml solution pour perfusion est indiqué chez les adultes dansle traitement des infections suivantes (voir rubriques 4.4 et 5.1) :

· Pyélonéphrite aiguë et infections compliquées des voies urinaires(voir rubrique 4.4).

· Prostatites chroniques bactériennes.

· Maladie du charbon : prophylaxie post-exposition et traitement curatif(voir rubrique 4.4).

Pour les infections mentionnées ci-dessous, TAVANIC 5 mg/ml solution pourperfusion doit être utilisé uniquement lorsque les autres antibiotiquesha­bituellement recommandés pour le traitement de ces infections, sont jugésinappropriés.

· Pneumonies communautaires.

· Infections compliquées de la peau et des tissus mous.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl’u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

TAVANIC 5 mg/ml solution pour perfusion est administré en perfusionintra­veineuse lente, une ou deux fois par jour. La posologie dépend du type etde la gravité de l’infection, et de la sensibilité du germe en cause. Letraitement initial par voie intraveineuse peut être suivi par un traitement peros par TAVANIC 5 mg/ml solution pour perfusion selon une présentation oraleappropriée, conformément au RCP des comprimés pelliculés et si cela estconsidéré justifié pour le patient. Compte tenu de la bioéquivalence desformes parentérale et orale, une même posologie peut être utilisée.

Les recommandations sur la posologie TAVANIC 5 mg/ml solution pour perfusionsont les suivantes :

Posologie chez les patients avec une fonction rénale normale (clairance dela créatinine > 50 ml/min)

1 La durée du traitement inclut le traitement par voie intraveineuse suividu traitement par voie orale. La durée du traitement par voie intraveineuseavant le relais par voie orale dépend du contexte clinique, mais estnormalement de 2 à 4 jours.

Insuffisance rénale (clairance de la créatinine £ 50 ml/min)

1 Aucune dose supplémentaire n’est nécessaire après hémodialyse oudialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire étant donné que lalévofloxacine n’est pas métabolisée significativement par le foie et estprincipalement excrétée par les reins.

Population âgée

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez la personne âgée,autre que celle dépendant de la fonction rénale (voir rubrique 4.4 «Tendinites et ruptures de tendons » et « Allongement de l’intervalleQT »).

Population pédiatrique

TAVANIC 5 mg/ml solution pour perfusion est contre-indiqué chez les enfantset les adolescents en période de croissance (voir rubrique 4.3).

TAVANIC 5 mg/ml solution pour perfusion ne doit être administré qu’enperfusion intraveineuse lente ; il est administré une ou deux fois par jour. Ladurée de la perfusion doit être d’au moins 30 minutes pour le dosage250 mg ou 60 minutes pour le dosage 500 mg de TAVANIC 5 mg/ml solution pourperfusion (voir rubrique 4.4).

Pour les incompatibilités voir rubrique 6.2, et pour la compatibilité avecles autres solutions pour perfusion voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Lévofloxacine solution pour perfusion ne doit pas être utilisée :

· chez les patients hypersensibles à la lévofloxacine ou à toute autrequinolone, ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1,

· chez les patients épileptiques,

· chez les patients ayant des antécédents de tendinopathies liées àl’administration de fluoroquinolones,

· chez les enfants ou les adolescents en période de croissance,

· pendant la grossesse,

· chez les femmes qui allaitent.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’utilisation de la lévofloxacine doit être évitée chez les patientsayant présenté des effets indésirables graves lors de l’utilisationan­térieure de médicaments contenant une quinolone ou une fluoroquinolone (voirrubrique 4.8). Le traitement de ces patients par la lévofloxacine devra êtreinstauré uniquement en l’absence d’alternative thérapeutique et aprèsévaluation approfondie du rapport bénéfice/risque (voir égalementrubrique 4.3).

Risques de résistance

Les Staphylococcus aureus résistants à la méticilline (SARM) possèdentsouvent une co-résistance aux fluoroquinolones, dont la lévofloxacine. Enconséquence, la lévofloxacine est déconseillée dans le traitement desinfections à SARM connues ou suspectées à moins que les résultatsbacté­riologiques n’aient confirmé la sensibilité de la bactérie à lalévofloxacine (et que les antibiotiques habituellement recommandés dans letraitement des infections à SARM soient jugés inappropriés).

La résistance de Escherichia coli aux fluoroquinolones – pathogène leplus fréquemment responsable des infections urinaires – varie au sein del’Union Européenne. Les prescripteurs doivent prendre en considération laprévalence locale de la résistance de E. coli aux fluoroquinolones.

Maladie du charbon

L’utilisation chez l’Homme se base sur les données de sensibilité invitro de Bacillus anthracis, sur les données expérimentales animales ainsi quesur des données limitées chez l’Homme. Le médecin en charge du traitementdoit se référer aux recommandations nationales et/ou internationales­concernant le traitement de la maladie du charbon.

Effets indésirables graves, durables, invalidants et potentiellemen­tirréversibles

De très rares cas d’effets indésirables graves, persistants (durantplusieurs mois ou années), invalidants et potentiellement irréversibles,por­tant sur différents organes, parfois avec atteintes multiples(musculo-squelettiques, nerveux, psychiatriques et sensoriels), ont étérapportés chez des patients recevant des quinolones et des fluoroquinolo­nes,indépendam­ment de leur âge et de facteurs de risque préexistants. Letraitement par la lévofloxacine doit être immédiatement interrompu dès lespremiers signes ou symptômes d’un effet indésirable grave et les patientsdoivent être invités à contacter leur médecin pour un avis médical.

Durée de perfusion

La durée de perfusion recommandée d’au moins 30 minutes pour le dosage250 mg ou 60 minutes pour le dosage 500 mg de TAVANIC 5 mg/ml solution pourperfusion, doit être respectée. Avec l’ofloxacine, il est connu qu’unetachycardie et une baisse transitoire de la tension artérielle puissentsurvenir pendant la perfusion. Dans de rares cas, un collapsus circulatoire peutsurvenir à la suite d’une baisse importante de la tension artérielle. S’ilsemble survenir une baisse de la tension artérielle pendant la perfusion delévofloxacine (isomère lévogyre de l’ofloxacine), la perfusion doit êtreimmédiatement interrompue.

Tendinite et ruptures des tendons

Des tendinites et des ruptures de tendon (affectant particulièrement maispas uniquement le tendon d’Achille), parfois bilatérales, peuvent survenirdès les premières 48 heures du traitement par les quinolones etfluoroquinolones, et leur survenue a été rapportée jusqu’à plusieurs moisaprès l’arrêt du traitement. Le risque de tendinite et de rupture de tendonest augmenté chez les patients âgés, les patients présentant uneinsuffisance rénale, les patients ayant reçu des greffes d’organes solides,les patients ayant reçu des doses quotidiennes de 1 000 mg, et ceux traitéssimulta­nément par des corticoïdes. Par conséquent, l’utilisation­concomitante de corticoïdes doit être évitée. Dès les premiers signes detendinite (par exemple gonflement douloureux, inflammation), le traitement parla lévofloxacine doit être interrompu, et le recours à un autre traitementdoit être envisagé. Le ou les membres atteints doivent être traités defaçon appropriée (par exemple une immobilisation). Les corticoïdes ne doiventpas être utilisés si des signes de tendinopathie apparaissent.

Diarrhée associée à Clostridium difficile

Une diarrhée, en particulier si elle est sévère, persistante et/ousanglante, pendant ou après le traitement par lévofloxacine (même plusieurssemaines après le traitement), peut être le signe d’une diarrhée associéeà Clostridium difficile (DACD). La sévérité de la DACD peut varier d’uneforme légère jusqu’à la mise en jeu du pronostic vital, la forme la plussévère étant la colite pseudomembraneuse (voir rubrique 4.8). Parconséquent, il est important d’envisager ce diagnostic chez les patientsdéveloppant une diarrhée grave pendant ou après le traitement parlévofloxacine. Si une DACD est suspectée ou confirmée, la lévofloxacine doitêtre arrêtée immédiatement et un traitement approprié doit être instaurésans retard. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiquésdans cette situation clinique.

Patients prédisposés aux crises convulsives

Les quinolones peuvent abaisser le seuil épileptogène et peuventdéclencher des crises convulsives. La lévofloxacine est contre-indiquée chezles patients ayant des antécédents d’épilepsie (voir rubrique 4.3) et,comme les autres quinolones, doit être utilisée avec la plus grande prudencechez les patients prédisposés aux crises convulsives ou sous traitementcon­comitant par des substances actives abaissant le seuil épileptogène, tellesque la théophylline (voir rubrique 4.5). En cas de crises convulsives (voirrubrique 4.8), le traitement par lévofloxacine doit être interrompu.

Patients présentant un déficit en G-6-phosphate déshydrogénase

Les patients ayant un déficit latent ou avéré en glucose-6-phosphatedéshy­drogénase peuvent être sujets à des réactions hémolytiqueslor­squ’ils sont traités par des quinolones. Par conséquent, si lalévofloxacine doit être utilisée chez ces patients, la survenue potentielled’une hémolyse est à surveiller.

Insuffisants rénaux

Étant donné que la lévofloxacine est excrétée principalement par lesreins, la dose de TAVANIC 5 mg/ml solution pour perfusion doit être adaptéechez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2).

Réactions d’hypersensibilité

La lévofloxacine peut provoquer des réactions d’hypersensibilité graves,potenti­ellement fatales (allant par exemple de l’angioœdème jusqu’au chocanaphylac­tique), occasionnellement dès la première prise (voir rubrique 4.8).Les patients doivent arrêter immédiatement le traitement et contacter leurmédecin ou un médecin urgentiste, qui prendra les mesures d’urgenceappro­priées.

Effets indésirables cutanés sévères

Des effets indésirables cutanés sévères, incluant la nécrolyseépider­mique toxique (NET, également appelée syndrome de Lyell), le syndromede Stevens-Johnson (SSJ) et la réaction médicamenteuse avec éosinophilie etsymptômes systémiques (DRESS), qui pourraient mettre en jeu le pronostic vitalou entraîner le décès, ont été rapportés avec la lévofloxacine (voirrubrique 4.8). Au moment de la prescription, les patients doivent êtreinformés des signes et symptômes de réactions cutanées sévères, puis êtreétroitement surveillés. En cas d’apparition de signes et symptômesévocateurs de telles réactions, la lévofloxacine doit être interrompueim­médiatement et un traitement alternatif doit être envisagé. Si le patient adéveloppé une réaction grave, telle qu’un SSJ, une NET ou un syndrome DRESSavec l’utilisation de la lévofloxacine, le traitement par lévofloxacine nedoit en aucun cas être réinstauré chez ce patient.

Troubles de la glycémie

Comme avec toutes les quinolones, des troubles de la glycémie, incluant àla fois hypoglycémie et hyperglycémie, ont été rapportés, survenant plusfréquemment chez les personnes âgées, généralement chez des patientsdiabétiques recevant un traitement concomitant par un hypoglycémiant oral (parexemple glibenclamide) ou par insuline. Des cas de coma hypoglycémique ontété rapportés. Chez les patients diabétiques, une surveillance étroite dela glycémie est recommandée (voir rubrique 4.8).

Le traitement par TAVANIC doit être interrompu immédiatement si un patientsignale des troubles de la glycémie et un autre traitement antibactérien sansfluoroquinolone doit être envisagé.

Prévention de la photosensibili­sation

Des réactions de photosensibilité ont été rapportées avec lalévofloxacine (voir rubrique 4.8). Il est recommandé aux patients de ne pass’exposer inutilement à une lumière solaire forte ou à des rayons UVartificiels (par exemple lampe à bronzer, solarium) pendant le traitement etdans les 48 heures suivant l’arrêt du traitement afin d’éviter unephotosensi­bilisation.

Patients traités par antivitamines K

Du fait d’une possible augmentation des résultats des tests de coagulation(PT/INR) et/ou de saignements chez les patients traités par lévofloxacine enassociation avec un antivitamine K (par exemple, la warfarine), les tests decoagulation doivent être surveillés lorsque ces médicaments sont administrésen même temps (voir rubrique 4.5).

Réactions psychotiques

Des réactions psychotiques ont été rapportées chez des patients recevantdes quinolones, dont la lévofloxacine Dans de très rares cas, elles ontconduit à des pensées suicidaires et des actes d’auto agression, parfoisaprès seulement une seule prise de lévofloxacine (voir rubrique 4.8). Dans lecas où le patient développe ces réactions, la lévofloxacine doit êtrearrêtée immédiatement dès les premiers signes ou symptômes de cesréactions et il faut recommander aux patients de contacter leur médecinprescripteur pour avis. Un autre traitement antibactérien sans fluoroquinolonedoit être envisagé et des mesures appropriées doivent être mises en place.La prudence est recommandée si la lévofloxacine doit être utilisée chez despatients psychotiques ou chez des patients ayant des antécédentspsychi­atriques.

Allongement de l’intervalle QT

La prudence est recommandée lors d’un traitement par fluoroquinolo­nes,dont la lévofloxacine, chez des patients présentant des facteurs de risquesconnus d’allongement de l’intervalle QT tels que, par exemple :

· un syndrome du QT long congénital,

· un traitement concomitant avec des médicaments connus pour allongerl’inter­valle QT (par exemple, les antiarythmiques de classe IA et III, lesantidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiques),

· un déséquilibre électrolytique non corrigé (par exemple,l’hypo­kaliémie, l’hypomagnésémie),

· des pathologies cardiaques (par exemple, une insuffisance cardiaque, uninfarctus du myocarde, une bradycardie).

Les patients âgés et les femmes peuvent être plus sensibles auxtraitements allongeant l’intervalle QTc. Par conséquent, la prudence estrecommandée lors d’un traitement par fluoroquinolones, dont lalévofloxacine, dans ces populations.

(Voir rubriques 4.2 Personnes âgées, 4.5, 4.8 et 4.9)

Neuropathie périphérique

Des cas de polyneuropathies sensorielles ou sensitivo-motrices, se traduisantpar des paresthésies, des hypoesthésies, des dysesthésies ou une faiblessemuscu­laire, ont été rapportés chez des patients traités par des quinoloneset des fluoroquinolones. Afin de prévenir une évolution vers un étatpotentiellement irréversible, les patients traités par la lévofloxacine­doivent être invités à contacter leur médecin avant de poursuivre letraitement si des symptômes de neuropathie tels que des douleurs, une sensationde brûlure, des picotements, un engourdissement ou une faiblesse musculaireappa­raissent (voir rubrique 4.8).

Troubles hépatobiliaires

Des cas de nécrose hépatique pouvant conduire à une insuffisancehé­patique mortelle ont été rapportés avec la lévofloxacine, principalementchez des patients ayant des maladies sévères sous-jacentes, par exemple unesepticémie (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être informésd’arrêter le traitement et de contacter leur médecin si des signes et dessymptômes d’atteintes hépatiques apparaissent tels qu’une anorexie, unictère, des urines foncées, un prurit ou des douleurs abdominales.

Exacerbation d’une myasthénie

Les fluoroquinolones, dont la lévofloxacine, ont une activité de blocageneuromus­culaire et peuvent exacerber la faiblesse musculaire chez les patientsatteints de myasthénie. Des effets indésirables graves, notamment des décèset le recours à une assistance respiratoire, rapportés depuis la mise sur lemarché des fluoroquinolones ont été associés à leur utilisation chez despatients atteints de myasthénie. La lévofloxacine est déconseillée chez lespatients ayant des antécédents connus de myasthénie.

Troubles de la vision

En cas de survenue de troubles de la vision ou de toute autre manifestationo­culaire, un ophtalmologiste doit être consulté immédiatement (voir rubriques4.7 et 4­.8).

Infections secondaires

L’utilisation de la lévofloxacine, en particulier si elle est prolongée,peut favoriser la croissance de souches non sensibles. Si une infectionsecondaire survient pendant le traitement, des mesures appropriées doiventêtre prises.

Interférence avec les examens biologiques

Chez les patients traités par lévofloxacine, la recherche d’opiacés dansles urines peut donner des résultats faussement positifs. Il peut êtrenécessaire de confirmer la présence d’opiacés par une méthode dedétection plus spécifique.

La lévofloxacine peut inhiber la croissance de Mycobacterium tuberculosis etpeut donc donner des résultats faussement négatifs dans le diagnosticbac­tériologique de la tuberculose.

Anévrisme aortique, dissection aortique, et régurgitation/in­suffisancedes valves cardiaques

Les études épidémiologiques font état d’une augmentation du risqued’anévrisme aortique et de dissection aortique en particulier chez lespersonnes âgées, ainsi que de régurgitation de la valve aortique et de lavalve mitrale après la prise de fluoroquinolones. , Des cas d’anévrisme etde dissection aortiques, parfois compliqués par une rupture (y compris desruptures fatales), ainsi que des cas de régurgitation/in­suffisance de l’unedes valves cardiaques ont été signalés chez des patients recevant desfluoroquinolones (voir rubrique 4.8).

Par conséquent, les fluoroquinolones ne doivent être utilisées qu’aprèsune évaluation attentive du rapport bénéfice/risque et après avoir envisagéd’autres options thérapeutiques chez les patients ayant des antécédentsfa­miliaux de maladie anévrismale ou de valvulopathie cardiaque congénitale, ouchez les patients ayant reçu un diagnostic d’anévrisme aortique et/ou dedissection aortique préexistant ou encore de valvulopathie cardiaque, ouprésentant d’autres facteurs de risque ou affections prédisposant

· à la fois à l’anévrisme aortique, à la dissection aortique, et à larégurgitati­on/insuffisan­ce des valves cardiaques (par exemple les troubles dutissu conjonctif tels que le syndrome de Marfan ou le syndromed’Ehlers-Danlos, le syndrome de Turner, la maladie de Behçet,l’hyper­tension artérielle, la polyarthrite rhumatoïde) ou encore

· à l’anévrisme et à la dissection aortiques (par exemple les troublesvasculaires tels que l’artérite de Takayasu ou l’artérite à cellulesgéantes, l’athérosclérose connue, ou le syndrome de Sjögren)ou encore

· à la régurgitation/in­suffisance des valves cardiaques (par exemplel’endo­cardite infectieuse).

Le risque d’anévrisme et de dissection aortiques, ainsi que de rupture desvalves aortiques peut également être augmenté chez les patients traitéssimulta­nément par des corticostéroïdes systémiques.

En cas de douleurs abdominales, thoraciques ou dorsales soudaines, il doitêtre recommandé aux patients de contacter immédiatement un serviced’urgences médicales.

Il convient de conseiller aux patients de consulter immédiatement unmédecin en cas de dyspnée aiguë, d’apparition de palpitations cardiaques oude développement d’un œdème de l’abdomen ou des membres inférieurs.

Tavanic contient du sodium.

Ce médicament contient jusqu’à 363 mg de sodium par flacon de 100 ml desolution pour perfusion, ce qui équivaut à 18 % de l’apport alimentairequ­otidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Théophylline, fenbufène ou médicaments anti-inflammatoires nonstéroïdiens comparables

Aucune interaction pharmacocinétique de la lévofloxacine avec lathéophylline n’a été trouvée dans une étude clinique. Cependant, unabaissement notable du seuil épileptogène peut survenir lorsque des quinolonessont administrées en même temps que la théophylline, des médicamentsanti-inflammatoires non stéroïdiens ou d’autres médicaments abaissant leseuil épileptogène.

Les concentrations de lévofloxacine étaient d’environ 13 % supérieuresen présence de fenbufène que lorsqu’elle était administrée seule.

Probénécide et cimétidine

Le probénécide et la cimétidine ont eu un effet statistiquemen­tsignificatif sur l’élimination de la lévofloxacine. La clairance rénale dela lévofloxacine était diminuée en présence de cimétidine (24 %) ou deprobénécide (34 %). Ceci s’explique par le fait que ces deux médicamentssont capables de bloquer la sécrétion tubulaire rénale de la lévofloxacine­.Toutefois, aux doses testées dans l’étude, les différences statistiquemen­tsignificatives des paramètres cinétiques n’ont probablement pas depertinence clinique.

Il faut être prudent lorsque la lévofloxacine est co-administrée avec desmédicaments qui affectent la sécrétion tubulaire rénale, tels que leprobénécide et la cimétidine, en particulier chez les patients insuffisantsrénaux.

Autres informations pertinentes

Les études de pharmacologie clinique ont montré que la pharmacocinétiquede la lévofloxacine n’était pas significativement affectée d’un point devue clinique lorsqu’elle était administrée en même temps que lesmédicaments suivants : carbonate de calcium, digoxine, glibenclamide,ra­nitidine.

Ciclosporine

La demi-vie de la ciclosporine était augmentée de 33 % lorsqu’elleétait co-administrée avec la lévofloxacine.

Antivitamines K

Une augmentation des résultats des tests de coagulation (PT/INR) et/ou dessaignements, qui peuvent être sévères, ont été rapportés chez les patientstraités par lévofloxacine en association avec un antivitamine K (par exemple,la warfarine). En conséquence, les tests de coagulation doivent êtresurveillés chez les patients traités par les antivitamines K (voirrubrique 4.4).

Médicaments connus pour allonger l’intervalle QT

La lévofloxacine, comme d’autres fluoroquinolones, doit être utiliséeavec prudence chez les patients recevant des médicaments connus pour allongerl’inter­valle QT (par exemple, les antiarythmiques de classe IA et III, lesantidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiques) (voirrubrique 4.4 Allongement de l’intervalle QT).

Autres informations pertinentes

Dans une étude d’interactions pharmacocinétiques, la lévofloxacinen’af­fectait pas la pharmacocinétique de la théophylline (qui est un substrattest pour le CYP1A2), indiquant que la lévofloxacine n’est pas un inhibiteurdu CYP1A2.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il existe des données limitées sur l'utilisation de la lévofloxacine chezla femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis enévidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voirrubrique 5.3.).

Cependant, en l’absence de donnée chez l’Homme et en raison d’unrisque de lésion du cartilage des articulations portantes de l’organisme encroissance par les fluoroquinolones suggéré par les données expérimentales,la lévofloxacine ne doit pas être utilisée chez la femme enceinte (voirrubriques 4.3 et 5.3).

TAVANIC 5 mg/ml solution pour perfusion est contre-indiqué chez les femmesqui allaitent. Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion dela lévofloxacine dans le lait maternel ; cependant d’autres fluoroquinolo­nessont excrétées dans le lait maternel. En l’absence de donnée chez l’Hommeet en raison d’un risque de lésion du cartilage des articulations portantesde l’organisme en croissance par les fluoroquinolones suggéré par lesdonnées expérimentales, la lévofloxacine ne doit pas être utilisée chez lesfemmes qui allaitent (voir rubriques 4.3 et 5.3).

La lévofloxacine n’a pas perturbé la fertilité ou les performances dereproduction chez les rats.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

TAVANIC a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Certains effets indésirables (parexemple, les étourdissemen­ts/vertiges, la somnolence, les troubles visuels)peuvent altérer la capacité du patient à se concentrer et à réagir, etainsi peuvent constituer un risque dans les situations où ces capacités sontd’une importance particulière (par exemple, la conduite de véhicules oul’utilisation de machines).

4.8. Effets indésirables

Les informations présentées ci-dessous sont basées sur les donnéesd’études cliniques menées sur plus de 8 300 patients et sur unel’expérience étendue acquise depuis la mise sur le marché.

Les fréquences sont définies en utilisant la convention suivante : trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau des effets indésirables

a Les réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes peuvent parfois survenirdès la première dose

b Les réactions cutanéo-muqueuses peuvent parfois survenir dès lapremière dose

Les autres effets indésirables qui ont été associés à l’administrationde fluoroquinolones sont notamment :

· des crises de porphyrie chez les patients atteints de porphyrie.

* De très rares cas d’effets indésirables graves, persistants (durantplusieurs mois ou années), invalidants et potentiellement irréversibles,af­fectant des systèmes d’organes sensoriels divers, parfois multiples(notamment des effets de type tendinite, rupture de tendon, arthralgie, douleurdes extrémités, troubles de la marche, neuropathies associées à desparesthésies, dépression, fatigue, troubles de la mémoire, troubles dusommeil et troubles de l’audition, de la vue, du goût et de l’odorat), ontété rapportés en association avec l’utilisation de quinolones et defluoroquinolones, parfois indépendamment des facteurs de risque préexistants(voir rubrique 4.4).

** Des cas d’anévrisme et de dissection aortiques, parfois compliqués parune rupture (y compris des ruptures fatales), et derégurgitati­on/insuffisan­ce de l’une des valves cardiaques ont étésignalés chez des patients recevant des fluoroquinolones (voirrubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

D’après les études de toxicité chez les animaux ou les études depharmacologie clinique réalisées à des doses supra-thérapeutiques, lessignes les plus importants attendus à la suite d’un surdosage aigu de TAVANIC5 mg/ml solution pour perfusion sont des troubles du système nerveux central(SNC), tels qu’une confusion, des sensations vertigineuses, des troubles de laconscience, et des crises convulsives, un allongement de l’intervalle QT

Des effets sur le SNC, dont un état confusionnel, des convulsions, deshallucinations et des tremblements ont été rapportés depuis lacommercialisation du médicament.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être mis en œuvre.Une surveillance de l’ECG doit être effectuée en raison d’un possibleallongement de l’intervalle QT.L’hémodialyse, notamment la dialysepéritonéale et la DPCA, ne sont pas efficaces pour éliminer la lévofloxacinede l’organisme. Il n’existe pas d’antidote spécifique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antibiotiques de la famille des quinolones,flu­oroquinolones, code ATC : J01MA12.

La lévofloxacine est un antibiotique de synthèse de la classe desfluoroquino­lones. Elle est l’énantiomère S (-) de la substance activeracémique ofloxacine.

Mécanisme d’action

En tant qu’agent antibactérien du groupe des fluoroquinolones, lalévofloxacine agit sur le complexe ADN-ADN-gyrase et sur latopoisomérase IV.

Relations PK/PD

L’activité bactéricide de la lévofloxacine dépend du rapport entre laconcentration sérique maximale (Cmax) et la concentration minimale inhibitrice(CMI) ou du rapport entre l’aire sous la courbe (AUC), et la CMI.

Mécanisme de résistance

La résistance à la lévofloxacine s’acquiert par étapes successives parmutations des sites cibles des deux types de topoisomérases de type II, l’ADNgyrase et la topoisomérase IV. D’autres mécanismes de résistance tels quedes mécanismes d’imperméabilité membranaire (fréquents chez Pseudomonasae­ruginosa) et des mécanismes d’efflux peuvent également affecter lasensibilité à la lévofloxacine.

Une résistance croisée entre la lévofloxacine et d’autresfluoro­quinolones est observée. Du fait du mécanisme d’action, il n’existegénéra­lement pas de résistance croisée entre la lévofloxacine et les autresclasses d’antibactériens.

Concentrations critiques

Les concentrations critiques recommandées par l’EUCAST pour lalévofloxacine, séparant les souches sensibles des souches de sensibilitéin­termédiaire, et les souches de sensibilité intermédiaire des souchesrésistantes sont présentées dans le tableau ci-dessous (mg/L).

Concentrations critiques de l’EUCAST pour la lévofloxacine (version 10.0,01–01–2020) :

1 infections urinaires non compliquées uniquement

2 La sensibilité peut être déduite de la sensibilité à laciprofloxacine

La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie etdu temps pour certaines espèces. Il est utile de disposer d’informations surla prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitementd’in­fections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avisspécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certainesinfections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de larésistance locale.

# Les S. aureus résistants à la méticilline (SARM) possèdent souvent uneco-résistance aux fluoroquinolones, dont la lévofloxacine.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La lévofloxacine administrée par voie orale est rapidement et presqueentièrement absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales obtenuesen 1 – 2 h. La biodisponibilité absolue est de 99 à 100 %.

L’alimentation a peu d’effets sur l’absorption de lalévofloxacine.

Les conditions de l’état d’équilibre sont atteintes en 48 heuresaprès administration de 500 mg une ou deux fois par jour.

Environ 30 à 40 % de la lévofloxacine sont liés aux protéinesplas­matiques.

Le volume moyen de distribution de la lévofloxacine est d’environ 100 Laprès des doses uniques et répétées de 500 mg, indiquant une largedistribution dans les tissus de l’organisme.

Il a été montré que la lévofloxacine pénètre dans la muqueusebronchique, dans le liquide épithélial, les macrophages alvéolaires, le tissupulmonaire, la peau (liquide des vésicules), le tissu prostatique et lesurines. En revanche, le passage de la lévofloxacine dans le liquidecéphalo-rachidien est faible.

La lévofloxacine est très peu métabolisée, ses métabolites étant ladéméthyl-lévofloxacine et la lévofloxacine N-oxyde. Ces métabolitesre­présentent moins de 5 % de la dose et sont excrétés dans les urines. Lalévofloxacine est stéréochimiquement stable et ne subit pas d’inversionchirale.

Après administration orale ou intraveineuse, la lévofloxacine estéliminée du plasma relativement lentement (t½ : 6 – 8 h). L’excrétionest essentiellement rénale (> 85 % de la dose administrée).

La clairance corporelle totale apparente moyenne de la lévofloxacine aprèsune prise unique de 500 mg était de 175 +/-29,2 ml/min.

Il n’y a pas de différence majeure entre la pharmacocinétique de lalévofloxacine après administration intraveineuse ou orale, suggérant que lesvoies orale et intraveineuse sont interchangeables.

La lévofloxacine suit une pharmacocinétique linéaire pour les doses allantde 50 à 1 000 mg.

Sujets insuffisants rénaux

La pharmacocinétique de la lévofloxacine est affectée par l’insuffisance­rénale. Lorsque la fonction rénale diminue, l’élimination et la clairancerénale sont réduites et les demi-vies d’élimination augmentent comme lemontre le tableau ci-dessous :

Pharmacocinétique chez l’insuffisant rénal après une prise orale uniquede 500 mg

Personnes âgées

Il n’existe pas de différences significatives entre la pharmacocinétiquede la lévofloxacine chez le sujet jeune et chez le sujet âgé, àl’exception des différences liées à la clairance de la créatinine.

Différences liées au sexe

Une analyse séparée pour des sujets masculins et féminins a montré desdifférences, petites à marginales, selon le sexe de la pharmacocinétique dela lévofloxacine. Il n’y a aucune preuve que ces différences liées au sexeaient une signification clinique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologieen dose unique, en administrations répétées, de cancérogénèse et detoxicité des fonctions de reproduction et de développement n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’Homme.

La lévofloxacine n’a pas provoqué d’altération de la fécondité ou dela performance de reproduction chez les rats, et son seul effet sur les fœtusétait un retard de maturation résultant de la toxicité pour la mère.

La lévofloxacine n’a pas induit de mutations génétiques sur les cellulesbacté­riennes ou de mammifère mais a induit des aberrations chromosomiques dansdes cellules pulmonaires de hamster chinois in vitro. Ces effets peuvent êtreimputés à l’inhibition de la topoisomérase II. Les essais in vivo(micronucleus, échange de chromatides sœurs, synthèse non programméed’ADN, test du dominant létal) n’ont pas mis en évidence de potentielgéno­toxique.

Des études sur la souris ont montré une activité phototoxique de lalévofloxacine seulement avec des doses très élevées. La lévofloxacine n’amontré aucun potentiel génotoxique dans un essai de photomutagénicité, etelle réduisait le développement tumoral dans une étude dephotocarcino­génèse.

Comme les autres fluoroquinolones, la lévofloxacine présentait des effetssur le cartilage (formation de vésicules et de cavités) chez les rats et leschiens. Ces résultats étaient plus marqués chez les jeunes animaux.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH), acidechlorhydrique (pour l’ajustement du pH), eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec l’héparine ou avec dessolutions alcalines (par exemple bicarbonate de sodium).

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Durée de conservation après perforation du bouchon en caoutchouc :utilisation immédiate (voir rubrique 6.6).

D’un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit êtreutilisée immédiatement. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, lesdurées et les conditions de conservation en cours d’utilisation sont de laresponsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de lalumière.

Inspecter visuellement avant utilisation. Seules les solutions limpides sansparticules doivent être utilisées.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 50 ml en verre de type I muni d’un capuchon en aluminium, d'unbouchon en chlorobutyl et d’un couvercle détachable en polypropylène. Chaqueflacon contient 50 ml de solution pour perfusion. Présentations de 1, 5 et10 flacons.

Flacon de 100 ml en verre de type I muni d’un capuchon en aluminium, d'unbouchon en chlorobutyl et d’un couvercle détachable en polypropylène. Chaqueflacon contient 100 ml de solution pour perfusion. Présentations de 1, 5,10 et 20 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

TAVANIC 5 mg/ml solution pour perfusion doit être utilisé immédiatement(dans les 3 heures) après la perforation du bouchon en caoutchouc afind’éviter toute contamination bactérienne.

Aucune protection contre la lumière n’est nécessaire pendant laperfusion.

Ce médicament est à usage unique seulement.

La solution doit être inspectée visuellement avant utilisation. Elle nedoit être utilisée seulement si la solution est limpide, jaune-vert, sansparticules.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentaux réglementations en vigueur.

Mélange avec d’autres solutions pour perfusion :

TAVANIC 5 mg/ml solution pour perfusion est compatible avec les solutionspour perfusion suivantes :

· solution de chlorure de sodium à 0,9 %.

· solution injectable de glucose à 5 %.

· solution de glucose à 2,5 % dans du liquide de Ringer.

· solutions combinées pour nutrition parentérale (acides aminés, glucose,électro­lytes).

Voir rubrique 6.2 pour les incompatibilités.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 561 898 6 1 : 1 flacon(s) en verre de 50 ml.

· 34009 561 899 2 2 : 10 flacon(s) en verre de 50 ml.

· 34009 561 900 0 3 : 1 flacon(s) en verre de 100 ml.

· 34009 561 901 7 1 : 10 flacon(s) en verre de 100 ml.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Réservé à l’usage hospitalier.

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