TAZOCILLINE 2 g/0,25 g, poudre pour solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TAZOCILLINE 2 g/0,25 g, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Pipéracilline (sous forme de sel desodium)....­.............­.............­.............­.............­.............­...........2 g

Tazobactam (sous forme de sel desodium)....­.............­.............­.............­.............­.............­......0,25 g

Par flacon.

Excipient à effet notoire :

Chaque flacon de TAZOCILLINE 2 g/0,25 g contient 5,67 mmol (130 mg) desodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

TAZOCILLINE est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez lesadultes et les enfants de plus de 2 ans (voir rubriques 4.2 et 5.1) :

Adultes et adolescents :

· pneumonies sévères y compris pneumonies acquises à l’hôpital et sousventilation mécanique,

· infections urinaires compliquées (y compris pyélonéphrites),

· infections intra-abdominales compliquées,

· infections compliquées de la peau et des tissus mous (y comprisinfections du pied chez les patients diabétiques).

Traitement des patients présentant une bactériémie associée à l’unedes infections listées ci-dessus ou susceptible de l’être.

TAZOCILLINE peut être utilisé dans la prise en charge des patientsneutro­péniques avec fièvre susceptible d’être liée à une infectionbacté­rienne.

Remarque : l’utilisation en cas de bactériémie due à E. coli et K.pneumoniae (résistants à la ceftriaxone) produisant des bêta-lactamases àspectre étendu (BLSE) n’est pas recommandée chez les patients adultes, voirrubrique 5.1.

Enfants âgés de 2 à 12 ans :

· infections intra-abdominales compliquées.

TAZOCILLINE peut être utilisé dans la prise en charge des enfantsneutro­péniques avec fièvre susceptible d’être liée à une infectionbacté­rienne.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl’u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose et la fréquence d’administration de TAZOCILLINE dépendent de lasévérité et du site de l’infection et des agents pathogènes attendus.

Patients adultes et adolescents

Infections

La dose habituelle est de 4 g de pipéracilline/0,5 g de tazobactam donnéetoutes les 8 heures.

Pour les pneumonies nosocomiales et les infections bactériennes chez lespatients neutropéniques, la dose recommandée est de 4 g depipéracilli­ne/0,5 g de tazobactam administrée toutes les 6 heures. Cetteposologie peut aussi être utilisée pour traiter des patients avec d’autresinfections indiquées quand elles sont particulièrement sévères.

Le tableau suivant résume la fréquence d’administration du traitement etla dose recommandée pour les patients adultes et adolescents par indication ouaffection :

Patients atteints d’insuffisance rénale

La dose intraveineuse doit être ajustée comme suit en fonction du degréréel d’insuffisance rénale (chaque patient doit être surveilléatten­tivement pour des signes de toxicité du produit, la dose du médicament etl’intervalle d’administration doivent être ajustés en conséquence) :

Pour les patients hémodialysés, une dose supplémentaire de 2 gpipéracilli­ne/0,25 g tazobactam doit être administrée après chaque séancede dialyse, car l’hémodialyse élimine 30 % à 50 % de la pipéracilline en4 heures.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Patients âgés

Aucune adaptation de la dose n’est requise pour les personnes âgées avecune fonction rénale normale ou des valeurs de clairance de la créatinineau-dessus de 40 ml/min.

Population pédiatrique (2–12 ans)

Infections

Le tableau suivant résume la fréquence d’administration du traitement etla dose en fonction du poids par indication ou affection pour les enfants âgésde 2 à 12 ans :

Ne doit pas dépasser le maximum de 4 g/0,5 g par dose en30 minutes.

Patients atteints d’insuffisance rénale

La dose intraveineuse doit être ajustée comme suit en fonction du degréréel d’insuffisance rénale (chaque patient doit être surveilléatten­tivement pour des signes de toxicité du produit, la dose du médicament etl’intervalle doivent être ajustés en conséquence) :

Pour les enfants hémodialysés, une dose supplémentaire de 40 mgpipéraci­lline/5 mg tazobactam/kg doit être administrée après chaque séancede dialyse.

Utilisation chez l’enfant âgé de moins de 2 ans

La sécurité et l’efficacité de TAZOCILLINE chez l’enfant âgé de0 à 2 ans n’ont pas été établies.

Aucune donnée d’études cliniques contrôlées n’est disponible.

La durée habituelle du traitement pour la plupart des indications se situeentre 5 et 14 jours. Cependant la durée du traitement doit être guidée parla sévérité de l’infection, les agents pathogènes et l’évolutionclinique et bactériologique du patient.

TAZOCILLINE 2 g/0,25 g est administré par perfusion intraveineuse (pendant30 minutes).

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives, à tout autre agent antibactériende la classe des pénicillines ou à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

Antécédents de réaction allergique aiguë sévère à toute autrebêta-lactamine (par ex. céphalosporines, monobactames ou carbapénèmes).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La sélection de pipéracilline/ta­zobactam pour traiter un patientindividuel doit prendre en compte la pertinence de l’utilisation d’unepénicilline semi-synthétique à large spectre sur la base de facteurs tels quela sévérité de l’infection et la prévalence de la résistance àd’autres agents antibactériens appropriés.

Avant de débuter un traitement avec TAZOCILLINE, un interrogatoire minutieuxdoit être mené pour rechercher des réactions antérieuresd’hy­persensibilité aux pénicillines, à d’autres bêta-lactamines (par ex.céphalosporines, monobactames ou carbapénèmes) et d’autres allergènes. Desréactions d’hypersensibilité graves et parfois fatales(anaphy­lactiques/anap­hylactoïdes [y compris choc]) ont été rapportées chezdes patients recevant un traitement avec des pénicillines, y comprispipéra­cilline/tazobac­tam. Ces réactions se produisent plus vraisemblable­mentchez les personnes ayant un antécédent d’hypersensibilité à de multiplesaller­gènes. Des réactions graves d’hypersensibilité nécessitent l’arrêtde l’antibiotique, et peuvent nécessiter l’administration d’épinéphrineet d’autres mesures d’urgence.

TAZOCILLINE peut entraîner des effets indésirables cutanés graves telqu’un syndrome de Stevens-Johnson, un syndrome de Lyell (nécrolyseépi­dermique toxique), une hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilieet symptômes systémiques (DRESS), et une pustulose exanthématique aiguëgénéralisée (PEAG) (voir rubrique 4.8). En cas d’éruption cutanée, lespatients devront faire l’objet d’une étroite surveillance et le traitementpar TAZOCILLINE devra être interrompu si les lésions évoluent.

Lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) : des cas de LHH ont étérapportés chez des patients traités par pipéracilline/ta­zobactam, souventaprès un traitement de plus de 10 jours. La LHH est un syndromepoten­tiellement mortel consistant en une activation immunitaire pathologiqueca­ractérisée par les signes cliniques et les symptômes d’une inflammationsys­témique excessive (p. ex. fièvre, hépatosplénomé­galie,hypertri­glycéridémie, hypofibrinogénémie, hyperferritinémie, cytopénieset hémophagocytose). Les patients développant des manifestations précocesd’une activation immunitaire pathologique doivent être immédiatemente­xaminés. Si le diagnostic de LHH est établi, le traitement parpipéracilli­ne/tazobactam doit être interrompu.

Des colites pseudomembraneuses induites par les antibiotiques peuvent semanifester par une diarrhée sévère, persistante, pouvant mettre en jeu lepronostic vital. La survenue de symptômes de colites pseudo-membraneuses peutse produire pendant ou après le traitement antibactérien. Dans ces cas,TAZOCILLINE doit être arrêté.

Le traitement avec TAZOCILLINE peut conduire à l’émergence d’organismesré­sistants, pouvant être à l’origine de surinfections.

Des saignements se sont produits chez des patients recevant desbêta-lactamines. Ces réactions ont parfois été associées avec des anomaliesdes tests de la coagulation, tels que le temps de saignement, agrégationpla­quettaire et le temps de prothrombine, et se produisent plusvraisembla­blement chez les patients avec une insuffisance rénale. Si dessaignements se produisent, l’antibiotique doit être arrêté et un traitementapproprié mis en place.

Une leucopénie et une neutropénie peuvent apparaître, particulièremen­tlors de traitements prolongés ; par conséquent, une évaluation périodique dela fonction hématopoïétique doit être effectuée.

Comme avec un traitement avec les autres pénicillines, des complicationsne­urologiques sous la forme de convulsions (crises) peuvent se produire quanddes doses élevées sont administrées, particulièrement chez les patients avecune fonction rénale insuffisante (voir rubrique 4.8).

Ce médicament contient 5,67 mmol (130 mg) de sodium par flacon, ce quiéquivaut à 6,5 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Cela doit être pris en compte chez les patients suivant un régime hyposodéstrict.

Une hypokaliémie peut apparaître chez les patients avec une kaliémie basseou ceux recevant simultanément des médicaments hypokaliémiants ; un contrôlepériodique de l’ionogramme peut être recommandé chez de tels patients.

Insuffisance rénale

En raison d’une néphrotoxicité potentielle (voir rubrique 4.8),pipéraci­lline/tazobac­tam doit être utilisé avec précaution chez lespatients atteints d’insuffisance rénale ou hémodialysés. La doseintraveineuse et l’intervalle d’administration doivent être ajustés enfonction du degré de l’insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

Dans une analyse secondaire utilisant des données d’un vaste essaimulticen­trique, contrôlé randomisé, lorsque le taux de filtrationglo­mérulaire (TFG) était examiné après une administration d'antibiotiqu­esfréquemment utilisés chez des patients gravement malades, l’utilisation depipéracilli­ne/tazobactam a été associée à un taux plus faibled’améli­oration réversible du TFG par rapport aux autres antibiotiques. Cetteanalyse secondaire a conclu que la prise de pipéracilline/ta­zobactam étaitune cause de récupération rénale tardive chez ces patients.

L’utilisation combinée de pipéracilline/ta­zobactam et de vancomycinepeut être associée à une augmentation de l’incidence de lésion rénaleaiguë (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Myorelaxants non dépolarisants

La pipéracilline utilisée de façon simultanée avec le vécuronium a étéimpliquée dans la prolongation du bloc neuromusculaire du vécuronium. Enraison de leur mécanisme d’action similaire, il est attendu que le blocneuromusculaire par l’un des myorelaxants non dépolarisants pourra êtreallongé en présence de pipéracilline.

Anticoagulants

Lors d’une administration simultanée d’héparine, les anticoagulantsoraux et les autres substances qui peuvent modifier la coagulation sanguine, ycompris la fonction plaquettaire, des tests de coagulation appropriés doiventêtre effectués plus fréquemment et surveillés régulièrement.

Méthotrexate

La pipéracilline peut réduire l’excrétion du méthotrexate ; parconséquent, les taux sériques de méthotrexate doivent être surveillés chezles patients pour éviter une toxicité du produit.

Probénécide

Comme avec les autres pénicillines, l’administration simultanée deprobénécide et de pipéracilline/ta­zobactam induit une demi-vie plus longueet une clairance rénale plus basse à la fois pour la pipéracilline et letazobactam ; cependant, le pic des concentrations plasmatiques pour chacune dessubstances n’est pas modifié.

Aminoglycosides

La pipéracilline, seule ou en association avec le tazobactam, n’a pasmodifié significativement les paramètres pharmacocinétiques de la tobramycinechez les sujets avec une fonction rénale normale ou avec une insuffisancerénale légère ou modérée. Les paramètres pharmacocinétiques de lapipéracilline, du tazobactam, et du métabolite M1 n’étaient pas non plussignifica­tivement modifiés par l’administration de tobramycine.

L’inactivation de la tobramycine et de la gentamicine par la pipéracillinea été démontrée chez des patients ayant une insuffisance rénalesévère.

Pour plus d’informations relatives à l’administration depipéracilli­ne/tazobactam avec les aminoglycosides, veuillez vous reporter auxrubriques 6.2 et 6.6.

Vancomycine

Une augmentation de l’incidence de lésion rénale aiguë chez des patientstraités par une association de pipéracilline/ta­zobactam et de vancomycine,en comparaison à des patients traités par vancomycine seule, a étérapportée dans des études (voir rubrique 4.4). Certaines de ces études ontmontré que l’interaction est dépendante de la dose de vancomycine.

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été constatée entrepipéraci­lline/tazobac­tam et vancomycine.

Effets sur les tests de laboratoire

Les méthodes non-enzymatiques de mesure du glucose urinaire peuvent conduireà des résultats faussement positifs, comme avec les autres pénicillines. Parconséquent, des tests de détection enzymatique du glucose urinaire sontnécessaires sous traitement par TAZOCILLINE.

Un certain nombre de méthodes de détection chimique de la protéinurie peutdonner des résultats faussement positifs. La détection des protéines avec lesbandelettes urinaires n’est pas modifiée.

Le test de Coombs direct peut être positif.

Les tests Platelia Aspergillus EIA des Laboratoires Bio Rad peuvent donnerdes résultats faussement positifs chez les patients recevant TAZOCILLINE. Desréactions croisées avec des polysaccharides et des polyfuranoses d’originenon-aspergillaire ont été rapportées avec le test Platelia Aspergillus EIAdes Laboratoires Bio Rad.

Les résultats positifs pour les tests listés ci-dessus chez les patientsrecevant TAZOCILLINE doivent être confirmés par d’autres méthodes dediagnostic.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation de TAZOCILLINE chez lafemme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicitésur le développement mais aucune preuve de tératogénicité à des dosestoxiques pour la mère (voir rubrique 5.3).

La pipéracilline et le tazobactam traversent le placenta. TAZOCILLINE doitêtre utilisé pendant la grossesse uniquement si clairement indiqué,c’est-à-dire uniquement si le bénéfice attendu est supérieur aux risqueséventuels pour la femme enceinte et le fœtus.

La pipéracilline est excrétée dans le lait maternel en faiblesconcen­trations ; les concentrations de tazobactam n’ont pas été étudiéesdans le lait maternel. Les femmes qui allaitent doivent être traitéesuniquement si le bénéfice attendu est supérieur aux risques éventuels pourla femme et l’enfant.

Une étude sur la fécondité chez le rat n’a pas montré d’effet sur lafécondité et l’accouplement après administration intra-péritonéale detazobactam ou de l’association pipéracilline/ta­zobactam (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté est la diarrhée(survenant chez 1 patient sur 10).

Parmi les effets indésirables les plus graves, la colite pseudo-membraneuseet le syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) surviennent chez 1 à10 patients sur 10 000. Les fréquences de pancytopénie, de chocanaphylactique et de syndrome de Stevens-Johnson ne peuvent être estimés àpartir des données actuellement disponibles.

Dans le tableau suivant, les évènements indésirables sont listés parclasse de système d’organes et selon la terminologie MedDRA (termepréféren­tiel). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effetsindésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant degravité.

* effet indésirable du médicament observé après la commercialisation.

Le traitement par pipéracilline a été associé à une augmentation del’incidence de la fièvre et des rashs chez les patients atteints demucoviscidose.

Effets de la classe des antibiotiques bêta-lactamines

Les antibiotiques de la classe des bêta-lactamines, incluant lapipéracilli­ne/tazobactam, peuvent conduire à des manifestation­sd’encéphalopat­hie et des convulsions (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Des cas de surdosage avec pipéracilline/ta­zobactam ont été rapportésaprès commercialisation. La plupart des évènements rencontrés, y comprisnausées, vomissements et diarrhée, ont aussi été rapportés avec la dosehabituelle recommandée. Les patients peuvent présenter une excitabiliténe­uromusculaire ou des convulsions si des doses plus élevées que les dosesrecommandées sont administrées par voie intraveineuse (particulièrement encas d’insuffisance rénale).

Traitement

En cas de surdosage, le traitement par pipéracilline/ta­zobactam doit êtrearrêté. Aucun antidote spécifique n’est connu.

Le traitement doit être adapté et symptomatique selon l’état clinique dupatient.

Des concentrations sériques excessives de pipéracilline ou de tazobactampeuvent être réduites par hémodialyse (voir rubrique 4.4).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antibactériens à usage systémique,As­sociations de pénicillines – inhibiteurs de bêta‑lactamases inclus,code ATC : J01C R05

La pipéracilline, pénicilline semisynthétique à large spectre exerce uneactivité bactéricide par inhibition à la fois de la synthèse du septum et dela paroi cellulaire.

Le tazobactam, une bêta-lactamine structurellement liée aux pénicillines,est un inhibiteur de nombreuses bêta-lactamases, qui entraîne fréquemment unerésistance aux pénicillines et aux céphalosporines mais il n’inhibe pas lesenzymes AmpC ou les métallo-bêta-lactamases. Le tazobactam potentialise lespectre antibiotique de la pipéracilline pour y inclure de nombreusesbactéries productrices de bêta-lactamases qui ont acquis une résistance à lapipéracilli­ne seule.

Le temps au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (T > CMI) estconsidéré comme le déterminant pharmacodynamique majeur de l’efficacitépour la pipéracilline.

Les deux principaux mécanismes de résistance à lapipéracilli­ne/tazobactam sont :

· inactivation du composant pipéracilline par ces bêta‑lactamases qui nesont pas inhibées par le tazobactam : bêta‑lactamases dans la classemoléculaire B, C et D. De plus, le tazobactam n’apporte pas de protectioncontre les bêta-lactamases à spectre étendu (BLSEs) dans les groupesd’enzyme de la classe moléculaire A et D ;

· altération des protéines de liaison à la pénicilline (PBPs), qui setraduisent par la réduction de l’affinité de la pipéracilline pour la ciblemoléculaire dans la bactérie.

De plus, des altérations dans la perméabilité de la membrane bactérienne,tout comme l’expression des pompes à efflux multi‑drogues, peuvententraîner ou contribuer à la résistance bactérienne àpipéracilline/ta­zobactam, particulièrement chez les bactéries à Gramnégatif.

Concentrations critiques cliniques EUCAST (CMI) pourpipéracilli­ne/tazobactam (tableau des concentrations critiques cliniquesEUCAST version 10.0, valable à partir du 01–01–2020). Pour les besoins destests de sensibilité, la concentration de tazobactam est fixée à 4 mg/L.

La prévalence de la résistance acquise peut varier géographiquement etavec le temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposerd’infor­mation sur la prévalence de la résistance locale, particulièremen­tpour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitabled’ob­tenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt dumédicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveaude prévalence de la résistance locale.

Au cours d’un essai clinique randomisé, prospectif, de non-infériorité,en groupes parallèles, publié, le traitement définitif (c’est-à-dire basésur une sensibilité confirmée in vitro) par pipéracilline/ta­zobactam,compa­ré au méropénème, n’a pas montré une mortalité à 30 jours noninférieure chez les patients adultes présentant des septicémies dues à E.coli ou K. pneumoniae résistants à la ceftriaxone.

Au total, 23 des 187 patients (12,3 %) randomisés pour recevoir lapipéracilli­ne/tazobactam ont atteint l’objectif principal sur la mortalitéà 30 jours contre 7 des 191 patients (3,7 %) randomisés pour recevoir leméropénème (différence de risque, 8,6 % [IC unilatéral à 97,5 % — ∞à 14,5 %] ; P = 0,90 pour la non-infériorité). La différence n’a pasatteint la marge de non-infériorité de 5 %.

Les effets étaient cohérents dans une analyse de la population perprotocole, 18 des 170 patients (10,6 %) ayant atteint l’objectif principaldans le groupe pipéracilline/ta­zobactam contre 7 des 186 patients (3,8 %)dans le groupe méropénème (différence de risque, 6,8 % [IC unilatéral à97,5 %, — ∞ à 12,8 %] ; P = 0,76 pour la non-infériorité).

La résolution clinique et microbiologique (objectifs secondaires) à J4 estsurvenue chez 121 des 177 patients (68,4 %) du groupepipéraci­lline/tazobac­tam contre 138 des 185 patients (74,6 %) randomiséspour recevoir le méropénème (différence de risque, 6,2 % [IC à 95 % —15,5 à 3,1 %] ; P = 0,19). Pour les objectifs secondaires, les testsstatistiques étaient bilatéraux, avec une valeur de P < 0,05 considéré­ecomme significative.

Au cours de cet essai, une différence en termes de mortalité a étéconstatée entre les groupes à l’étude. Il a été supposé que les décèssurvenus dans le groupe pipéracilline/ta­zobactam étaient liés à desmaladies sous-jacentes plutôt qu’à l’infection concomitante.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les concentrations maximales de la pipéracilline et du tazobactam après uneadministration de 4 g/0,5 g pendant 30 minutes par perfusion intraveineusesont respectivement de 298 µg/ml et de 34 µg/ml.

La pipéracilline et le tazobactam sont approximativement liés à 30 % auxprotéines plasmatiques. La liaison aux protéines de la pipéracilline ou dutazobactam n'est pas modifiée par la présence de l’autre composant. Laliaison du métabolite du tazobactam aux protéines est négligeable.

Pipéracilline/ta­zobactam est largement distribué dans les tissus et lesliquides biologiques y compris muqueuse intestinale, vésicule biliaire, poumon,bile, et os.Les concentrations tissulaires moyennes sont généralement 50 à100 % celles du plasma. La distribution dans le liquide céphalo-rachidien estfaible chez les sujets sans inflammation méningée, comme avec les autrespénicillines.

La pipéracilline est métabolisée en un métabolite déséthyl mineurmicrobi­ologiquement actif. Le tazobactam est métabolisé en un seul métabolitequi a été considéré comme microbiologiquement inactif.

La pipéracilline et le tazobactam sont éliminés via le rein par filtrationglo­mérulaire et sécrétion tubulaire.

La pipéracilline est rapidement excrétée sous forme inchangée, avec 68 %de la dose administrée retrouvée dans les urines. Le tazobactam et sesmétabolites sont principalement éliminés par excrétion rénale, avec 80 %de la dose administrée retrouvée sous forme inchangée et le reste sous formede métabolite unique. La pipéracilline, le tazobactam, et la déséthylpipéra­cilline sont aussi sécrétés dans la bile.

Après une dose unique ou répétée de pipéracilline/ta­zobactam à dessujets sains, la demi-vie plasmatique de la pipéracilline et du tazobactamvarie de 0,7 à 1,2 heures et n’est pas modifiée par la dose ou la duréede la perfusion. Les demi-vies d’élimination à la fois de la pipéracillineet du tazobactam augmentent avec la diminution de la clairance rénale.

Il n’y a pas de modifications significatives de la pharmacocinétique de lapipéracilline à cause du tazobactam. La pipéracilline semble diminuerlégèrement la clairance du tazobactam.

La demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam augmente approximative­mentrespective­ment de 25 % et 18 %, chez les patients avec une cirrhose hépatiquepar rapport aux sujets sains.

La demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam augmente avec la diminutionde la clairance de la créatinine. L’augmentation de la demi-vie estrespectivement pour la pipéracilline et le tazobactam de deux fois et de quatrefois pour une clairance de la créatinine en dessous de 20 ml/min par rapportaux patients ayant une fonction rénale normale.

L’hémodialyse élimine 30 à 50 % de pipéracilline/ta­zobactam, avecune élimination supplémentaire de la dose de tazobactam de 5 % sous forme demétabolite. La dialyse péritonéale élimine approximativement respectivement6 % et 21 % des doses de pipéracilline et de tazobactam, avec uneélimination maximale de la dose de tazobactam de 18 % sous forme demétabolite.

Population pédiatrique

Dans une analyse pharmacocinétique de la population, la clairance estiméepour des patients de 9 mois à 12 ans était comparable à celle des adultes,avec une moyenne (écart type) de la population de 5,64 (0,34) ml/min/kg. Laclairance estimée de la pipéracilline est 80 % de cette valeur pour lesenfants âgés de 2 à 9 mois. Le volume de distribution de la pipéracillinepour la population moyenne (écart type) est de 0,243 (0,011) l/kg etindépendant de l’âge.

Patients âgés

Les demi-vies moyennes pour la pipéracilline et le tazobactam étaientrespec­tivement 32 % et 55 % plus longues, chez les sujets âgés par rapportaux sujets jeunes. Cette différence peut être due aux changements liés àl'âge de la clairance de la créatinine.

Groupe ethnique

Aucune différence dans la pharmacocinétique de la pipéracilline ou dutazobactam n’a été observée entre des volontaires sains d’origineasiatique (n=9) et caucasienne (n=9) qui ont reçu des doses uniques de4 g/0,5 g.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non-cliniques issues des études conventionnelles de toxicologieen administration répétée et génotoxicité n’ont pas révélé de risqueparticulier pour l’homme. Aucune étude de carcinogénèse n’a été menéeavec pipéracilline/ta­zobactam.

Une étude sur la fécondité et la reproduction générale chez le ratutilisant une administration intrapéritonéale de tazobactam ou l’association­pipéracilline/ta­zobactam a mis en évidence une diminution de la taille desportées et une augmentation chez les fœtus du retard d'ossification et desmalformations des côtes lors d’une intoxication maternelle. La fécondité dela génération F1 et le développement embryonnaire de la génération F2n'étaient pas altérés.

Les études de tératogénèse avec administration de tazobactam oul’association pipéracilline/ tazobactam chez la souris et le rat ont montréune légère réduction du poids des fœtus de rat à des doses toxiques pour lamère mais n’ont pas montré d’effet tératogène.

Le développement péri/postnatal est altéré (réduction des poids fœtaux,augmentation de la mortalité des petits, augmentation des mort-nés) lorsd’une intoxication maternelle après administration intrapéritonéale detazobactam ou de l’association pipéracilline/ta­zobactam chez le rat.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide citrique monohydraté, édétate disodique (EDTA).

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Chaque fois que TAZOCILLINE est utilisé simultanément avec un autreantibiotique (par ex. aminoglycosides), les substances doivent êtreadministrées séparément.

Le mélange des bêta-lactamines avec un aminoglycoside in vitro peutentraîner une inactivation importante de l’aminoglycoside.

TAZOCILLINE ne doit pas être mélangé avec d’autres substances dans uneseringue ou un flacon de perfusion tant que la compatibilité n’a pas étéétablie.

En raison d’une instabilité chimique, TAZOCILLINE ne doit pas êtreutilisé dans des solutions contenant uniquement du bicarbonate de sodium.

TAZOCILLINE ne doit pas être ajouté à des produits dérivés du sang ethydrolysats d’albumine.

6.3. Durée de conservation

Flacons non ouverts : 3 ans

Solution reconstituée en flacon

La stabilité chimique et physique a été démontrée pour un maximum de12 heures lorsque le produit est conservé au réfrigérateur entre 2 et8 °C, et reconstitué avec l’un des solvants compatibles pour lareconstitution (voir rubrique 6.6).

Solution reconstituée diluée pour perfusion

La solution reconstituée diluée utilisée avec un des solvants compatiblesau volume de dilution suggéré (voir rubrique 6.6), a démontré une stabilitéphysico-chimique jusqu’à 12 heures lorsqu’elle est conservée auréfrigérateur entre 2 et 8 °C.

D’un point de vue microbiologique, les solutions reconstituées et diluéesdoivent être utilisées immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate,les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de laresponsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser12 heures entre 2 et 8 °C.

6.4. Précautions particulières de conservation

Flacons non ouverts : à conserver à une température ne dépassant pas25 °C.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution etdilution, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 30 ml en verre de type I avec un bouchon en caoutchoucbromo-butyle et capsule de type « flip-off ».

1, 5, 10, 12, 25 ou 50 flacons par boîte.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La reconstitution et la dilution doivent être réalisées dans desconditions d’asepsie. La solution doit être inspectée visuellement avantl’adminis­tration pour rechercher des particules et une décoloration. Lasolution doit être utilisée uniquement si elle est claire et exempte departicules.

Utilisation intraveineuse

Reconstituez chaque flacon avec le volume de solvant décrit dans le tableauci-dessous, en utilisant l’un des solvants compatibles pour la reconstitution­.Agitez jusqu’à dissolution.

Avec une agitation constante, la reconstitution se produit généralementdans les 5 à 10 minutes (pour plus de détails sur la manipulation, veuillezvoir ci-dessous).

<em>Solvants compatibles pour la reconstitution :</em>

· solution injectable de chlorure de sodium 0,9 % (9 mg/ml),

· eau pour préparations injectables(1),

· glucose 5 %.

(1) Le volume maximum recommandé d’eau pour préparations injectables pardose est de 50 ml.

Les solutions reconstituées doivent être aspirées du flacon par uneseringue. Quand la reconstitution a été menée comme indiqué, le contenu duflacon aspiré par la seringue apportera la quantité de pipéracilline et detazobactam indiquée sur l’étiquette.

Les solutions reconstituées peuvent ensuite être diluées au volumedésiré (par ex. 50 ml à 150 ml) avec l’un des solvants compatiblessu­ivants :

· solution injectable de chlorure de sodium 0,9 % (9 mg/ml),

· glucose 5 %,

· dextran 6 % dans du chlorure de sodium 0,9 % (9 mg/ml),

· ringer lactate injectable,

· solution de Hartmann,

· ringer acétate,

· ringer acétate/malate.

Co-administration avec les aminoglycosides

En raison de l’inactivation in vitro des aminoglycosides par lesbêta-lactamines, il est recommandé d’administrer séparément TAZOCILLINE etl’aminoglycoside. TAZOCILLINE et l’aminoglycoside doivent êtrereconstitués et dilués séparément quand un traitement simultané avec desaminoglycosides est indiqué.

Dans le cas où une co-administration est recommandée, TAZOCILLINE estcompatible pour une co‑administration simultanée par une perfusion en Yuniquement avec les aminoglycosides suivants dans les conditionssui­vantes :

* La dose d’aminoglycoside doit être adaptée au poids du patient, à lasévérité de l’infection (grave ou mettant en jeu le pronostic vital) et àla fonction rénale (clairance de la créatinine).

La compatibilité de TAZOCILLINE avec d’autres aminoglycosides n’a pasété établie. Seuls les concentrations et les diluants pour l’amikacine etla gentamicine avec la dose de TAZOCILLINE répertoriée dans le tableauci-dessus ont été établis comme compatibles pour une co‑administration parune perfusion en Y. La co-administration simultanée en Y de toute autremanière que celle répertoriée ci-dessus peut entraîner une inactivation del’aminoglycoside par TAZOCILLINE.

Voir rubrique 6.2 pour les incompatibilités.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur. A usage unique. Jeter toute solution nonutilisée.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23–25, AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 369 192 1 1 : poudre pour solution pour perfusion en flacon(verre). Boîte de 1.

· 34009 584 031 9 4 : poudre pour solution pour perfusion en flacon(verre). Boîte de 5.

· 34009 584 032 5 5 : poudre pour solution pour perfusion en flacon(verre). Boîte de 10.

· 34009 584 033 1 6 : poudre pour solution pour perfusion en flacon(verre). Boîte de 12.

· 34009 584 034 8 4 : poudre pour solution pour perfusion en flacon(verre). Boîte de 25.

· 34009 586 327 2 3 : poudre pour solution pour perfusion en flacon(verre). Boîte de 50.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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