TELMISARTAN/AMLODIPINE ARROW 40 mg/5 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TELMISARTAN/AM­LODIPINE ARROW 40 mg/5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 40 mg de telmisartan et 5 mg d'amlodipine (sousforme de bésilate d'amlodipine).

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 1,93 mg desodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé

Comprimés bicouches, blancs à blanc cassé d'un côté et roses de l'autre,légères mouchetures acceptables du côté rose, oblongs (12,2 – 12,8 mm x5,7 – 6,3 mm), biconvexes.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez l'adulte :

TELMISARTAN/AM­LODIPINE ARROW 40 mg/5 mg est indiqué chez les patientsdont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par l'amlodipine5 mg seule.

Les patients adultes qui prennent des comprimés de telmisartan etd'amlodipine séparément peuvent les remplacer par des comprimés deTELMISARTAN/AM­LODIPINE ARROW contenant les mêmes doses de substancesactives.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose recommandée de ce médicament est d'un comprimé par jour.

La dose maximale recommandée est d’un comprimé par jour contenant 80 mgde telmisartan et 10 mg d’amlodipine. Ce médicament est indiqué commetraitement au long cours.

L’administration concomitante d’amlodipine avec du pamplemousse ou du jusde pamplemousse n’est pas recommandée dans la mesure où la biodisponibili­tépeut augmenter chez certains patients entraînant une augmentation des effetsantihyper­tenseurs (voir rubrique 4.5).

Traitement additionnel

TELMISARTAN/AM­LODIPINE ARROW 40 mg/5 mg peut être administré chez lespatients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée parl'amlodipine 5 mg seule.

La titration individuelle de la dose des composants (c’est-à-direamlodipine et telmisartan) est recommandée avant le changement àl’association fixe. Un changement direct d’une monothérapie à uneassociation fixe peut être envisagé s’il est cliniquement justifié.

Les patients traités par 10 mg d'amlodipine qui présentent des effetsindésirables liés à la dose tels que des oedèmes peuvent passer àTELMISARTAN/AM­LODIPINE ARROW 40 mg/5 mg une fois par jour, ce qui permet deréduire la dose d'amlodipine sans réduire la réponse antihypertensive globaleattendue.

Traitement substitutif

Chez les patients prenant des comprimés de telmisartan et d'amlodipinesé­parément, le traitement peut être remplacé par des comprimés deTELMISARTAN/AM­LODIPINE ARROW contenant les mêmes doses de substances activesdans un seul comprimé à prendre une fois par jour.

Patients âgés (> 65 ans)

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés. Il ya peu d’information disponible chez les patients très âgés.

Insuffisance rénale

L’expérience est limitée chez les patients présentant une insuffisancerénale sévère ou sous hémodialyse. L’association telmisartan/am­lodipinedoit être utilisée avec prudence chez ces patients car l'amlodipine et letelmisartan ne sont pas dialysables (voir aussi rubrique 4.4).

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentantune insuffisance rénale légère à modérée.

Insuffisance hépatique

TELMISARTAN/AM­LODIPINE ARROW est contre-indiqué chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

L’association telmisartan/am­lodipine doit être administrée avecprudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère àmodérée. En ce qui concerne le telmisartan, la posologie quotidienne ne doitpas excéder 40 mg une fois par jour (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l’association telmisartan/am­lodipinechez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucunedonnée n’est disponible.

Voie orale.

TELMISARTAN/AM­LODIPINE ARROW peut être pris avec ou sans aliments. Il estrecommandé de prendre TELMISARTAN/AM­LODIPINE ARROW avec un peu deliquide.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives, aux dérivés de ladihydropyridine ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6)

· Obstruction biliaire et insuffisance hépatique sévère

· Choc (incluant les chocs cardiogéniques)

· Obstruction de la voie afférente du ventricule gauche (par exemplesténose aortique de haut grade)

· Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après infarctus aigudu myocarde

L’utilisation concomitante de l’association telmisartan/am­lodipine àdes médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez lespatients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit defiltration glomérulaire] < 60 ml/min/1.73 m2) (voir rubriques4.5 et 5­.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ne doiventpas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement parARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientesqui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En casde diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voirrubriques 4.3 et 4.6).

Le telmisartan est éliminé majoritairement par voie biliaire. La clairancehépatique est susceptible d'être réduite chez les patients atteintsd'obstruc­tion biliaire ou d'insuffisance hépatique. Par ailleurs, comme avectous les inhibiteurs calciques, la demi-vie de l'amlodipine est prolongée chezles patients présentant une altération de la fonction hépatique et lesrecommandations posologiques à suivre dans ce cas n’ont pas été établies.L’as­sociation telmisartan/am­lodipine doit par conséquent être administréeavec prudence chez ces patients.

En cas d'administration de médicaments actifs sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) à des patients atteints de sténoseartérielle rénale bilatérale ou de sténose artérielle rénale sur reinfonctionne­llement unique, le risque d'hypotension sévère et d'insuffisance­rénale est accru.

Insuffisance rénale et transplantation rénale

Lorsque l’association telmisartan/am­lodipine est administrée chez despatients présentant une alteration de la fonction rénale, une surveillanceré­gulière de la kaliémie et des taux sériques de créatinine estrecommandée. Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation del’association telmisartan/am­lodipine chez des patients ayant subi unetransplantation rénale récente. Le telmisartan et l'amlodipine ne sont pasdialysables.

Une hypotension symptomatique peut survenir, en particulier après lapremière administration, chez les patients présentant une hypovolémie et/ouune déplétion sodée, par exemple à la suite d'un traitement diurétique àforte dose, d'un régime hyposodé, de diarrhées ou de vomissements. Cestroubles doivent être corrigés avant toute administration de telmisartan. Siune hypotension survient au cours du traitement par l’association­telmisartan/am­lodipine, le patient doit être étendu sur le dos et, sinécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de sérum physiologique. Letraitement peut être poursuivi après stabilisation de la pressionartérielle.

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patientsatteints d’une néphropathie diabétique.

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénaledépendent de façon prédominante de l'activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant uneinsuffisance cardiaque congestive sévère, ou une atteinte rénalesous-jacente, y compris une sténose artérielle rénale), le traitement par desmédicaments agissant sur ce système a été associé à une hypotensionaiguë, une hyperazotémie, une oligurie, ou plus rarement, à une insuffisancerénale aiguë (voir rubrique 4.8).

Les patients atteints d'hyperaldosté­ronisme primaire ne répondentgéné­ralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition dusystème rénine-angiotensine. L'utilisation du telmisartan n'est donc pasrecommandée chez ces patients.

Comme pour les autres traitements vasodilatateurs, la prudence s'impose chezles patients souffrant de sténose mitrale ou aortique ou de cardiomyopathi­eobstructive hypertrophique.

Angor instable, infarctus du myocarde aigu

Il n’existe aucune donnée sur l'utilisation de l’association­telmisartan/am­lodipine dans l'angor instable et pendant un infarctus dumyocarde, ou dans le mois suivant un infarctus du myocarde.

Dans une étude au long cours menée avec l’amlodipine, contrôlée versusplacebo (PRAISE-2), réalisée chez des patients présentant une insuffisancecar­diaque d'origine non ischémique de classe NYHA III ou IV, l'amlodipine aété associée à une augmentation des cas rapportés d'oedème pulmonaire bienque la différence de l'incidence de l'aggravation de l'insuffisance cardiaquene soit pas significative comparée au placebo (voir rubrique 5.1).

Chez ces patients une hypoglycémie peut survenir au cours d’un traitementpar telmisartan. Par conséquent, une surveillance adaptée de la glycémie doitêtre envisagée chez ces patients ; une adaptation de la dose d’insuline oudes antidiabétiques peut s’avérer nécessaire en fonction desrésultats.

L'utilisation de médicaments affectant le systèmerénine-angiotensine-aldostérone peut entraîner une hyperkaliémie­.L’hyperkalié­mie peut être fatale chez les patients âgés, les patientsatteints d'insuffisance rénale, les patients diabétiques, les patientstraités de façon concomitante par des médicaments susceptibles d'augmenter lakaliémie et/ou chez les patients présentant des événementsinter­currents.

Avant d'envisager l'utilisation concomitante de médicaments affectant lesystème rénine-angiotensine-aldostérone, le rapport bénéfice-risque doitêtre évalué.

Les principaux facteurs de risque à considérer pour l'hyperkaliémi­esont :

· Le diabète sucré, l'insuffisance rénale, l'âge (> 70 ans)

· L'association avec un ou plusieurs médicaments affectant le systèmerénine-angiotensine-aldostérone et/ou un traitement de supplémentati­onpotassique. Les médicaments ou classes thérapeutiques de médicamentssus­ceptibles d'entraîner une hyperkaliémie sont les sels de régime contenantdu potassium, les diurétiques d'épargne potassique, les IEC, les antagonistesdes récepteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens(AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2), l'héparine, lesimmunosuppres­seurs (ciclosporine ou tacrolimus) et le triméthoprime.

· Les événements intercurrents, en particulier une déshydratation, unedécompensation cardiaque aiguë, une acidose métabolique, une dégradation dela fonction rénale, une dégradation subite de la fonction rénale (par exempleépisodes infectieux), une lyse cellulaire (par exemple, ischémie aiguë d'unmembre, rhabdomyolyse, traumatisme étendu).

Le potassium sérique doit être étroitement contrôlé chez ces patients(voir rubrique 4.5).

Comme pour tout traitement antihypertenseur, une réduction trop importantede la pression artérielle chez des patients atteints d’une cardiomyopathi­eischémique ou d'une maladie cardiovasculaire ischémique pourrait entraîner uninfarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune interaction entre les deux substances actives de cette association àdoses fixes n'a été observée dans les études cliniques.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Autres médicaments antihypertenseurs

La baisse de la pression artérielle induite par l’association­telmisartan/am­lodipine peut être accentuée par l'utilisation concomitanted'au­tres médicaments antihypertenseurs.

Médicaments dotés d'un potentiel hypotenseur

Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, certains médicaments,par exemple le baclofène, l'amifostine, les neuroleptiques ou lesantidépresseurs, peuvent potentialiser les effets hypotenseurs de tous lesantihyperten­seurs, y compris ceux de ce médicament. De plus, l'alcool peutpotentialiser le risque d'hypotension orthostatique.

Corticostéroïdes (voie systémique)

Réduction de l'effet antihypertenseur.

Interactions liées au telmisartan

Diurétiques d'épargne potassique et traitements de supplémentati­onpotassique

Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II comme le telmisartanat­ténuent la perte potassique induite par les diurétiques. Les diurétiquesd'é­pargne potassique, par exemple la spironolactone, l'éplérénone, letriamtérène, ou l'amiloride, les traitements de supplémentation potassique oules sels de régime contenant du potassium peuvent augmenter significativementle potassium sérique. Si l'association est justifiée en raison d'unehypokaliémie documentée, leur utilisation doit être prudente et le potassiumsérique devra être surveillé fréquemment.

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de latoxicité du lithium ont été observées au cours de traitements concomitantspar du lithium avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensineainsi qu'avec des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, y comprisle telmisartan. Si l'association ne peut être évitée, une surveillanceétroite de la lithémie est recommandée.

Autres agents antihypertenseurs agissant sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Les AINS (par exemple acide acétylsalicylique à des dosesanti-inflammatoires, les inhibiteurs de la COX-2 et les AINS non-sélectifs)peuvent diminuer l'effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs del’angiotensine II. Chez certains patients dont la fonction rénale estaltérée (par exemple les patients déshydratés ou les patients âgés dont lafonction rénale est altérée), l'association d'antagonistes des récepteurs del'angiotensine II et de médicaments inhibiteurs de la cyclo-oxygénase peutentraîner une dégradation supplémentaire de la fonction rénale, notammentune insuffisance rénale aiguë, généralement réversible. Par conséquent,prin­cipalement chez les patients âgés, l'association devra être utiliséeavec prudence. Les patients devront être hydratés correctement et unesurveillance de la fonction rénale sera mise en place à l'initiation dutraitement concomitant puis périodiquement par la suite.

Ramipril

Dans une étude, la co-administration du telmisartan et du ramipril a conduità une augmentation d'un facteur 2,5 de l'ASC0–24 et de la Cmax du ramiprilet du ramiprilate. La pertinence clinique de cette observation n'est pasconnue.

Associations à prendre en compte

Digoxine

Lors de l’administration concomitante de telmisartan et de digoxine, uneaugmentation médiane de la concentration plasmatique maximale (49 %) etminimale (20 %) en digoxine a été observée. Surveiller les taux de digoxinelors de l’initiation, de l’ajustement ou de l’arrêt du telmisartan afinde les maintenir dans la fourchette thérapeutique.

Interactions liées à l'amlodipine

Inhibiteurs du CYP3A4

Lors de l'utilisation concomitante avec l'érythromycine, inhibiteur duCYP3A4, chez des patients jeunes, et avec le diltiazem chez des patients âgés,la concentration plasmatique d'amlodipine a augmenté respectivement de 22 % etde 50 %. La pertinence clinique de cette observation est cependant incertaine.On ne peut exclure que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (c’est-à-dire lekétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir) puissent augmenter la concentration­plasmatique d'amlodipine encore plus que le diltiazem. L'amlodipine doit êtreutilisée avec précaution avec les inhibiteurs du CYP3A4. Aucun événementindé­sirable imputable à une telle interaction n'a cependant étérapporté.

Inducteurs du CYP3A4

Lors de la co-administration d’inducteurs connus du CYP3A4, laconcentration plasmatique d’amlodipine peut varier. Par conséquent, lapression artérielle doit être surveillée et une adaptation posologique doitêtre envisagée pendant et après la prise concomitante d’un médicament, enparticulier avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, rifampicine,mi­llepertuis [hypericum perforatum]).

Pamplemousse et jus de pamplemousse

L'administration concomitante de 240 ml de jus de pamplemousse avec une doseorale unique de 10 mg d'amlodipine chez 20 volontaires sains n'a pas montréd'effet significatif sur les propriétés pharmacocinétiques de l'amlodipine.L’ad­ministration concomitante de l’amlodipine et de pamplemousse ou de jusde pamplemousse n’est toutefois pas recommandée chez les patients dans lamesure où la biodisponibilité de l’amlodipine peut augmenter chez certainspatients et peut entraîner une augmentation des effets hypotenseurs.

Tacrolimus

Le risque d’augmentation du taux sanguin du tacrolimus lors d’uneadministration concomitante avec de l’amlodipine existe mais le mécanisme decette interaction n’est pas complètement connu. Afin d’éviter unetoxicité du tacrolimus, l’administration de l’amlodipine chez des patientstraités par tacrolimus nécessite une surveillance des taux sanguins detacrolimus et une adaptation de la dose du tacrolimus le cas échéant.

Ciclosporine

Aucune étude d’interaction avec la ciclosporine et l’amlodipine n’aété menée chez des volontaires sains ou toute autre population, àl’exception des patients transplantés rénaux. Chez ces derniers, desaugmentations variables des concentrations minimales de ciclosporine ont étéobservées (moyenne de 0 %-40 %).Une surveillance des concentrations deciclosporine doit être envisagée chez les patients transplantés rénauxtraités par l’amlodipine, et la dose de ciclosporine devra être réduite sinécessaire.

Simvastatine

Une administration concomitante de doses multiples d’amlodipine avec 80 mgde simvastatine a augmenté jusqu’à 77 % l’exposition à la simvastatineen comparaison à la simvastatine administrée seule. Par conséquent, la dosede simvastatine devrait être limitée à 20 mg par jour chez les patients sousamlodipine.

Autres

L'amlodipine a été administrée en toute sécurité avec la digoxine, lawarfarine, l'atorvastatine, le sildénafil, des traitements antiacides (geld'hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de magnésium, siméticone), la cimétidine,des antibiotiques et des médicaments hypoglycémiants oraux. Lorsquel'amlodipine et le sildénafil ont été utilisés en association, chaque agenta exercé de manière indépendante son propre effet hypotenseur.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données concernant l'utilisation de l’association­telmisartan/am­lodipine chez la femme enceinte sont limitées. Aucune étude detoxicité sur la reproduction chez l'animal n’a été réalisée avecl’association telmisartan/am­lodipine.

Telmisartan

L'utilisation d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII) estdéconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4).L'utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2e et 3e trimestres de lagrossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les études du telmisartan chez l'animal ont montré une toxicité sur lareproduction (voir rubrique 5.3).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. Il n'existe pas d'étudesépidé­miologiques disponibles concernant l'utilisation des ARAII au 1ertrimestre de la grossesse, cependant un risque similaire à celui des IECpourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement ARAII ne soitconsidéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes quienvisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En casde diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux ARAII au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse estconnue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale,oligohy­dramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chezle nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voirrubrique 5.3). En cas d'exposition à partir du 2e trimestre de la grossesse, ilest recommandé de faire une échographie foetale afin de vérifier la fonctionrénale et les os de la voute du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée parARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Amlodipine

L'utilisation d'amlodipine ou d'autres inhibiteurs calciques au cours d'unnombre limité de grossesses n'a révélé aucun effet délétère pour lefoetus. Cependant, il peut y avoir un risque d’accouchement prolongé.

L’amlodipine est excrétée dans le lait maternel. La proportion de la dosematernelle reçue par le nourrisson a été estimée à un intervalleinter­quartile de 3 à 7 %, avec un maximum de 15 %. L’effet del’amlodipine sur les nourrissons est inconnu.

En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation dutelmisartan au cours de l’allaitement, l’association­telmisartan/am­lodipine est déconseillée. Il est préférable d’utiliserd’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendantl’alla­itement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

Aucune donnée d’études cliniques contrôlées avec l’association fixeou avec chacun des composants pris séparément n’est disponible.

Aucune étude de toxicité sur la reproduction n’a été menéespécifiquement avec l’association de telmisartan et d’amlodipine.

Dans des études précliniques, aucun effet du telmisartan n’a étéobservé sur la fertilité des mâles et des femelles.

De même, aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles n’aété rapporté avec l’amlodipine (voir rubrique 5.3).

Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête desspermatozoïdes pouvant altérer la fécondation ont été observées avec desinhibiteurs calciques dans des études précliniques et in vitro. La pertinenceclinique de ces observations n'a pas été établie.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Ce médicament a une influence modérée sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent prendre en comptele fait que des effets indésirables de type syncope, somnolence, sensationsver­tigineuses ou vertiges peuvent survenir au cours du traitement (voir rubrique4.8). La prudence est donc recommandée lors de la conduite de véhicules ou del'utilisation de machines. Si les patients présentent ces effets indésirables,ils doivent éviter d'effectuer des tâches potentiellement dangereuses tellesque la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents incluent les sensationsver­tigineuses et les oedèmes périphériques. Des syncopes graves peuventrarement survenir (moins de 1 cas pour 1000 patients).

Les effets indésirables précédemment rapportés pour chacune dessubstances actives prises individuellement (telmisartan ou amlodipine) peuventpotenti­ellement survenir au cours du traitement par telmisartan/am­lodipine,même s'ils n'ont pas été mis en évidence au cours des essais cliniques ouaprès la mise sur le marché.

La sécurité d'emploi et la tolérance de telmisartan/am­lodipine ont étéévaluées dans cinq essais cliniques contrôlés conduits chez plus de3 500 patients, dont plus de 2 500 ont reçu le telmisartan en associationavec l'amlodipine.

Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur fréquence enutilisant la classification suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent(≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare(≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

1 : cet évènement peut être dû au hasard ou lié à un mécanismeactu­ellement inconnu

2 : la plupart des cas d’anomalie de la fonction hépatique / d’atteintehépatique rapportés après la mise sur le marché sont survenus chez despatients japonais. Les patients japonais sont plus susceptibles de présenterces effets indésirables.

3 : des cas de pneumopathie interstitielle (principalement pneumonieinter­stitielle et pneumonie à éosinophiles) ont été rapportés depuis lacommercialisation du telmisartan

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les signes et symptômes attendus d’un surdosage devraient être ceux d'uneréponse pharmacologique exagérée. Les manifestations les plus importantesd'un surdosage en telmisartan sont l'hypotension et la tachycardie ; unebradycardie, des étourdissements, une augmentation de la créatinine sériqueet une insuffisance rénale aiguë ont également été rapportés.

Le surdosage en amlodipine pourrait provoquer une importante vasodilatation­périphérique et éventuellement une tachycardie réflexe. Une hypotensionsys­témique prononcée et probablement prolongée, pouvant aller jusqu’à unchoc fatal a été rapportée.

Une surveillance étroite du patient doit être instaurée, ainsi qu'untraitement symptomatique et de soutien. La prise en charge doit tenir compte dutemps écoulé depuis l'ingestion et de la sévérité des symptômes.L'ad­ministration de médicaments émétiques et/ou un lavage gastrique peuventêtre envisagés. Le charbon actif peut s'avérer utile pour le traitement d'unéventuel surdosage aussi bien en telmisartan qu'en amlodipine.

Un bilan électrolytique et un contrôle de la créatininémie doivent êtreeffectués fréquemment. En cas d'hypotension, le patient doit être étendu surle dos avec les membres surélevés, et un traitement par une solution saline deremplissage vasculaire doit être instauré rapidement. Un traitement de soutiendoit être instauré. L'administration intraveineuse de gluconate de calciumpeut être utile pour inverser les effets de l'inhibition des canaux calciques.Le telmisartan et l'amlodipine ne sont pas éliminés par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agents actifs sur le systèmerénine-angiotensine, antagonistes de l'angiotensine II et antagonistes descanaux calciques, Code ATC : C09DB04.

Telmisartan/am­lodipine associe deux antihypertenseurs dotés de mécanismescom­plémentaires pour contrôler la pression artérielle chez les patientsprésentant une hypertension artérielle essentielle : un antagoniste desrécepteurs de l'angiotensine II, le telmisartan, et un inhibiteur calcique dela famille des dihydropyridines, l'amlodipine.

L'association de ces principes actifs permet une additivité de leurs effetsantihyper­tenseurs, et une réduction de la pression artérielle plus importanteque celle observée avec chaque principe actif pris séparément.

Pris quotidiennement, telmisartan/am­lodipine entraîne une réductionefficace et maintenue de la pression artérielle sur 24 heures dans lafourchette des doses thérapeutiques.

Le telmisartan est un antagoniste spécifique du récepteur de type AT1 del'angiotensine II, actif par voie orale. Le telmisartan présente une trèsforte affinité pour le récepteur AT1 de l'angiotensine II. Il déplacel'angi­otensine II de son site de fixation sur ce récepteur, responsable deseffets connus de l'angiotensine II. Il n'a aucun effet agoniste partiel sur lerécepteur AT1. Le telmisartan se fixe sélectivement sur le récepteur AT1. Laliaison au récepteur est de longue durée. Le telmisartan n'a pas d'affinitépour d'autres récepteurs, y compris pour le récepteur AT2 et les autresrécepteurs AT moins bien caractérisés. Le rôle fonctionnel de cesrécepteurs n'est pas connu, de même que l'effet produit par une fortestimulation de ces récepteurs par l'angiotensine II, dont les taux sontaugmentés en cas de traitement par le telmisartan. Les taux plasmatiquesd'al­dostérone sont abaissés en cas de traitement par le telmisartan. Letelmisartan n'inhibe pas la rénine plasmatique humaine et ne bloque pas lescanaux ioniques.

Le telmisartan n'inhibe pas l'enzyme de conversion de l'angiotensine(ki­ninase II), enzyme également responsable de la dégradation de labradykinine. Il n'y a donc pas lieu de craindre une potentialisation des effetsindésirables liés à la bradykinine.

Chez l’humain, une dose de 80 mg de telmisartan inhibe presque totalementl'au­gmentation de pression artérielle médiée par l'angiotensine II. L'effetinhibiteur est maintenu sur 24 heures, et reste mesurable 48 heures aprèsla prise.

Après la première prise de telmisartan, l'effet antihypertenseur semanifeste progressivement au cours des 3 premières heures. En général, laréduction maximale de la pression artérielle est obtenue 4 à 8 semainesaprès le début du traitement. Elle persiste pendant un traitement aulong cours.

Les mesures de pression artérielle en ambulatoire montrent que l'effetantihy­pertenseur persiste au cours des 24 heures suivant l'administration, ycompris pendant les quatre dernières heures qui précèdent la prise suivante.Le rapport vallée/pic régulièrement supérieur à 80 %, mesuré pour desdoses de 40 et 80 mg de telmisartan au cours des essais cliniques contrôlésversus placebo, le confirme. Il semble exister une tendance à une relationentre la dose et le délai de retour aux valeurs initiales en ce qui concerne lapression artérielle systolique. Cependant, les données obtenues sur lapression artérielle diastolique ne confirment pas cette éventuellerelation.

Chez les patients hypertendus, le telmisartan diminue la pression artériellesys­tolique et diastolique sans modifier la fréquence cardiaque. Les éventuelseffets diurétique et natriurétique du médicament, pouvant contribuer à sonactivité antihypertensive, restent à confirmer. L'effet antihypertenseur dutelmisartan est comparable à celui observé avec des médicamentsan­tihypertenseurs d'autres classes (cette efficacité a été mise en évidenceau cours d'essais cliniques comparatifs versus amlodipine, aténolol,énalapril, hydrochlorothiazide et lisinopril).

En cas d'interruption brusque du traitement par le telmisartan, la pressionartérielle revient progressivement en quelques jours à sa valeur initialeavant traitement, sans effet rebond.

Au cours des essais cliniques comparant le telmisartan à des inhibiteurs del'enzyme de conversion, l'incidence de la toux sèche a été significative­mentplus faible dans les groupes de patients traités par le telmisartan que dansles groupes de patients traités par les inhibiteurs de l’enzyme deconversion.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC etARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétésphar­macodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

L'amlodipine est un antagoniste du calcium appartenant à la famille desdihydropyridines ; elle inhibe l'entrée transmembranaire des ions calcium dansle muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire. Le mécanisme de l'actionantihy­pertensive de l'amlodipine est lié à un effet relaxant direct au niveaudu muscle lisse vasculaire, entraînant une diminution des résistancesvas­culaires périphériques et de la pression artérielle. Les donnéesexpéri­mentales suggèrent que l'amlodipine se lie à la fois aux sites defixation des dihydropyridines et des non-dihydropyridines. L'amlodipine a uneffet vasculaire relativement sélectif, avec un effet plus important sur lescellules du muscle lisse vasculaire que sur celles du muscle cardiaque.

Chez les patients hypertendus, une prise quotidienne unique permet d'obtenirune réduction cliniquement significative de la pression artérielle en positioncouchée ou debout sur l'ensemble du nycthémère. L'action progressive del'amlodipine permet d'éviter les accès d'hypotension.

Chez les patients hypertendus avec une fonction rénale normale, des dosesthérapeutiques d'amlodipine ont entraîné une diminution des résistancesvas­culaires rénales et une augmentation du taux de filtration glomérulaire etdu flux plasmatique rénal efficace, sans modification de la fraction defiltration ou de la protéinurie.

L'amlodipine est métaboliquement neutre et ne modifie pas les taux delipides plasmatiques. Elle peut être utilisée chez les patients présentantasthme, diabète ou goutte.

Les études hémodynamiques et les essais cliniques utilisant des épreuvesd'effort chez des patients présentant une insuffisance cardiaque de classe NYHAII-IV ont montré que l'amlodipine n'entraîne pas de dégradation cliniqued'après les mesures de la tolérance à l'effort, de la fraction d'éjectionven­triculaire gauche et la symptomatologie clinique.

Une étude contrôlée versus placebo (PRAISE) destinée à évaluer despatients présentant une insuffisance cardiaque de classe NYHA III-IV traitéspar digoxine, diurétiques et IEC a montré que l'amlodipine n'entraîne pasd'augmentation du risque de mortalité ou de morbimortalité.

Dans une étude de suivi au long cours de l'amlodipine, contrôlée versusplacebo (PRAISE-2), réalisée chez des patients présentant une insuffisancecar­diaque de classe NYHA III ou IV, sans symptômes cliniques ou observationsob­jectives évocatrices d'une atteinte ischémique sous-jacente, traités pardes doses stables d'IEC, de digitaliques et de diurétiques, l'amlodipine n'apas eu d'effet sur la mortalité cardiovasculaire totale. Dans cette mêmepopulation, l'amlodipine a été associée à une augmentation des casrapportés d'oedème pulmonaire bien que la différence de l'incidence del'aggravation de l'insuffisance cardiaque ne soit pas significative comparée auplacebo.

Dans une étude factorielle de 8 semaines, multicentrique, randomisée, endouble aveugle, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles, conduitechez 1461 patients présentant une hypertension artérielle légère àsévère (pression artérielle diastolique moyenne en position assise ≥ 95 et≤ 119 mmHg), le traitement par chacune des doses de l'association­telmisartan/am­lodipine a entraîné des réductions de la pression artérielledias­tolique et systolique significativement plus importantes et des taux decontrôle tensionnel plus élevés que chacun des composants respectifs pris enmonothérapie.

Telmisartan/am­lodipine a permis d'obtenir des réductions dose-dépendantesde la pression artérielle systolique/di­astolique sur toute la fourchette desdoses thérapeutiques, de – 21,8/- 16,5 mmHg (40 mg/5mg), –22,1/-18,2 mmHg (80 mg/5 mg), –24,7/-20,2 mmHg (40 mg/10 mg)et – 26,4/- 20,1 mmHg (80 mg/10 mg). Une réduction de la pressionartérielle diastolique < 90 mmHg a été obtenue chez respectivemen­t71,6 %, 74,8 %, 82,1 %, 85,3 % des patients. Les valeurs sont ajustées enfonction des valeurs initiales et du pays.

La majeure partie de l'effet antihypertenseur a été obtenu au cours des2 semaines suivant l'instauration du traitement. Dans un sous-groupe de1050 patients avec une hypertension artérielle modérée à sévère (PAD ≥100 mmHg), 32,7–51,8 % des patients ont présenté une réponse suffisanteau traitement en monothérapie par telmisartan ou amlodipine. Les variationsmoyennes de la pression artérielle systolique/di­astolique observées avec uneassociation thérapeutique contenant 5 mg d'amlodipine (- 22,2/- 17,2 mmHgavec 40 mg/5 mg ; – 22,5/- 19,1 mmHg avec 80 mg/5 mg) ont étésupérieures ou égales à celles observées avec l'amlodipine 10 mg (- 21,0/-17,6 mmHg) et elles ont été associées à un taux d'oedèmessigni­ficativement plus faible (1,4 % avec 40 mg/5 mg ; 0,5 % avec 80 mg/5 mg; 17,6 % avec l'amlodipine 10 mg).

Les mesures ambulatoires de la pression artérielle (MAPA) réalisées dansun sous-groupe de 562 patients ont confirmé les résultats observés lors desmesures de la pression artérielle systolique et diastolique réalisées enclinique, avec des réductions maintenues sur l'ensemble du nycthémère.

Dans une autre étude multicentrique, randomisée, en double aveugle,contrôlée versus traitement actif, en groupes parallèles, au total1097 patients présentant une hypertension artérielle légère à sévère etdont la pression artérielle n'était pas suffisamment contrôlée parl'amlodipine 5 mg ont reçu telmisartan/am­lodipine (40 mg/5 mg ou 80 mg/5mg) ou l'amlodipine en monothérapie (5 mg ou 10 mg). Après 8 semaines detraitement, chacune des doses des associations s'est révélée statistiquemen­tsignificative­ment supérieure aux deux doses d'amlodipine en monothérapie entermes de réduction de la pression artérielle systolique et diastolique (-13,6/- 9,4 mmHg avec 40 mg/5 mg, – 15,0/- 10,6 mmHg avec 80 mg/5 mgversus – 6,2/- 5,7 mmHg, – 11,1/- 8,0 mmHg avec l'amlodipine 5 mg et10 mg) et des taux de contrôle de la pression artérielle diastolique plusélevés qu'avec chacune des monothérapies respectives ont été obtenus(56,7 % avec 40 mg/5 mg, 63,8 % avec 80 mg/5 mg versus 42 %, 56,7 % avecl'amlodipine 5 mg et 10 mg). Les taux d'oedèmes ont été significative­mentplus faibles avec 40 mg/5 mg et 80 mg/5 mg qu'avec l'amlodipine 10 mg(respecti­vement 4,4 % versus 24,9 %).

Dans une autre étude multicentrique, randomisée, en double aveugle,contrôlée versus traitement actif, en groupes parallèles, au total947 patients présentant une hypertension artérielle légère à sévère etdont la pression artérielle n'était pas suffisamment contrôlée parl'amlodipine 10 mg ont reçu telmisartan/am­lodipine (40 mg/10 mg ou80 mg/10 mg) ou l'amlodipine en monothérapie (10 mg). Après 8 semaines detraitement, chacune des doses de l'association s'est révélée statistiquemen­tsignificative­ment supérieure à l'amlodipine en monothérapie en termes deréduction de la pression artérielle systolique et diastolique (- 11,1/-9,2 mmHg avec 40 mg/10 mg, – 11,3/ – 9,3 mmHg avec 80 mg/10 mgversus – 7,4/- 6,5 mmHg avec l'amlodipine 10 mg) et des taux destabilisation de la pression artérielle diastolique plus élevés qu'avec lamonothérapie ont été obtenus (63,7 % avec 40 mg/10 mg, 66,5 % avec80 mg/10 mg versus 51,1 % avec l'amlodipine 10 mg).

Dans deux études correspondantes de suivi au long cours en ouvert,réalisées sur une période supplémentaire de 6 mois, l'effet detelmisartan/am­lodipine a été maintenu sur toute la période d'étude. Il apar ailleurs été montré que certains patients dont la pression artériellen'était pas suffisamment contrôlée par telmisartan/am­lodipine 40 mg/10 mgont obtenu une réduction supplémentaire de la pression artérielle lors dupassage à telmisartan/am­lodipine 80 mg/10 mg.

L'incidence globale des effets indésirables observés lors du développementcli­nique avec telmisartan/am­lodipine a été faible, avec seulement 12,7 %des patients sous traitement ayant présenté des effets indésirables. Leseffets indésirables les plus fréquents ont été les oedèmes périphériqueset les sensations vertigineuses, voir également rubrique 4.8. Les effetsindésirables rapportés ont été conformes aux effets prévisibles d'aprèsles profils de tolérance des deux composants telmisartan et amlodipine. Aucuneffet indésirable nouveau ou plus sévère n'a été observé. Les oedèmes(oedèmes périphériques, oedèmes généralisés et oedèmes) ont étésystématiquement moins nombreux chez les patients qui recevaienttel­misartan/amlo­dipine que chez les patients qui recevaient l'amlodipine10 mg. Dans l'étude factorielle, les taux d'oedèmes ont été de 1,3 % avectelmisartan/am­lodipine 40 mg/5 mg et 80 mg/5 mg, 8,8 % avectelmisartan/am­lodipine 40 mg/10 mg et 80 mg/10 mg et 18,4 % avecl'amlodipine 10 mg. Chez les patients non contrôlés par l'amlodipine 5 mg,les taux d'oedèmes ont été de 4,4 % avec 40 mg/5 mg et 80 mg/5 mg et de24,9 % avec l'amlodipine 10 mg.

L'effet antihypertenseur de telmisartan/am­lodipine a été comparable quelsque soient l'âge et le sexe ainsi que chez les patients avec et sansdiabète.

Telmisartan/am­lodipine n'a pas été étudié dans une population autre quechez les patients hypertendus. Le telmisartan a été étudié dans une vasteétude chez 25 620 patients à haut risque cardiovasculaire (ONTARGET).L'am­lodipine a été étudiée chez les patients avec un angor chronique stable,un angor vasospastique et une cardiopathie ischémique documentée parangiographie.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl'obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avectelmisartan/am­lodipine dans tous les sous-groupes de la populationpédi­atrique dans l’hypertension (voir rubrique 4.2 pour les informationscon­cernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La vitesse et le taux d'absorption de telmisartan/am­lodipine correspondentà la biodisponibilité du telmisartan et de l'amlodipine administréssé­parément.

L'absorption du telmisartan est rapide même si la quantité absorbée varie.La biodisponibilité moyenne absolue du telmisartan est d'environ 50 %. Laprise de nourriture diminue légèrement la biodisponibilité du telmisartanavec une réduction de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques enfonction du temps (ASC0-∞) d'environ 6 % pour une dose de 40 mg à 19 %environ pour une dose de 160 mg. A partir de la troisième heure suivant laprise, les concentrations plasmatiques sont similaires, que le telmisartan aitété pris à jeun ou au cours d’un repas.

Après administration orale aux doses thérapeutiques, l'amlodipine est bienabsorbée, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes 6 à12 heures après la prise. La biodisponibilité absolue varie de 64 à 80 %.La biodisponibilité de l'amlodipine n'est pas modifiée par la prise denourriture.

Le telmisartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99,5 %),essen­tiellement à l'albumine et à l'alpha1-glycoprotéine acide. Le volumemoyen apparent de distribution à l’état d’équilibre (Vdss) est d'environ500 litres.

Le volume de distribution de l'amlodipine est d'environ 21 l/kg. Les étudesin vitro ont montré que l’amlodipine circulante est liée à environ 97,5 %aux protéines plasmatiques chez les patients hypertendus.

Le telmisartan est métabolisé par glucuronoconju­gaison de lamolécule-mère. Aucune activité pharmacologique n’a été mise en évidencepour le dérivé conjugué.

L'amlodipine est presque entièrement (à environ 90 %) métabolisée dansle foie en métabolites inactifs.

La cinétique d'élimination du telmisartan est bi-exponentielle, avec unedemi-vie d'élimination terminale de plus de 20 heures. La concentration­plasmatique maximale (Cmax) et, dans une moindre mesure, l'aire sous la courbedes concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC), augmentent de façonnon proportionnelle avec l'accroissement de la dose. L'administrati­onquotidienne de telmisartan à la dose recommandée n'entraîne pasd'accumulation cliniquement notable. Les concentrations plasmatiques se sontavérées plus élevées chez la femme que chez l'homme, mais ce paramètre n'apas d'influence sur l'efficacité.

Après administration orale (et intraveineuse), le telmisartan est presqueexclusi­vement éliminé par voie fécale, essentiellement sous forme inchangée.L'é­limination urinaire cumulée représente moins d'un pour cent de la dose. Laclairance plasmatique totale (Cltot) est élevée (environ 1000 ml/min) parrapport au débit sanguin hépatique (environ 1500 ml/min).

L'élimination plasmatique de l'amlodipine est biphasique, avec une demi-vied'élimination terminale d'environ 30 à 50 heures, ce qui est cohérent avecune prise quotidienne unique. Les concentrations plasmatiques à l'étatd'équilibre sont atteintes après 7 à 8 jours d'administration continue. Dixpour cent de la molécule mère et 60 % des métabolites sont excrétés dansles urines.

Cette faible diminution de l'ASC du telmisartan ne devrait pas provoquer deréduction de l'effet thérapeutique. Il n’y a pas de relation linéaire entreles doses et les taux plasmatiques. La Cmax et, dans une moindre mesure l'ASC,augmentent de façon non proportionnelle à partir d’une dose de 40 mg. Lapharmacocinétique de l'amlodipine est linéaire.

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible dans la populationpédi­atrique.

Des différences ont été observées dans les concentrations plasmatiques detelmisartan, la Cmax et l'ASC étant environ respectivement 3 et 2-fois plusélevées chez la femme que chez l'homme.

La pharmacocinétique du telmisartan n'est pas modifiée chez lesujet âgé.

Le temps d'obtention de la concentration plasmatique maximale d'amlodipineest similaire chez les patients jeunes et chez les patients âgés. Chez lespatients âgés, la clairance de l'amlodipine a tendance à diminuer,entraînant des augmentations de l'ASC et de la demi-vie d'élimination.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modéréeet chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, on aobservé un doublement des concentrations plasmatiques de telmisartan.Tou­tefois, chez des insuffisants rénaux traités par dialyse, on a observé unediminution des concentrations plasmatiques. Le telmisartan est fortement liéaux protéines plasmatiques chez les insuffisants rénaux et ne peut pas êtreéliminé par dialyse. La demi-vie d'élimination n'est pas modifiée chez lespatients souffrant d'insuffisance rénale. La pharmacocinétique de l'amlodipinen'est pas influencée de manière significative par l'altération de la fonctionrénale.

Des études de pharmacocinétique menées chez des insuffisants hépatiquesont montré une augmentation de la biodisponibilité absolue du telmisartan deprès de 100 %. La demi-vie d'élimination du telmisartan n'est pas modifiéechez les patients souffrant d'insuffisance hépatique. Les patients insuffisantshé­patiques présentent une diminution de la clairance de l'amlodipine avec pourconséquence une augmentation d'environ 40 à 60 % de l'ASC.

5.3. Données de sécurité préclinique

Etant donné que les profils de toxicité préclinique du telmisartan et del'amlodipine ne se chevauchent pas, aucune exacerbation de la toxicitén’était attendue avec l'association. Cela a été confirmé dans une étudede toxicité subchronique (13 semaines) chez des rats à qui des doses de3,2/0,8, 10/2,5 et 40/10 mg/kg de telmisartan et d'amlodipine ont étéadministrées.

Les données précliniques disponibles pour les composants de cetteassociation à doses fixes sont présentées ci-dessous.

Dans les études de sécurité préclinique, les doses produisant uneexposition comparable à celle observée dans la fourchette des dosesthérapeutiques cliniques ont induit une diminution des paramètreséryt­hrocytaires (érythrocytes, hémoglobine et hématocrite), desmodifications de l’hémodynamique rénale (augmentation du taux d'uréesanguine et de créatinine) et une augmentation de la kaliémie chez des animauxnormotendus. Chez le chien, on a observé une dilatation et une atrophie destubules rénaux. Chez le rat et le chien, on a en outre observé des lésions dela muqueuse gastrique (érosions, ulcères ou inflammation). Ces effetsindésirables, liés à l’activité pharmacologique, déjà observés dans lesétudes précliniques des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et desantagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, ont été prévenus par unapport sodé oral. Dans les deux espèces, on a observé une augmentation del'activité rénine plasmatique et une hypertrophie/hy­perplasie des cellulesjuxta­glomérulaires rénales. Ces modifications, qui correspondent aussi à uneffet de classe des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et des autresantagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, ne semblent pas avoird’incidence cliniquement significative.

Aucun effet tératogène n’a été clairement identifié, cependant à desdoses toxiques de telmisartan un effet sur le développement postnatal de ladescendance des animaux, tels qu’une diminution du poids des petits et unretard à l’ouverture des yeux, a été observé.

Aucun effet mutagène et aucun effet clastogène significatif n'ont été misen évidence lors des études in vitro et aucun effet cancérogène n’a étéobservé lors d'études menées chez le rat et la souris.

Les données précliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulierpour l’homme.

Lors d’études de toxicité sur la reproduction chez des rats, on aobservé une parturition retardée, des difficultés lors du travail, destroubles de la survie foetale et de la survie à la naissance aprèsadministration de fortes doses d’amlodipine. Aucun effet n'a été observésur la fertilité de rats traités par voie orale par le maléate d'amlodipine(mâles pendant 64 jours et femelles pendant 14 jours avant l'accouplement) àdes doses allant jusqu'à 10 mg d'amlodipine/kg/jour (environ 10-fois la dosemaximale recommandée chez l'Homme de 10 mg/jour, basé en mg/m²).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxyde de sodium, méglumine, povidone (K25), oxyde de fer rouge (E172),mannitol, cellulose microcristalline, crospovidone, stéarate de magnésium,amidon prégélatinisé, amidon de maïs, silice colloïdale anhydre.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28, 30, 56, 90, 98 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/OPA/Alu­minium/PVC) dans une boîte en carton.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 101 7 8 : 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/OPA/Alu­minium/PVC).

· 34009 302 227 1 3 : 90 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/OPA/Alu­minium/PVC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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