TELMISARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 40 mg/12,5 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TELMISARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA 40 mg/12,5 mg­,comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Telmisartan..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....40 mg

Hydrochorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........12­.5 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé ovale biconvexe gravé « TH » sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle.

L’association à doses fixes 40 mg de telmisartan / 12,5 mgd’hydrochlo­rothiazide est indiquée chez les adultes dont la pressionartérielle n’est pas suffisamment contrôlée par le telmisartan enmonothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration

TELMISARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA doit être utilisé chez lespatients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée parle telmisartan en monothérapie. Il est recommandé d’adapter les doses dechacune des substances actives prises individuellement avant de passer àl’association à doses fixes. La substitution directe du telmisartan enmonothérapie par l’association à doses fixes peut être envisagée, enfonction de la situation clinique.

· TELMISARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA 40 mg/12,5 mg peutêtre administré en une prise par jour aux patients dont la pressionartérielle n’est pas suffisamment contrôlée par le telmisartan 40 mg

· TELMISARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA 80 mg/12,5 mg peutêtre administré en une prise par jour aux patients dont la pressionartérielle n’est pas suffisamment contrôlée par le telmisartan 80 mg

Insuffisance rénale

Une surveillance périodique de la fonction rénale est recommandée (voirrubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

En cas d’insuffisance hépatique légère à modérée, la posologiequoti­dienne ne doit pas excéder un comprimé deTELMISARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA 40 mg/12,5 mg en une prise.TELMISAR­TAN/HYDROCHLO­ROTHIAZIDE MYLAN PHARMA n’est pas indiqué chez lespatients atteints d’insuffisance hépatique sévère. Les dérivésthiazidiques doivent être utilisés avec précaution chez les patients dont lafonction hépatique est altérée (voir rubrique 4.4).

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de telmisartan/hy­drochlorothia­zide chezles enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas étéétablies. Aucune donnée n’est disponible.

Les comprimés de TELMISARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA sontadministrés par voie orale en une prise par jour et doivent être pris avec duliquide, avec ou sans nourriture.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Hypersensibilité à toute autre substance dérivée des sulfamides(l’hy­drochlorothia­zide est une substance dérivée des sulfamides).

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· Cholestase et obstruction biliaire.

· Insuffisance hépatique sévère.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

· Hypokaliémie réfractaire, hypercalcémie.

L’association de TELMISARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA à desmédicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patientsprésentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtrationglo­mérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ne doiventpas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement parARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientesqui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En casde diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêtéimmédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voirrubriques 4.3 et 4.6).

Le telmisartan étant éliminé majoritairement par voie biliaire,l’as­sociation telmisartan/hy­drochlorothia­zide ne doit pas êtreadministrée à des patients atteints de cholestase, d’obstruction biliaire,ou d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). La clairancehépatique du telmisartan est susceptible d’être réduite chez cespatients.

L’association telmisartan/hy­drochlorothia­zide doit être administréeavec précaution chez les patients présentant une altération de la fonctionhépatique ou une atteinte hépatique évolutive. Chez de tels patients, unemodification, même mineure, de l’équilibre hydrique ou électrolytique peutdéclencher un coma hépatique. Aucune donnée clinique n’est disponiblecon­cernant l’utilisation de telmisartan/hy­drochlorothia­zide chez despatients atteints d’insuffisance hépatique.

En cas d’administration de médicaments actifs sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone à des patients atteints de sténoseartérielle rénale bilatérale ou de sténose artérielle rénale sur reinfonctionne­llement unique, le risque d’hypotension sévère et d’insuffisance­rénale est accru.

L’association telmisartan/hy­drochlorothia­zide ne doit pas êtreutilisée chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère(clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.3). Aucunedonnée n’est disponible sur l’utilisation detelmisartan/hy­drochlorothia­zide chez des patients ayant subi unetransplantation rénale récente. L’expérience de l’utilisation detelmisartan/hy­drochlorothia­zide chez les patients présentant uneinsuffisance rénale légère à modérée est limitée. En conséquence, unesurveillance régulière de la kaliémie et des taux sériques de créatinine etd’acide urique est recommandée. Une hyperazotémie, liée au traitement pardiurétique thiazidique, peut survenir chez les patients insuffisantsrénaux.

Une hypotension symptomatique peut survenir, en particulier après lapremière administration, chez les patients présentant une hypovolémie et/ouune déplétion sodée, à la suite d’un traitement diurétique à forte dose,d’un régime hyposodé, de diarrhées ou de vomissements. Ces troubles doiventêtre corrigés avant toute administration de l’association­telmisartan/hy­drochlorothia­zide.

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.Les IEC et les ARA II nedoivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénaledépendent de façon prédominante de l’activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant uneinsuffisance cardiaque congestive sévère, ou une atteinte rénalesous-jacente, y compris une sténose artérielle rénale), le traitement par desmédicaments agissant sur ce système a été associé à une hypotensionaiguë, une hyperazotémie, une oligurie, ou plus rarement, à une insuffisancerénale aiguë (voir rubrique 4.8).

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondentgéné­ralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition dusystème rénine-angiotensine. L’utilisation de l’association­telmisartan/hy­drochlorothia­zide n’est donc pas recommandée chez cespatients.

Comme pour les autres traitements vasodilatateurs, la prudence s’impose encas d’administration du telmisartan chez les patients souffrant de sténosemitrale ou aortique ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Les traitements par dérivés thiazidiques peuvent diminuer la tolérance auglucose, alors que chez les patients diabétiques sous telmisartan et traitéspar insuline ou antidiabétiques une hypoglycémie peut survenir. Parconséquent, une surveillance de la glycémie doit être envisagée chez cespatients ; un ajustement de la dose d’insuline ou d’antidiabétiques peuts’avérer nécessaire lorsque cela est indiqué. Un traitement par dérivésthiazidiques peut révéler un diabète sucré latent.

Un traitement par diurétiques thiazidiques peut être associé à uneaugmentation des taux de cholestérol et de triglycérides. Cependant, à ladose de 12,5 mg d’hydrochlorot­hiazide contenue dans ce médicament, aucuneffet ou seuls des effets mineurs ont été rapportés. Chez certains patients,le traitement par dérivés thiazidiques peut entraîner une hyperuricémie ouune crise de goutte.

Comme pour tous les patients traités par diurétiques, un bilanélectrolytique doit être effectué à intervalles réguliers. Tous lesdérivés thiazidiques, y compris l’hydrochlorot­hiazide, peuvent entraînerun déséquilibre hydrique ou électrolytique (notamment une hypokaliémie, unehyponatrémie et unealcalose hypochlorémique). Les signes d’alerte de cesdéséquilibres sont une sécheresse buccale, unesensation de soif, uneasthénie, une léthargie, une somnolence, une nervosité, des douleursoucrampes musculaires, une fatigue musculaire, une hypotension, une oligurie,une tachycardie, et destroubles gastro-intestinaux tels que nausées etvomissements (voir rubrique 4.8).

Bien que le traitement par diurétiques thiazidiques puisse entraîner unehypokaliémie, celle-ci peut être limitée par l’association­hydrochlorothi­azide-telmisartan. Le risque d’hypokaliémie est augmenté chezles patients présentant une cirrhose hépatique, une diurèse importante, chezles patients dontl’apport oral d’électrolytes est insuffisant et chez lespatients traités simultanément parcorticostéroïdes ou par l’hormonecorti­cotrope (ACTH) (voir rubrique 4.5).

Inversement, l’activité antagoniste du telmisartan sur les récepteurs AT1de l’angiotensine II peut entraîner une hyperkaliémie. Bien qu’aucunehyper­kaliémie cliniquement significative n’ait été rapportée soustelmisartan/hy­drochlorothia­zide, une insuffisance rénale et/ou cardiaque etun diabète sucré constituent des facteurs de risque de survenue d’unehyperkaliémie. La prudence est de rigueur en cas d’association detelmisartan/hy­drochlorothia­zideà des diurétiques d’épargne potassique,à un traitement de supplémentation potassique ou à des sels de régimecontenant du potassium (voir rubrique 4.5).

Aucune donnée n’indique que telmisartan/hy­drochlorothia­zide puisseréduire ou prévenir une hyponatrémie induite par les diurétiques. Leshypochlorémies sont en général mineures et ne nécessitent pas de traitementspé­cifique.

Les dérivés thiazidiques peuvent réduire l’excrétion urinaire ducalcium et entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémie enl’absence d’anomalie connue du métabolisme du calcium. L’apparitiond’une hypercalcémie significative peut être le signe d’unehyperparat­hyroïdie sous-jacente. Le traitement par dérivés thiazidiques devraêtre interrompu avant d’explorer la fonction parathyroïdienne.

Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter l’excrétion urinaire dumagnésium et entraîner une hypomagnésémie (voir rubrique 4.5).

Comme tous les autres antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II,l’efficacité antihypertensive du telmisartan est apparemment moins importantedans la population noire que dans les autres populations. Cette différencepourrait être liée à une plus forte prévalence d’hypertendus avec taux basde rénine dans cette population.

Comme pour tout traitement antihypertenseur, une réduction trop importantede la pression artérielle chez des patients atteints d’une cardiopathieis­chémique ou d’une maladie cardiovasculaire ischémique pourrait entraînerun infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Des réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorot­hiazide peuventsurvenir, plus particulièrement chez les patients présentant des antécédentsd’a­llergie ou d’asthme, mais également chez des patients sans ce typed’antécédents.

Des exacerbations ou activations de lupus érythémateux systémiques ontété rapportées lors de traitements par dérivés thiazidiques, incluantl’hydrochlo­rothiazide.

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec lesdiurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si une réaction dephotosensibilité survient au cours du traitement, il est recommandéd’arrêter le traitement. Si la reprise du diurétique est jugée nécessaire,il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux rayons UVAartificiels.

Les sulfonamides ou leurs dérivés peuvent provoquer une réactionidiosyn­crasique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomaliedu champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à anglefermé. Les symptômes comprennent l’apparition brutale d’une diminution del’acuité visuelle ou d’une douleur oculaire et apparaissent généralementdans les heures voire les semaines après l’initiation du traitement. Unglaucome aigu à angle fermé non traité peut conduire à une perte définitivede la vision. Le traitement principal consiste à interrompre le traitement parl’hydrochlo­rothiazide aussi rapidement que possible. Si la pressionintra­oculaire reste incontrôlée, un traitement médical ou chirurgicald’ur­gence doit être envisagé. Un antécédent d’allergie aux sulfamides ouà la pénicilline est à prendre en compte dans les facteurs de risque dedéveloppement d’un glaucome aigu à angle fermé.

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Toxicité respiratoire aiguë

De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment desyndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après laprise d’hydrochlorot­hiazide. L’œdème pulmonaire se développegéné­ralement quelques minutes à quelques heures après la prised’hydrochlo­rothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée,fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA estsuspecté, TELMISARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA doit être retiréet un traitement approprié doit être administré. L’hydrochlorot­hiazide nedoit pas être administré à des patients ayant déjà présenté un SDRA à lasuite d’une prise d’hydrochlorot­hiazide.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-a-d. qu’il est essentiellement ≪ sans sodium ≫.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de latoxicité du lithium ont été observées au cours de traitements concomitantspar du lithium et des inhibiteurs de l’enzyme de conversion del’angiotensine. De rares cas ont également été rapportés avec desantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (dont l’association­telmisartan/hy­drochlorothia­zide). L’administration concomitante de lithiumet de l’association telmisartan/hy­drochlorothia­zide est déconseillée(voir rubrique 4.4). Si l’association ne peut être évitée, une surveillanceétroite de la lithémie est recommandée lors de l’utilisation­concomitante.

Médicaments associés à une perte potassique et une hypokaliémie (parexemple autres diurétiques hypokaliémiants, laxatifs, corticostéroïdes,AC­TH, amphotéricine, carbenoxolone, pénicilline G sodique, acide salicyliqueet ses dérivés)

En cas d’administration concomitante de l’un de ces produits avecl’association hydrochlorothi­azide/telmisar­tan, une surveillance de lakaliémie est recommandée car ces médicaments peuvent potentialiser l’effetde l’hydrochlorot­hiazide sur la kaliémie (voir rubrique 4.4).

Médicaments pouvant augmenter la kaliémie ou entraîner une hyperkaliémie(par exemple inhibiteurs de l’enzyme de conversion, diurétiques d’épargnepotas­sique, suppléments potassiques, sels de régime contenant du potassium,ciclos­porine ou autres médicaments tels que l’héparine sodique)

En cas d’association de ces médicaments à un traitement parl’association hydrochlorothi­azide/telmisar­tan, une surveillance des tauxplasmatiques de potassium est recommandée. L’expérience de l’utilisation­d’autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine montre queleur association avec les médicaments pré-cités peut entraîner desaugmentations de la kaliémie et, par conséquent, est déconseillée (voirrubrique 4.4).

Médicaments affectés par les modifications de la kaliémie

Une surveillance régulière de la kaliémie et une surveillanceé­lectrocardiograp­hique sont recommandées en cas d’association detelmisartan/hy­drochlorothia­zide à des médicaments affectés par lesdéséquilibres de la kaliémie (par exemple digitaliques, antiarythmiques) etles médicaments suivants pouvant induire des torsades de pointes (incluantcertains antiarythmiques), l’hypokaliémie étant un facteur prédisposant àla survenue de torsades de pointes :

· Antiarythmiques de classe Ia (par exemple quinidine, hydroquinidine,di­sopyramide)

· Antiarythmiques de classe III (par exemple amiodarone, sotalol,dofétilide, ibutilide)

· Certains antipsychotiques (par exemple thioridazine, chlorpromazine,lé­vomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride,ami­sulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol).

· Autres produits (par exemple bépridil, cisapride, diphémanil,éryt­hromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine,ter­fénadine, vincamine IV).

Glycosides digitaliques

Une hypokaliémie induite par les thiazidiques ou une hypomagnésémi­epeuvent favoriser la survenue d’arythmie induite par les digitaliques (voirrubrique 4.4).

Digoxine

Lors de l'administration concomitante de telmisartan et de digoxine, uneaugmentation médiane de la concentration plasmatique maximale (49 %) etminimale (20 %) en digoxine a été observée. Surveiller les taux de digoxinelors de l'initiation, de l'ajustement ou de l'arrêt du telmisartan afin de lesmaintenir dans la fourchette thérapeutique.

Autres agents antihypertenseurs

Le telmisartan peut augmenter l’effet hypotenseur d’autres agentsantihyper­tenseurs.

Antidiabétiques (oraux et insuline)

Un ajustement posologique du traitement antidiabétique peut êtrenécessaire (voir rubrique 4.4).

Metformine

La metformine doit être utilisée avec précaution en raison du risqued’acidose lactique pouvant être induit par une éventuelle insuffisancerénale fonctionnelle liée à l’hydrochlorot­hiazide.

Cholestyramine et résines chélatrices

L’absorption de l’hydrochlorot­hiazide est diminuée en présence derésines échangeuses d’anions.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Les AINS (par exemple acide acétylsalicylique à des dosesanti-inflammatoires, les inhibiteurs de la COX-2 et les AINS non-séléctifs)peuvent diminuer les effets diurétique, natriurétique et antihypertenseur desdiurétiques thiazidiques ainsi que l’effet antihypertenseur des antagonistesdes récepteurs de l’angiotensine II.

Chez certains patients dont la fonction rénale est altérée (par exempleles patients déshydratés ou les patients âgés dont la fonction rénale estaltérée) l’association d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensineII et d’agents inhibiteurs de la cyclo-oxygénase peut entraîner unedégradation supplémentaire de la fonction rénale, notamment une insuffisancerénale aiguë, généralement réversible. Par conséquent, principalement chezles patients âgés, l’association devra être utilisée avec prudence. Lespatients devront être hydratés correctement et une surveillance de la fonctionrénale sera mise en place à l’initiation du traitement concomitant puispériodiquement par la suite.

Dans une étude, la co-administration du telmisartan et du ramipril a conduità une augmentation d’un facteur 2,5 de l’ASC0–24 et de la Cmax duramipril et du ramiprilate. La pertinence clinique de cette observation n’estpas connue.

Amines vasopressives (par exemple noradrénaline)

L’effet des amines vasopressives peut être diminué.

Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple tubocurarine)

L’effet des myorelaxants non-dépolarisants peut être potentialisé parl’hydrochlo­rothiazide.Mé­dicaments utilisés pour le traitement de lagoutte (par exemple probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol)

L’hydrochlorot­hiazide pouvant augmenter les taux sériques d’acideurique, une adaptation de la posologie des médicaments uricosuriques peut êtrenécessaire, en particulier une augmentation des doses de probénécide etsulfinpyrazone. L’administration de dérivés thiazidiques peut accroître lerisque de réactions d’hypersensibilité à l’allopurinol.

Sels de calcium

Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter les taux sériques de calcium endiminuant son excrétion.

En cas de prescription d’une supplémentation calcique ou de médicamentsd’é­pargne calcique (par exemple, un traitement à la vitamine D), lacalcémie doit être surveillée et la posologie du traitement adaptée enfonction de la calcémie.

Bêtabloquants et diazoxide

L’effet hyperglycémiant des bêta-bloquants et du diazoxide peut êtreaugmenté par les dérivés thiazidiques.

Agents anticholinergiques (par exemple atropine, bipéridène)

Ces médicaments peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiquesthi­azidiques en diminuant la motilité gastrointestinale et le taux de vidangegastrique.

Amantadine

Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter les risques d’effetsindési­rables liés à l’amantadine.

Agents cytotoxiques (par exemple cyclophosphamide, méthotrexate)

Les dérivés thiazidiques peuvent réduire l’excrétion rénale desmédicaments cytotoxiques et potentialiser leurs effets myélosuppressifs.

Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, le baclofène etl’amifostine peuvent potentialiser les effets hypotenseurs de tous lesantihyperten­seurs, y compris ceux du telmisartan. De plus, l’alcool, lesbarbituriques, les narcotiques ou les antidépresseurs peuvent potentialiser lerisque d’hypotension orthostatique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation detelmisartan/hy­drochlorothia­zide chez la femme enceinte. Les études chezl’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voirrubrique 5.3).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformation congénitale ne peut être exclue. Il n’existe pas de donnéesépidémi­ologiques contrôlées disponibles concernant l’utilisation des ARAIIau 1er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourraitexister pour cette classe. A moins que le traitement par ARAII ne soitconsidéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes quienvisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En casde diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement antihypertenseur alternatif seradébuté.

L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de lagrossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d’exposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il estrecommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonctionrénale et les os de la voute du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée parARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Les données concernant l’utilisation de l’hydrochlorot­hiazide pendantla grossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Lesétudes animales sont insuffisantes. L'hydrochlorot­hiazide traverse labarrière placentaire. Compte-tenu du mécanisme d'action pharmacologique del'hydrochlo­rothiazide, son utilisation au cours des 2ème et 3ème trimestresde grossesse peut diminuer la perfusion fœto-placentaire et entraîner deseffets fœtaux et néonataux tels qu’un ictère, un déséquilibreé­lectrolytique et une thrombopénie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdèmegestati­onnel, l'hypertension gestationnelle ou la pré-éclampsie en raison durisque de diminution de la volémie et d’une hypoperfusion placentaire, sanseffet bénéfique sur l'évolution de la maladie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiterl'hyper­tension artérielle essentielle chez la femme enceinte sauf dans lesrares cas où aucun autre traitement n'est possible.

Aucune information n’étant disponible concernant l’utilisation detelmisartan/hy­drochlorothia­zide au cours de l’allaitement, sonadministration n’est pas recommandée. Il est conseillé d’utiliser destraitements alternatifs ayant un profil de sécurité mieux établi au cours del’allaitement, en particulier pour l’allaitement des nouveau-nés et desprématurés.

L'hydrochlorot­hiazide est excrété en faible quantité dans le laitmaternel. Les diurétiques thiazidiques administrés à fortes doses, provoquantune diurèse intense, peuvent inhiber la sécrétion de lait.

L'utilisation de l’association telmisartan/hy­drochlorothia­zide pendantl'alla­itement n’est pas recommandée. Si l’association­telmisartan/hy­drochlorothia­zide est utilisée pendant l’allaitement, lesdoses doivent être aussi faibles que possible.

Dans des études pré-cliniques, aucun effet du telmisartan et del’hydrochlo­rothiazide n’a été observé sur la fécondité des mâles etdes femelles.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’association telmisartan/hy­drochlorothia­zide peut avoir une influencesur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Dessensations vertigineuses ou une somnolence peuvent occasionnellement survenirlors de la prise de TELMISARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN PHARMA.

4.8. Effets indésirables

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté est la sensationverti­gineuse. Des angiœdèmes graves peuvent survenir à une fréquence rare(≥ 1/10 000 à < 1/1 000).

L’incidence globale des effets indésirables rapportés avectelmisartan/hy­drochlorothia­zide a été comparable à celle observée avecle telmisartan seul au cours des essais cliniques randomisés incluant1471 patients traités par l’association telmisartan-hydrochlorothi­azide(835) ou par le telmisartan seul (636). Aucune relation linéaire n’a étémise en évidence entre la dose et le taux de survenue des effets indésirables,aucune relation n’a été identifiée avec le sexe, l’âge, ou l’ethniedes patients.

Les effets indésirables survenus plus fréquemment (p ≤ 0,05) au cours dudéveloppement clinique chez les patients traités partelmisartan-hydrochlorothiazide que chez les patients sous placebo sontprésentés dans le tableau ci-dessous selon la classification­système-organe-classe. Les effets indésirables déjà observés pour chacunedes substances actives prises individuellement peuvent survenir en cas detraitement par l’association telmisartan/hy­drochlorothia­zide, mêmes’ils n’ont pas été observés au cours du développement clinique.

Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur fréquence enutilisant la classification suivante :

Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à <1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; trèsrare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur labase des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Rare : Bronchites, pharyngites, sinusites

Rare : Exacerbation ou activation du lupus érythémateux disséminé1

Peu fréquent : Hypokaliémie

Rare : Hyperuricémie, hyponatrémie

Peu fréquent : Anxiété

Rare : Dépression

Fréquent : Sensations vertigineuses

Peu fréquent : Syncopes, paresthésies

Rare : Insomnies, troubles du sommeil

Rare : Troubles de la vision, vision floue

Peu fréquent : Vertiges

Peu fréquent : Tachycardie, arythmie

Peu fréquent : Hypotension, hypotension orthostatique

Peu fréquent : Dyspnée

Rare : Détresse respiratoire (incluant pneumonie et œdème pulmonaire)

Peu fréquent : Diarrhée, sécheresse buccale, flatulences

Rare : Douleurs abdominales, constipation, dyspepsie, vomissements,gas­trite

Rare : Anomalie de la fonction hépatique / trouble hépatique2

Rare : Angiœdème (d’évolution fatale possible), érythème, prurit,rash, hyperhidrose, urticaire

Peu fréquent : Douleurs dorsales, spasmes musculaires, myalgies

Rare : Arthralgies, crampes musculaires, douleurs dans les membres

Peu fréquent : Dysfonction érectile

Peu fréquent : Douleurs thoraciques

Rare : Syndrome pseudo-grippal, douleurs

Peu fréquent : Augmentation de l’uricémie

Rare : Elévation du taux de créatinine sanguine, élévation de lacréatine phosphokinase sanguine (CPK), élévation des enzymes hépatiques

1 : Basé sur les études après commercialisation

2 : pour plus de détails, voir la sous-rubrique « Description des effetsindésirables sélectionnés »

Informations complémentaires sur les principes actifs prisindividue­llement

Les effets indésirables rapportés pour chacune des substances activesprises individuellement peuvent potentiellement survenir au cours de traitementspar l’association telmisartan/hy­drochlorothia­zide, même s’ils n’ontpas été mis en évidence au cours des essais cliniques.

Les effets indésirables sont survenus avec une fréquence similaire chez lespatients traités par le telmisartan ou le placebo.

L’incidence globale des effets indésirables observés lors dudéveloppement clinique avec le telmisartan (41,4 %) a été comparable àcelle observée dans le groupe placebo (43,9 %). Les effets indésirablessu­ivants ont été observés lors des essais cliniques menés chez des patientstraités avec du telmisartan pour une hypertension ou chez des patients âgésde 50 ans et plus présentant un risque élevé d’évènementscar­diovasculaires.

Peu fréquent : Infections hautes de l’appareil respiratoire, infectionsurinaires incluant des cystites

Rare : Sepsis y compris d’évolution fatale3

Peu fréquent : Anémie

Rare : Eosinophilie, thrombocytopénie

Rare : Hypersensibilité, réactions anaphylactiques

Peu fréquent : Hyperkaliémie

Rare : Hypoglycémie (chez les patients diabétiques)

Peu fréquent : Bradycardie

Rare : Somnolence

Peu fréquent : Toux

Très rare : Pneumopathie interstitielle3

Rare : Troubles gastriques

Rare : Eczéma, éruption d’origine médicamenteuse, éruption toxiquecutanée

Rare : Arthrose, douleur tendineuse

Peu fréquent : Insuffisance rénale (dont insuffisance rénale aiguë)

Peu fréquent : Asthénie

Rare : Baisse du taux d’hémoglobine

3 : Pour plus de détails, voir la sous-rubrique « Description des effetsindésirables sélectionnés »

L’hydrochlorot­hiazide peut induire ou aggraver une hypovolémie pouvantentraîner un déséquilibre électrolytique (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables suivants, dont la fréquence est indéterminée, ontété rapportés lors de traitements par l’hydrochlorot­hiazide seul :

Fréquence indéterminée : Sialadénite

Rare : Thrombocytopénie (parfois avec purpura)

Fréquence indéterminée : Anémie aplasique, anémie hémolytique, aplasiemédullaire, leucopénie, neutropénie, agranulocytose

Fréquence indéterminée : Réactions anaphylactiques, hypersensibilité

Fréquence indéterminée : Diabète sucré insuffisamment contrôlé

Fréquent : Hypomagnésémie

Rare : Hypercalcémie

Très rare : Alcalose hypochlorémique

Fréquence indéterminée : Anorexie, perte d’appétit, déséquilibreé­léctrolytique, hypercholesté­rolémie, hyperglycémie, hypovolémie

Fréquence indéterminée : Agitation

Rare : Céphalée

Fréquence indéterminée : Étourdissements

Fréquence indéterminée : Xanthopsie, épanchement choroïdien, myopieaiguë, glaucome aigu à angle fermé

Fréquence indéterminée : Vascularite nécrosante

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquence « très rare » : syndrome de détresse respiratoire aiguë(SDRA) (voir rubrique 4.4).

Fréquent : Nausées

Fréquence indéterminée : Pancréatite, troubles gastriques

Fréquence indéterminée : Ictère hépatique, ictère cholestatique

Fréquence indéterminée : Réaction de type lupus érythémateux,ré­actions de photosensibilité, vascularite cutanée, syndrome de Lyell,érythème polymorphe

Fréquence indéterminée : Faiblesse

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence indéterminée : Néphrite interstitielle, altération de lafonction rénale, glycosurie

Fréquence indéterminée : Fièvre

Fréquence indéterminée : Augmentation des triglycérides

Fréquence «indéterminée»: cancer de la peau non mélanome (carcinomebaso­cellulaire et carcinome épidermoïde)

Description des effets indésirables sélectionnés

La plupart des cas d’anomalie de la fonction hépatique / d’atteintehépatique rapportés après la mise sur le marché du telmisartan sont survenuschez des patients japonais. Les patients japonais sont plus susceptibles deprésenter ces effets indésirables.

Sepsis

Dans l’essai PRoFESS, une incidence plus élevée des sepsis a étéobservée chez les patients sous telmisartan par rapport aux patients sousplacebo. Cet évènement peut être dû au hasard ou lié à un mécanismeactu­ellement inconnu (voir rubrique 5.1).

Pneumopathie interstitielle

Des cas de pneumopathie interstitielle suite à la prise du telmisartan ontété rapportés après la mise sur le marché. Cependant, une relation decausalité n’a pas été établie.

Cancer de la peau non mélanome

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, uneassociation cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a étéobservée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les informations disponibles concernant le surdosage en telmisartan dansl’espèce humaine sont limitées. Le degré d’élimination del’hydrochlo­rothiazide par hémodialyse n’a pas été établi.

Les manifestations les plus importantes d’un surdosage en telmisartan ontété l’hypotension et la tachycardie ; une bradycardie, des étourdissements,des vomissements, une augmentation de la créatinine sérique et uneinsuffisance rénale aiguë ont également été rapportés. Un surdosage enhydrochlorot­hiazide induit une déplétion en électrolytes (hypokaliémie,hy­pochlorémie) et une hypovolémie résultant d’une diurèse excessive. Lessignes et symptômes les plus fréquents d’un surdosage sont des nausées etune somnolence. Une hypokaliémie peut entraîner des spasmes musculaires et/ouaccentuer des troubles du rythme dus à la prise conjointe d’un digitalique oude certains anti-arythmiques.

Le telmisartan n'est pas éliminé par hémodialyse. Une surveillanceétroite du patient doit être instaurée, ainsi qu’un traitementsym­ptomatique et de soutien. La prise en charge doit tenir compte du tempsécoulé depuis l’ingestion et de la sévérité des symptômes.L’ad­ministration de médicaments émétiques et/ou un lavage gastrique peuventêtre envisagés. Le charbon actif peut s’avérer utile pour le traitementd’un éventuel surdosage. Un bilan électrolytique et un contrôle de lacréatininémie doivent être effectués fréquemment.

En cas d’hypotension, le patient doit être étendu sur le dos, et untraitement par une solution saline de remplissage vasculaire doit êtreinstauré rapidement.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagonistes de l’angiotensine II etdiurétiques, code ATC : C09DA07.

L’association telmisartan/hy­drochlorothia­zide est une associationd’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II, le telmisartan, etd’un diurétique thiazidique, l’hydrochlorot­hiazide. L’association deces principes actifs permet une additivité de leurs effets antihypertense­urs,et une réduction de la pression artérielle plus importante que celle observéeavec chaque principe actif pris séparément. Prise quotidiennemen­t,l’associati­on telmisartan/hy­drochlorothia­zide entraîne une réductionefficace et progressive de la pression artérielle dans la fourchette des dosesthérapeu­tiques.

Le telmisartan est un antagoniste spécifique du récepteur de type AT1 del’angiotensine II, efficace par voie orale. Le telmisartan présente une trèsforte affinité pour le récepteur AT1 de l’angiotensine II. Il déplacel’angi­otensine II de son site de fixation sur ce récepteur, responsable deseffets connus de l’angiotensine II. Il n’a aucun effet agoniste partiel surle récepteur AT1. Le telmisartan se fixe sélectivement sur le récepteur AT1.La liaison au récepteur est de longue durée. Le telmisartan n’a pasd’affinité pour d’autres récepteurs, y compris pour le récepteur AT2 etles autres récepteurs AT moins bien caractérisés. Le rôle fonctionnel de cesrécepteurs n’est pas connu, de même que l’effet produit par une fortestimulation de ces récepteurs par l’angiotensine II, dont les taux sontaugmentés en cas de traitement par le telmisartan. Les taux plasmatiquesd’al­dostérone sont abaissés en cas de traitement par le telmisartan. Letelmisartan n’inhibe pas la rénine plasmatique humaine et ne bloque pas lescanaux ioniques. Le telmisartan n’inhibe pas l’enzyme de conversion del’angiotensine (kininase II), enzyme également responsable de la dégradationde la bradykinine. Il n’y a donc pas lieu de craindre une potentialisation deseffets indésirables liés à la bradykinine.

Une dose de 80 mg de telmisartan administrée à des volontaires sainsinhibe presque totalement l’augmentation de pression artérielle médiée parl'angiotensine II. L'effet inhibiteur est maintenu sur 24 heures, et restemesurable 48 heures après la prise.

L’hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme del’activité antihypertensive des diurétiques thiazidiques n’est pastotalement connu. Les thiazidiques agissent sur le mécanisme de réabsorptiontu­bulaire des électrolytes en augmentant l’excrétion du sodium et du chloreen quantités comparables. L’action diurétique de l’hydrochlorot­hiazidediminue le volume plasmatique, augmente l’activité de la rénine plasmatiqueet la sécrétion d’aldostérone, entraînant une augmentation del’élimination urinaire du potassium et du bicarbonate et une diminution dupotassium sérique.

L’association avec le telmisartan tend à s’opposer à la pertepotassique associée au traitement diurétique, vraisemblablement par inhibitiondu système rénine-angiotensine-aldostérone.

L’effet diurétique apparaît dans les 2 heures suivant l’administrationde l’hydrochlorot­hiazide et l’effet maximal est observé au bout de4 heures environ. L’effet persiste environ 6 à 12 heures.

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle

Après la première prise de telmisartan, l’effet antihypertenseur semanifeste progressivement au cours des 3 premières heures. En général, laréduction maximale de la pression artérielle est obtenue 4 à 8 semainesaprès le début du traitement. Elle persiste pendant un traitement aulong cours.

Les mesures de pression artérielle en ambulatoire montrent que l'effetantihy­pertenseur persiste au cours des 24 heures suivant l'administration, ycompris pendant les quatre dernières heures qui précèdent la prisesuivante.

Le rapport vallée/pic régulièrement supérieur à 80 %, mesuré pour desdoses de 40 et 80 mg au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo,le confirme.

Chez les patients hypertendus, le telmisartan diminue la pression artériellesys­tolique et diastolique sans modifier la fréquence cardiaque. L'effetantihy­pertenseur du telmisartan est comparable à celui observé avec desmédicaments antihypertenseurs d'autres classes (cette efficacité a été miseen évidence au cours d'essais cliniques comparatifs versus amlodipine,até­nolol, énalapril, hydrochlorothiazide et lisinopril).

En cas d'interruption brusque du traitement par le telmisartan, la pressionartérielle revient progressivement en quelques jours à sa valeur initialeavant traitement, sans effet rebond.

Au cours des essais cliniques comparant le telmisartan à des inhibiteurs del’enzyme de conversion, l’incidence de la toux sèche a étésignificati­vement plus faible dans les groupes de patients traités par letelmisartan que dans les groupes de patients traités par les inhibiteurs del’enzyme de conversion.

Prévention cardiovasculaire

ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) a comparé les effets du telmisartan, du ramipril et del’association de telmisartan et de ramipril sur les évènementscar­diovasculaires chez 25620 patients âgés de 55 ans ou plus avec desantécédents de coronaropathie, d’accident vasculaire cérébral, d’AIT,d’artéri­opathie périphérique ou un diabète de type 2 associé à uneatteinte d’organe cible documentée (par exemple rétinopathie, hypertrophieven­triculaire gauche, macro- ou microalbuminurie), ce qui représente unepopulation à risque d’évènements cardiovasculaires.

Les patients étaient randomisés dans un des trois groupes de traitementsuivants : telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576), ouassociation de telmisartan 80 mg et de ramipril 10 mg (n = 8502), et ont étésuivis sur une durée moyenne d’observation de 4,5 ans.

Le telmisartan a montré un effet similaire au ramipril sur la réduction ducritère principal composite comprenant le décès de cause cardiovascula­ire,l’infarctus du myocarde non fatal, l’accident vasculaire cérébral nonfatal ou l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive.L’in­cidence du critère principal était similaire dans les groupestelmisartan (16,7 %) et ramipril (16,5 %). Le hazard ratio pour le telmisartanpar rapport au ramipril était de 1,01 (IC97, 5 % [0,93 ; 1,10], p (noninfériorité) = 0,0019 par rapport à la borne de non infériorité de 1,13).Le taux de mortalité global était de 11,6 % et de 11,8 % chez les patientstraités respectivement par telmisartan et ramipril.

Le telmisartan s’est montré d’efficacité similaire au ramipril sur lecritère secondaire pré-défini comprenant le décès d’originecardi­ovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal, et l’accidentvas­culaire cérébral non fatal [0,99 (IC97, 5 % [0,90 ; 1,08], p(non-infériorité) = 0,0004)], correspondant au critère principald’éva­luation dans l’étude de référence HOPE (The Heart OutcomesPrevention Evaluation Study) qui avait étudié l’effet du ramipril parrapport au placebo.

TRANSCEND a randomisé des patients intolérants aux IEC, ayant par ailleursles même critères d’inclusion que ceux de l’étude ONTARGET, dans lesgroupes telmisartan 80 mg (n = 2954) ou placebo (n = 2972), les deuxtraitements étaient donnés en ajout des traitements standards. La duréemoyenne de suivi était de 4 ans et 8 mois. Aucune différence statistiquemen­tsignificative dans l’incidence du critère principal composite (décès decause cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculairecérébral non fatal ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive)n’a été trouvée [15,7 % dans le groupe telmisartan et 17,0 % dans legroupe placebo avec un hazard ratio de 0,92 (IC95 % [0,81 ; 1,05], p = 0,22)].Il a été montré un bénéfice du telmisartan par rapport au placebo sur lecritère secondaire composite pré-défini comprenant le décès d’originecardi­ovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal, et l’accidentvas­culaire cérébral non fatal [0,87 (IC95 % [0,76 ; 1,00], p = 0,048)]. Iln’a pas été démontré de bénéfice sur la mortalité cardiovascula­ire(hazard ratio 1,03, IC95 % [0,85 ; 1,24]).

La toux et les angioedèmes ont été moins fréquemment rapportés chez lespatients traités par telmisartan par rapport aux patients traités parramipril, alors que l’hypotension a été plus fréquemment rapportée avec letelmisartan.

L’association de telmisartan et de ramipril n’a pas apporté debénéfice supplémentaire comparé au ramipril ou au telmisartan seuls. Lamortalité cardiovasculaire et la mortalité globale étaient numériquementplus importantes avec l’association. De plus, l’incidenced’hy­perkaliémie, d’insuffisance rénale, d’hypotension et de syncopeétait significativement plus élevée dans le groupe prenant l’association.Par conséquent, l’utilisation de l’association de telmisartan et deramipril n’est pas recommandée dans cette population.

Dans l’essai « Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes» (PRoFESS), mené chez des patients âgés de 50 ans et plus qui avaientrécemment présenté un accident vasculaire cérébral (AVC), une incidenceplus élevée des sepsis a été observée chez les patients sous telmisartanpar rapport aux patients sous placebo, 0,70 % versus 0,49 % (RR 1,43 ; IC95%[1,00 ; 2,06]) ; l’incidence des sepsis d’évolution fatale a été plusélevée chez les patients sous telmisartan (0,33 %) par rapport à celleobservée chez les patients sous placebo (0,16 %) (RR 2,07 ; IC95% [1,14 ;3,76]). L’incidence plus élevée des sepsis associés au telmisartan peutêtre dûe au hasard ou liée à un mécanisme actuellement inconnu.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. Pourdes informations plus détaillées, voir la rubrique ci-dessus « Préventioncar­diovasculaire ».

L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Des études épidémiologiques ont mis en évidence une réduction de lamortalité et de la morbidité cardiovasculaires lors des traitements à longterme par l’hydrochlorot­hiazide.

Les effets de l’association à doses fixes telmisartan-hydrochlorothi­azidesur la mortalité et la morbidité cardiovasculaire sont actuellementin­connus.

Cancer de la peau non mélanome

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, uneassociation cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a étéobservée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CBet de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de lapopulation, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative≥50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29(intervalle de confiance de 95 % : 1,23–1,35) pour le CB et de 3,98(intervalle de confiance de 95 % : 3,68–4,31) pour le CE. Une relation claireentre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et leCE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer deslèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ontété appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'unestratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponsecumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle deconfiance de 95 % : 1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pourune utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour ladose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’administration concomitante de l’hydrochlorot­hiazide et dutelmisartan ne modifie pas la pharmacocinétique de l’un ou l’autre desprincipes actifs chez le sujet sain.

Telmisartan : Après administration par voie orale, les concentration­splasmatiques maximales de telmisartan sont atteintes 30 minutes à 1 heure30 après la prise. La biodisponibilité absolue du telmisartan pour les dosesde 40 et 160 mg est respectivement de 42 et 58 %. La prise de nourriturediminue légèrement la biodisponibilité du telmisartan avec une réduction dela surface sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps(ASC) d'environ 6 % pour une dose de 40 mg et d’environ 19 % pour une dosede 160 mg. A partir de la troisième heure suivant la prise, lesconcentrations plasmatiques sont similaires, que le telmisartan ait été prisà jeun ou avec un repas.

Cette faible diminution de l’ASC ne provoque toutefois pas de réductionclini­quement significative de l’effet thérapeutique.

L’administration répétée de telmisartan n’entraîne pasd’accumulation plasmatique significative.

Hydrochlorothiazide : Après administration orale de l’association­telmisartan/hy­drochlorothia­zide, les concentrations plasmatiques maximalesd’hy­drochlorothia­zide sont atteintes 1 à 3 heures après la prise. Labiodisponibilité absolue de l’hydrochlorot­hiazide, basée surl’excrétion rénale cumulée est d’environ 60 %.

Le telmisartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (à plus de99,5 %), essentiellement à l’albumine et à l’alpha1-glycoprotéine acide.Le volume apparent de distribution du telmisartan est d’environ 500 litres,ce qui indique l’existence d’une distribution tissulaire.

L’hydrochlorot­hiazide est lié à 68 % aux protéines plasmatiques etson volume apparent de distribution est compris entre 0,83 et 1,14 l/kg.

Le telmisartan est métabolisé par glucuronoconju­gaison et forme undérivé acylglucuronide pharmacologiquement inactif, seul métaboliteidentifié chez l’homme. Après administration d’une dose unique detelmisartan radiomarqué, le glucuronide représente environ 11 % de laradioactivité mesurée au niveau du plasma. Les isœnzymes du cytochrome P450ne participent pas au métabolisme du telmisartan.

L’hydrochlorot­hiazide n’est pas métabolisé chez l’homme.

Telmisartan : Après administration intraveineuse ou orale de telmisartanra­diomarqué, la majeure partie de la dose administrée (plus de 97 %) estéliminée par voie fécale, par excrétion biliaire. Seule une quantité minimeest éliminée par voie urinaire. La clairance plasmatique totale du telmisartanaprès administration orale est supérieure à 1500 ml/min. La demi-vieterminale d’élimination est supérieure à 20 heures.

L’hydrochlorot­hiazide est excrété presque totalement sous formeinchangée par voie urinaire. Près de 60 % de la dose orale sont éliminés aucours des premières 48 heures. La clairance rénale est d’environ 250 à300 ml/min. La demi-vie terminale d’élimination de l’hydrochlorot­hiazideest de 10 à 15 heures.

Telmisartan : La pharmacocinétique du telmisartan administré par voie oralen’est pas linéaire aux doses comprises entre 20 et 160 mg avec uneaugmentation plus importante des concentrations plasmatiques (Cmax et ASC) pourdes doses croissantes. L’hydrochlorot­hiazide présente unepharmacoci­nétique linéaire.

La pharmacocinétique du telmisartan ne diffère pas entre le patient âgéet le patient de moins de 65 ans.

Les concentrations plasmatiques du telmisartan sont généralement 2 à3-fois plus élevées chez la femme que chez l’homme. Toutefois, au cours desessais cliniques, aucune modification significative sur la réduction de lapression artérielle ou l’incidence des hypotensions orthostatiques n’aété mise en évidence chez la femme. Aucun ajustement posologique n’estnécessaire. Chez la femme, une tendance à des concentrations plasmatiquesd’hy­drochlorothia­zide plus élevées que chez l’homme a également étémise en évidence. Cette tendance n’a pas été jugée cliniquementper­tinente.

L’excrétion rénale n’intervient pas dans la clairance du telmisartan.D’après l’expérience limitée de l’utilisation du telmisartan chez lespatients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, (clairancede la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min, valeur moyenne 50 ml/min),aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients insuffisantsrénaux. Le telmisartan n’est pas éliminé par hémodialyse. Chez lespatients dont la fonction rénale est altérée, le taux d’élimination del’hydrochlo­rothiazide est réduit. Au cours d’une étude réalisée chezdes patients présentant une clairance de la créatinine moyenne de 90 ml/min,la demi-vie d’élimination de l’hydrochlorot­hiazide était augmentée.Chez les patients anuriques fonctionnels, la demi-vie d’élimination estd’environ 34 heures.

Des études de pharmacocinétique menées chez des insuffisants hépatiquesont montré une augmentation de la biodisponibilité absolue jusqu’à environ100 %. La demi-vie d’élimination n’est pas modifiée chez les patientssouffrant d’insuffisance hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Au cours des études précliniques de sécurité réalisées avecl’association telmisartan/hy­drochlorothia­zide chez le rat et le chiennormotendus, des doses produisant une exposition comparable à celle observéedans la fourchette des doses thérapeutiques n’ont pas montré d’effetsautres que ceux déjà observés avec les principes actifs prisindividue­llement. Les résultats des études de toxicologie n’ont pasd’implication en thérapeutique humaine.

Les études précliniques déjà réalisées avec des inhibiteurs del’enzyme de conversion et des antagonistes de l’angiotensine II ont mis enévidence les anomalies toxicologiques suivantes : diminution des paramètreséryt­hrocytaires (érythrocytes, hémoglobine et hématocrite), modificationsdes paramètres hémodynamiques rénaux (augmentation du taux plasmatiqued’urée et de créatinine), augmentation de l’activité rénine plasmatique,hy­pertrophie/hy­perplasie des cellules juxtaglomérulaires et lésions de lamuqueuse gastrique. Les lésions gastriques peuvent être prévenues oulimitées par un apport sodé oral et par le regroupement des animaux. Chez lechien, on a observé une dilatation et une atrophie des tubules rénaux. Ceseffets sont considérés comme étant dus à l’activité pharmacologique dutelmisartan.

Aucun effet tératogène n'a été clairement identifié, cependant à desdoses toxiques de telmisartan un effet sur le développement postnatal de ladescendance des animaux, tels qu’une diminution du poids des petits et unretard de l’ouverture des yeux, a été observé.

Aucun effet mutagène et aucun effet clastogène significatif n’ont étémis en évidence pour le telmisartan lors des études in vitro et aucun effetcancérogène n’a été observé lors d’études menées chez le rat et lasouris. Les études menées avec l’hydrochlorot­hiazide ont mis en évidencedes effets génotoxiques et carcinogènes équivoques dans certains modèlesexpéri­mentaux. Toutefois, l’expérience importante de l’utilisation de ceprincipe actif chez l’homme n’a pas mis en évidence une quelconqueaugmen­tation de l’incidence des néoplasies chez les patients traités.

Voir la rubrique 4.6 pour les données concernant le potentiel fœtotoxiquede l’association telmisartan/hy­drochlorothia­zide.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Stéarate de magnésium, hydroxyde de potassium, méglumine, povidone,carbo­xyméthylamidon sodique (type A), cellulose microcristalline etmannitol.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes (Aluminium/Alu­minium) : 3 ans

Flacon (PEHD) : 2 ans.

Plaquettes (PVC/PVDC) : 18 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquettes (Aluminium/Alu­minium) et flacon (PEHD) : Pas de précautionspar­ticulières de conservation.

Plaquettes (PVC/PVDC) : A conserver à une température ne dépassantpas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 ou 98 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

1, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 ou 98 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­).

1, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 ou 98 comprimés en flacon (PEHD) muni d’unbouchon (PEBD) avec un desséchant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 274 682 1 6 : 1 comprimé sous plaquette(Alu­minium/Alumini­um)

· 34009 274 684 4 5 : 14 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 34009 274 685 0 6 : 28 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 34009 274 686 7 4 : 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 34009 274 687 3 5 : 56 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 34009 274 689 6 4 : 60 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 34009 274 690 4 6 : 84 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 34009 274 691 0 7 : 90 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 34009 274 692 7 5 : 1 comprimé sous plaquette (PVC/PVDC)

· 34009 274 693 3 6 : 14 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC)

· 34009 274 695 6 5 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC)

· 34009 274 696 2 6 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC)

· 34009 274 697 9 4 : 56 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC)

· 34009 274 698 5 5 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC)

· 34009 274 699 1 6 : 84 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC)

· 34009 274 701 6 5 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC)

· 34009 274 702 2 6 : 1 comprimé en flacon (PEHD)

· 34009 274 703 9 4 : 14 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 274 704 5 5 : 28 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 274 705 1 6 : 30 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 274 706 8 4 : 56 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 274 707 4 5 : 60 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 274 708 0 6 : 84 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 274 709 7 4 : 90 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 585 212 7 0 : 98 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 34009 585 213 3 1 : 98 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC)

· 34009 585 215 6 0 : 98 comprimés en flacon (PEHD)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Retour en haut de la page