TELMISARTAN RANBAXY 80 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TELMISARTAN RANBAXY 80 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un comprimé contient 80 mg de telmisartan.

Excipients : chaque comprimé contient 349,28 mg de sorbitol (E420).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc cassé à jaune clair, oblong, gravé « T 13 » sur uneface et sans inscription sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle chez l’adulte.

Réduction de la morbidité cardiovasculaire chez les patientsprésen­tant :

· une maladie cardiovasculaire athérothrombotique connue (antécédents decoronaropathie, d’accident vasculaire cérébral, ou d’artériopathi­epériphérique) ou

· un diabète de type 2 avec une atteinte d’organe cible documentée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Traitement de l’hypertension essentielle :

La dose habituellement efficace est de 40 mg par jour en une prise. Chezcertains patients, une posologie quotidienne de 20 mg peut toutefois êtresuffisante. Dans les cas où la pression artérielle n’est pas contrôlée àla posologie usuelle, la dose de telmisartan peut être augmentée jusqu’àune dose maximale de 80 mg en une prise par jour. Le telmisartan peutégalement être associé à des diurétiques de type thiazidique, tels quel’hydrochlo­rothiazide, avec lequel une additivité des effetsanti-hypertenseurs a été mise en évidence en association au telmisartan.Avant d’augmenter la posologie du telmisartan, il faut tenir compte du faitque l’effet antihypertenseur maximal est atteint entre la quatrième et lahuitième semaine suivant l’initiation du traitement (voir rubrique 5.1).

Prévention cardiovasculaire :

La dose recommandée est de 80 mg par jour en une prise. L’efficacité dedoses inférieures à 80 mg de telmisartan n’est pas connue dans laréduction de la morbidité cardiovasculaire. Lors de l’initiation d’untraitement par telmisartan dans la réduction de la morbidité cardiovascula­ire,une surveillance étroite de la pression artérielle est recommandée, et unajustement des traitements diminuant la pression artérielle peutéventuellement être nécessaire.

Populations particulières :

Insuffisance rénale :

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance­rénale légère à modérée. L’expérience est limitée chez les patientsatteints d’insuffisance rénale sévère ou chez les patients hémodialysés.Chez ces patients, une dose initiale plus faible de 20 mg est recommandée(voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique :

TELMISARTAN RANBAXY est contre-indiqué chez les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

En cas d’insuffisance hépatique légère à modérée, la posologiequoti­dienne ne doit pas excéder 40 mg en une prise par jour (voirrubrique 4.4).

Patients âgés :

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez ces patients.

Population pédiatrique

TELMISARTAN RANBAXY ne doit pas être utilisé chez l’enfant en dessous de18 ans compte-tenu de l’absence de données concernant sa sécurité et sonefficacité dans cette population.

Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite.

Les comprimés de telmisartan sont administrés par voie orale en une prisepar jour et doivent être pris avec du liquide, avec ou sans nourriture.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients (voirrubrique 6.1),

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6),

· Obstruction biliaire,

· Insuffisance hépatique sévère.

L’association de TELMISARTAN RANBAXY à des médicaments contenant del’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Grossesse :

Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ne doiventpas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement parARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientesqui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En casde diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voirrubriques 4.3 et 4.6).

Insuffisance hépatique :

Le telmisartan étant éliminé majoritairement par voie biliaire,TELMI­SARTAN RANBAXY ne doit pas être administré à des patients atteints decholestase, d’obstruction biliaire ou d’insuffisance hépatique sévère(voir rubrique 4.3). La clairance hépatique du telmisartan est susceptibled’être réduite chez ces patients. TELMISARTAN RANBAXY 80 mg, comprimé doitêtre administré avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance­hépatique légère à modérée.

Hypertension rénovasculaire :

En cas d’administration de médicaments actifs sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone à des patients atteints de sténoseartérielle rénale bilatérale ou de sténose artérielle rénale sur reinfonctionne­llement unique, le risque d’hypotension sévère et d’insuffisance­rénale est accru.

Insuffisance rénale et transplantation rénale :

En cas d’administration de TELMISARTAN RANBAXY à des patients atteintsd’insuf­fisance rénale, une surveillance régulière de la kaliémie et dutaux de créatinine sérique est recommandée. Aucune donnée n’est disponiblecon­cernant l’administration de TELMISARTAN RANBAXY chez les patients ayantsubi une transplantation rénale récente.

Hypovolémie intravasculaire :

Une hypotension symptomatique peut survenir, en particulier après lapremière administration de TELMISARTAN RANBAXY, chez les patients présentantune hypovolémie et/ou une déplétion sodée, à la suite d’un traitementdiu­rétique à forte dose, d’un régime hyposodé, de diarrhées ou devomissements. Ces troubles doivent être corrigés avant toute administration deTELMISARTAN RANBAXY. Toute hypovolémie et/ou déplétion sodée doit êtrecorrigée avant l’initiation du traitement par TELMISARTAN RANBAXY.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) :

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patientsatteints d’une néphropathie diabétique.

Autres affections liées au système rénine-angiotensine :

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénaledépendent majoritairement de l’activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients atteintsd’insuf­fisance cardiaque congestive sévère, ou d’une atteinte rénalesous-jacente, y compris une sténose artérielle rénale), le traitement par desmédicaments agissant sur ce système comme le telmisartan a été associé àdes cas d’hypotension aiguë, d’hyperazotémie, d’oligurie, ou plusrarement, à des cas d’insuffisance rénale aiguë (voir rubrique 4.8).

Hyperaldostéronisme primaire :

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondentgéné­ralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition dusystème rénine-angiotensine. L’utilisation du telmisartan est doncdéconseillée chez ces patients.

Sténose des valves mitrale et aortique, cardiomyopathie obstructivehy­pertrophique :

Comme pour les autres traitements vasodilatateurs, la prudence s’impose encas d’administration du telmisartan chez les patients atteints de sténosemitrale ou aortique ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Patients diabétiques traités par insuline ou antidiabétiques :

Chez ces patients une hypoglycémie peut survenir sous telmisartan. Parconséquent, une surveillance adaptée de la glycémie doit être envisagéechez ces patients : une adaptation de la dose d’insuline ou desantidiabétiques peut s’avérer nécessaire en fonction des résultats.

Hyperkaliémie :

L’utilisation de médicaments affectant le systèmerénine-angiotensine-aldostérone peut entraîner une hyperkaliémie. Chez lespatients âgés, les patients atteints d’insuffisance rénale, les patientsdiabé­tiques, les patients traités de façon concomitante par des médicamentssus­ceptibles d’augmenter les taux plasmatiques de potassium et/ou chez lespatients présentant des événements intercurrents, une hyperkaliémie peutêtre fatale. Avant d’envisager l’utilisation concomitante de médicamentsaf­fectant le système rénine-angiotensine-aldostérone, le rapportbénéfice-risque doit être évalué.

Les principaux facteurs de risque à considérer pour l’hyperkaliémi­esont :

· Le diabète sucré, l’insuffisance rénale, l’âge (> 70 ans),

· L’association avec un ou plusieurs médicaments affectant le systèmerénine-angiotensine-aldostérone et/ou un traitement de supplémentati­onpotassique. Les médicaments ou classes thérapeutiques de médicamentssus­ceptibles d’entraîner une hyperkaliémie sont les sels de régimecontenant du potassium, les diurétiques d’épargne potassique, les IEC, lesantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, les anti-inflammatoires nonstéroïdiens (AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2),l’héparine, les immunosuppresseurs (cyclosporine ou tacrolimus) et letriméthoprime,

· Les évènements intercurrents, en particulier une déshydratation, unedécompensation cardiaque aiguë, une acidose métabolique, une dégradation dela fonction rénale, une dégradation subite de la fonction rénale (par exempleépisodes infectieux), une lyse cellulaire (par exemple, ischémie aiguë d’unmembre, rhabdomyolyse, traumatisme étendu).

Chez les patients à risque, un contrôle étroit du potassium sérique estrecommandé (voir rubrique 4.5).

Sorbitol :

Ce médicament contient du sorbitol (E420). Son utilisation estdéconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose(maladie héréditaire rare).

Différences ethniques :

De même que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine,le telmisartan et les autres antagonistes des récepteurs de l’angiotensine IIsemblent présenter une moindre efficacité antihypertensive dans la populationnoire que dans les autres populations. Cette caractéristique pourrait êtreliée à une prévalence plus importante de sujets hypertendus avec un taux derénine bas dans la population noire par rapport aux autres populations.

Autres précautions :

Comme pour tout traitement antihypertenseur, une réduction importante de lapression artérielle chez des patients atteints d’une cardiomyopathi­eischémique ou d’une maladie cardiovasculaire ischémique pourrait entraînerun infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Digoxine

Lors de l’administration concomitante de telmisartan et de digoxine, uneaugmentation médiane de la concentration plasmatique maximale (49%) et minimale(20%) en digoxine a été observée. Surveiller les taux de digoxine lors del’initiation, de l’ajustement ou de l’arrêt du telmisartan afin de lesmaintenir dans la fourchette thérapeutique.

Comme pour les autres médicaments agissant sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone, le telmisartan peut entraîner unehyperkaliémie (voir rubrique 4.4). Le risque augmente en cas d’associationavec d’autres médicaments pouvant aussi entraîner une hyperkaliémie (selsde régime contenant du potassium, diurétiques d’épargne potassique, IEC,antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, anti-inflammatoires nonstéroïdiens (AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2),héparine, immunosuppresseurs (ciclosporine ou tacrolimus) ettriméthoprime).

L’apparition d’une hyperkaliémie dépend des facteurs de risqueassociés. Les associations médicamenteuses mentionnées ci-dessus augmententle risque. Le risque est particulièrement élevé pour les associations avecles diurétiques d’épargne potassique et lors d’association avec les selsde régime contenant du potassium. L’association avec les IEC ou les AINS, parexemple, présente un risque moins important si les précautions d’utilisationsont strictement suivies.

Associations déconseillées

+ Diurétiques d’épargne potassique et traitements de supplémentati­onpotassique

Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II comme le telmisartanat­ténuent la perte potassique induite par les diurétiques. Les diurétiquesd’é­pargne potassique par exemple la spironolactone, l’éplérénone, letriamtérène, ou l’amiloride, les traitements de supplémentation potassiqueou les sels de régime contenant du potassium peuvent augmentersigni­ficativement le potassium sérique. Si l’association ne peut êtreévitée en raison d’une hypokaliémie justifiée, leur utilisation doit êtreprudente et le potassium sérique devra être surveillé fréquemment.

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de latoxicité du lithium ont été observées au cours de traitements concomitantspar du lithium et des inhibiteurs de l’enzyme de conversion del’angiotensine ainsi qu’avec des antagonistes des récepteurs del’angiotensine II, y compris le telmisartan. Si l’association ne peut êtreévitée, une surveillance étroite de la lithémie est recommandée.

Associations nécessitant des précautions d’emploi

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Les AINS (par exemple acide acétylsalicylique à des dosesanti-inflammatoires, les inhibiteurs de la COX-2 et les AINS non-sélectifs)peuvent diminuer l’effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs del’angiotensine II. Chez certains patients dont la fonction rénale estaltérée (par exemple les patients déshydratés ou les patients âgés dont lafonction rénale est altérée), l’association d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II et d’agents inhibiteurs de lacyclo-oxygénase peut entraîner une dégradation supplémentaire de la fonctionrénale, notamment une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible.Par conséquent, principalement chez les patients âgés, l’association devraêtre utilisée avec prudence. Les patients devront être hydratés correctementet une surveillance de la fonction rénale sera mise en place à l’initiationdu traitement concomitant puis périodiquement par la suite.

Dans une étude, la co-administration du telmisartan et du ramipril a conduità une augmentation d’un facteur 2,5 de l’ASC0–24 et de la Cmax duramipril et du ramiprilate. La pertinence clinique de cette observation n’estpas connue.

+ Diurétiques (thiazidiques ou diurétiques de l’anse)

Un traitement antérieur par des diurétiques à forte dose comme lefurosémide (diurétique de l’anse) et l’hydrochlorot­hiazide (diurétiquethi­azidique) peut entraîner une déplétion volémique et un risqued’hypotension lors de l’initiation d’un traitement avec dutelmisartan.

Associations à prendre en compte

+ Autres agents antihypertenseurs

L’effet du telmisartan sur la baisse de la pression artérielle peut êtreaccentué par l’utilisation concomitante d’autres médicamentsan­tihypertenseur­s.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, le baclofène etl’amifostine peuvent potentialiser les effets hypotenseurs de tous lesantihyperten­seurs, y compris ceux du telmisartan. De plus, l’alcool, lesbarbituriques, les narcotiques ou les antidépresseurs peuvent potentialiser lerisque d’hypotension orthostatique.

+ Corticostéroïdes (voie systémique)

Réduction de l’effet antihypertenseur.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation deTELMISARTAN RANBAXY chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ontmontré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Les donnéesépidémi­ologiques disponibles concernant le risque de malformation aprèsexposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas deconclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformationcon­génitale ne peut être exclue. Il n’existe pas d’étudesépidé­miologiques disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1ertrimestre de la grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourraitexister pour cette classe. A moins que le traitement par ARAII ne soitconsidéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes quienvisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En casde diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement antihypertenseur alternatif seradébuté.

L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de lagrossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie). (Voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à partir du 2èmetrimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtaleafin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur leplan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement

Aucune information n’étant disponible concernant l’utilisation dutelmisartan au cours de l’allaitement, son administration n’est pasrecommandée. Il est conseillé d’utiliser des traitements alternatifs ayantun profil de sécurité mieux établi au cours de l’allaitement, enparticulier pour l’allaitement des nouveau-nés et des prématurés.

Fécondité

Dans des études pré-cliniques, aucun effet de TELMISARTAN RANBAXY n’aété observé sur la fécondité des mâles et des femelles.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n’a été menée afin d’évaluer les effets du telmisartansur l’aptitude à la conduite automobile ou à l'utilisation de machines. Lespatients qui sont amenés à conduire des véhicules ou à utiliser des machinesdoivent toutefois prendre en compte que des vertiges ou une somnolence peuventsurvenir au cours de traitements par des agents anti-hypertenseurs.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables graves incluent des réactions anaphylactiques etdes angio-oedèmes qui peuvent survenir à une fréquence rare (moins de 1 caspour 1 000 patients), et des insuffisances rénales aiguës.

L’incidence globale des événements indésirables rapportés avec letelmisartan a été comparable à celle observée dans le groupe placebo(41,4 % vs 43,9 %) dans les études cliniques contrôlées menées chez despatients traités pour de l’hypertension. L’incidence de ces événementsindé­sirables n’était pas liée à la dose et aucune corrélation n’a étémise en évidence avec le sexe, l’âge ou l’origine éthnique des patients.Le profil de sécurité du telmisartan chez les patients traités pour laréduction de la morbidité cardiovasculaire était cohérent avec celui obtenuchez les patients hypertendus.

Les effets indésirables présentés ci-dessous proviennent des essaiscliniques contrôlés menés chez des patients traités pour de l’hypertensionet des notifications post-autorisation. La liste prend également en compte lesévènements indésirables graves ainsi que les évènements indésirables ayantentraîné l’arrêt du traitement, rapportés dans trois essais cliniquesmenés au long cours ayant inclus 21642 patients traités par du telmisartanpour la réduction de la morbidité cardiovasculaire sur une période allantjusqu’à 6 ans.

Tableau résumé des effets indésirables

Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur fréquence enutilisant la classification suivante : Très fréquent (≥1/10) ; fréquent(≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) ; rare(≥1/10 000 à <1/1000) ; très rare (< 1/10 000).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations

Peu fréquent : Infection urinaire incluant des cystites, infection haute del’appareil respiratoire telles que pharyngite et sinusite.

Rare : Sepsis y compris d’évolution fatale 1.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : Anémie.

Rare : Eosinophilie, thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire

Rare : Réaction anaphylactique, hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent : Hyperkaliémie.

Rare : Hypoglycémie (chez les patients diabétiques).

Affections psychiatriques

Peu fréquent : Insomnie, dépression.

Rare : Anxiété.

Affections du système nerveux

Peu fréquent : Syncope.

Rare : Somnolence.

Affections oculaires

Rare : Troubles de la vision.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Peu fréquent : Vertiges.

Affections cardiaques

Peu fréquent : Bradycardie.

Rare : Tachycardie.

Affections vasculaires

Peu fréquent : Hypotension2, hypotension orthostatique.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : Dyspnée, toux.

Très rare : Pneumopathie interstitielle4.

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent : Douleurs abdominales, diarrhées, dyspepsie, flatulences,vo­missements.

Rare : Sécheresse buccale, gêne gastrique, dysgueusie.

Affections hépatobiliaires

Rare : Anomalie de la fonction hépatique / atteinte hépatique3.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : Prurit, hyperhidrose, rash.

Rare : Angio-œdème (d’évolution fatale possible), eczéma, érythème,urticaire, éruption d’origine médicamenteuse, éruption toxiquecutanée.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent : Douleurs dorsales (par exemple sciatique), spasmesmusculaires, myalgie.

Rare : Arthralgie, douleurs dans les extrémités, douleur tendineuse(sym­ptômes de type tendinite).

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : Insuffisance rénale dont insuffisance rénale aiguë.

Troubles généraux et anomalie au site d’administration

Peu fréquent : Douleurs thoraciques, asthénie (faiblesse).

Rare : Syndrome pseudo-grippal.

Investigations

Peu fréquent : Elévation du taux de créatinine sanguine.

Rare : Baisse du taux d’hémoglobine, augmentation de l’uricémie,élé­vation des enzymes hépatiques, élévation de la créatinephospho­kinase (CPK).

1, 2, 3, 4 : pour plus de détails, voir la rubrique 4.8. « Description deseffets indésirables sélectionnés ».

1. Sepsis

Dans l’essai PRoFESS, une incidence plus élevée des sepsis a étéobservée chez les patients sous telmisartan par rapport aux patients sousplacebo. Cet évènement peut être dû au hasard ou lié à un mécanismeactu­ellement inconnu (voir rubrique 5.1).

2. Hypotension

Cet effet indésirable a été rapporté comme fréquent chez les patientsdont la pression artérielle était contrôlée et qui étaient traités par dutelmisartan pour la réduction de la morbidité cardiovasculaire en plus destraitements standards.

3. Anomalie de la fonction hépatique / atteinte hépatique

La plupart des cas d’anomalie de la fonction hépatique / d’atteintehépatique rapportés après la mise sur le marché sont survenus chez despatients japonais. Les patients japonais sont plus susceptibles de présenterces effets indésirables.

4. Pneumopathie interstitielle

Des cas de pneumopathie interstitielle suite à la prise du telmisartan ontété rapportés après la mise sur le marché. Cependant, une relation decausalité n’a pas été établie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Les informations disponibles concernant le surdosage dans l’espèce humainesont limitées.

Symptômes : Les manifestations les plus importantes de surdosage entelmisartan ont été l’hypotension et la tachycardie ; une bradycardie, desétourdissements, une augmentation de la créatinine sérique et uneinsuffisance rénale aiguë ont également été rapportés.

Traitement : Le telmisartan n'est pas éliminé par hémodialyse. Unesurveillance étroite du patient doit être instaurée, ainsi qu’un traitementsym­ptomatique et de soutien. La prise en charge doit tenir compte du tempsécoulé depuis l’ingestion et de la sévérité des symptômes.L’ad­ministration de médicaments émétiques et/ou un lavage gastrique peuventêtre envisagés. Le charbon actif peut s’avérer utile pour le traitementd’un éventuel surdosage. Un bilan électrolytique et un contrôle de lacréatininémie doivent être effectués fréquemment. En cas d’hypotension,le patient doit être mis en position allongée, et un traitement par unesolution saline de remplissage vasculaire doit être instauré rapidement.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagonistes des récepteurs del’angiotensine II, Code ATC C09CA07.

Le telmisartan est un antagoniste spécifique du récepteur del’angiotensine II (type AT1), actif par voie orale. Le telmisartan présenteune très forte affinité pour le récepteur AT1 de l’angiotensine II. Ildéplace l’angiotensine II de son site de fixation sur ce récepteur,res­ponsable des effets connus de l’angiotensine II. Il n’a aucun effetagoniste partiel sur le récepteur AT1. Le telmisartan se fixe sélectivementsur le récepteur AT1. La liaison au récepteur est de longue durée. Letelmisartan n’a pas d’affinité pour d’autres récepteurs, y compris pourle récepteur AT2 et les autres récepteurs AT moins bien caractérisés. Lerôle fonctionnel de ces récepteurs n’est pas connu, de même que l’effetproduit par une forte stimulation de ces récepteurs par l’angiotensine II,dont les taux sont augmentés en cas de traitement par le telmisartan. Les tauxplasmatiques d’aldostérone sont abaissés en cas de traitement par letelmisartan. Le telmisartan n’inhibe pas la rénine plasmatique humaine et nebloque pas les canaux ioniques. Le telmisartan n’inhibe pas l’enzyme deconversion de l’angiotensine (kininase II), enzyme également responsable dela dégradation de la bradykinine. Il n’y a donc pas lieu de craindre unepotentialisation des effets indésirables liés à la bradykinine.

Chez l'humain, une dose de 80 mg de telmisartan inhibe presque totalementl’au­gmentation de pression artérielle médiée par l'angiotensine II. L'effetinhibiteur est maintenu sur 24 heures, et reste mesurable 48 heures aprèsla prise.

Traitement de l’hypertension essentielle

Après la première prise de telmisartan, l’effet antihypertenseur semanifeste progressivement au cours des 3 premières heures. En général, laréduction maximale de la pression artérielle est obtenue de 4 à 8 semainesaprès le début du traitement. Elle persiste pendant un traitement aulong cours.

Les mesures de pression artérielle en ambulatoire montrent que l'effetantihy­pertenseur persiste au cours des 24 heures suivant l'administration, ycompris pendant les quatre dernières heures qui précèdent la prise suivante.Le rapport vallée/pic régulièrement supérieur à 80 %, mesuré pour desdoses de 40 et 80 mg au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo,le confirme. Il semble exister une tendance à une relation entre la dose et ledélai de retour aux valeurs initiales en ce qui concerne la pressionartérielle systolique (PAS). Cependant, les données obtenues sur la pressionartérielle diastolique (PAD) ne confirment pas cette éventuelle relation.

Chez les patients hypertendus, le telmisartan diminue la pression artériellesys­tolique et diastolique sans modifier la fréquence cardiaque. Les éventuelseffets diurétiques et natriurétique du médicament, pouvant contribuer à sonactivité antihypertensive, restent à confirmer. L'effet antihypertenseur dutelmisartan est comparable à celui observé avec des médicamentsan­tihypertenseurs d'autres classes (cette efficacité a été mise en évidenceau cours d'essais cliniques comparatifs versus amlodipine, aténolol,énalapril, hydrochlorothiazide et lisinopril).

En cas d'interruption brusque du traitement par le telmisartan, la pressionartérielle revient progressivement en quelques jours à sa valeur initialeavant traitement, sans effet rebond.

Au cours des essais cliniques comparant le telmisartan à des inhibiteurs del’enzyme de conversion, l’incidence de la toux sèche a étésignificati­vement plus faible dans les groupes de patients traités par letelmisartan que dans les groupes de patients traités par les inhibiteurs del’enzyme de conversion.

Prévention cardiovasculaire

ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) a comparé les effets du telmisartan, du ramipril et del’association de telmisartan et de ramipril sur les évènementscar­diovasculaires chez 25620 patients âgés de 55 ans ou plus avec desantécédents de coronaropathie, d’accident vasculaire cérébral, d’AIT,d’artéri­opathie périphérique ou un diabète de type 2 associé à uneatteinte d’organe cible documentée (par exemple rétinopathie, hypertrophieven­triculaire gauche, macro- ou microalbuminurie), ce qui représente unepopulation à risque d’évènements cardiovasculaires.

Les patients étaient randomisés dans un des trois groupes de traitementsuivants : telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576), ouassociation de telmisartan 80 mg et de ramipril 10 mg (n = 8502), et ont étésuivis sur une durée moyenne d’observation de 4,5 ans.

Le telmisartan a montré un effet similaire au ramipril sur la réduction ducritère principal composite comprenant le décès de cause cardiovascula­ire,l’infarctus du myocarde non fatal, l’accident vasculaire cérébral nonfatal ou l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive.L’in­cidence du critère principal était similaire dans les groupestelmisartan (16,7 %) et ramipril (16,5 %). Le hazard ratio pour le telmisartanpar rapport au ramipril était de 1,01 (IC97, 5 % [0,93 ; 1,10], p (noninfériorité) = 0,0019 par rapport à la borne de non infériorité de 1,13).Le taux de mortalité global était de 11,6 % et de 11,8 % chez les patientstraités respectivement par telmisartan et ramipril.

Le telmisartan s’est montré d’efficacité similaire au ramipril sur lecritère secondaire pré-défini comprenant le décès d’originecardi­ovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal, et l’accidentvas­culaire cérébral non fatal [0,99 (IC97, 5 % [0,90 ; 1,08], p(non-infériorité) = 0,0004)], correspondant au critère principald’éva­luation dans l’étude de référence HOPE (The Heart OutcomesPrevention Evaluation Study) qui avait étudié l’effet du ramipril parrapport au placebo.

TRANSCEND a randomisé des patients intolérants aux IEC, ayant par ailleursles même critères d’inclusion que ceux de l’étude ONTARGET, dans lesgroupes telmisartan 80 mg (n = 2954) ou placebo (n = 2972), les deuxtraitements étaient donnés en ajout des traitements standards. La duréemoyenne de suivi était de 4 ans et 8 mois. Aucune différence statistiquemen­tsignificative dans l’incidence du critère principal composite (décès decause cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculairecérébral non fatal ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive)n’a été trouvée [15,7 % dans le groupe telmisartan et 17,0 % dans legroupe placebo avec un hazard ratio de 0,92 (IC95 % [0,81 ; 1,05], p = 0,22)].Il a été montré un bénéfice du telmisartan par rapport au placebo sur lecritère secondaire composite pré-défini comprenant le décès d’originecardi­ovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal, et l’accidentvas­culaire cérébral non fatal [0,87 (IC95% [0,76 ; 1,00], p = 0,048)]. Iln’a pas été démontré de bénéfice sur la mortalité cardiovascula­ire(hazard ratio 1,03, IC95 % [0,85 ; 1,24]).

La toux et les angio-oedèmes ont été moins fréquemment rapportés chezles patients traités par telmisartan par rapport aux patients traités parramipril, alors que l’hypotension a été plus fréquemment rapportée avec letelmisartan.

L’association de telmisartan et de ramipril n’a pas apporté debénéfice supplémentaire comparé au ramipril ou au telmisartan seuls. Lamortalité cardiovasculaire et la mortalité globale étaient numériquementplus importantes avec l’association. De plus, l’incidenced’hy­perkaliémie, d’insuffisance rénale, d’hypotension et de syncopeétait significativement plus élevée dans le groupe prenant l’association.Par conséquent, l’utilisation de l’association de telmisartan et deramipril n’est pas recommandée dans cette population.

Dans l’essai « Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes» (PRoFESS), mené chez des patients âgés de 50 ans et plus qui avaientrécemment présenté un accident vasculaire cérébral (AVC), une incidenceplus élevée des sepsis a été observée chez les patients sous telmisartanpar rapport aux patients sous placebo, 0,70 % versus 0,49 % (RR 1,43 ; IC 95%[1,00 ; 2,06]) ; l’incidence des sepsis d’évolution fatale a été plusélevée chez les patients sous telmisartan (0,33%) par rapport à celleobservée chez les patients sous placebo (0,16 %) (RR 2,07 ; IC95% [1,14 ;3,76]). L’incidence plus élevée des sepsis associés au telmisartan peutêtre dûe au hasard ou liée à un mécanisme actuellement inconnu.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. Pourdes informations plus détaillées, voir la rubrique ci-dessus “préventioncar­diovasculaire”.

L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC etARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynami­ques.Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de telmisartan chez l’enfant etl’adolescent âgé de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Les effets antihypertenseurs de deux doses de telmisartan ont été évaluéschez 76 patients hypertendus, pour la plupart en surpoids (poids ≥ 20 kg et≤ 120 kg, poids moyen 74,6 kg) et âgés de 6 à moins de 18 ans, aprèsla prise de 1 mg/kg (n = 29 patients traités) ou 2 mg/kg (n = 31 patientstraités) de telmisartan sur une période de quatre semaines de traitement. Laprésence d’une hypertension secondaire n’a pas été étudiée àl’inclusion. Chez certains de ces patients les doses administrées étaientsupérieures à celles recommandées dans le traitement de l’hypertension chezl’adulte, atteignant une dose journalière équivalente à 160 mg testéechez les adultes. Après ajustement sur l’âge les modifications par rapportà la valeur initiale de la PAS moyenne (objectif primaire) étaient de –14,5(1,7) mmHg dans le groupe telmisartan 2 mg/kg, –9,7 (1,7) mmHg dans legroupe telmisartan 1 mg/kg et –6,0 (2,4) mmHg dans le groupe placebo. Lesmodifications par rapport à la valeur initiale de la PAD ajustée étaientrespec­tivement de –8,4 (1,5) mmHg, –4,5 (1,6) mmHg et –3,5 (2,1) mmHg.Le changement était dose-dépendant. Les données de sécurité obtenues chezles enfants âgés de 6 à moins de 18 ans lors de cette étude semblaientgéné­ralement proches de celles observées chez les adultes. La sécurité dutraitement par le telmisartan à long terme n’a pas été évaluée chez lesenfants et les adolescents.

L’augmentation des éosinophiles rapportée chez ces patients n’a pasété enregistrée chez les adultes. Son importance et sa pertinence cliniquesont inconnues.

Ces données cliniques ne permettent pas de conclure quant à l’efficacitéet la sécurité du telmisartan dans la population pédiatrique hypertendue.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’absorption du telmisartan est rapide, mais la quantité absorbée estvariable. La biodisponibilité absolue moyenne du telmisartan est d’environ50 %. Lors de la prise de telmisartan avec de la nourriture, l’aire sous lacourbe des concentrations plasmatiques de telmisartan en fonction du temps(ASC0-∞) varie d'environ 6 % pour une dose de 40 mg à environ 19 % pourune dose de 160 mg. A partir de la troisième heure suivant la prise, lesconcentrations plasmatiques sont similaires, que le telmisartan ait été prisà jeun ou avec un repas.

Cette faible diminution de l’ASC ne provoque toutefois pas de réductionclini­quement significative de l’effet thérapeutique. Il n’y a pas derelation linéaire entre la dose et les taux plasmatiques. La Cmax, et dans unemoindre mesure l’ASC, augmentent de façon non proportionnelle à partird’une dose de 40 mg.

Le telmisartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (>99,5 %),essen­tiellement à l’albumine et à l’alpha1-glycoprotéine acide. Le volumemoyen apparent de distribution à l’état d’équilibre (Vdss) estd’environ 500 litres.

Le telmisartan est métabolisé par glucuronoconju­gaison de lamolécule-mère. Aucune activité pharmacologique n'a été mise en évidencepour le dérivé conjugué.

La cinétique d’élimination du telmisartan est bi-exponentielle, avec unedemi-vie d’élimination terminale de plus de 20 heures. La concentration­plasmatique maximale (Cmax) et, dans une moindre mesure, l’aire sous la courbedes concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC), augmentent de façonnon proportionnelle avec l'accroissement de la dose. L'administrati­onquotidienne de telmisartan à la dose recommandée n'entraîne pasd'accumulation cliniquement notable. Les concentrations plasmatiques se sontavérées plus élevées chez la femme que chez l’homme, mais ce paramètren'a pas d'influence sur l'efficacité.

Après administration orale (et intraveineuse), le telmisartan est presqueexclusi­vement éliminé par voie fécale, essentiellement sous forme inchangée.L’é­limination urinaire cumulée représente moins d'un pour cent de la dose.La clairance plasmatique totale (Cltot) est élevée (environ 1000 ml/min) parrapport au débit sanguin hépatique (environ 1500 ml/min).

Population pédiatrique :

La pharmacocinétique de deux doses de telmisartan a été évaluée commeobjectif secondaire chez des patients hypertendus (n = 57) âgés de 6 à moinsde 18 ans après la prise de 1 mg/kg ou 2 mg/kg de telmisartan sur unepériode de quatre semaines de traitement. Les objectifs pharmacocinéti­quesincluaient la détermination de l’état d’équilibre du telmisartan chez lesenfants et les adolescents, et l’étude des différences liées à l’âge.Bien que l’étude soit d’un effectif insuffisant pour une évaluationsig­nificative de la pharmacocinétique chez l’enfant de moins de 12 ans, lesrésultats sont généralement cohérents avec ceux obtenus chez les adultes etconfirment la non-linéarité du telmisartan, particulièrement pourla Cmax.

Genre :

Des différences de concentrations plasmatiques ont été observées, lesvaleurs de la Cmax et de l’ASC étant augmentées approximativement d’unfacteur 3 et d’un facteur 2 respectivement chez la femme par rapport àl’homme.

Patients âgés :

La pharmacocinétique du telmisartan ne diffère pas entre le patient âgéet le patient de moins de 65 ans.

Insuffisants rénaux :

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée etchez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, on a observé undoublement des concentrations plasmatiques. Toutefois, chez des insuffisantsrénaux traités par dialyse, on a observé une diminution des concentration­splasmatiques. Le telmisartan est fortement lié aux protéines plasmatiques chezles insuffisants rénaux et ne peut pas être éliminé par dialyse. La demi-vied’élimination n’est pas modifiée chez les patients souffrantd’in­suffisance rénale.

Insuffisants hépatiques :

Des études de pharmacocinétique menées chez des insuffisants hépatiquesont montré une augmentation de la biodisponibilité absolue de près de 100 %.La demi-vie d’élimination n’est pas modifiée chez les patients souffrantd’in­suffisance hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études précliniques de sécurité, des doses produisant uneexposition comparable à celle observée dans la fourchette des doses utiliséesen clinique ont induit une diminution des paramètres érythrocytaires (nombred’éryt­hrocytes, hémoglobine et hématocrite), des modifications del’hémodynamique rénale (augmentation du taux d’urée sanguine et decréatinémie) et une augmentation de la kaliémie chez des animaux normotendus.Chez le chien, on a observé une dilatation et une atrophie des tubules rénaux.Chez le rat et le chien, on a en outre observé des lésions de la muqueusegastrique (érosions, ulcères ou inflammation). Ces effets indésirables, liésà l’activité pharmacologique, déjà observés dans les étudesprécliniques des inhibiteurs de l’enzyme de conversion et des autresantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, ont été prévenus par unapport sodé oral.

Dans les deux espèces, on a observé une augmentation de l’activitérénine plasmatique et une hypertrophie/hy­perplasie des cellulesjuxta­glomérulaires rénales. Ces modifications, qui correspondent aussi à uneffet de classe des inhibiteurs de l’enzyme de conversion et des autresantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, ne semblent pas avoird’incidence cliniquement significative.

Aucun effet tératogène n'a été clairement identifié, cependant à desdoses toxiques de telmisartan un effet sur le développement postnatal de ladescendance des animaux, tels qu’une diminution du poids des petits et unretard de l’ouverture des yeux, a été observé.

Aucun effet mutagène et aucun effet clastogène significatif n’ont étémis en évidence lors des études in vitro et aucun effet cancérogène n’aété observé lors d’études menées chez le rat et la souris.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxyde de sodium, povidone (K30), méglumine, sorbitol (E420), stéaratede magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 comprimés sous plaquettes(PA/A­luminium/PVC-Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES

11–15 QUAI DE DION BOUTON

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 269 479–7 ou 34009 269 479 7 2 : 14 comprimés sous plaquettes(PA/A­luminium/PVC-Aluminium).

· 269 480–5 ou 34009 269 480 5 4 : 28 comprimés sous plaquettes(PA/A­luminium/PVC-Aluminium).

· 269 481–1 ou 34009 269 481 1 5 : 30 comprimés sous plaquettes(PA/A­luminium/PVC-Aluminium).

· 269 482–8 ou 34009 269 482 8 3 : 56 comprimés sous plaquettes(PA/A­luminium/PVC-Aluminium).

· 269 483–4 ou 34009 269 483 4 4 : 84 comprimés sous plaquettes(PA/A­luminium/PVC-Aluminium).

· 269 484–0 ou 34009 269 484 0 5 : 90 comprimés sous plaquettes(PA/A­luminium/PVC-Aluminium).

· 584 458–2 ou 34009 584 458 2 8 : 98 comprimés sous plaquettes(PA/A­luminium/PVC-Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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