TEMESTA 2,5 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TEMESTA 2,5 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lorazépam....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............2,5 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Le comprimé peut être divisé en deux doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement symptomatique des manifestations anxieuses sévères et/ouinvalidantes.

· Prévention et traitement du delirium tremens et des autres manifestationsdu sevrage alcoolique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Ce médicament est réservé à l'adulte.

Dans tous les cas, le traitement sera initié à la dose efficace la plusfaible et la dose maximale ne sera pas dépassée.

La posologie habituelle chez l'adulte est :

· les premiers jours du traitement :

o 1/2 comprimé le matin (1,25 mg)

o 1/2 comprimé à midi (1,25 mg)

o 1 comprimé le soir (2,5 mg)

· les jours suivants : la posologie sera adaptée, graduellement, enfonction de l'évolution (posologie quotidienne moyenne: 5 à 7,5 mgpar jour).

Chez le sujet âgé, l'insuffisant rénal ou l'insuffisant hépatique : ilest recommandé de diminuer la posologie, de moitié par exemple.

Le traitement doit être aussi bref que possible. L'indication seraréévaluée régulièrement surtout en l'absence de symptômes. La duréeglobale du traitement ne devrait pas excéder 8 à 12 semaines pour lamajorité des patients, y compris la période de réduction de la posologie(voir rubrique 4.4).

Dans certains cas, il pourra être nécessaire de prolonger le traitementau-delà des périodes préconisées. Ceci suppose des évaluations précises etrépétées de l'état du patient.

Prévention et traitement du delirium tremens et des autres manifestations dusevrage alcoolique :

Traitement bref de l'ordre de 8 à 10 jours.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les situationssui­vantes :

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.,

· insuffisance respiratoire sévère,

· syndrome d'apnée du sommeil,

· insuffisance hépatique sévère, aiguë ou chronique (risque de survenued'une encéphalopathie),

· myasthénie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

RISQUE EN CAS D’UTILISATION CONCOMITANTE D’OPIOïdes :

L’utilisation concomitante de TEMESTA® et d’opioïdes peut se traduirepar une sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. Enraison de ces risques, la prescription concomitante de médicaments sédatifscomme les benzodiazépines ou les médicaments apparentés comme TEMESTA® avecles opioïdes doit être réservée aux patients pour qui aucune optionthérapeutique alternative n’est possible. Si la décision est prise deprescrire TEMESTA® de façon concomitante avec des opioïdes, la dose efficacela plus faible doit être utilisée et la durée du traitement doit être aussicourte que possible (voir également les recommandations générales en matièrede dose à la rubrique 4.2).

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite dessignes et des symptômes de dépression respiratoire et de sédation. À cetégard, il est vivement recommandé d’informer les patients et leurs soignants(le cas échéant) afin qu’ils soient attentifs à ces symptômes (voirrubrique 4.5).

TOLERANCE PHARMACOLOGIQUE

L'effet anxiolytique des benzodiazépines et apparentés peut diminuerprogres­sivement malgré l'utilisation de la même dose en cas d'administrati­ondurant plusieurs semaines.

DEPENDANCE

Tout traitement par les benzodiazépines et apparentés, et plusparticulière­ment en cas d'utilisation prolongée, peut entraîner un état depharmacodépen­dance physique et psychique.

Divers facteurs semblent favoriser la survenue de la dépendance :

· durée du traitement,

· dose,

· antécédents d'autres dépendances médicamenteuses ou non, y comprisalcoolique.

Une pharmacodépendance peut survenir à doses thérapeutiques et/ou chez despatients sans facteur de risque individualisé.

Cet état peut entraîner à l'arrêt du traitement un phénomène desevrage.

Certains symptômes sont fréquents et d'apparence banale : insomnie,céphalées, anxiété importante, myalgies, tension musculaire,irri­tabilité.

D'autres symptômes sont plus rares: agitation voire épisode confusionnel,pa­resthésies des extrémités, hyperréactivité à la lumière, au bruit, etau contact physique, dépersonnalisation, déréalisation, phénomèneshallu­cinatoires, convulsions.

Les symptômes du sevrage peuvent se manifester dans les jours qui suiventl'arrêt du traitement. Pour les benzodiazépines à durée d'action brève, etsurtout si elles sont données à doses élevées, les symptômes peuvent mêmese manifester dans l'intervalle qui sépare deux prises.

L'association de plusieurs benzodiazépines risque, quelle qu'en soitl'indication anxiolytique ou hypnotique, d'accroître le risque depharmacodépen­dance.

Des cas d'abus ont également été rapportés.

PHENOMENE DE REBOND

Ce syndrome transitoire peut se manifester sous la forme d'une exacerbationde l'anxiété qui avait motivé le traitement par les benzodiazépines etapparentés.

AMNESIE ET ALTERATIONS DES FONCTIONS PSYCHOMOTRICES

Une amnésie antérograde ainsi que des altérations des fonctionspsycho­motrices sont susceptibles d'apparaître dans les heures qui suiventla prise.

TROUBLES DU COMPORTEMENT

Chez certains sujets, les benzodiazépines et produits apparentés peuvententraîner un syndrome associant à des degrés divers une altération del'état de conscience et des troubles du comportement et de la mémoire :

Peuvent être observés :

· aggravation de l'insomnie, cauchemars, agitation, nervosité,

· idées délirantes, hallucinations, état confuso-onirique, symptômes detype psychotique,

· désinhibition avec impulsivité,

· euphorie, irritabilité,

· amnésie antérograde,

· suggestibilité.

Ce syndrome peut s'accompagner de troubles potentiellement dangereux pour lepatient ou pour autrui, à type de :

· comportement inhabituel pour le patient,

· comportement auto- ou hétéro-agressif, notamment si l'entourage tented'entraver l'activité du patient,

· conduites automatiques avec amnésie post-événementielle.

Ces manifestations imposent l'arrêt du traitement.

RISQUE D'ACCUMULATION

Les benzodiazépines et apparentés (comme tous les médicaments) persistentdans l'organisme pour une période de l'ordre de 5 demi-vies (voirrubrique 5.2).

Chez des personnes âgées ou souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique,la demi-vie peut s'allonger considérablement. Lors de prises répétées, lemédicament ou ses métabolites atteignent le plateau d'équilibre beaucoup plustard et à un niveau beaucoup plus élevé. Ce n'est qu'après l'obtention d'unplateau d'équilibre qu'il est possible d'évaluer à la fois l'efficacité etla sécurité du médicament.

Une adaptation posologique peut être nécessaire (voir rubrique 4.2).

SUJET AGE

Les benzodiazépines et produits apparentés doivent être utilisés avecprudence chez le sujet âgé, en raison du risque de sédation et/ou d'effetmyorelaxant qui peuvent favoriser les chutes, avec des conséquences souventgraves dans cette population.

La plus grande prudence est recommandée en cas d'antécédents d'alcoolismeou d'autres dépendances, médicamenteuses ou non (voir rubrique 4.5).

CHEZ LE SUJET PRESENTANT UN EPISODE DEPRESSIF MAJEUR

Les benzodiazépines et apparentés ne doivent pas être prescrits seuls carils laissent la dépression évoluer pour son propre compte avec persistance oumajoration du risque suicidaire.

MODALITES D'ARRET PROGRESSIF DU TRAITEMENT

Elles doivent être énoncées au patient de façon précise.

Outre la nécessité de décroissance progressive des doses, les patientsdevront être avertis de la possibilité d'un phénomène de rebond, afin deminimiser l'anxiété qui pourrait découler des symptômes liés à cetteinterruption, même progressive. Le patient doit être prévenu du caractèreéven­tuellement inconfortable de cette phase.

SUJET AGE, INSUFFISANT RENAL OU HEPATIQUE

Le risque d'accumulation conduit à réduire la posologie, de moitié parexemple (voir rubrique 4.4).

INSUFFISANT RESPIRATOIRE

Chez l'insuffisant respiratoire, il convient de prendre en compte l'effetdépresseur des benzodiazépines et apparentés (d'autant que l'anxiété etl'agitation peuvent constituer des signes d'appel d'une décompensation de lafonction respiratoire qui justifie le passage en unité de soins intensifs).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des benzodiazépines etapparentés.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite devéhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

+ Médicaments sédatifs : dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifset traitements de substitution autres que buprénorphine); neuroleptiques;bar­bituriques; benzodiazépines; anxiolytiques autres que benzodiazépines;hyp­notiques; antidépresseurs sédatifs tels que: amitriptyline, doxépine,mian­sérine, mirtazapine, trimipramine; antihistaminiques H1 sédatifs;anti­hypertenseurs centraux; autres: baclofène ; thalidomide; pizotifène.

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ Opioïdes :

L’utilisation concomitante de médicaments sédatifs comme lesbenzodiazépines ou les médicaments apparentés comme TEMESTA® avec lesopioïdes accroît le risque de sédation, de dépression respiratoire, de comaet de décès en raison d’un effet dépresseur additionnel sur le SystèmeNerveux Central (SNC). La posologie et la durée de l’utilisation concomitantedoivent être limitées (voir rubrique 4.4).

+ Dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements desubstitution) : Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fataleen cas de surdosage.

+ Barbituriques

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Buprénorphine

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale.

Evaluer attentivement le rapport bénéfice/risque de cette association.In­former le patient de la nécessité de respecter les doses prescrites.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

De nombreuses données issues d’études de cohorte n’ont pas mis enévidence la survenue d’effets malformatifs lors d’une exposition auxbenzodiazépines au cours du 1° trimestre de la grossesse. Cependant, danscertaines études épidémiologiques cas-témoins, une augmentation de lasurvenue de fentes labio-palatines a été observée avec les benzodiazépines­.Selon ces données, l’incidence des fentes labio-palatines chez lesnouveau-nés serait inférieure à 2/1000 après exposition aux benzodiazépinesau cours de la grossesse alors que le taux attendu dans la population généraleest de 1/1000.

En cas de prise de benzodiazépines à fortes doses aux 2° et/ou 3°trimestres de grossesse une diminution des mouvements actifs fœtaux et unevariabilité du rythme cardiaque fœtal ont été décrits. Un traitement en finde grossesse par benzodiazépines même à faibles doses, peut être responsablechez le nouveau-né de signes d'imprégnation tels qu'hypotonie axiale, troublesde la succion entraînant une faible prise de poids. Ces signes sontréversibles, mais peuvent durer 1 à 3 semaines en fonction de la demi-vie dela benzodiazépine prescrite. A doses élevées, une dépression respiratoireou des apnées, et une hypothermie peuvent apparaître chez le nouveau-né. Parailleurs, un syndrome de sevrage néo-natal est possible, même en l'absence designes d'imprégnation. Il est caractérisé notamment par unehyperexcita­bilité, une agitation et des trémulations du nouveau-né survenantà distance de l'accouchement. Le délai de survenue dépend de la demi-vied'élimination du médicament et peut être important quand celle-ci estlongue.

Compte tenu de ces données, par mesure de prudence, l'utilisation delorazepam est déconseillée au cours de la grossesse quel qu'en soitle terme.

En cas de prescription de lorazepam à une femme en âge de procréer,celle-ci devrait être avertie de la nécessité de contacter son médecin siune grossesse est envisagée ou débutée afin qu’il réévalue l’intérêtdu traitement.

En fin de grossesse, s'il s'avère réellement nécessaire d'instaurer untraitement par le lorazepam, éviter de prescrire des doses élevées et tenircompte, pour la surveillance du nouveau-né, des effets précédemmentdé­crits.

L'utilisation de ce médicament pendant l'allaitement est déconseillé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Prévenir les conducteurs de véhicules et utilisateurs de machines du risquepossible de somnolence. L'association avec d'autres médicaments sédatifs doitêtre déconseillée ou prise en compte en cas de conduite automobile oud'utilisation de machines (voir rubrique 4.5).

Si la durée de sommeil est insuffisante, le risque d'altération de lavigilance est encore accru.

4.8. Effets indésirables

Ils sont en rapport avec la dose ingérée et la sensibilité individuelle dupatient.

· Très fréquents : > ou = 10 %

· Fréquents : > ou = 1 %

· Peu fréquents : > ou = 0,1 % et < 1 %

· Rares : > ou = 0,01 % et < 0,1 %

· Très rares : < 0,01 %

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des donnéesdisponibles)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

· fréquence indéterminée : éruptions cutanées, prurigineusesou non

Affections du système immunitaire

· fréquence indéterminée : réactions d'hypersensibi­lité,anaphylac­tiques ou anaphylactoïdes

Affections du système nerveux

· très fréquents : baisse de vigilance, somnolence (particulièrement chezle sujet âgé)

· fréquents : ataxie

· fréquence indéterminée : coma, effets extra-pyramidaux tremblements,con­vulsions, sensation d’ébriété, céphalées, vertige, dysarthrie,troubles de l’élocution

Affections du système endocrinien

· fréquence indéterminée : sécrétion d’hormone antidiurétiqu­einappropriée

Affections gastro-intestinales

· fréquence indéterminée : nausées, constipation

Affections hématologiques et du système lymphatique

· fréquence indéterminée : thrombocytopénie, agranulocytose,pan­cytopénie

Affections hépatobiliaires

· fréquence indéterminée : jaunisse

Affections musculo-squelettiques et systémiques

· fréquents : hypotonie

Affections oculaires

· fréquence indéterminée : diplopie

Affections psychiatriques

· fréquents : état confusionnel

· peu fréquents : trouble de la libido

· fréquence indéterminée : hallucinations

· dépression, idées suicidaires, tentative de suicide, insomnie,cauche­mars, tension nerveuse, amnésie antérograde (qui peut survenir aux dosesthérapeu­tiques, le risque augmentant proportionnellement à la dose, voirrubrique 4.4), troubles du comportement (voir rubrique 4.4), modifications de laconscience, irritabilité, agressivité, agitation, dépendance physique etpsychique (même à doses thérapeutiques avec syndrome de sevrage ou de rebondà l'arrêt du traitement, voir rubrique 4.4)

Affections, respiratoires, thoraciques et médiastinales

· fréquence indéterminée : apnée, dépression respiratoire, aggravationde l’apnée du sommeil, aggravation d’une maladie pulmonaire obstructive

Affections vasculaires

· fréquence indéterminée : hypotension

Investigations

· fréquence indéterminée : augmentation des transaminases, augmentationdes phosphatases alcalines, augmentation de la bilirubine

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

· fréquence indéterminée : hyponatrémie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

· fréquents : asthénie

· fréquence indéterminée : hypothermie

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet :<ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le pronostic vital peut être menacé, notamment dans les cas depolyintoxication impliquant d'autres dépresseurs du système nerveux central (ycompris l'alcool).

En cas de prise massive, les signes de surdosage se manifestentprin­cipalement par une dépression du SNC pouvant aller de la somnolencejusqu'au coma, selon la quantité ingérée.

Les cas bénins se manifestent par des signes de confusion mentale, uneléthargie.

Les cas plus sérieux se manifestent par une ataxie, une hypotonie, unehypotension, une dépression respiratoire, exceptionnellement un décès.

En cas de surdosage oral antérieur à 1 heure, l'induction de vomissementsera pratiquée si le patient est conscient ou, à défaut, un lavage gastriqueavec protection des voies aériennes. Passé ce délai, l'administration decharbon activé peut permettre de réduire l'absorption.

Une surveillance particulière des fonctions cardio-respiratoires en milieuspécialisé est recommandée.

L'administration de flumazénil peut être utile pour le diagnostic et/ou letraitement d'un surdosage intentionnel ou accidentel en benzodiazépines.

L'antagonisme par le flumazénil de l'effet des benzodiazépines peutfavoriser l'apparition de troubles neurologiques (convulsions), notamment chezle patient épileptique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANXIOLYTIQUES, code ATC : N05BA06.

(N: système nerveux central)

Le lorazépam appartient à la classe des 1–4 benzodiazépines et a uneactivité pharmacodynamique qualitativement semblable à celle des autrescomposés de cette classe :

· myorelaxante,

· anxiolytique,

· sédative,

· hypnotique,

· anticonvulsivante,

· amnésiante.

Ces effets sont liés à une action agoniste spécifique sur un récepteurcentral faisant partie du complexe „récepteurs macromolécula­iresGABA-OMEGA“, également appelés BZ1 et BZ2 et modulant l'ouverture du canalchlore.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La résorption du lorazépam est rapide: le tmax est compris entre 0,5 et4 heures. La biodisponibilité est élevée, de l'ordre de 90 %, et elle n'estpas altérée en cas d'administration intra-musculaire.

Le volume de distribution est de 1 l/kg. La clairance totale plasmatique dulorazépam est de 55 ml/min.

La liaison aux protéines est importante, en moyenne de 93 %.

La demi-vie d'élimination plasmatique du lorazépam est comprise entre10 et 20 heures. L'état d'équilibre des concentrations plasmatiques estatteint en 3 jours environ.

Une relation concentration-effet n'a pu être établie pour cette classe deproduits, en raison de l'intensité de leur métabolisme et du développementd'une tolérance.

Les benzodiazépines passent la barrière hémato-encéphalique ainsi quedans le placenta et le lait maternel.

Le foie jour un rôle majeur dans le processus de métabolisation desbenzodiazépines, ce qui explique le pourcentage négligeable (< 10%) delorazépam inchangé retrouvé au niveau urinaire. L'inactivation du lorazépamse fait par glucuroconjugaison, aboutissant à des substances hydrosolublesé­liminées dans les urines.

· Sujet âgé: les paramètres pharmacocinétiques ne sont pasmodifiés.

· Insuffisant hépatique (cirrhose): on note un doublement de lademi-vie.

· Insuffisant rénal: ralentissement de l'élimination des métabolitesglu­curoconjugués mais sans augmentation de la demi-vie du lorazépam.

· Hémodialyse: elle permet d'éliminer partiellement le lorazépam.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium,laque aluminique jaune de quinoléine (E 104), lactose anhydre, polacrilinepo­tassique.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 ou 100 comprimés sous plaquette(s) (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NEURAXPHARM FRANCE

84, RUE DE GRENELLE

75007 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 314 899–6 2 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 550 213 5 3 : 100 comprimés sous plaquette(s) prédécoupée(s)en PVC/aluminium.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Prescription limitée à 12 semaines.

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