TEMOZOLOMIDE MYLAN 140 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TEMOZOLOMIDE MYLAN 140 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 140 mg de témozolomide.

Excipient à effet notoire :

Chaque gélule de TEMOZOLOMIDE MYLAN 140 mg, gélule contient 117 mg delactose anhydre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélules de taille 0, avec un corps et une coiffe opaque blancs, poudreblanche à brun clair/rose clair. Les gélules sont marquées de deux rayuresbleues sur la coiffe et un « T 140 mg » bleu sur le corps.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Témozolomide Mylan est indiqué pour le traitement :

· des patients adultes atteints d'un glioblastome multiforme nouvellementdi­agnostiqué en association avec la radiothérapie (RT) puis en traitement enmonothérapie,

· des enfants à partir de 3 ans, des adolescents et des patients adultesatteints d'un gliome malin, tel que glioblastome multiforme ou astrocytomeana­plasique, présentant une récidive ou une progression après un traitementstandard.

4.2. Posologie et mode d'administration

Témozolomide Mylan doit uniquement être prescrit par des médecins qui ontl'expérience du traitement oncologique des tumeurs cérébrales.

Un traitement antiémétique peut être administré (voir rubrique 4.4).

Patients adultes avec un glioblastome multiforme nouvellementdi­agnostiqué

Témozolomide Mylan est administré en association avec la radiothérapiefocale (phase concomitante) suivi de témozolomide (TMZ) en monothérapiejusqu'à 6 cycles (phase de monothérapie).

Phase concomitante

TMZ est administré par voie orale à une dose de 75 mg/m2 quotidiennemen­tpendant 42 jours, en association à la radiothérapie focale (60 Gyadministrés en 30 fractions). Aucune réduction de dose n'est recommandée,mais le report ou l'interruption de l'administration de TMZ doit être décidéde manière hebdomadaire selon des critères de toxicité hématologique et nonhématologique.

L'administration de TMZ peut être prolongée au-delà de la périodeconcomitante de 42 jours (jusqu'à 49 jours) si toutes les conditionssuivantes sont satisfaites :

· taux de neutrophiles (PNN) en valeur absolue ≥ 1,5 × 109/l,

· taux de plaquettes ≥ 100 × 109/l,

· toxicité non hématologique selon la classification « Common ToxicityCriteria » (CTC) ≤ Grade 1 (excepté pour l'alopécie, les nausées et lesvomissements).

Pendant le traitement, une numération formule sanguine complète doit êtreeffectuée chaque semaine.

L'administration de TMZ doit être interrompue temporairement ou arrêtéedéfini­tivement pendant la phase concomitante selon les critères de toxicitéhémato­logique et non hématologique tels que décrits dans le Tableau 1.

Tableau 1. Interruption temporaire ou arrêt définitif du traitement parTMZ pendant la phase concomitante par radiothérapie et TMZ.

aLe traitement concomitant avec TMZ peut être repris lorsque toutes lesconditions suivantes sont rencontrées: taux de neutrophiles en valeur absolue≥ 1,5 × 109/l; taux de plaquettes ≥ 100 × 109/l; toxicité nonhématologique CTC ≤ Grade 1 (excepté pour l'alopécie, les nausées, lesvomissements).

Phase de monothérapie

Quatre semaines après avoir terminé la phase concomitante de traitement parTMZ + RT, TMZ est administré jusqu'à 6 cycles de traitement en monothérapie.La dose pendant le cycle 1 (monothérapie) est de 150 mg/m2 une fois par jourpendant 5 jours suivis de 23 jours sans traitement. Au début du cycle 2, ladose est augmentée à 200 mg/m2 si la toxicité non hématologique CTC pour lecycle 1 est de Grade ≤ 2 (excepté pour l'alopécie, les nausées et lesvomissements), le taux de neutrophiles (PNN) en valeur absolue est ≥1,5 × 109/l, et le taux de plaquettes est ≥ 100 × 109/l. Si la dosen'est pas augmentée au cycle 2, l'augmentation ne doit pas être effectuée auxcycles suivants. Une fois augmentée, la dose demeure à 200 mg/m2 par jourpour les 5 premiers jours de chaque cycle suivant à moins qu'une toxicitéapparaisse. Les diminutions de dose et les arrêts pendant la phase demonothérapie doivent être effectués selon les tableaux 2 et 3.

Pendant le traitement, une numération formule sanguine complète doit êtreeffectuée au Jour 22 (21 jours après la première dose de TMZ). La dose doitêtre réduite ou l'administration interrompue selon le Tableau 3.

Tableau 2. Différents niveaux de dose de TMZ pour le traitement enmonothérapie

Tableau 3. Diminution de dose de TMZ ou arrêt pendant le traitement enmonothérapie

ales niveaux de dose de TMZ sont listés dans le Tableau 2.

ble TMZ doit être arrêté si :

· le niveau de posologie –1 (100 mg/m2) provoque toujours une toxicitéinaccep­table

· la même toxicité non hématologique Grade 3 (excepté pour l'alopécie,les nausées, les vomissements) se reproduit après réduction de dose.

Patients adultes et enfants âgés de 3 ans ou plus atteints de gliomemalin en progression ou récidive :

Un cycle de traitement comprend 28 jours. Chez les patients n'ayant pasreçu de chimiothérapie au préalable, TMZ est administré par voie orale à ladose de 200 mg/m2 une fois par jour pendant les 5 premiers jours du cycle puisle traitement devra être arrêté pendant les 23 jours suivants (total de28 jours). Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie préalable, ladose initiale est de 150 mg/m2 une fois par jour, puis est augmentée lors dusecond cycle à 200 mg/m2 une fois par jour, pendant 5 jours s'il n'y a pas detoxicité hématologique (voir rubrique 4.4).

Populations spéciales

Population pédiatrique

Chez les enfants âgés de 3 ans ou plus, TMZ est uniquement utilisé dansle traitement du gliome malin en progression ou récidive.

L’expérience chez ces enfants est très limitée (voir rubriques 4.4 et5.1). La sécurité et l’efficacité de TMZ chez les enfants de moins de3 ans n’a pas été établie. Aucune donnée n’est disponible.

Insuffisance hépatique ou rénale

Les paramètres pharmacocinétiques du TMZ étaient comparables chez lespatients ayant une fonction hépatique normale et chez ceux atteintsd'insuf­fisance hépatique faible ou modérée. Aucune donnée n'est disponiblecon­cernant l'administration de TMZ chez les patients atteints d'insuffisance­hépatique sévère (stade C de la classification de Child) ou d'insuffisance­rénale. Sur la base des propriétés pharmacocinétiques du TMZ, il est peuprobable qu'une réduction de dose soit nécessaire chez les patients atteintsd'insuf­fisance hépatique sévère ou de n'importe quel degré d'insuffisance­rénale. Cependant, des précautions doivent être prises lorsque TMZ estadministré chez ces patients.

Personnes âgées

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population chez des patientsâgés de 19 à 78 ans, la clairance du TMZ n'est pas affectée par l'âge.Cependant, les patients âgés (> 70 ans) semblent avoir un risque augmentéde neutropénie et thrombocytopénie (voir rubrique 4.4).

Voie orale.

Témozolomide Mylan, gélule doit être administré à jeun.

Les gélules doivent être avalées entières avec un verre d'eau et nedoivent pas être ouvertes ni mâchées.

Si des vomissements surviennent après l'administration de la dose, ne pasadministrer une deuxième dose le même jour.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Hypersensibilité à la dacarbazine (DTIC).

· Myélosuppression sévère (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Infections opportunistes et réactivation d’infections

Des infections opportunistes (telle que la pneumonie à Pneumocystisji­rovecii) et la réactivation d’infections (telles que VHB et CMV) ont étéobservées pendant le traitement par TMZ (voir rubrique 4.8).

Méningo-encéphalite herpétique

Dans certains cas postérieurs à la mise sur le marché, uneméningo-encéphalite herpétique (ayant parfois entraîné une issue fatale) aété observée chez des patients recevant TMZ en association avec uneradiothérapie, notamment en cas d'administration concomitante destéroïdes.

Pneumonie à Pneumocystis jirovecii

Dans un essai pilote, les patients ayant reçu TMZ de manière concomitanteà la radiothérapie sur un schéma prolongé de 42 jours ont montré un risqueparticulier de développer des pneumonies à Pneumocystis jirovecii (PPC).Ainsi, une prophylaxie pour la pneumonie à PPC est requise pour tous lespatients recevant TMZ de manière concomitante avec la radiothérapie pour les42 jours de traitement (avec un maximum de 49 jours) quelque soit le taux delymphocytes. Si une lymphopénie se produit, ils doivent continuer laprophylaxie jusqu'à retrouver une lymphopénie de Grade ≤ 1.

Il peut y avoir une fréquence plus importante de PPC quand TMZ estadministré selon un schéma de traitement plus long. Néanmoins, tous lespatients recevant TMZ, particulièrement les patients recevant des stéroïdes,doivent être surveillés attentivement concernant le développement de PPC,quelque soit le schéma de traitement. Des cas d'insuffisance respiratoirefatale ont été rapportés chez des patients utilisant TMZ, en particulier enassociation avec la dexaméthasone ou d'autres stéroïdes.

VHB

Des cas d’hépatite liée à une réactivation du virus de l’hépatite B(VHB) ont été rapportés, incluant certains cas d’évolution fatale. Lespatients présentant une sérologie positive pour l'hépatite B (incluant lespatients présentant une hépatite B active) doivent être adressés à unmédecin spécialisé en hépatologie avant l’instauration du traitement. Aucours du traitement, les patients devront être surveillés et pris en charge defaçon appropriée.

Hépatotoxicité

Des cas d’atteintes hépatiques, dont des cas d’insuffisance hépatiquefatale, ont été rapportés chez des patients traités par TMZ (voir rubrique4.8). Avant l’initiation du traitement, des examens de la fonction hépatiquedevront être réalisés pour obtenir des valeurs de référence. En casd’anomalies, les médecins devront évaluer le rapport bénéfice/risqu­eincluant le risque d’insuffisance hépatique fatale, avant d’initier letraitement par le témozolomide. Chez les patients qui ont un cycle detraitement de 42 jours, les examens de la fonction hépatique devront êtrerépétés au milieu du cycle. Les examens de la fonction hépatique devrontêtre réalisés après chaque cycle de traitement chez tous les patients. Chezles patients ayant des perturbations significatives de la fonction hépatique,les médecins devront évaluer le rapport bénéfice/risque de la poursuite dutraitement. Une toxicité hépatique peut survenir plusieurs semaines, voireplus, après la dernière prise de témozolomide.

Tumeurs malignes

Des cas de syndromes myélodysplasiques et de tumeurs malignes secondaires,in­cluant la leucémie myéloïde, ont également été observés, très rarement(voir rubrique 4.8).

Traitement antiémétique

Les nausées et les vomissements sont très fréquemment associésà TMZ.

Un traitement antiémétique peut être administré avant ou aprèsadministration de TMZ.

Patients adultes atteints d'un glioblastome multiforme nouvellementdi­agnostiqué

Une prophylaxie antiémétique est recommandée avant la dose initiale enphase concomitante. Une telle prophylaxie est fortement recommandée pendant laphase de monothérapie.

Patients avec un gliome malin en progression ou récidive

Les patients qui ont eu des vomissements sévères (Grade 3 ou 4) au coursdes cycles de traitement antérieurs peuvent nécessiter un traitementanti­émétique.

Paramètres biologiques

Chez les patients traités avec TMZ, une myélosuppression peut survenir, ycompris une pancytopénie prolongée pouvant entraîner une anémie aplasiquequi dans certains cas, a eu une issue fatale. Dans certains cas, l'expositioncon­comitante à des médicaments pouvant être à l’origine d'une anémieaplasique, y compris la carbamazépine, phénytoïne etsulfamethoxa­zole/trimétho­prime, complique l'évaluation.

Avant administration, les paramètres biologiques doivent être les suivants: PNN ≥ 1,5 × 109/l et taux de plaquettes ≥ 100 × 109/l. Unenumération formule sanguine complète doit être effectuée au Jour 22(21 jours après la première dose) ou dans un délai de 48 heures suivant cejour, et chaque semaine jusqu'à un taux PNN ≥ 1,5 × 109/l et un taux deplaquettes ≥ 100 × 109/l. Si le taux de PNN tombe à une valeur <1,0 × 109/l ou le taux de plaquettes est < 50 × 109/l pendant n'importequel cycle, la dose doit être diminuée d'un niveau au prochain cycle (voirrubrique 4.2). Les niveaux de doses incluent 100 mg/m2, 150 mg/m2, et200 mg/m2. La plus basse dose recommandée est 100 mg/m2.

Il n'existe aucune expérience clinique de l'utilisation de TMZ chez lesenfants de moins de 3 ans. L'expérience chez les enfants plus âgés et lesadolescents est très limitée (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Patients âgés (> 70 ans)

Les patients âgés présentent un risque plus élevé de neutropénie et dethrombocytopénie comparativement aux patients plus jeunes. Par conséquent, uneattention particulière est nécessaire lorsque TMZ est administré chez lespatients âgés.

Hommes traités

Il est conseillé aux hommes traités par TMZ de ne pas procréer jusqu'à6 mois après la dernière dose prise et de se renseigner sur lacryoconservation du sperme avant d'initier le traitement (voirrubrique 4.6).

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Dans une autre étude de phase I, l'administration simultanée de TMZ et deranitidine ne modifie pas l'absorption du témozolomide ou l'exposition à sonmétabolite actif le monométhyl triazénoimidazole carboxamide (MTIC).

L'administration de TMZ lors des repas se traduit par une diminution de 33 %de la Cmax et par une diminution de 9 % de l'aire sous la courbe (ASC). Commeon ne peut pas exclure que ce changement de la Cmax ait une signification­clinique, Témozolomide Mylan doit être administré en dehors des repas.

Selon une analyse pharmacocinétique de population lors des essais de phaseII, l'administration concomitante de dexaméthasone, de prochlorpérazine, dephénytoïne, de carbamazépine, d'ondansétron, d'antagonistes des récepteursH2, ou de phénobarbital ne modifie pas la clairance du TMZ. L'administrati­onconcomitante d'acide valproïque a été associée à une diminution faible maisstatistiquement significative de la clairance du TMZ.

Aucune étude n'a été réalisée pour déterminer l'effet du TMZ sur lemétabolisme ou l'élimination d'autres médicaments. Cependant, comme le TMZ nesubit pas de métabolisme hépatique et présente une faible liaison auxprotéines plasmatiques, il ne devrait pas affecter les paramètresphar­macocinétiques d'autres médicaments (voir rubrique 5.2).

L'utilisation de TMZ en association avec d'autres agents myélosuppresse­ursest susceptible d'accroître le risque de myélosuppression.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe aucune donnée chez la femme enceinte. Lors des étudesprécliniques conduites chez le rat et le lapin ayant reçu une dose de150 mg/m2 de TMZ, des effets tératogènes et/ou toxiques pour le fœtus ontété démontrés (voir rubrique 5.3). Témozolomide Mylan ne doit pas êtreadministré chez la femme enceinte. Si l'administration est envisagée pendantla grossesse, la patiente doit être prévenue du risque potentiel pourle fœtus.

On ne sait pas si TMZ est excrété dans le lait maternel. Par conséquent,l'a­llaitement doit être interrompu pendant le traitement par TMZ.

Il est conseillé aux femmes en âge de procréer d'utiliser unecontraception efficace afin d'éviter toute grossesse lorsqu'ellesreço­ivent TMZ.

TMZ peut avoir des effets génotoxiques. Par conséquent, il est conseilléaux hommes traités par ce dernier de ne pas procréer jusqu'à 6 mois aprèsavoir reçu la dernière dose et de se renseigner sur la cryoconservation dusperme avant d'initier le traitement, compte tenu de la possibilitéd'in­fertilité irréversible due à la thérapie avec le TMZ.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

TMZ a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines en raison de la fatigue et de la somnolence (voirrubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Expérience issue d'essai clinique

Chez les patients traités avec TMZ dans les essais cliniques, les effetsindésirables les plus fréquents étaient : nausées, vomissements,con­stipation, anorexie, céphalées, fatigue, convulsions et rash. La plupartdes effets indésirables hématologiques ont été rapportés fréquemment ; lafréquence des anomalies des paramètres biologiques de Grade 3–4 estmentionnée après le tableau 4.

Chez les patients présentant un gliome en récidive ou progression, lesnausées (43 %) et les vomissements (36 %) ont été généralement de Grade1 ou 2 (0 à 5 épisodes de vomissements par 24 heures) et ont disparusponta­nément, ou ont été rapidement contrôlés par un traitementanti­émétique standard. L’incidence des nausées et vomissements sévères aété de 4 %.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables observés dans les études cliniques et rapportésdepuis la commercialisation de TMZ sont listés dans le tableau 4. Ces effetssont listés selon la Classification des Systèmes d'Organe et par fréquence.Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : trèsfréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100) ; rare (³ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effetsindésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

a Y compris pharyngite, rhinopharyngite, pharyngite à streptocoques

b Y compris gastro-entérite, gastro-entérite virale

c Y compris syndrome cushingoïde, syndrome de Cushing

d Y compris neuropathie, neuropathie périphérique, polyneuropathi­e,neuropathie sensitive périphérique, neuropathie motrice périphérique

e Y compris déficience visuelle, affections oculaires

f Y compris surdité, surdité bilatérale, surdité neurosensorie­lle,surdité unilatérale

g Y compris douleur à l’oreille, gêne au niveau de l’oreille

h Y compris douleur abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominalehaute, gêne abdominale

i Y compris œdème périphérique, gonflement périphérique

j Y compris augmentation des tests de la fonction hépatique, augmentation del’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransféra­se,augmentati­on des enzymes hépatiques

k Y compris lésion radique, lésion radique cutanée

† Y compris des cas d’issue fatale

Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Résultats de laboratoire

Une myélosuppression (neutropénie et thrombocytopénie), connue commeétant la toxicité dose-limitante de la plupart des agents cytotoxiques, ycompris le TMZ, a été observée. Parmi les anomalies de laboratoire associéesà des événements indésirables apparues au cours de la phase concomitante etde monothérapie, les anomalies de neutrophiles de Grade 3 ou 4 incluant lesévénements neutropéniques étaient observés chez 8 % des patients. Lesanomalies de Grades 3 ou 4 des thrombocytes, incluant les évènements dethrombocytopénie ont été observées chez 14 % des patients quirecevaient TMZ.

Gliome malin en récidive ou progression

Résultats de laboratoire

Une thrombocytopénie et une neutropénie de Grade 3 ou 4 sont survenuesrespec­tivement chez 19 % et 17 %, des patients traités pour gliome malin.Cela a entraîné une hospitalisation et/ou un arrêt de TMZ respectivement chez8 % et 4 % des patients.

La myélosuppression était prévisible (habituellement lors des premierscycles de traitement, avec un nadir entre le Jour 21 et le Jour 28), etrapidement réversible, généralement en 1 – 2 semaines. Il n'a pas étéobservé de myélosuppression cumulative. La présence de thrombocytopénie peutaugmenter le risque de saignements, et la présence de neutropénie ou deleucopénie peut augmenter le risque d'infection.

Genre

Dans une analyse pharmacocinétique de population d'un essai clinique, il y aeu 101 femmes et 169 hommes pour qui les taux de nadir des neutrophilesétaient disponibles et 110 femmes et 174 hommes pour qui les taux de nadirdes plaquettes étaient disponibles. Il y a eu des taux supérieurs deneutropénie de Grade 4 (PNN < 0,5 × 109/l), 12 % vs 5 %, et dethrombocytopénie (< 20 × 109/l), 9 % vs 3 %, chez les femmes vs chezles hommes durant le premier cycle du traitement. Dans une série de 400 sujetsayant un gliome en récidive, une neutropénie de Grade 4 est survenue chez8 % des femmes vs 4 % des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez8 % des femmes vs 3 % des hommes durant le premier cycle du traitement. Dansune étude de 288 sujets avec un glioblastome multiforme nouvellementdi­agnostiqué, une neutropénie de Grade 4 survenait chez 3 % des femmes vs0 % des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 1 % des femmes vs0 % des hommes durant le premier cycle du traitement.

TMZ par voie orale a été étudié chez des enfants (3–18 ans) atteintsd’un gliome du tronc cérébral en récidive ou d’un astrocytome de hautgrade en récidive, administré quotidiennement pendant 5 jours consécutifstous les 28 jours. Bien que les données soient limitées, la toléranceattendue chez les enfants devrait être similaire à celle chez l’adulte. Lasécurité de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans n’a pas étéétablie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les doses de 500, 750, 1 000 et 1 250 mg/m2 (dose totale par cycle de5 jours) ont été évaluées cliniquement chez les patients. La toxicitédose-limitante a été la toxicité hématologique et était rapportée avectoute dose mais attendue pour être plus sévère aux doses supérieures. Unsurdosage de 10 000 mg (dose totale pour un seul cycle, sur 5 jours) a étéconstaté chez un patient et les effets indésirables rapportés étaientpancyto­pénie, pyrexie, défaillance de multiples organes et décès. Chez despatients ayant pris la dose recommandée pendant plus de 5 jours de traitement(jusqu'à 64 jours) les effets indésirables incluaient une aplasiemédullaire, avec ou sans infection, dans certains cas sévère et prolongée etpouvant entraîner un décès. En cas de surdosage, un bilan hématologique estnécessaire. Des soins intensifs doivent être mis en place si nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AGENTS ANTINEOPLASIQUES – AUTRES AGENTSALKYLANTS, code ATC : (L01AX03).

Le TMZ est un dérivé triazène, qui subit une conversion chimique rapide àpH physiologique en monométhyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC) actif. Lacytotoxicité du MTIC est vraisemblablement due principalement à une alkylationde la guanine en position O6 et à une alkylation supplémentaire en positionN7. Les lésions cytotoxiques qui sont développées par la suite sontsupposées impliquer une réparation aberrante de l'ADN méthylé.

Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Un total de 573 patients ont été randomisés pour recevoir soit TMZ + RT(n=287) soit RT seule (n=286). Les patients dans le bras TMZ + RT ont reçu TMZconcomitant (75 mg/m2) une fois par jour, en commençant le premier jour de laRT jusqu'au dernier jour de la RT, pendant 42 jours (avec un maximum de49 jours). Ceci a été suivi de TMZ en monothérapie (150 – 200 mg/m2) lesJours 1 – 5 de chaque cycle de 28 jours jusqu'à 6 cycles, commençant4 semaines après la fin de la RT. Les patients dans le bras contrôle ontreçu seulement de la RT. La prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystisji­rovecii (PPC) a été exigée pendant le traitement par RT et TMZassociés.

Le TMZ a été administré comme traitement de rattrapage dans la phase desuivi chez 161 des 282 patients (57 %) dans le bras radiothérapie seule, et62 des 277 patients (22 %) dans le bras TMZ + RT.

Le hazard ratio (HR) pour la survie globale était 1,59 (95 % IC pour HR =1,33 – 1,91) avec un log-rank p < 0,0001 en faveur du bras TMZ. Laprobabilité estimée de survie à 2 ans ou plus (26 % vs 10 %) est plusimportante pour le bras radiothérapie + TMZ. L'addition de TMZ de manièreconcomitante à la RT, suivie de TMZ en monothérapie dans le traitement despatients avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué a démontréune amélioration de la survie globale (SG) statistiquement significative­comparée à la RT seule (Figure 1).

Figure 1 Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale (populationIntent-to-Treat)

Les résultats de l'étude n'étaient pas cohérents dans le sous-groupe depatients avec un faible « performance status » (OMS, PS=2, n=70), où lasurvie globale et le temps de progression étaient similaires dans les deuxbras. Cependant, aucun risque inacceptable ne semble avoir été décelé dansce groupe de patients.

Gliome malin en progression ou récidive

Les données d'efficacité clinique chez les patients atteints deglioblastome multiforme (indice de performance Karnofsky [IPK] ≥ 70), enprogression ou récidivant après une chirurgie et une radiothérapie,pro­viennent de deux essais cliniques avec TMZ par voie orale. L'un était unessai non comparatif chez 138 patients (29 % avaient reçu une chimiothérapi­epréalable), et l'autre était un essai randomisé contrôlé contre référenceactive comparant TMZ vs procarbazine chez un total de 225 patients (67 %avaient reçu une chimiothérapie préalable à base de nitrosourée). Dans lesdeux essais, le critère d'évaluation principal était la survie sansprogression (SSP) définie par Imagerie de Résonnance Médicale (IRM) ou uneaggravation neurologique. Dans l'essai non comparatif, la SSP à 6 mois étaitde 19 %, la survie médiane sans progression était de 2,1 mois, et la surviemédiane globale de 5,4 mois. Le taux de réponse objective (TRO) défini pardes IRM était de 8 %.

Dans l'essai randomisé contrôlé contre référence active, la SSP à6 mois était significativement plus importante pour le TMZ que pour laprocarbazine (21 % versus 8 %, respectivement – Chi2: p = 0,008) avec uneSSP médiane de 2,89 et 1,88 mois respectivement (log rank p = 0,0063). Lasurvie médiane était de 7,34 et 5,66 mois respectivement pour le TMZ et laprocarbazine (log rank p = 0,33). A 6 mois, le pourcentage des patientssurvivants était significativement plus élevé dans le bras TMZ (60 %)comparé au bras procarbazine (44 %) (Chi2: p = 0,019). Chez les patientspréala­blement traités par chimiothérapie un bénéfice a été noté pourceux ayant un IPK ≥ 80.

Les données sur la durée jusqu'à aggravation de l'état neurologique commecelles sur la durée jusqu'à aggravation de l'indice de performance (diminutionjusqu'à un IPK < 70 ou diminution d'au moins 30 points) étaient en faveurdu TMZ par rapport à la procarbazine. Les temps médians jusqu'à progressionpour ces critères d'évaluation sont plus longs pour le TMZ que pour laprocarbazine, entre 0,7 et 2,1 mois (log rank p = < 0,01 à 0,03).

Astrocytome anaplasique en récidive

Lors d'un essai de phase II prospectif, multicentrique évaluant lasécurité et l'efficacité du TMZ oral dans le traitement des patients atteintsd'astro­cytome anaplasique en première rechute, la SSP à 6 mois était de46 %. La médiane de la SSP était de 5,4 mois. La médiane de la survieglobale était de 14,6 mois. Le taux de réponse, basé sur une revuecentralisée, était de 35 % (13 RC et 43 RP) sur la population en intentionde traiter (ITT) n=162. Chez 43 patients la stabilité de la maladie a étérapportée. La survie sans évènement à 6 mois pour la population enintention de traiter était de 44 % avec une médiane de survie sansévènement de 4,6 mois, ce qui était identique aux résultats de survie sansprogression. Pour la population histologiquement éligible, les résultatsd'ef­ficacité étaient identiques. L'obtention d'une réponse radiologiqueob­jective ou le maintien d'une stabilisation sans progression était fortementassocié à une qualité de vie maintenue ou améliorée.

TMZ oral a été étudié chez les enfants (3–18 ans) atteints d'un gliomedu tronc cérébral en récidive ou d'un astrocytome de haut grade en récidive,administré quotidiennement pendant 5 jours tous les 28 jours. La toléranceau TMZ était similaire à celle de l'adulte.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le TMZ est spontanément hydrolysé au pH physiologique, principalement enson métabolite actif, 3-méthyl-(triazen-1-yl) imidazole-4-carboxamide (MTIC).Le MTIC est spontanément hydrolysé en 5-amino-imidazole-4-carboxamide (AIC),un intermédiaire connu dans la biosynthèse de la purine et de l'acidenucléique, et en méthylhydrazine, métabolite actif alkylant supposé. Ilsemble que la cytotoxicité du MTIC soit principalement due à l'alkylation del'ADN essentiellement aux positions O6 et N7 de la guanine. Concernant l'ASC duTMZ, l'exposition aux MTIC et AIC est ~ 2,4 % et 23 %, respectivement. Invivo, le t1/2 du MTIC était similaire à celui du TMZ, 1,8 heure.

Après administration orale chez l'adulte, le TMZ est rapidement absorbéavec des pics de concentration observés parfois dès 20 minutes aprèsadministration (temps moyens compris entre 0,5 et 1,5 heure). Aprèsadministration orale de TMZ marqué au 14C, l'excrétion fécale moyenne de 14Cdans les 7 jours suivant l'administration était de 0,8 % signe d'uneabsorption complète.

Le TMZ est faiblement lié aux protéines plasmatiques (10 à 20 %), et parconséquent, est peu susceptible d'interagir avec des produits très fortementliés aux protéines.

Les études cliniques utilisant la technique de TEP (Tomographie par Emissionde Positrons) et les données précliniques suggèrent que le TMZ traverserapidement la barrière hémato-encéphalique et se retrouve dans le liquidecéphalo-rachidien (LCR). La pénétration dans le LCR a été confirmée chezun patient ; sur la base de l'ASC du TMZ l'exposition du LCR étaitapproxima­tivement 30 % de celle du plasma, ce qui est cohérent avec lesdonnées chez l'animal.

La demi-vie plasmatique (t1/2) est approximativement de 1,8 heure. La voieprincipale d'élimination du 14C est la voie rénale. Après administratio­norale, environ 5 à 10 % de la dose sont retrouvés sous forme inchangée dansles urines dans les 24 heures, et le reste est excrété sous forme d'acidetémozo­lomide, de 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) ou de métabolitespolaires non identifiés.

L'augmentation des concentrations plasmatiques est dose-dépendante. Laclairance plasmatique, le volume de distribution et la demi-vie sontindépendants de la dose.

Insuffisance rénale et hépatique

L'analyse des paramètres pharmacocinétiques de population du TMZ a montréque la clairance plasmatique du TMZ est indépendante de l'âge, de la fonctionrénale ou de la consommation de tabac. Dans une autre étudepharmaco­cinétique, les profils pharmacocinétiques plasmatiques des patientsatteints de dysfonctionnement hépatique faible à modéré étaient identiquesà ceux observés chez les patients dont la fonction hépatique étaitnormale.

Population pédiatrique

Les enfants présentent une ASC plus élevée que les adultes ; cependant, ladose maximale tolérée (DMT) est de 1 000 mg/m2 par cycle de traitement à lafois chez l'enfant et chez l'adulte.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de toxicité à cycle unique (5 jours de traitement, 23 jourssans traitement), à 3 et 6 cycles ont été réalisées chez le rat et lechien. Les principales cibles de la toxicité ont été la moelle osseuse, lesystème lymphoréticulaire, les testicules, le tractus gastro-intestinal et,pour des doses plus fortes, létales chez 60 % à 100 % des rats et des chienstestés, une dégénérescence rétinienne est survenue. La plupart desphénomènes toxiques ont été réversibles, à l'exception des effetssecondaires sur le système de reproduction mâle et de la dégénérescence­rétinienne. Cependant, comme les doses impliquées dans cette dégénérescence­appartiennent à l'intervalle de doses létales, et qu'aucun effet semblable n'aété observé lors des études cliniques, ce résultat n'a pas de signification­clinique.

Le TMZ est un agent alkylant embryotoxique, tératogène et génotoxique. LeTMZ est plus toxique chez le rat et le chien que chez l'homme, et la dosethérapeutique est proche de la dose létale minimale chez le rat et le chien.Les diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes et des plaquettesappa­raissent comme des indicateurs sensibles de la toxicité. Différents typesde néoplasmes ont été observés lors de l'étude de toxicité après6 cycles de traitement chez le rat, dont carcinome mammaire, kérato-acanthomecutané et adénome baso-cellulaire alors qu'aucune tumeur, ni aucun changementpré­néoplasique n'a été observé au cours des études chez le chien. Le ratsemble être particulièrement sensible aux effets oncogènes du TMZ, avecl'apparition des premières tumeurs dans les 3 mois suivant le début dutraitement. La période de latence est très courte, même pour un agentalkylant.

Les résultats des tests d'Ames/salmonella et d'aberration chromosomique surlymphocyte humain démontrent l'existence d'un potentiel mutagène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule : lactose anhydre, carboxyméthylamidon sodique type A,silice colloïdale anhydre, acide tartrique, acide stéarique.

Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171).

140 mg :

Encre d'impression: laque, propylène glycol, laque aluminique indigo carmin(E132).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Flacon

3 ans.

Après ouverture, le médicament doit être utilisé dans les 21 jours.

Sachet-dose

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Flacon

A conserver à une température ne dépassant pas + 30 °C. A conserverdans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière. Conserverle flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.

Sachet-dose

A conserver à une température ne dépassant pas + 30 °C. A conserverdans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon

5 ou 20 gélules en flacons de verre teinté munis de bouchonsécurité-enfant en polypropylène blanc avec un scellage d’induction enpolyéthylène. L’étui contient un flacon.

Sachet-dose

Chaque sachet-dose contient une gélule et est dispensé dans un étui encarton.

L’étui contient 5 ou 20 gélules, individuellement scellées dans dessachets-dose.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les gélules ne doivent pas être ouvertes. Lorsqu'une gélule estdétériorée, tout contact entre la poudre et la peau ou les muqueuses doitêtre évité. En cas de contact de TEMOZOLOMIDE MYLAN avec la peau ou lesmuqueuses, laver immédiatement et abondamment à l'eau et au savon.

Les patients devront être avertis de tenir les gélules hors de la portéeet de la vue des enfants, de préférence dans un endroit fermé à clé.L'ingestion accidentelle peut être mortelle pour les enfants.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

Le personnel enceinte ne doivent pas manipuler ce produit.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 577 110 4 7: 5 gélules en flacon (verre teinté).

· 34009 577 111 0 8: 20 gélules en flacon (verre teinté).

· 34009 269 965 9 8 : 20 gélules en sachet-dose.

· 34009 269 966 5 9 : 5 gélules en sachet-dose.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

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