Résumé des caractéristiques - TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW 245 mg, comprimé pelliculé
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW 245 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Ténofovir disoproxil (sous forme defumarate).......................................................................245 mg
Pour chaque comprimé pelliculé.
Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 117,87 mg de lactose(sous forme de monohydrate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé ovale (dimensions 18 mm x 8,6 mm), biconvexe, decouleur bleu, portant sur une face « 300 » et sur l’autre face «T ».
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Infection par le VIH-1
TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW 245 mg, comprimé pelliculé est indiqué, enassociation avec d’autres médicaments antirétroviraux, pour le traitementdes patients adultes infectés par le VIH-1.
Chez l’adulte, la démonstration du bénéfice apporté par TENOFOVIRDISOPROXIL ARROW en cas d’infection par le VIH-1 s’appuie sur lesrésultats d’une étude réalisée chez des patients naïfs de tout traitementantirétroviral, comprenant des patients ayant une charge virale élevée (>100 000 copies/ml) et sur des études dans lesquelles TENOFOVIR DISOPROXILARROW était ajouté au traitement stable de base existant (généralement, unetrithérapie) chez des patients prétraités par antirétroviraux et en échecvirologique précoce (< 10 000 copies/ml, la majorité des patients ayantmoins de 5 000 copies/ml).
TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW 245 mg, comprimé pelliculé est égalementindiqué pour le traitement des adolescents infectés par le VIH-1, présentantune résistance aux INTI ou des toxicités empêchant l’utilisation demédicament de première intention et âgés de 12 à moins de 18 ans.
Chez les patients infectés par le VIH-1 déjà traités par desantirétroviraux, le choix d’un traitement par TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW doitêtre basé sur les résultats des tests individuels de résistance virale et/ousur l’historique du traitement des patients.
Infection par le virus de l’hépatite B
TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW 245 mg, comprimé pelliculé est indiqué dans letraitement des patients adultes atteints d’hépatite B chroniqueprésentant :
· une maladie hépatique compensée avec mise en évidence d’uneréplication virale active, une élévation persistante des taux sériquesd’alanine aminotransférases (ALAT) et une inflammation hépatique activeet/ou une fibrose histologiquement prouvées (voir rubrique 5.1) ;
· un virus de l’hépatite B présentant une résistance prouvée à lalamivudine (voir rubriques 4.8 et 5.1) ;
· une maladie hépatique décompensée (voir rubriques 4.4,4.8 et 5.1).
TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW 245 mg, comprimé pelliculé est indiqué pour letraitement des adolescents âgés de 12 à moins de18 ans atteintsd’hépatite B chronique présentant :
· une maladie hépatique compensée avec mise en évidence d’une maladieen phase immunitaire active, c’est-à-dire une réplication virale active etune élévation constante des taux sériques d’ALAT ou une inflammationhépatique modérée à sévère et/ou une fibrose histologiquement prouvées.Concernant la décision d’instaurer le traitement chez les patientspédiatriques, voir rubriques 4.2, 4.4, 4.8 et 5.1.
4.2. Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être initié par des médecins expérimentés dans laprise en charge de l’infection par le VIH et/ou le traitement de l’hépatiteB chronique.
PosologieVIH-1 et hépatite B chronique
Adultes et adolescents âgés de 12 à < 18 ans et pesant ≥35 kg
La dose recommandée de TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW pour le traitement du VIHou pour le traitement de l’hépatite B chronique est de 245 mg (uncomprimé), à prendre une fois par jour, par voie orale, avec de lanourriture.
D’autres formes adaptées peuvent être disponibles pour le traitement del’infection par le VIH-1 ou de l’hépatite B chronique chez l’adulte oul’adolescent dans le cas où la forme galénique solide n’est pasadaptée.
La décision de traiter les patients pédiatriques (adolescents) doit êtrebasée sur un examen approfondi des besoins individuels du patient et sur lesrecommandations thérapeutiques pédiatriques actuelles incluant la valeur desdonnées histologiques initiales. Les bénéfices de la suppression virologiqueà long terme avec un traitement continu doivent être mesurés au regard durisque d’un traitement prolongé, incluant l’émergence de virus del’hépatite B résistants et les incertitudes concernant l’impact à longterme de la toxicité osseuse et rénale (voir rubrique 4.4).
L'élévation des taux sériques d’ALAT doit être persistante pendant aumoins 6 mois avant de traiter les patients pédiatriques ayant une maladiehépatique compensée due à une hépatite B chronique AgHBe positive ; etpendant au moins 12 mois avant de traiter les patients ayant une maladie AgHBenégative.
Durée du traitement chez les patients adultes et adolescents atteintsd’hépatite B chroniqueLa durée optimale de traitement n’est pas connue. L’arrêt du traitementpeut être envisagé comme suit :
· Chez les patients AgHBe positifs non cirrhotiques, le traitement doitêtre administré pendant au moins 6 à 12 mois après confirmation de laséroconversion HBe (négativation AgHBe et indétectabilité de l’ADN du VHBavec détection d’anti-HBe sur deux prélèvements sériques consécutifsespacés d’au moins 3 à 6 mois) ou jusqu’à la séroconversion HBs oujusqu’à la mise en évidence d’une perte d’efficacité (voir rubrique4.4). Les taux sériques d’ALAT et d’ADN du VHB doivent être contrôlésrégulièrement après l’arrêt du traitement afin de détecter toute rechutevirologique tardive.
· Chez les patients AgHBe négatifs non cirrhotiques, le traitement doitêtre administré au moins jusqu’à la séroconversion HBs ou jusqu’à lamise en évidence d’une perte d’efficacité. Un arrêt du traitement pourraêtre également envisagé après qu’une suppression virologique stable estatteinte (c’est-à-dire pendant au moins 3 ans) à condition que les tauxsériques d’ALAT et d’ADN du VHB soient contrôlés régulièrement aprèsl’arrêt du traitement afin de détecter toute rechute virologique tardive. Encas de traitement prolongé d’une durée supérieure à 2 ans, uneréévaluation régulière est recommandée afin de confirmer que la poursuitedu traitement choisi reste adaptée au patient.
L’arrêt du traitement n’est pas recommandé chez les patients adultesprésentant une maladie hépatique décompensée ou une cirrhose.
Population pédiatrique
Le tenofovir disoproxil est également disponible sous forme de granuléspour le traitement de l’infection par le VIH-1 ou de l’hépatite Bchronique chez les patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de2 à < 12 ans, et sous forme de comprimés plus faiblement dosés pour letraitement de l’infection par le VIH-1 et de l’hépatite B chronique chezles patients pédiatriques âgés de 6 à < 12 ans (voir rubrique 5.1).Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du tenofovirdisoproxil 33 mg/g granulés et du tenofovir disoproxil 123 mg, 163 mg et204 mg comprimés pelliculés.
La sécurité et l’efficacité du ténofovir disoproxil chez les enfantsinfectés par le VIH-1 ou les enfants atteints d’hépatite B chronique âgésde moins de 2 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’estdisponible.
Dose oubliée
Si un patient oublie de prendre une dose de TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW ets’en aperçoit dans les 12 heures suivant l’heure de prise habituelle, ildoit prendre TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW dès que possible, avec de lanourriture, et poursuivre le traitement normalement. Si un patient oublie deprendre une dose de TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW et s’en aperçoit plus de12 heures après, et que l’heure de la dose suivante est proche, le patientne doit pas prendre la dose oubliée mais simplement poursuivre le traitementnormalement.
Si le patient vomit dans l’heure suivant la prise de TENOFOVIR DISOPROXILARROW, il doit prendre un autre comprimé. Si le patient vomit plus d’uneheure après la prise de TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW, il est inutile qu’ilprenne une autre dose.
Populations particulières
Personnes âgées
Il n’y a pas de données disponibles permettant d’établir unerecommandation posologique pour les patients âgés de plus de 65 ans (voirrubrique 4.4).
Insuffisance rénale
Le ténofovir est éliminé par excrétion rénale et l’exposition auténofovir augmente chez les patients insuffisants rénaux.
Chez l’adulteOn dispose de données limitées concernant la tolérance et l’efficacitédu ténofovir disoproxil chez les patients adultes qui présentent uneinsuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min) et les données de tolérance à long terme n’ont pas étéévaluées en cas d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatininede 50 à 80 ml/min). Par conséquent, chez les patients adultes présentantune insuffisance rénale, le ténofovir disoproxil devra être utiliséuniquement s’il est jugé que les bénéfices potentiels du traitementdépassent les risques potentiels. Il est recommandé d’administrer duténofovir disoproxil 33 mg/g granulés afin de réduire la dose quotidienne deténofovir disoproxil chez les patients adultes dont la clairance de lacréatinine est < 50 ml/min, y compris les patients sous hémodialyse.Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du ténofovirdisoproxil 33 mg/g granulés.
Insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à80 ml/min)
Les données issues des études cliniques étayant l’administration d’unedose quotidienne unique de 245 mg de ténofovir disoproxil chez les patientsprésentant une insuffisance rénale légère sont limitées.
Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à49 ml/min)
Pour les patients dans l’incapacité de prendre la formulation deténofovir disoproxil sous forme de granulés, il est possible de prolonger lesintervalles de prise des comprimés pelliculés à 245 mg. Il est possibled’administrer 245 mg de ténofovir disoproxil toutes les 48 heures selon unemodélisation des données pharmacocinétiques obtenues après administrationd’une dose unique chez des sujets séronégatifs pour le VIH et non infectéspar le VHB présentant différents degrés d’insuffisance rénale, y comprisinsuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse, mais ceci n’apas été confirmé par des études cliniques. C’est pourquoi la réponseclinique au traitement et la fonction rénale doivent être étroitementsurveillées chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min)et patients sous hémodialyse
Pour les patients dans l’incapacité de prendre la formulation deténofovir disoproxil sous forme de granulés et sans aucune alternative detraitement disponible, il est possible de prolonger les intervalles de prise descomprimés pelliculés à 245 mg comme suit :
Insuffisance rénale sévère : 245 mg de ténofovir disoproxil peuventêtre administrés toutes les 72 à 96 heures (administration deux fois parsemaine).
Patients sous hémodialyse : 245 mg de ténofovir disoproxil peuvent êtreadministrés tous les 7 jours après la fin d’une séanced’hémodialyse*.
Ces adaptations de l’intervalle entre les doses n’ont pas étéconfirmées dans le cadre d’études cliniques. Les simulations indiquent quele prolongement de l’intervalle entre les administrations de TENOFOVIRDISOPROXIL ARROW 245 mg, comprimé pelliculé n’est pas optimal et pourraitaboutir à une toxicité accrue et, éventuellement, à une réponse inadéquateau traitement. C’est pourquoi la réponse clinique au traitement et lafonction rénale doivent être étroitement surveillées (voir rubriques4.4 et 5.2).
* Généralement, une administration hebdomadaire sur la base de 3 séancesd’hémodialyse par semaine d’environ 4 heures chacune, ou après 12 heuresd’hémodialyse cumulées.
Aucune recommandation posologique ne peut être établie pour les patientsnon hémodialysés avec une clairance de la créatinine < 10 ml/min.
Population pédiatriqueL’utilisation du ténofovir disoproxil n’est pas recommandée chez lespatients pédiatriques présentant une insuffisance rénale (voirrubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie pour les patientsprésentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Si ténofovir disoproxil est arrêté chez des patients atteintsd’hépatite B chronique avec ou sans co-infection par le VIH, ces patientsdoivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signed’exacerbation de l’hépatite (voir rubrique 4.4).
Mode d’administrationLes comprimés de TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW doivent être pris une fois parjour, par voie orale, avec de la nourriture.
Une formulation de ténofovir disoproxil sous forme de granulés estdisponible pour les patients ayant des difficultés à avaler les compriméspelliculés. Cependant les comprimés pelliculés de ténofovir disoproxilpeuvent exceptionnellement être administrés après avoir délité le comprimédans au moins 100 ml d’eau, de jus d’orange ou de jus de raisin.
4.3. Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Informations généralesUn test de dépistage des anticorps anti-VIH doit être proposé à tous lespatients infectés par le VHB avant de débuter le traitement par ténofovirdisoproxil (voir plus bas : Co-infection par le VIH-1 et l’hépatite B).
VIH-1
Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’untraitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission duVIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Desprécautions doivent être prises conformément aux recommandations nationalesafin de prévenir toute transmission.
Hépatite B
Les patients devront être informés qu’il n’a pas été prouvé que leténofovir disoproxil prévienne le risque de transmission du VHB par contactssexuels ou contamination par le sang. Des précautions adaptées doiventcontinuer à être prises.
Co-administration d’autres médicaments· TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW ne doit pas être co-administré avecd’autres médicaments contenant du ténofovir disoproxil ou du ténofoviralafénamide.
· TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW ne doit pas être co-administré avecl’adéfovir dipivoxil.
· La co-administration du ténofovir disoproxil avec la didanosine n’estpas recommandée (voir rubrique 4.5).
Trithérapie comportant analogues nucléosidiques/analoguesnucléotidiquesDes taux élevés d’échec virologique et d’émergence de résistance ontété rapportés à un stade précoce chez les patients infectés par le VIHlorsque le ténofovir disoproxil était associé à la lamivudine et àl’abacavir, ainsi qu’à la lamivudine et à la didanosine selon un schémaposologique en une prise par jour.
Effets rénaux et osseux dans la population adulteEffets rénaux
Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale. Des casd’atteinte rénale, d’insuffisance rénale, d’augmentation du taux decréatinine, d’hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y comprissyndrome de Fanconi) ont été rapportés dans le cadre de l’utilisation duténofovir disoproxil dans la pratique clinique (voir rubrique 4.8).
Surveillance rénale
Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous lespatients avant l’initiation du traitement par ténofovir disoproxil etégalement de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine etphosphate sérique) après deux à quatre semaines de traitement, après troismois de traitement et tous les trois à six mois par la suite chez les patientsne présentant pas de facteurs de risque rénaux. Chez les patients présentantun risque d’insuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de lafonction rénale est nécessaire.
Prise en charge de la fonction rénale
Si le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou si laclairance de la créatinine est diminuée au-dessous de 50 ml/min chez toutpatient adulte recevant du ténofovir disoproxil, l’évaluation de la fonctionrénale doit être répétée dans la semaine, y compris la glycémie, lakaliémie, la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale).L’interruption du traitement par le ténofovir disoproxil doit aussi êtreenvisagée chez les patients adultes présentant une clairance de la créatinineinférieure à 50 ml/min ou un taux de phosphate sérique inférieur à1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L’interruption du traitement par ténofovirdisoproxil doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de lafonction rénale si aucune autre cause n’a été identifiée.
Co-administration et risque de toxicité rénale
L’utilisation du ténofovir disoproxil doit être évitée en casd’utilisation actuelle ou récente d’un médicament néphrotoxique (tels lesaminosides, l’amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine,la vancomycine, le cidofovir ou l’interleukine-2). Si l’administrationconcomitante du ténofovir disoproxil et de médicaments néphrotoxiques ne peutêtre évitée, il convient d’effectuer une surveillance hebdomadaire de lafonction rénale.
Des cas d’insuffisance rénale aiguë faisant suite à l’instaurationd’un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à forte doseou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients traités parle ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d’insuffisancerénale. Si TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW est administré avec un AINS, il convientd’effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale.
Un risque plus élevé d’insuffisance rénale a été rapporté chez despatients recevant le ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur deprotéase potentialisé parle ritonavir ou le cobicistat. Une surveillanceétroite de la fonction rénale est nécessaire chez ces patients (voir rubrique4.5). Chez les patients présentant des facteurs de risque rénaux, laco-administration de ténofovir disoproxil avec un inhibiteur de protéasepotentialisé doit être soigneusement évaluée.
Le ténofovir disoproxil n’a pas été cliniquement évalué chez despatients recevant des médicaments sécrétés par la même voied’élimination rénale, impliquant les protéines de transport human organicanion transporter (hOAT) 1 et 3 ou la MRP 4 (ex : le cidofovir, médicamentconnu comme étant néphrotoxique). Ces protéines de transport rénalpourraient être responsables de la sécrétion tubulaire et en partie del’élimination rénale du ténofovir et du cidofovir. Par conséquent, lesparamètres pharmacocinétiques de ces médicaments sécrétés par la mêmevoie d’élimination rénale impliquant les protéines de transport hOAT 1 et3 ou la MRP 4 pourraient être modifiés s’ils sont co- administrés.A moins d’être réellement nécessaire, l’utilisation concomitante de cesmédicaments sécrétés par la même voie d’élimination rénale n’est pasrecommandée. Cependant si cette association ne peut être évitée, unesurveillance hebdomadaire de la fonction rénale doit être effectuée (voirrubrique 4.5).
Insuffisance rénale
La tolérance rénale du ténofovir disoproxil n’a été étudiée que defaçon très limitée chez les patients adultes présentant une insuffisancerénale (clairance de la créatinine < 80 ml/min).
Patients adultes présentant une clairance de la créatinine <50 ml/min, y compris les patients sous hémodialyse
On dispose de données limitées concernant la tolérance et l’efficacitédu ténofovir disoproxil chez les patients qui présentent une insuffisancerénale. Par conséquent, le ténofovir disoproxil devra être utiliséuniquement s’il est jugé que les bénéfices potentiels du traitementdépassent les risques potentiels. Chez les patients présentant uneinsuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) etles patients nécessitant une hémodialyse, l’utilisation du ténofovirdisoproxil n’est pas recommandée. Si aucune alternative de traitement n’estdisponible, l’intervalle entre les administrations doit être adapté et lafonction rénale étroitement surveillée (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Effets osseux
Des anomalies osseuses telles que l’ostéomalacie pouvant se manifester pardes douleurs osseuses persistantes ou qui s’aggravent et pouvant dans de rarescas favoriser la survenue de fractures, peuvent être associées à unetubulopathie rénale proximale induite par le ténofovir disoproxil (voirrubrique 4.8).
Le ténofovir disoproxil peut également entraîner une réduction de ladensité minérale osseuse (DMO). Au cours d’une étude clinique contrôléede 144 semaines (GS-99–903) comparant le ténofovir disoproxil à lastavudine, en association à la lamivudine et à l’éfavirenz, chez despatients adultes naïfs de traitement antirétroviral infectés par le VIH, delégères diminutions de la DMO au niveau de la hanche et du rachis ont étéobservées dans les deux groupes de traitement. A 144 semaines, lesdiminutions de la DMO au niveau du rachis et les modifications des marqueursosseux par rapport à l’initiation du traitement étaient significativementplus importantes dans le groupe ténofovir disoproxil. Les diminutions de la DMOau niveau de la hanche étaient significativement plus importantes dans cegroupe jusqu’à 96 semaines. Cependant le risque de fractures n’a pas étéaugmenté et il n’a pas été constaté d’anomalies osseuses ayant desrépercussions cliniques au cours des 144 semaines dans cette étude.
Dans d’autres études (prospectives et transversales), les diminutions dela DMO les plus prononcées ont été observées chez les patients traités parle ténofovir disoproxil dans le cadre d’un schéma thérapeutique contenantun inhibiteur de protéase potentialisé. Globalement, compte tenu des anomaliesosseuses associées au ténofovir disoproxil et des imites des données à longterme sur l’impact du ténofovir disoproxil sur l’état osseux et le risquede fractures, il convient d’envisager d’autres schémas thérapeutiques pourles patients atteints d’ostéoporose qui présentent un risque élevé defractures.
La suspicion ou la détection d’anomalies osseuses doit imposer uneconsultation appropriée.
Effets rénaux et osseux dans la population pédiatriqueIl existe des incertitudes quant aux effets à long terme de la toxicitérénale et osseuse. De plus, le caractère réversible de la toxicité rénalene peut être totalement établi. Par conséquent, une approchemultidisciplinaire est recommandée afin d’évaluer de façon adéquate et aucas par cas le rapport bénéfice/risque du traitement, de décider de lasurveillance appropriée pendant le traitement (notamment la décisiond’arrêter le traitement) et de considérer la nécessité d’unesupplémentation.
Effets rénaux
Des effets indésirables rénaux en lien avec une tubulopathie rénaleproximale ont été observés chez les patients pédiatriques infectés par leVIH-1, âgés de 2 à < 12 ans dans l’étude clinique GS-US-104–0352(voir rubriques 4.8 et 5.1).
Surveillance rénale
La fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) doitêtre évaluée avant l’initiation du traitement et doit être surveillée aucours du traitement comme chez l’adulte (voir plus haut).
Prise en charge de la fonction rénale
Si le taux de phosphate sérique s’avère être < 3,0 mg/dl(0,96 mmol/l) chez tout patient pédiatrique recevant du ténofovir disoproxil,l’évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, ycompris la glycémie, la kaliémie, la glycosurie (voir rubrique 4.8,tubulopathie proximale). La détection ou la suspicion d’anomalies rénalesdoit imposer une consultation avec un néphrologue afin d’envisager uneinterruption du traitement par ténofovir disoproxil. L’interruption dutraitement par ténofovir disoproxil doit aussi être envisagée en cas dedégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n’aété identifiée.
Co-administration et risque de toxicité rénaleLes mêmes recommandations que celles chez l’adulte s’appliquent (voirplus haut).
Insuffisance rénale
L’utilisation du ténofovir disoproxil n’est pas recommandée dans lapopulation pédiatrique présentant une insuffisance rénale (voir rubrique4.2). Le traitement par ténofovir disoproxil ne doit pas être initié chez lespatients pédiatriques présentant une insuffisance rénale et il doit êtrearrêté chez ceux qui développent une insuffisance rénale au cours dutraitement.
Effets osseux
Le ténofovir disoproxil peut entrainer une diminution de la DMO. Les effetsdes variations de DMO associées au de ténofovir disoproxil sur l’étatosseux à long terme et le risque futur de fractures sont incertains (voirrubrique 5.1).
La détection ou la suspicion d’anomalies osseuses chez les patientspédiatriques doit imposer une consultation avec un endocrinologue et/ou unnéphrologue.
Maladie hépatique
Les données concernant la tolérance et l’efficacité chez les patientsayant bénéficié d’une transplantation hépatique sont très limitées.
On dispose de données limitées concernant la tolérance et l’efficacitédu ténofovir disoproxil chez les patients infectés par le VHB présentant unemaladie hépatique décompensée et un score de Child-Pugh-Turcotte (CPT) >9. Ces patients sont exposés à un risque plus élevé d’effetsindésirables rénaux ou hépatiques. Par conséquent, les paramètres rénauxet hépatobiliaires doivent faire l’objet d’une surveillance étroite danscette population de patients.
Exacerbations de l’hépatite
Exacerbations de la maladie au cours du traitement
Les exacerbations spontanées de l’hépatite B chronique sont relativementfréquentes et se manifestent par des élévations transitoires du taux sériqued’ALAT. Une fois le traitement antiviral instauré, le taux sérique d’ALATpeut augmenter chez certains patients (voir rubrique 4.8). Chez les patientsatteints d’une maladie hépatique compensée, ces élévations du tauxsérique d’ALAT ne s’accompagnent généralement pas d’une augmentation dela concentration sérique de la bilirubine ou d’une décompensationhépatique. Les patients atteints de cirrhose peuvent présenter un risque plusimportant de décompensation hépatique suite à une exacerbation del’hépatite et doivent donc faire l’objet d’une étroite surveillancependant le traitement.
Exacerbations de la maladie après l’arrêt du traitement
Des exacerbations aiguës de l’hépatite ont également été rapportéeschez des patients ayant arrêté le traitement contre l’hépatite B. Lesexacerbations post-traitement sont habituellement associées à une élévationd’ADN du VHB et semblent le plus souvent spontanément résolutives. Des casd’exacerbations sévères, parfois fatales, ont cependant été rapportés. Lafonction hépatique doit être surveillée régulièrement tant au plan cliniqueque biologique pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement contrel’hépatite B. Si nécessaire, une reprise du traitement contre l’hépatiteB pourra s’imposer. Chez les patients atteints d’une maladie hépatiqueavancée ou de cirrhose, l’arrêt du traitement n’est pas recommandé carune exacerbation de l’hépatite post-traitement pourrait entraîner unedécompensation hépatique.
Les exacerbations de la maladie hépatique sont particulièrement graves etpeuvent même s’avérer fatales chez les patients atteints d’une maladiehépatique décompensée.
Co-infection par l’hépatite C ou D
Aucunes données ne sont disponibles concernant l’efficacité du ténofovirchez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite C ou D.
Co-infection par le VIH-1 et l’hépatite B
En raison du risque d’apparition d’une résistance du VIH, le ténofovirdisoproxil doit être utilisé exclusivement dans le cadre d’un traitement parassociation appropriée d’antirétroviraux chez les patients co-infectés parle VIH/VHB. Les patients ayant des troubles préexistants de la fonctionhépatique, y compris une hépatite chronique active, ont, au cours d’untraitement par association d’antirétroviraux, une fréquence plus élevéed’anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’objet d’unesurveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d’aggravation confirméede l’atteinte hépatique, l’interruption ou l’arrêt du traitement devraêtre envisagé. Cependant, il est à noter que les élévations d’ALATpeuvent faire partie du processus de clairance du VHB lors du traitement parténofovir (voir plus haut : Exacerbations de l’hépatite).
Utilisation avec certains agents antiviraux contre le virus del’hépatite C
Il a été montré que la co-administration de ténofovir disoproxil aveclédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ousofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir augmente les concentrationsplasmatiques de ténofovir, en particulier en cas d’utilisation concomitanteavec un traitement contre le VIH contenant du ténofovir disoproxil et unpotentialisateur pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat). La sécuritéd’emploi du ténofovir disoproxil dans le cadre d’un traitement parlédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ousofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir en présence d’un potentialisateurpharmacocinétique n’a pas été établie. Les risques et les bénéficespotentiels associés à la co- administration de lédipasvir/sofosbuvir,sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir avec leténofovir disoproxil administré en association avec un inhibiteur de protéasedu VIH potentialisé (p. ex., atazanavir ou darunavir) doivent être pris encompte, en particulier chez les patients présentant un risque accru dedysfonctionnement rénal. Les patients recevant de façon concomitantelédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ousofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir et le ténofovir disoproxil ainsiqu’un inhibiteur de protéase du VIH potentialisé doivent être surveillésafin de détecter les effets indésirables associés au ténofovirdisoproxil.
Poids corporel et paramètres métaboliquesUne augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. Detelles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladieet au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bienétabli dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lienn’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitementantirétroviral. Le suivi des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenircompte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.
Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d’une expositionin uteroLes analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moinssévère sur la fonction mitochondriale, l’effet le plus marqué étantobservé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas dedysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons noninfectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à desanalogues nucléosidiques ; il s’agissait majoritairement d’associationscomportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportéssont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troublesmétaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ontsouvent été transitoires. Des troubles neurologiques d’apparition tardiveont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles ducomportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troublesneurologiques n’est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prisesen compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiquesqui présente des manifestations cliniques sévères d’étiologie inconnue, enparticulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas lesrecommandations actuelles nationales quant à l’utilisation d’un traitementantirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmissionmaterno-fœtale du VIH.
Syndrome de restauration immunitaireChez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l’instauration du traitement par associationd’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infectionsopportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner desmanifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De tellesréactions ont été observées classiquement au cours des premières semainesou mois suivant l’instauration du traitement par associationd’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites àcytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/oulocalisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptômeinflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré sinécessaire.
Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatiteauto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d’une restaurationimmunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable etces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration dutraitement.
OstéonécroseL’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluantl’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, uneimmunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependantdes cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez despatients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant untraitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseilléaux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs etdes arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour semouvoir.
Personnes âgéesLe ténofovir disoproxil n’a pas été étudié chez les patients âgés deplus de 65 ans. Les patients âgés sont plus susceptibles de présenter uneréduction de la fonction rénale. L’administration du ténofovir disoproxilà des patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière.
ExcipientsLactose
TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW 245 mg, comprimé pelliculé contient du lactosemonohydraté. Les patients présentant des problèmes héréditaires raresd’intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome demalabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.
Des interactions entre le ténofovir et les médicaments métabolisés par leCYP450 ne sont pas attendues, compte tenu des résultats des études in vitroainsi que des données disponibles concernant le mode d’élimination duténofovir.
Utilisation concomitante non recommandéeTENOFOVIR DISOPROXIL ARROW ne doit pas être co-administré avec d’autresmédicaments contenant du ténofovir disoproxil ou du ténofoviralafénamide.
TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW ne doit pas être co-administré avecl’adéfovir dipivoxil.
Didanosine
La co-administration du ténofovir disoproxil avec la didanosine n’est pasrecommandée (voir rubrique 4.4 et Tableau 1).
Médicaments éliminés par voie rénale
Le ténofovir étant principalement éliminé par les reins, laco-administration de ténofovir disoproxil avec des médicaments diminuant lafonction rénale ou entrant en compétition pour la sécrétion tubulaire activepar le biais des protéines de transport hOAT 1, hOAT 3 ou MRP 4 (le cidofovir,par ex.) peut accroître la concentration sérique du ténofovir et/ou desmédicaments co- administrés.
L’utilisation du ténofovir disoproxil doit être évitée en casd’utilisation concomitante ou récente d’un médicament néphrotoxique. Ilpeut s’agir par exemple, mais pas exclusivement, d’aminosides,d’amphotéricine B, de foscarnet, de ganciclovir, de pentamidine, devancomycine, de cidofovir ou d’interleukine-2 (voir rubrique 4.4).
Le tacrolimus pouvant affecter la fonction rénale, une surveillance étroiteest recommandée en cas de co-administration avec le ténofovir disoproxil.
Autres interactionsLes interactions entre le ténofovir disoproxil et d’autres médicamentssont listées dans le Tableau 1 ci-dessous (« ↑ » représente uneaugmentation, « ↓ » une diminution, « ↔ » l’absence de changement, «b.i.d. » signifie deux fois par jour et « q.d. » une fois par jour).
Tableau 1 : Interactions entre le ténofovir disoproxil et les autresmédicaments Médicament par classes thérapeutiques (dose en mg) | Effets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variationde l’ASC, la Cmax, la Cmin | Recommandation concernant la co- administration avec 245 mg de ténofovirdisoproxil |
ANTI-INFECTIEUX | ||
Antirétroviraux | ||
Inhibiteurs de protéase | ||
Atazanavir/Ritonavir (300 q.d./100 q.d.) | Atazanavir : ASC : ↓ 25 % Cmax : ↓ 28 % Cmin : ↓ 26 % Ténofovir : ASC : ↑ 37 % Cmax : ↑ 34 % Cmin : ↑ 29 % | Aucune adaptation de la posologie n’est recommandée. L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effetsindésirables du ténofovir, dont les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voirrubrique 4.4). |
Lopinavir/Ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d.) | Lopinavir/Ritonavir : Aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques dulopinavir/ritonavir. Ténofovir : ASC : ↑ 32 % Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51 % | Aucune adaptation de la posologie n’est recommandée. L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effetsindésirables du ténofovir, dont les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voirrubrique 4.4). |
Darunavir/Ritonavir (300/100 b.i.d.) | Darunavir : Aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques dudarunavir/ritonavir. Ténofovir : ASC : ↑ 22 % Cmin: ↑ 37 % | Aucune adaptation de la posologie n’est recommandée. L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effetsindésirables du ténofovir, dont les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voirrubrique 4.4). |
INTIs | ||
Didanosine | La co-administration du ténofovir disoproxil avec la didanosine a entraînéune augmentation de 40 à 60 % de l’exposition systémique à ladidanosine. | La co-administration du ténofovir disoproxil avec la didanosine n’est pasrecommandée (voir rubrique 4.4). L’augmentation de l’exposition systémique à la didanosine peutaugmenter le risque d’effets indésirables liés à la didanosine. Dans derares cas, des pancréatites et des acidoses lactiques, parfois fatales, ontété rapportées. La co-administration du ténofovir disoproxil avec ladidanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baissesignificative du taux de CD4, pouvant être due à une interactionintracellulaire ayant pour effet d’augmenter les taux de didanosinephosphorylée (c’est-à-dire active). Dans plusieurs associations testéespour le traitement de l’infection par le VIH-1, la co-administration d’unplus faible dosage de didanosine à 250 mg avec le ténofovir disoproxil aété associée à des taux élevés d’échec virologique. |
Adéfovir dipivoxil | ASC : ↔ Cmax : ↔ | Le ténofovir disoproxil ne doit pas être co-administré avec l’adéfovirdipivoxil (voir rubrique 4.4). |
Agents antiviraux contre le virus de l’hépatite C | ||
Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1 | Lédipasvir : ASC : ↑ 96 % Cmax : ↑ 68 % Cmin : ↑ 118 % Sofosbuvir : ASC : ↔ Cmax : ↔ GS-3310072: ASC : ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42 % Atazanavir : ASC : ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63 % Ritonavir : ASC : ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45 % Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir : ASC : ↔ Cmax: ↑ 47 % Cmin: ↑ 47 % | L’augmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant dela co-administration de ténofovir disoproxil, de lédipasvir/sofosbuvir etd’atazanavir/ritonavir peut augmenter les effets indésirables associés auténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La sécurité d’emploi du ténofovir disoproxil utilisé aveclédipasvir/sofosbuvir et un potentialisateur pharmacocinétique (p. ex.,ritonavir ou cobicistat) n’a pas été établie. Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant unesurveillance fréquente de la fonction rénale, lorsqu’il n’existe aucuneautre alternative thérapeutique (voir rubrique 4.4). |
Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1 | Lédipasvir : ASC : ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir : ASC : ↓ 27 % Cmax: ↓ 37 % GS-3310072 : ASC : ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Darunavir : ASC : ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir : ASC : ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir : ASC : ↑ 50 % Cmax: ↑ 64 % Cmin: ↑ 59 % | L’augmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant dela co-administration de ténofovir disoproxil, de lédipasvir/sofosbuvir et dedarunavir/ritonavir peut augmenter les effets indésirables associés auténofovir disoproxil, dont les troubles rénaux. La sécurité d’emploi du ténofovir disoproxil utilisé aveclédipasvir/sofosbuvir et un potentialisateur pharmacocinétique (p. ex.,ritonavir ou cobicistat) n’a pas été établie. Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant unesurveillance fréquente de la fonction rénale, lorsqu’il n’existe aucuneautre alternative thérapeutique (voir rubrique 4.4). |
Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) | Lédipasvir : ASC : ↓ 34 % Cmax: ↓ 34 % Cmin: ↓ 34 % Sofosbuvir : ASC : ↔ Cmax : ↔ GS-3310072 : ASC : ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Éfavirenz : ASC : ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir : ASC : ↑ 98 % Cmax: ↑ 79 % Cmin: ↑ 163 % | Aucune adaptation de la posologie n’est recommandée. L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effetsindésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troublesrénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voirrubrique 4.4). |
Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabine/Rilpivirine/Ténofovir disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) | Lédipasvir : ASC : ↔ Cmax: ↔ Cmin : ↔ Sofosbuvir : ASC : ↔ Cmax: ↔ GS-3310072 : ASC : ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirine : ASC : ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir : ASC : ↑ 40 % Cmax: ↔ Cmin : ↑ 91 % | Aucune adaptation de la posologie n’est recommandée. L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effetsindésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troublesrénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voirrubrique 4.4). |
Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Dolutégravir (50 mg q.d.) + Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir : ASC : ↔ Cmax : ↔ GS-3310072 : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Lédipasvir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Dolutégravir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ténofovir : ASC : ↑ 65 % Cmax : ↑ 61 % Cmin : ↑ 115 % | Aucune adaptation de la posologie n’est recommandée. L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effetsindésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troublesrénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voirrubrique 4.4). |
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir : ASC : ↔ Cmax : ↔ GS-3310072 : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↑ 42 % Velpatasvir : ASC : ↑ 142 % Cmax : ↑ 55 % Cmin : ↑ 301 % Atazanavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↑ 39 % Ritonavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↑ 29 % Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ténofovir : ASC : ↔ Cmax : ↑ 55 % Cmin : ↑ 39 % | L’augmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant dela co-administration de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir/velpatasvir etd’atazanavir/ritonavir peut augmenter les effets indésirables associés auténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La sécurité d’emploi du ténofovir disoproxil utilisé avecsofosbuvir/velpatasvir et un potentialisateur pharmacocinétique (p. ex.,ritonavir ou cobicistat) n’a pas été établie. Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant unesurveillance fréquente de la fonction rénale (voir rubrique 4.4). |
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir : ASC : ↓ 28 % Cmax : ↓ 38 % GS-3310072 : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Velpatasvir : ASC : ↔ Cmax : ↓ 24 % Cmin : ↔ Darunavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ritonavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ténofovir : ASC : ↑ 39 % Cmax : ↑ 55 % Cmin : ↑ 52 % | L’augmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant dela co-administration de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir/velpatasvir et dedarunavir/ritonavir peut augmenter les effets indésirables associés auténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La sécurité d’emploi du ténofovir disoproxil utilisé avecsofosbuvir/velpatasvir et un potentialisateur pharmacocinétique (p. ex.,ritonavir ou cobicistat) n’a pas été établie. Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant unesurveillance fréquente de la fonction rénale (voir rubrique 4.4). |
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Lopinavir/Ritonavir (800 mg/200 mg q.d.) + Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir : ASC : ↓ 29 % Cmax : ↓ 41 % GS-3310072 : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Velpatasvir : ASC : ↔ Cmax : ↓ 30 % Cmin : ↑ 63 % Lopinavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ritonavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ténofovir : ASC : ↔ Cmax : ↑ 42 % Cmin : ↔ | L’augmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant dela co-administration de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir/velpatasvir et delopinavir/ritonavir peut augmenter les effets indésirables associés auténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La sécurité d’emploi du ténofovir disoproxil utilisé avecsofosbuvir/velpatasvir et un potentialisateur pharmacocinétique (p. ex.,ritonavir ou cobicistat) n’a pas été établie. Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant unesurveillance fréquente de la fonction rénale (voir rubrique 4.4). |
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Raltégravir (400 mg b.i.d) + Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir : ASC : ↔ Cmax : ↔ GS-3310072 : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Velpatasvir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Raltégravir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↓ 21 % Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ténofovir : ASC : ↑ 40 % Cmax : ↑ 46 % Cmin : ↑ 70 % | Aucune adaptation de la posologie n’est recommandée. L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effetsindésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troublesrénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voirrubrique 4.4). |
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir : ASC : ↔ Cmax : ↑ 38 % GS-3310072 : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Velpatasvir : ASC : ↓ 53 % Cmax : ↓ 47 % Cmin : ↓ 57 % Éfavirenz : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ténofovir : ASC : ↑ 81 % Cmax : ↑ 77 % Cmin : ↑ 121 % | L’administration concomitante de sofosbuvir/velpatasvir et d’éfavirenzpourrait diminuer la concentration plasmatique de velpatasvir. La co-administration de sofosbuvir/velpatasvir avec des associations detraitement contenant de l’éfavirenz n’est pas recommandée. |
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Emtricitabine/Rilpivirine/Ténofovir disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir : ASC : ↔ Cmax : ↔ GS-3310072 : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Velpatasvir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Rilpivirine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ténofovir : ASC : ↑ 40 % Cmax : ↑ 44 % Cmin : ↑ 84 % | Aucune adaptation de la posologie n’est recommandée. L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effetsindésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troublesrénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voirrubrique 4.4). |
Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprévir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg q.d.)3 + Darunavir (800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d.) + Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir : ASC : ↔ Cmax : ↓ 30 % Cmin : NA GS-3310072 : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : NA Velpatasvir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Voxilaprévir : ASC : ↑ 143 % Cmax : ↑ 72 % Cmin : ↑ 300 % Darunavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↓ 34 % Ritonavir : ASC : ↑ 45 % Cmax : ↑ 60 % Cmin : ↔ Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ténofovir : ASC : ↑ 39 % Cmax : ↑ 48 % Cmin : ↑ 47 % | L’augmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant dela co-administration de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir et de darunavir/ritonavir peut augmenter les effets indésirablesassociés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La sécurité d’emploi du ténofovir disoproxil utilisé avecsofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprévir et un potentialisateurpharmacocinétique (p. ex., ritonavir ou cobicistat) n’a pas étéétablie. Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant unesurveillance fréquente de la fonction rénale (voir rubrique 4.4). |
Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir : ASC : ↔ Cmax: ↓ 19 % GS-3310072 : ASC : ↔ Cmax: ↓ 23 % Éfavirenz : ASC : ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir : ASC : ↔ Cmax: ↑ 25 % Cmin: ↔ | Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire. |
1 Données obtenues après co-administration avec lédipasvir/sofosbuvir.Une administration espacée (12 heures d’intervalle) a donné des résultatssimilaires.
2 Principal métabolite circulant du sofosbuvir.
3 Étude menée avec 100 mg de voxilaprévir supplémentaires afind’obtenir des expositions au voxilaprévir attendues chez les patientsinfectés par le VHC.
Etudes menées avec d’autres médicamentsAucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a étéobservée lors de la co- administration du ténofovir disoproxil avecemtricitabine, lamivudine, indinavir, éfavirenz, nelfinavir, saquinavir(potentialisé par ritonavir), méthadone, ribavirine, rifampicine, tacrolimusou l’association contraceptive hormonale norgestimate/éthinylestradiol.
Le ténofovir disoproxil doit être administré avec de la nourriture, pouraugmenter la biodisponibilité du ténofovir (voir rubrique 5.2).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
GrossesseUn grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de1 000 grossesses) n’a mis en évidence aucune malformation ni effet toxiquepour le fœtus ou le nouveau-né associé au ténofovir disoproxil. Les étudeseffectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence de toxicité sur lareproduction (voir rubrique 5.3). La prescription de ténofovir disoproxil peutêtre envisagée pendant la grossesse si nécessaire.
Dans la littérature, il a été montré que l’exposition au ténofovirdisoproxil pendant le troisième trimestre de la grossesse réduisait le risquede transmission du VHB de la mère au nourrisson si le ténofovir disoproxilétait administré aux mères, en plus de l’immunoglobuline de l’hépatite Bet du vaccin contre l’hépatite B chez les nourrissons.
Dans trois études cliniques contrôlées, un total de 327 femmes enceintesprésentant une infection chronique au VHB ont reçu du ténofovir disoproxil(245 mg) une fois par jour à partir des semaines 28 à 32 de gestationjusqu’à 1 à 2 mois postpartum ; les femmes et leurs nourrissons ont étésuivis jusqu’à 12 mois après l’accouchement. Aucun signal de sécuritén’est ressorti de ces données.
AllaitementDe manière générale, si un nouveau-né est pris en charge de façonadéquate pour la prévention de l’hépatite B à la naissance, une mèreinfectée par l’hépatite B peut allaiter son nourrisson.
Le ténofovir est excrété dans le lait maternel en très faible quantitéet l’exposition des nourrissons via le lait maternel est considérée commenégligeable. Bien que les données à long terme soient limitées, aucun effetindésirable n’a été rapporté chez les nourrissons allaités, et les mèresinfectées par le VHB utilisant le ténofovir disoproxil peuvent allaiter.
En règle générale, il est déconseillé aux mères infectées par le VIHet le VHB d’allaiter leur enfant de manière à éviter la transmission du VIHet du VHB au nouveau-né.
FertilitéOn dispose de données cliniques limitées relatives à l’effet duténofovir disoproxil sur la fertilité. Les études effectuées chez l’animaln’ont pas mis en évidence d’effets délétères du ténofovir disoproxilsur la fertilité.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. Cependant, les patients devront êtreinformés que des vertiges ont été observés au cours du traitement par leténofovir disoproxil.
4.8. Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploiVIH-1 et hépatite B
De rares cas d’effets indésirables de type atteinte rénale, insuffisancerénale et des évènements peu fréquents de tubulopathie rénale proximale (ycompris syndrome de Fanconi), entraînant parfois des anomalies osseuses(pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), ont étérapportés chez des patients recevant du ténofovir disoproxil. Il estrecommandé de surveiller la fonction rénale chez les patients recevant duténofovir disoproxil (voir rubrique 4.4).
VIH-1
Des effets indésirables associés au traitement par le ténofovir disoproxilen association avec d’autres antirétroviraux sont attendus chez environ untiers des patients traités. Ces effets indésirables sont généralement destroubles gastro-intestinaux légers à modérés. Environ 1% des patientsadultes traités par le ténofovir disoproxil ont arrêté le traitement enraison d’effets indésirables gastro-intestinaux.
Hépatite B
Des effets indésirables, le plus souvent légers, associés au traitementpar le ténofovir disoproxil sont attendus chez environ un quart des patientstraités. Lors des études cliniques chez les patients infectés par le VHB,l’effet indésirable survenu le plus fréquemment sous ténofovir disoproxil aété la nausée (5,4 %).
Une exacerbation aiguë de l’hépatite a été rapportée chez des patientssous traitement ainsi que chez des patients ayant arrêté le traitement contrel’hépatite B (voir rubrique 4.4).
Tableau récapitulatif des effets indésirablesL’évaluation de la sécurité d’emploi du ténofovir disoproxil estbasée sur les données de tolérance issues des études cliniques et del’expérience acquise depuis la commercialisation. Tous les effetsindésirables sont présentés dans le Tableau 2.
Études cliniques sur le VIH-1
L’évaluation de la tolérance issue des données d’études cliniques surle VIH-1 est basée sur l’expérience acquise au cours de deux études,l’une réalisée chez 653 patients prétraités, recevant pendant24 semaines, en association avec d’autres antirétroviraux, un traitementcomprenant le ténofovir disoproxil (n = 443) versus placebo (n = 210), etl’autre, étude comparative contrôlée en double aveugle, réalisée chez600 patients naïfs recevant un traitement par le 245 mg de ténofovirdisoproxil (n = 299) ou la stavudine (n = 301) en association avec la lamivudineet l’éfavirenz pendant 144 semaines.
Études cliniques sur l’hépatite B
L’évaluation de la tolérance issue des données d’études cliniques surle VHB est principalement basée sur l’expérience acquise au cours de deuxétudes comparatives contrôlées en double aveugle réalisées chez641 patients adultes atteints d’hépatite B chronique et d’une maladiehépatique compensée recevant pendant 48 semaines un traitement par 245 mg deténofovir disoproxil 245 mg par jour (n = 426) ou par adéfovir dipivoxil10 mg par jour (n = 215). Les effets indésirables observés lors de lapoursuite du traitement pendant 384 semaines étaient en conformité avec leprofil de sécurité d’emploi du ténofovir disoproxil. Après une baisseinitiale d’environ –4,9 ml/min (selon l’équation de Cockroft-Gault)ou –3,9 ml/min/1,73 m2 (selon l’équation modification of diet in renaldisease [MDRD]) au bout des 4 premières semaines de traitement, la baisseannuelle de la fonction rénale rapportée chez les patients traités par leténofovir disoproxil après l’initiation du traitement a étéde –1,41 ml/min par an (selon l’équation de Cockroft-Gault) etde –0,74 ml/min/1,73 m2 par an (selon l’équation MDRD).
Patients présentant une maladie hépatique décompensée
Le profil de sécurité d’emploi du ténofovir disoproxil chez les patientsprésentant une maladie hépatique décompensée a été évalué dans le cadred’une étude clinique contrôlée en double aveugle (GS-US-174–0108) aucours de laquelle les patients adultes ont reçu un traitement par le ténofovirdisoproxil (n = 45) ou par l’emtricitabine plus ténofovir disoproxil (n = 45)ou par l’entécavir (n = 22) pendant 48 semaines.
Dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil, 7 % des patients ontarrêté le traitement à cause d’un effet indésirable ; chez 9 % despatients, une augmentation confirmée de la créatinine sérique ≥ 0,5 mg/dlou un taux confirmé de phosphate sérique < 2 mg/dl a été observé aucours des 48 premières semaines de traitement ; il n’y avait pas dedifférence statistiquement significative entre les groupes sous traitementcombiné contenant du ténofovir et le groupe sous entécavir. Après168 semaines, 16 % (7/45) des patients du groupe ténofovir disoproxil, 4%(2/45) des patients du groupe emtricitabine plus ténofovir disoproxil et 14 %(3/22) des patients du groupe entécavir ont arrêté le traitement en raisond’effets indésirables. Treize pour cent (6/45) des patients du groupeténofovir disoproxil, 13 % (6/45) des patients du groupe emtricitabine plusténofovir disoproxil et 9 % (2/22) des patients du groupe entécavir ontprésenté une augmentation confirmée de la créatinine sérique ≥ 0,5 mg/dlou un taux confirmé de phosphate sérique < 2 mg/dl.
À la semaine 168, dans cette population de patients présentant une maladiehépatique décompensée, le taux de mortalité était de 13 % (6/45) dans legroupe ténofovir disoproxil, 11 % (5/45) dans le groupe emtricitabine plusténofovir disoproxil et 14 % (3/22) dans le groupe entécavir. Le taux decarcinome hépatocellulaire était de 18 % (8/45) dans le groupe ténofovirdisoproxil, 7 % (3/45) dans le groupe emtricitabine plus ténofovir disoproxilet 9 % (2/22) dans le groupe entécavir.
Les patients présentant un score de Child-Pugh-Turcotte (CPT) élevé àl’initiation du traitement sont exposés à un risque plus élevé dedévelopper des effets indésirables graves (voir rubrique 4.4).
Patients atteints d’une hépatite B chronique résistante à lalamivudine
Aucun nouvel effet indésirable lié au ténofovir disoproxil n’a étéidentifié lors d’une étude randomisée en double aveugle (GS-US-174–0121)au cours de laquelle 280 patients résistants à la lamivudine ont reçu untraitement par le ténofovir disoproxil (n = 141) ou par l’associationemtricitabine/ ténofovir disoproxil (n = 139) pendant 240 semaines.
Les effets indésirables susceptibles d’être liés (au moins possiblement)au traitement sont présentés ci- dessous en fréquence par classe / organe. Ausein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéssuivant un ordre décroissant de gravité. On distingue les effets indésirablestrès fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents(≥ 1/1 000, < 1/100) ou rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000).
Tableau 2 : Tableau récapitulatif des effets indésirables associés auténofovir disoproxil sur la base de l’expérience acquise dans les étudescliniques et depuis la commercialisation. Fréquence | Ténofovir disoproxil |
Troubles du métabolisme et de la nutrition : | |
Très fréquent : | hypophosphatémie1 |
Peu fréquent : | hypokaliémie1 |
Rare : | acidose lactique |
Affections du système nerveux : | |
Très fréquent : | vertiges |
Fréquent : | céphalées |
Affections gastro-intestinales : | |
Très fréquent : | diarrhées, vomissements, nausées |
Fréquent : | douleurs abdominales, distension abdominale, flatulences |
Peu fréquent : | pancréatite |
Affections hépatobiliaires : | |
Fréquent : | augmentation des transaminases |
Rare : | stéatose hépatique, hépatite |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané : | |
Très fréquent : | rash |
Rare: | angiœdème |
Affections musculo-squelettiques et systémiques : | |
Peu fréquent : | rhabdomyolyse1, faiblesse musculaire1 |
Rare : | ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans derares cas favoriser la survenue de fractures)1,2, myopathie1 |
Affections du rein et des voies urinaires : | |
Peu fréquent : | élévation de la créatinine, tubulopathie rénale proximale (y comprissyndrome de Fanconi) |
Rare : | insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, nécrose tubulaire aiguë,néphrite (y compris néphrite interstitielle aigüe)2, diabète insipidenéphrogénique |
Troubles généraux et anomalies au site d’administration : | |
Très fréquent : | asthénie |
Fréquent : | Fatigue |
1 Cet effet indésirable peut survenir à la suite d’une tubulopathierénale proximale. En dehors de cette situation, il n’est pas considérécomme étant associé de manière causale au ténofovir disoproxil.
2 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de lapharmacovigilance depuis la commercialisation mais n’a pas été observé lorsdes études cliniques randomisées contrôlées ni dans le cadre du programmed’accès étendu au ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence a étéestimée d’après un calcul statistique basé sur le nombre total de patientsexposés au ténofovir disoproxil dans les études cliniques randomiséescontrôlées et dans le cadre du programme d’accès étendu (n = 7 319).
Description de certains effets indésirables particuliersVIH-1 et hépatite B
Insuffisance rénale
Le ténofovir disoproxil pouvant engendrer une atteinte rénale, il estrecommandé de surveiller la fonction rénale (voir rubriques 4.4 et4.8 Résumé du profil de sécurité d’emploi). La tubulopathie rénaleproximale s’est généralement résolue ou améliorée après l’arrêt duténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients, la diminution de laclairance de la créatinine ne s’est pas totalement résolue malgrél’arrêt du ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risqued’insuffisance rénale (comme les patients présentant déjà des facteurs derisque rénaux, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ceux recevant untraitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques), présentent unrisque plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgrél’arrêt du ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.4).
Acidose lactique
Des cas d’acidose lactique ont été rapportés avec le ténofovirdisoproxil seul ou en association avec d’autres antirétroviraux. Les patientsprésentant des facteurs de prédisposition tels que les patients atteintsd’une maladie hépatique décompensée ou les patients recevant un traitementconcomitant connu pour induire une acidose lactique ont un risque accru deprésenter une acidose lactique sévère au cours d’un traitement parténofovir disoproxil, y compris avec des issues fatales.
VIH-1
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voirrubrique 4.4).
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l’instauration du traitement par une associationd’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infectionsopportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladiesauto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ontégalement été rapportées; cependant, le délai d’apparition décrit estplus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois aprèsl’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Ostéonécrose
Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez despatients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de lamaladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux aulong cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voirrubrique 4.4).
Hépatite B
Exacerbations de l’hépatite en cours de traitement
Lors des études chez les patients naïfs de traitement par un nucléoside,des élévations d’ALAT sous traitement > 10 fois la limite supérieure dela normale (LSN) et > 2 fois le niveau initial ont été notées chez 2,6 %des patients traités par le ténofovir disoproxil. Les élévations d’ALATsont apparues avec un délai médian de survenue de 8 semaines, se sontrésolues lors de la poursuite du traitement et, dans la majorité des cas, ontété associées à une réduction ≥ 2 log10 copies/ml de la charge viraleprécédant l’élévation d’ALAT ou coïncidant avec elle. Une surveillancerégulière de la fonction hépatique est recommandée pendant le traitement(voir rubrique 4.4).
Exacerbation de l’hépatite après l’arrêt du traitement
Chez les patients infectés par le VHB, des signes cliniques et biologiquesd’exacerbations de l’hépatite ont été observés après l’arrêt dutraitement anti-VHB (voir rubrique 4.4).
Population pédiatriqueVIH-1
L’évaluation des effets indésirables est basée sur deux étudesrandomisées (études GS-US-104–0321 et GS-US-104–0352) réalisées chez184 patients pédiatriques (âgés de 2 à < 18 ans) infectés par leVIH-1, ayant reçu pendant 48 semaines, en association avec d’autresantirétroviraux, un traitement comprenant le ténofovir disoproxil (n = 93) ouun placebo/comparateur actif (n = 91) (voir rubrique 5.1). Les effetsindésirables observés chez les patients pédiatriques ayant reçu letraitement par le ténofovir disoproxil étaient comparables à ceux observéslors des études cliniques avec le ténofovir disoproxil chez l’adulte (voirrubriques 4.8, Tableau récapitulatif des effets indésirables, et 5.1).
Des baisses de densité minérale osseuse (DMO) ont été observées chez lespatients pédiatriques. Chez les adolescents infectés par le VIH-1, lesZ-scores de DMO observés chez les sujets ayant reçu du ténofovir disoproxilétaient plus bas que ceux observés chez les sujets ayant reçu un placebo.Chez les enfants infectés par le VIH-1, les Z-scores de DMO observés chez lessujets dont le traitement a été changé pour le ténofovir disoproxil étaientplus bas que ceux observés chez les patients qui ont poursuivi leur traitementpar stavudine ou zidovudine (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Dans l’étude GS-US-104–0352, 8 sur 89 des patients pédiatriques(9,0 %) exposés au ténofovir disoproxil (exposition médiane au ténofovirdisoproxil : 331 semaines) ont arrêté le médicament de l’étude en raisond’événements indésirables rénaux. Cinq patients (5,6 %) ont présentédes analyses biologiques cliniquement évocatrices d’une tubulopathie rénaleproximale, 4 d’entre eux ont arrêté le traitement par le ténofovirdisoproxil. Sept patients ont présenté des valeurs du débit de la filtrationglomérulaire (DFG) estimé qui étaient comprises entre 70 et90 mL/min/1,73 m2. Parmi eux, 3 patients ont présenté une diminutioncliniquement significative du DFG estimé qui s’est améliorée aprèsl’arrêt du ténofovir disoproxil.
Hépatite B chronique
L’évaluation des effets indésirables est basée sur une étuderandomisée (étude GS-US-174–0115) réalisée chez 106 patients adolescents(âgés de 12 à < 18 ans) atteints d’hépatite B chronique recevant untraitement par ténofovir disoproxil 245 mg (n = 52) ou un placebo (n = 54)pendant 72 semaines. Les effets indésirables observés chez les patientsadolescents qui ont reçu le traitement par le ténofovir disoproxil étaientcomparables à ceux qui ont été observés dans les études cliniques menéessur le ténofovir disoproxil chez l’adulte (voir rubriques 4.8, Tableaurécapitulatif des effets indésirables, et 5.1).
Des baisses de DMO ont été observées chez les adolescents infectés par leVHB. Les Z-scores de DMO observés chez les sujets ayant reçu du ténofovirdisoproxil étaient plus bas que ceux observés chez les sujets ayant reçu unplacebo (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Autre(s) population(s) particulière(s)Personnes âgées
Le ténofovir disoproxil n’a pas été étudié chez les patients âgés deplus de 65 ans. Les patients âgés sont plus susceptibles de présenter uneréduction de la fonction rénale. L’administration du ténofovir disoproxilà des patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière (voirrubrique 4.4).
Patients présentant une insuffisance rénale
Le ténofovir disoproxil pouvant provoquer une toxicité rénale, il estrecommandé de surveiller étroitement la fonction rénale chez les patientsadultes présentant une insuffisance rénale et traités par ténofovirdisoproxil (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2). L’utilisation du ténofovirdisoproxil n’est pas recommandée chez les patients pédiatriques présentantune insuffisance rénale (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
SymptômesEn cas de surdosage, le patient devra être surveillé afin d’identifierd’éventuelles manifestations toxiques (voir rubriques 4.8 et 5.3) et untraitement adapté de soutien standard devra être mis en œuvre.
Prise en chargeLe ténofovir peut être éliminé par hémodialyse ; la clairance médianedu ténofovir par hémodialyse est de 134 ml/min. On ignore si le ténofovirpeut être éliminé par dialyse péritonéale.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique ;inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse, codeATC : J05AF07
Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiquesLe fumarate de ténofovir disoproxil est le sel (acide fumarique) de laprodrogue ténofovir disoproxil.
Le ténofovir disoproxil est absorbé et converti en ténofovir, la substanceactive, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide). Le ténofovirest ensuite transformé en un métabolite actif, le ténofovir diphosphate, unstrict terminateur de chaîne, par des enzymes cellulaires exprimées demanière constitutive. Le ténofovir diphosphate a une demi-vie intracellulairede 10 heures dans les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP)activées et de 50 heures dans les CMSP non activées. Le ténofovirdiphosphate inhibe la transcriptase inverse du VIH-1 et la polymérase du VHBpar liaison compétitive directe avec le substrat désoxyribonucléotidiquenaturel et après incorporation dans l’ADN au niveau de la terminaison de lachaîne d’ADN. Le ténofovir diphosphate est un faible inhibiteur despolymérases cellulaires α, β et γ. Le ténofovir s’est également avérésans effet sur la synthèse de l’ADN mitochondrial ou sur la productiond’acide lactique lors des tests in vitro, pour des concentrations allantjusqu’à 300 µmol/l.
Données relatives au VIHActivité antivirale in vitro vis-à-vis du VIH : La concentration deténofovir nécessaire pour produire une inhibition de 50% (CE50) des souchessauvages de laboratoire du VIH-1IIIB est comprise entre 1 et 6 µmol/l dansles lignées cellulaires lymphoïdes et s’élève à 1,1 µmol/l vis-à-visdes isolats primaires du VIH-1 de sous-type B dans les CMSP. Le ténofovir estégalement actif vis-à-vis des VIH-1 des sous-types A, C, D, E, F, G et O,vis-à-vis du VIHBaL dans les monocytes/macrophages primaires. Le ténofovirmontre également une activité in vitro vis-à-vis du VIH-2, avec une CE50 de4,9 µmol/l dans les cellules MT-4.
Résistance : Des souches VIH-1 dont la sensibilité au ténofovir étaitréduite et dont la transcriptase inverse présentait la mutation K65R ont étésélectionnées in vitro et chez certains patients (voir : Efficacité etsécurité cliniques). Le ténofovir disoproxil doit être évité chez lespatients pré-traités par des antirétroviraux et porteurs de souchesprésentant la mutation K65R (voir rubrique 4.4). Par ailleurs, une substitutionK70E de la transcriptase inverse du VIH–1 a été sélectionnée par leténofovir, celle-ci se traduisant par une diminution de faible niveau de lasensibilité au ténofovir.
Des études cliniques menées chez des patients prétraités ont évaluél’activité anti-VIH du ténofovir disoproxil 245 mg vis-à-vis des souchesde VIH-1 présentant une résistance aux inhibiteurs nucléosidiques. Lesrésultats indiquent que les patients dont le VIH exprimait au moins3 résistances associées aux analogues de la thymidine (TAMs) comprenant lesmutations M41L ou L210W de la transcriptase inverse ont présenté une réponseréduite au traitement par ténofovir disoproxil 245 mg.
Efficacité et sécurité cliniquesLes effets du ténofovir disoproxil chez des patients adultes infectés parle VIH-1 prétraités et naïfs de traitement ont été démontrés au coursd’études cliniques d’une durée respective de 48 et 144 semaines.
Dans l’étude GS-99–907, 550 patients adultes prétraités ont reçusoit un placebo soit le ténofovir disoproxil 245 mg pendant 24 semaines.A l’initiation du traitement, le taux de CD4 moyen était de427 cellules/mm3, la charge virale moyenne de 3,4 log10 copies/ml (78 % despatients avaient une charge virale < 5 000 copies/ml) et la durée moyennedu traitement antirétroviral antérieur de 5,4 ans. L’analyse génotypiqued’isolats de VIH obtenus à l’initiation du traitement chez 253 patients arévélé que 94 % des patients présentaient des mutations de résistance duVIH-1 aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, 58 %présentaient des mutations de résistance aux inhibiteurs de protéases et48 % des mutations de résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques de latranscriptase inverse.
Après 24 semaines de traitement, la variation moyenne pondérée enfonction du temps de la charge virale par rapport à la charge virale àl’initiation du traitement (DAVG24) était respectivement de –0,03 log10copies/ml et –0,61 log10 copies/ml dans le groupe placebo et dans le groupeténofovir disoproxil 245 mg (p < 0,0001). On a constaté une différencestatistiquement significative en faveur du groupe ténofovir disoproxil 245 mgen terme de variation moyenne pondérée en fonction du temps à la semaine 24(DAVG24) par rapport à l’initiation du traitement, du taux de CD4(+13 cellules/mm3 dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg contre –11cellules/mm3 dans le groupe placebo, p = 0,0008). La réponse antivirale auténofovir disoproxil a été durable sur une période de 48 semaines (laDAVG48 a été de –0,57 log10 copies/ml, la proportion de patients avec unARN du VIH-1 inférieur à 400 ou 50 copies/ml était respectivement de 41 %et 18 %). Huit, soit 2 % des patients traités par le ténofovir disoproxil245 mg ont développé la mutation K65R au cours des 48 premièressemaines.
L’étude GS-99–903, conduite sur 144 semaines, en double aveugle, etcontrôlée, a évalué l’efficacité et la tolérance du ténofovirdisoproxil 245 mg versus la stavudine chacun en association avec la lamivudineet l’éfavirenz chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs detraitement antirétroviral. Le nombre initial moyen de CD4 était de279 cellules/mm3, le taux plasmatique initial moyen d’ARN du VIH-1 était de4,91 log10 copies/ml, 19 % des patients avaient une infection par leVIH-1 symptomatique et 18 % présentaient un SIDA. Les patients ont étéstratifiés en fonction du taux initial d’ARN du VIH-1 et du nombre initialde CD4. Quarante-trois pour cent des patients avaient une charge virale initiale> 100 000 copies/ml et 39% avaient des nombres de CD4 <200 cellules/ml.
L’analyse en intention de traiter (pour laquelle les données manquantes etchangements de traitement antirétroviral (ART) étaient comptés comme deséchecs) a montré que la proportion de patients avec une charge viraleVIH-1 inférieure à 400 copies/ml et 50 copies/ml à 48 semaines detraitement était respectivement de 80 % et 76 %, dans le bras ténofovirdisoproxil 245 mg comparé à 84 % et 80 % dans le bras stavudine.A 144 semaines, la proportion de patients avec une charge viraleVIH-1 inférieure à 400 copies/ml et 50 copies/ml était respectivement de71 % et 68 % dans le bras ténofovir disoproxil 245 mg comparé à 64 % et63 % dans le bras stavudine.
La variation moyenne du taux d’ARN du VIH-1 et du nombre de CD4 à48 semaines de traitement par rapport aux valeurs initiales a été comparabledans les deux groupes de traitement (-3,09 et –3,09 log10 copies/ml ;+169 et 167 cellules/mm3 respectivement dans les groupes ténofovir disoproxil245 mg et stavudine). Ces variations moyennes par rapport aux valeurs initialessont restées similaires à 144 semaines dans les 2 groupes de traitement(-3,07 et –3,03 log10 copies/ml ; +263 et +283 cellules/mm3respectivement dans les groupes ténofovir disoproxil 245 mg et stavudine). Uneréponse homogène au traitement par le ténofovir disoproxil 245 mg a étéobservée, quels que soient le taux initial d’ARN du VIH-1 et le nombreinitial de CD4.
La mutation K65R est survenue chez un pourcentage légèrement supérieur depatients dans le groupe ténofovir disoproxil par rapport au groupe témoinactif (2,7 % contre 0,7 %). La résistance à l’éfavirenz ou à lalamivudine a dans tous les cas soit précédé le développement de la mutationK65R, soit été concomitante au développement de cette mutation. Huit patientsont présenté la mutation K65R dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg,7 pendant les 48 premières semaines de l’essai et le dernier à la semaine96. Aucune mutation K65R supplémentaire ne s’est développée jusqu’à144 semaines. Une mutation du génome viral K70E a été rapportée chez unpatient inclus dans le bras ténofovir disoproxil. Les analyses aussi biengénotypiques que phénotypiques n’ont mis en évidence aucun autre mode derésistance au ténofovir.
Données relatives au VHBActivité antivirale in vitro vis-à-vis du VHB
L’activité antivirale in vitro du ténofovir vis-à-vis du VHB a étéévaluée dans la lignée cellulaire HepG2 2.2.15. Les valeurs de la CE50 duténofovir ont été comprises entre 0,14 et 1,5 µmol/l, avec des valeurs dela CC50 (concentration amenant une cytotoxicité de 50%) > 100 µmol/l.
Résistance
Aucune mutation du VHB associée à une résistance au ténofovir disoproxiln’a été identifiée (voir : Efficacité et sécurité cliniques). Lors destests sur cellules, des souches de VHB exprimant les mutations rtV173L, rtL180Met rtM204I/V associées à une résistance à la lamivudine et la telbivudineont montré une sensibilité au ténofovir de 0,7 à 3,4 fois celle du virusde type sauvage. Des souches de VHB exprimant les mutations rtL180M, rtT184G,rtS202G/I, rtM204V et rtM250V associées à une résistance à l’entécaviront montré une sensibilité au ténofovir de 0,6 à 6,9 fois celle du virusde type sauvage. Des souches de VHB exprimant les mutations rtA181V et rtN236Tassociées à une résistance à l’adéfovir ont montré une sensibilité auténofovir de 2,9 à 10 fois celle du virus de type sauvage. Les virusporteurs de la mutation rtA181T sont restés sensibles au ténofovir avec desvaleurs de la CE50 correspondant à 1,5 fois celle du virus de typesauvage.
Efficacité cliniqueLa démonstration du bénéfice apporté par le ténofovir disoproxil dans lecas de maladies compensée et décompensée se base sur les réponsesvirologiques, biochimiques et sérologiques observées chez les adultesprésentant une hépatite B chronique AgHBe positif ou AgHBe négatif. Lespatients traités incluaient des patients naïfs de traitement, des patientsprétraités par la lamivudine, des patients prétraités par l’adéfovirdipivoxil et des patients qui présentaient des mutations associées à unerésistance à l’adéfovir dipivoxil et/ou à la lamivudine à l’initiationde l’étude. Le bénéfice apporté a aussi été démontré sur la base desréponses histologiques chez des patients atteints d’une maladie hépatiquecompensée.
Expérience acquise chez les patients atteints d’une maladie hépatiquecompensée à 48 semaines (études GS-US-174–0102 et GS-US-174–0103)
Les résultats sur 48 semaines de deux études randomisées de phase 3 endouble aveugle comparant le ténofovir disoproxil et l’adéfovir dipivoxilchez des patients adultes atteints d’une maladie hépatique compensée sontprésentés dans le Tableau 3 ci-dessous. L’étude GS-US-174–0103 a étémenée chez 266 patients AgHBe positifs (randomisés et traités). L’étudeGS-US-174–0102 a été menée chez 375 patients AgHBe négatifs et Acanti-HBe positifs (randomisés et traités).
Lors de ces deux études, le ténofovir disoproxil s’est avérésignificativement supérieur à l’adéfovir dipivoxil s’agissant du critèreprincipal d’efficacité, la réponse complète (définie comme un taux d’ADNde VHB < 400 copies/ml et une amélioration du score d’activiténécro-inflammatoire de Knodell d’au moins 2 points sans détérioration duscore de fibrose de Knodell). Le traitement par ténofovir disoproxil 245 mg aégalement été associé à des proportions significativement plus grandes depatients présentant un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml par comparaisonavec le traitement par adéfovir dipivoxil 10 mg. Les deux traitements ontdonné des résultats similaires en termes de réponse histologique (définiecomme une amélioration du score d’activité nécro-inflammatoire de Knodelld’au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell) àla semaine 48 (voir le Tableau 3 ci-dessous).
Lors de l’étude GS-US-174–0103, une proportion significativement plusgrande de patients dans le groupe ténofovir disoproxil, par rapport auxpatients du groupe adéfovir dipivoxil, a présenté un taux d’ALAT normaliséet a obtenu une négativation de l’AgHBs à la semaine 48 (voir le Tableau3 ci-dessous).
Tableau 3 : Paramètres d’efficacité chez les patients AgHBe négatifs etAgHBe positifs avec maladie hépatique compensée à la semaine 48 Etude 174–0102 (AgHBe négatifs) | Etude 174–0103 (AgHBe positifs) | |||
Paramètre | Ténofovir disoproxil 245 mg n = 250 | Adéfovir dipivoxil 10 mg n = 125 | Ténofovir disoproxil 245 mg n = 176 | Adéfovir dipivoxil 10 mg n = 90 |
Réponse complète (%)a | 71 | 49 | 67 | 12 |
Histologie Réponse histologique (%)b | 72 | 69 | 74 | 68 |
Réduction médiane du taux d’ADN du VHB par rapport au taux initialc (log10 copies/ml) | –4,7 | –4,0 | –6,4 | –3,7 |
ADN du VHB (%) < 400 copies/ml (< 69 UI/ml) | 93 | 63 | 76 | 13 |
ALAT (%) ALAT normaliséed | 76 | 77 | 68* | 54 |
Sérologie (%) Négativation AgHBe/ séroconversion HBe Négativation AgHBs/séroconversion HBs | n/a 0/0 | n/a 0/0 | 22/21 3/1 | 18/18 0/0 |
valeur de p versus adéfovir dipivoxil < 0,05.
a Réponse complète définie comme un taux d’ADN du VHB <400 copies/ml et une amélioration du score d’activité nécro-inflammatoirede Knodell d’au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose deKnodell.
b Amélioration du score d’activité nécro-inflammatoire de Knodell d’aumoins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell.
c La réduction médiane du taux d’ADN du VHB par rapport au taux initialreflète uniquement la différence entre le taux initial d’ADN du VHB et lalimite de détection (LDD) du test.
d La population prise en compte pour l’analyse de la normalisation du tauxd’ALAT comprenait uniquement les patients dont le taux d’ALAT étaitsupérieur à la LSN à l’initiation de l’étude.
n/a= non applicable.
L’administration du ténofovir disoproxil a été associé à desproportions significativement plus grandes de patients présentant un tauxd’ADN du VHB indétectable (< 169 copies/ml [< 29 UI/ml] ; ce quicorrespond à la limite de quantification du test de Roche Cobas Taqman pour leVHB), par comparaison avec l’adéfovir dipivoxil (étude GS-US-174–0102 ;91 %, 56 % et étude GS-US-174–0103 ; 69 %, 9 %, respectivement).
La réponse au traitement par ténofovir disoproxil a été comparable chezles patients prétraités par un nucléoside (n = 51) et les patients naïfs detraitement par un nucléoside (n = 375) ainsi que chez les patients présentantinitialement un taux d’ALAT normal (n = 21) et anormal
(n = 405) lorsque les études GS-US-174–0102 et GS-US-174–0103 ont étécombinées. Sur les 51 patients prétraités par un nucléoside, 49 avaientreçu précédemment de la lamivudine. 73 % des patients prétraités par unnucléoside et 69 % des patients naïfs de traitement par un nucléoside ontobtenu une réponse complète au traitement ; 90 % des patients prétraitéspar un nucléoside et 88% des patients naïfs de traitement par un nucléosideont obtenu une réduction du taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml. Tous lespatients dont le taux d’ALAT était normal initialement et 88% des patientsdont le taux d’ALAT était initialement anormal ont obtenu une réduction dutaux d’ADN du VHB < 400 copies/ml.
Expérience au-delà de 48 semaines dans le cadre des étudesGS-US-174–0102 et GS-US-174–0103
Dans les études GS-US-174–0102 et GS-US-174–0103, on a proposé auxpatients qui avaient été traités en double aveugle pendant 48 semaines (soitpar ténofovir disoproxil 245 mg, soit par adéfovir dipivoxil 10 mg) depoursuivre l’étude, sans aucune interruption de traitement, en recevant enouvert du ténofovir disoproxil. Dans les études GS-US-174–0102 etGS-US-174–0103, respectivement 77 % et 61 % des patients ont continuél’étude jusqu’à la semaine 384. La suppression virale et les réponsesbiochimiques et sérologiques ont été maintenues à 96, 144, 192, 240, 288 et384 semaines chez les patients traités par ténofovir disoproxil (voir lesTableaux 4 et 5 ci-dessous).
Tableau 4 : Paramètres d’efficacité chez les patients AgHBe négatifsavec maladie hépatique compensée sous traitement en ouvert, aux semaines 96,144, 192, 240, 288 et 384 Etude 174–0102 (AgHBe négatifs) | ||||||||||||
Paramètrea | Ténofovir disoproxil 245 mg n = 250 | Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi de ténofovir disoproxil 245 mg n= 125 | ||||||||||
Semaine | 96b | 144e | 192g | 240i | 288l | 384o | 96c | 144f | 192h | 240j | 288m | 384p |
ADN du VHB (%) < 400 copies/ml (< 69 UI/ml) | 90 | 87 | 84 | 83 | 80 | 74 | 89 | 88 | 87 | 84 | 84 | 76 |
ALAT (%) ALAT normaliséed | 72 | 73 | 67 | 70 | 68 | 64 | 68 | 70 | 77 | 76 | 74 | 69 |
Sérologie (%) Négativation AgHBe/ séroconversion HBe | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a |
Négativation AgHBs/ séroconversion HBs | 0/0 | 0/0 | 0/0 | 0/0 | 0/0 | 1/1n | 0/0 | 0/0 | 0/0 | 0/0k | 1/1n | 1/1n |
a Calculé d’après un algorithme d’évaluation à long terme (AnalyseLTE) – Les patients qui ont dû arrêter l’étude avant la 384ème semaineen raison d’un critère d’évaluation défini dans le protocole, ainsi queceux ayant suivi le traitement pendant les 384 semaines, sont inclus dans ledénominateur.
b 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxilsuivies de 48 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
c 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxilsuivies de 48 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
d La population prise en compte pour l’analyse de la normalisation du tauxd’ALAT comprenait uniquement les patients dont le taux d’ALAT étaitsupérieur à la LSN à l’initiation de l’étude.
e 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxilsuivies de 96 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
f 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxilsuivies de 96 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
g 48 semaines de traitement en double-aveugle par ténofovir disoproxilsuivies de 144 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
h 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxilsuivies de 144 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
i 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxilsuivies de 192 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
j 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxilsuivies de 192 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
k Un patient de ce groupe a été identifié AgHBs négatif pour lapremière fois à la visite de la semaine 240 et était toujours présent dansl’étude à la fin de la prise en compte des données. La négativation del’AgHBs chez ce sujet a toutefois été confirmée de façon définitive à lavisite suivante.
l 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxilsuivies de 240 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
m 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxilsuivies de 240 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
n Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur uneanalyse de Kaplan Meier excluant les données collectées après l’ajout del’emtricitabine au traitement ouvert par ténofovir disoproxil (KM -TDF).
o 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxilsuivies de 336 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
p 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxilsuivies de 336 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
n/a : non applicable.
Tableau 5 : Paramètres d’efficacité chez les patients AgHBe positifsavec maladie hépatique compensée sous traitement en ouvert, aux semaines 96,144, 192, 240, 288 et 384 Etude 174–0103 (AgHBe négatifs) | ||||||||||||
Paramètrea | Ténofovir disoproxil 245 mg n = 176 | Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi de ténofovir disoproxil 245 mg n = 90 | ||||||||||
Semaine | 96b | 144e | 192h | 240i | 288m | 384o | 96c | 144f | 192i | 240k | 288n | 384p |
ADN du VHB (%) < 400 copies/ml (< 69 UI/ml) | 76 | 72 | 68 | 64 | 61 | 56 | 74 | 71 | 72 | 66 | 65 | 61 |
ALAT (%) ALAT normaliséed | 60 | 55 | 56 | 46 | 47 | 47 | 65 | 61 | 59 | 56 | 57 | 56 |
Sérologie (%) Négativation AgHBe/ séroconversion HBe | 26/ 23 | 29/ 23 | 34/ 25 | 38/ 30 | 37/ 25 | 30/ 20 | 24/ 20 | 33/ 26 | 36/ 30 | 38/ 31 | 40/ 31 | 35/ 24 |
Négativation AgHBs/ séroconversion HBs | 5/ 4 | 8/ 6g | 11/ 8g | 11/ 8l | 12/ 8l | 15/ 12l | 6/ 5 | 8/ 7g | 8/ 7g | 10/ 10l | 11/ 10l | 13/ 11l |
a Calculé d’après un algorithme d’évaluation à long terme (AnalyseLTE) – Les patients qui ont dû arrêter l’étude avant la 384ème semaineen raison d’un critère d’évaluation défini dans le protocole, ainsi queceux ayant suivi le traitement pendant les 384 semaines, sont inclus dans ledénominateur.
b 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxilsuivies de 48 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
c 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxilsuivies de 48 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
d La population prise en compte pour l’analyse de la normalisation du tauxd’ALAT comprenait uniquement les patients dont le taux d’ALAT étaitsupérieur à la LSN à l’initiation de l’étude.
e 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxilsuivies de 96 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
f 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxilsuivies de 96 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
g Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur uneanalyse de Kaplan Meier incluant les données collectées après l’ajout del’emtricitabine au traitement ouvert par ténofovir disoproxil (KM-ITT).
h 48 semaines de traitement en double-aveugle par ténofovir disoproxilsuivies de 144 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
i 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxilsuivies de 144 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
j 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxilsuivies de 192 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
k 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxilsuivies de 192 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
l Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur uneanalyse de Kaplan Meier excluant les données collectées après l’ajout del’emtricitabine au traitement ouvert par ténofovir disoproxil (KM -TDF).
m 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxilsuivies de 240 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
n 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxilsuivies de 240 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
o 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxilsuivies de 336 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
p 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxilsuivies de 336 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
Les données de la biopsie du foie à l’inclusion dans l’étude et à lasemaine 240 étaient disponibles pour 331 des 489 patients qui étaientencore présents dans les études GS-US-174–0102 et
GS-US-174–0103 à la semaine 240 (voir le Tableau 6 ci-dessous).Quatre-vingt-quinze pour cent (225/237) des patients initialement sans cirrhoseet 99% (93/94) des patients initialement avec cirrhose présentaient soit uneabsence d’évolution soit une amélioration de leur fibrose (score de fibrosed’Ishak). Sur les 94 patients initialement avec cirrhose (score de fibrosed’Ishak : entre 5 et 6), 26% (24) n’ont présenté aucun changement duscore de fibrose d’Ishak et 72% (68) ont présenté une régression de lacirrhose à la semaine 240 avec une réduction d’au moins 2 points du scorede fibrose d’Ishak.
Tableau 6 : Réponse histologique (%) chez les patients AgHBe négatifs etAgHBe positifs avec maladie hépatique compensée à la semaine 240 par rapportà l’inclusion dans l’étude Etude 174–0102 (AgHBe négatifs) | Etude 174–0103 (AgHBe positifs) | |||
Ténofovir disoproxil 245 mg n = 250c | Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi de ténofovir disoproxil 245 mg n = 125d | Ténofovir disoproxil 245 mg n = 176c | Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi de ténofovir disoproxil 245 mg n = 90d | |
Réponse histologiquea,b (%) | 88 [130/148] | 85 [63/74] | 90 [63/70] | 92 [36/39] |
a La population prise en compte pour l’analyse histologique comprenaituniquement les patients pour lesquels les données de biopsie du foie étaientdisponibles (données manquantes = exclusion) à la semaine 240. Les réponsesaprès ajout d’emtricitabine était exclues (17 sujets au total sur les deuxétudes).
b Amélioration du score d’activité nécro-inflammatoire de Knodell d’aumoins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell.
c 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxilsuivies d’une phase allant jusqu’à 192 semaines de traitement en ouvertpar le même médicament.
d 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxilsuivies d’une phase allant jusqu’à 192 semaines de traitement en ouvertpar ténofovir disoproxil.
Expérience acquise chez les patients avec co-infection par le VIH ayantété traités antérieurement par la lamivudine
Lors d’une étude randomisée contrôlée en double aveugle sur48 semaines du ténofovir disoproxil 245 mg chez des patients adultesco-infectés par le VIH-1 et par l’hépatite B chronique avec traitementantérieur par la lamivudine (étude ACTG 5127), les taux sérique moyensinitiaux d’ADN du VHB chez les patients randomisés dans le groupe ténofoviront été de 9,45 log10 copies/ml (n = 27). Chez les patients pour lesquels desdonnées étaient disponibles à 48 semaines (n = 18), le traitement parténofovir disoproxil 245 mg a été associé à une réduction moyenne du tauxsérique d’ADN du VHB par rapport au taux initial de 5,74 log10 copies/ml. Enoutre, 61 % des patients présentaient un taux d’ALAT normal à lasemaine 48.
Expérience acquise chez les patients montrant une réplication viralepersistante (étude GS-US-174–0106)
L’efficacité et la tolérance du ténofovir disoproxil 245 mg ou duténofovir disoproxil 245 mg associé à 200 mg d’emtricitabine ont étéévaluées dans le cadre d’une étude randomisée en double aveugle (étudeGS-US-174–0106) chez des patients adultes AgHBe positifs et AgHBe négatifsayant connu une virémie persistante (taux d’ADN du VHB ≥ 1 000 copies/ml)sous traitement par adéfovir dipivoxil 10 mg pendant plus de 24 semaines.
A l’initiation de l’étude, 57 % des patients randomisés dans legroupe ténofovir disoproxil, versus 60% des patients randomisés dans le groupetraité par l’association emtricitabine et ténofovir disoproxil, avaientdéjà été traités par la lamivudine. Globalement, à la semaine 24, 66 %(35/53) des patients traités par le ténofovir disoproxil présentaient un tauxd’ADN du VHB < 400 copies/ml (< 69 UI/ml), versus 69 % (36/52) despatients traités par l’association emtricitabine et ténofovir disoproxil (p= 0,672). Par ailleurs, 55 % (29/53) des patients traités par le ténofovirdisoproxil ont présenté un taux d’ADN du VHB indétectable (<169 copies/ml [< 29 UI/ml] ; ce qui correspond à la limite dequantification du test de Roche Cobas TaqMan pour le VHB), versus 60 % (31/52)des patients traités par l’association emtricitabine et ténofovir disoproxil(p = 0,504). Les comparaisons entre les groupes de traitement au-delà de lasemaine 24 sont difficiles à interpréter car les investigateurs avaient lapossibilité d’intensifier le traitement en passant à un traitement ouvertpar l’association emtricitabine et ténofovir disoproxil. Des études à longterme évaluant le rapport bénéfice/risque de la bithérapie associantl’emtricitabine et le ténofovir disoproxil chez les patients présentant unemono-infection par le VHB sont en cours.
Expérience acquise chez les patients atteints d’une maladie hépatiquedécompensée à 48 semaines (étude GS-US-174–0108)
L’étude GS-US-174–0108 est une étude randomisée et contrôlée endouble aveugle évaluant la tolérance et l’efficacité du ténofovirdisoproxil (n = 45), de l’emtricitabine plus ténofovir disoproxil (n = 45),et de l’entécavir (n = 22), chez des patients atteints d’une maladiehépatique décompensée. Dans le groupe de traitement par le ténofovirdisoproxil, les patients présentaient un score de Child-Pugh-Turcotte (CPT)moyen de 7,2, un taux moyen d’ADN du VHB de 5,8 log10 copies/ml et un tauxsérique d’ALAT de 61 U/l à l’initiation de l’étude.
Quarante-deux pour cent (19/45) des patients avaient reçu un traitementantérieur par la lamivudine pendant au moins 6 mois, 20% (9/45) des patientsavaient reçu un traitement antérieur par l’adéfovir dipivoxil et 9 des45 patients (20%) présentaient des mutations associées à une résistance àl’adéfovir dipivoxil et/ou à la lamivudine à l’initiation de l’étude.Le critère principal de jugement était un critère composite de toléranceassociant l’arrêt du traitement du fait d’un effet indésirable etl’augmentation confirmée de la créatinine sérique ≥ 0,5 mg/dl ou un tauxconfirmé de phosphate sérique < 2 mg/dl.
Parmi les patients dont le score CPT était ≤ 9, 74 % (29/39) des patientsdu groupe traité par le ténofovir disoproxil et 94 % (33/35) des patients dugroupe traité par l’emtricitabine plus ténofovir disoproxil ont atteint untaux d’ADN du VHB < 400 copies/ml après 48 semaines de traitement.
Globalement, les données issues de cette étude sont trop limitées pourtirer des conclusions définitives sur la comparaison de l’emtricitabine plusténofovir disoproxil versus ténofovir disoproxil (voir Tableau7 ci-dessous).
Tableau 7 : Paramètres de sécurité d’emploi et d’efficacité chez lespatients décompensés à la semaine 48 Étude 174–0108 | |||
Paramètre | Ténofovir disoproxil 245 mg (n = 45) | Emtricitabine 200 mg/ Ténofovir disoproxil 245 mg (n = 45) | Entécavir (0,5 mg ou 1 mg) n = 22 |
Arrêt permanent du médicament de l’étude à cause de l’apparitiond’un effet indésirable durant le traitement n (%)a | 3 (7 %) | 2 (4 %) | 2 (9 %) |
Augmentation confirmée de la créatinine sérique ≥ 0,5 mg/dl par rapportà l’initiation de l’étude ou taux confirmé de phosphate sérique <2 mg/dl n (%)b | 4 (9 %) | 3 (7 %) | 1 (5 %) |
ADN du VHB n (%) < 400 copies/ml n (%) | 31/44 (70 %) | 36/41 (88 %) | 16/22 (73 %) |
ALAT n (%) ALAT normal | 25/44 (57 %) | 31/41 (76 %) | 12/22 (55 %) |
Baisse ≥ 2 points du score CPT par rapport à l’initiation del’étude n (%) | 7/27 (26 %) | 12/25 (48 %) | 5/12 (42 %) |
Evolution moyenne du score CPT par rapport à l’initiation del’étude | –0,8 | –0,9 | –1,3 |
Evolution moyenne du score MELD par rapport à l’initiation del’étude | –1,8 | –2,3 | –2,6 |
a valeur de p comparant les groupes de traitement contenant du ténofovirversus le groupe entécavir = 0,622,
b valeur de p comparant les groupes de traitement contenant du ténofovirversus le groupe entécavir = 1,000.
Expérience au-delà de 48 semaines dans l’étude GS-US-174–0108
Selon une analyse définissant les patients en échec thérapeutique commeles patients n’ayant pas terminé leur traitement ou ayant changé detraitement, 50 % (21/42) des patients recevant le ténofovir disoproxil, 76 %(28/37) des patients recevant l’emtricitabine plus le ténofovir disoproxil et52 % (11/21) des patients recevant l’entécavir ont obtenu un taux d’ADN duVHB < 400 copies/ml à la semaine 168.
Expérience acquise à 240 semaines chez les patients porteurs d’un VHBrésistant à la lamivudine (étude GS-US-174–0121)
L’efficacité et la tolérance de 245 mg de ténofovir disoproxil ontété évaluées dans le cadre d’une étude randomisée en double aveugle(GS-US-174–0121) conduite chez des patients AgHBe positifs et AgHBe négatifs(n = 280) présentant une maladie hépatique compensée, une virémie (tauxd’ADN du VHB ≥ 1 000 UI/ml), et une résistance à la lamivudine mise enévidence par analyse génotypique (rtM204I/V +/- rtL180M). Seuls cinq patientsprésentaient des mutations associées à une résistance à l’adéfovir àl’initiation de l’étude. Cent quarante-et-un et 139 patients adultes ontété randomisés respectivement dans le groupe traité par le ténofovirdisoproxil et dans le groupe traité par l’emtricitabine plus le ténofovirdisoproxil. Les caractéristiques démographiques à l’initiation del’étude étaient similaires dans les deux groupes de traitement : àl’initiation de l’étude, 52,5 % des patients étaient AgHBe négatifs,47,5 % étaient AgHBe positifs, le taux moyen d’ADN du VHB était de6,5 log10 copies/ml et le taux d’ALAT moyen était de 79 U/l.
Après 240 semaines de traitement, 117 patients sur 141 (83 %) randomisésdans le groupe traité par le ténofovir disoproxil ont présenté un tauxd’ADN du VHB < 400 copies/ml et 51 patients sur 79 (65 %) ont présentéune normalisation du taux d’ALAT. Après 240 semaines de traitement parl’emtricitabine plus le ténofovir disoproxil, 115 patients sur 139 (83 %)ont présenté un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml et 59 patients sur 83(71 %) ont présenté une normalisation du taux d’ALAT. Parmi les patientsAgHBe positifs randomisés dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil,16 patients sur 65 (25 %) ont présenté une perte de l’AgHBe et 8 patientssur 65 (12 %) ont présenté une séroconversion anti-HBe au cours des240 semaines. Chez les patients AgHBe positifs randomisés dans le groupetraité par l’emtricitabine plus le ténofovir disoproxil, 13 patients sur 68(19 %) ont présenté une perte de l’AgHBe et 7 patients sur 68 (10 %) ontprésenté une séroconversion anti-HBe au cours des 240 semaines. Deuxpatients randomisés dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil ontprésenté une perte de l’AgHBs au cours des 240 semaines, mais pas deséroconversion anti-HBs. Cinq patients randomisés dans le groupe traité parl’emtricitabine plus le ténofovir disoproxil ont présenté une perte del’AgHBs et 2 de ces 5 patients ont présenté une séroconversionanti-HBs.
Résistance clinique
Chez 426 patients AgHBe négatifs (GS-US-174–0102, n = 250) et AgHBepositifs (GS-US-174–0103, n = 176) initialement randomisés pour un traitementen double aveugle par ténofovir disoproxil suivi d’un traitement en ouvertpar ténofovir disoproxil, les altérations génotypiques de la polymérase duVHB ont été évaluées par rapport aux valeurs initiales. Les tests derésistance génotypiques réalisés chez tous les patients présentant un tauxd’ADN du VHB > 400 copies/ml aux semaines 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n= 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) et 384 (n = 2) sous ténofovirdisoproxil en monothérapie ont montré qu’aucune mutation associée à unerésistance au ténofovir disoproxil n’a été identifiée.
Chez 215 patients AgHBe négatifs (GS-US-174–0102, n = 125) et AgHBepositifs (GS-US-174–0103, n = 90) initialement randomisés pour un traitementen double aveugle par adéfovir dipivoxil suivi d’un traitement en ouvert parténofovir disoproxil, les altérations génotypiques de la polymérase du VHBont été évaluées par rapport aux valeurs initiales. Les tests de résistancegénotypiques réalisés chez tous les patients présentant un taux d’ADN duVHB > 400 copies/ml aux semaines 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192(n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) et 384 (n = 2) sous ténofovir disoproxil enmonothérapie ont montré qu’aucune mutation associée à une résistance auténofovir disoproxil n’a été identifiée.
Dans l’étude GS-US-174–0108, 45 patients (dont 9 patients présentantdes mutations associées à une résistance à l’adéfovir dipivoxil et/ou àla lamivudine à l’initiation de l’étude) ont reçu du ténofovirdisoproxil pendant une période allant jusqu’à 168 semaines. Des donnéesgénotypiques obtenues à partir d’isolats de VHB prélevés à l’initiationde l’étude et pendant le traitement étaient disponibles pour 6/8 patientsprésentant un taux d’ADN du VHB > 400 copies/ml à la semaine 48. Aucunesubstitution d’acides aminés associée à une résistance au ténofovirdisoproxil n’a été identifiée dans ces isolats. Une analyse génotypique aété réalisée chez 5 patients du groupe ténofovir disoproxil après lasemaine 48. Aucune substitution d’acides aminés associée à une résistanceau ténofovir disoproxil n’a été détectée chez ces patients.
Dans l’étude GS-US-174–0121, 141 patients présentant des mutationsassociées à une résistance à la lamivudine à l’initiation de l’étudeont reçu du ténofovir disoproxil pendant une période allant jusqu’à240 semaines. Au total, 4 patients ont présenté un épisode virémique (tauxd’ADN du VHB > 400 copies/ml) lors de leur dernière évaluation sousténofovir disoproxil. Des données de séquençage obtenues à partird’isolats de VHB prélevés à l’initiation de l’étude et pendant letraitement étaient disponibles pour 2 de ces 4 patients. Aucune substitutiond’acides aminés associée à une résistance au ténofovir disoproxil n’aété identifiée dans ces isolats
Dans une étude pédiatrique (GS-US-174–0115), 52 patients (dont6 patients présentant des mutations associées à une résistance à lalamivudine à l’initiation de l’étude) ont dans un premier temps reçu duténofovir disoproxil en aveugle pendant une période allant jusqu’à72 semaines, puis un relais par le ténofovir disoproxil en ouvert a étéeffectué chez 51/52 patients (groupe TDF-TDF). Des analyses génotypiques derésistance ont été effectuées chez tous les patients de ce groupeprésentant un taux d’ADN du VHB > 400 copies/ml à la semaine 48 (n = 6),à la semaine 72 (n = 5), à la semaine 96 (n = 4), à la semaine 144 (n = 2) età la semaine 192 (n = 3).
Cinquante-quatre patients (dont 2 présentant des mutations associées àune résistance à la lamivudine à l’initiation de l’étude) ont dans unpremier temps reçu le placebo en aveugle pendant 72 semaines, puis 52/54patients ont reçu le ténofovir disoproxil (groupe PLB-TDF). Des analysesgénotypiques de résistance ont été effectuées chez tous les patients de cegroupe présentant un taux d’ADN du VHB > 400 copies/ml à la semaine 96(n = 17), à la semaine 144 (n = 7) et à la semaine 192 (n = 8). Aucunesubstitution d’acides aminés associée à une résistance au ténofovirdisoproxil n’a été identifiée dans ces isolats.
Dans une étude pédiatrique (GS-US-174–0144), des données génotypiquesappariées obtenues à partir d’isolats de VHB prélevés à l’initiation del’étude et pendant le traitement chez des patients ayant reçu le ténofovirdisoproxil étaient disponibles pour 9 patients sur 10 présentant un tauxplasmatique d’ADN du VHB > 400 copies/ml. Aucune substitution d’acidesaminés associée à une résistance au ténofovir disoproxil n’a étéidentifiée dans ces isolats à la semaine 48.
Population pédiatriqueVIH-1
Dans l’étude GS-US-104–0321, 87 patients infectés par leVIH-1 prétraités, âgés de 12 à < 18 ans, ont reçu pendant48 semaines soit du ténofovir disoproxil (n = 45) soit un placebo (n = 42), enassociation avec un traitement de base optimisé. En raison des limitations del’étude, le bénéfice du ténofovir disoproxil par rapport au placebo n’apas été démontré sur la base des taux plasmatiques d’ARN du VIH-1 à lasemaine 24. Un bénéfice est toutefois attendu chez les adolescents sur labase de l’extrapolation des données obtenues chez l’adulte et des donnéespharmacocinétiques comparatives (voir rubrique 5.2).
Chez les patients traités par le ténofovir disoproxil ou le placebo, leZ-score moyen de densité minérale osseuse (DMO) était, à l’initiation dutraitement, respectivement de –1,004 et –0,809 au niveau du rachislombaire et de –0,866 et –0,584 pour l’ensemble du corps. Lesvariations moyennes du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin de la phase endouble-aveugle) étaient de –0,215 et –0,165 au niveau du rachislombaire et de –0,254 et –0,179 pour l’ensemble du corps,respectivement pour les groupes ténofovir disoproxil et placebo. Le taux moyende gain de DMO était plus faible dans le groupe ténofovir disoproxil que dansle groupe placebo. A la semaine 48, six adolescents du groupe ténofovirdisoproxil et un adolescent du groupe placebo présentaient une pertesignificative de DMO (définie par une perte > 4%). Parmi les 28 patientsrecevant un traitement par ténofovir disoproxil pendant 96 semaines, lesZ-scores de DMO ont diminué de –0,341 au niveau du rachis lombaire etde –0,458 pour l’ensemble du corps.
Dans l’étude GS-US-104–0352, 97 patients prétraités âgés de 2 à< 12 ans présentant une suppression virale stable avec des protocoles detraitement contenant de la stavudine ou de la zidovudine ont été randomisésde manière à soit recevoir du ténofovir disoproxil à la place de lastavudine ou de la zidovudine (n = 48), soit poursuivre le protocole detraitement initial (n = 49) pendant 48 semaines. À la semaine 48, 83% despatients du groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et 92% despatients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaientdes taux d’ARN du VIH-1 < 400 copies/ml. La différence observée entermes de proportion de patients ayant conservé un ARN du VIH-1 <400 copies/ml à la semaine 48 était principalement influencée par le nombreplus élevé d’arrêts de traitement dans le groupe recevant le ténofovirdisoproxil. Lorsque les données manquantes étaient exclues, 91% des patientsdu groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et 94% des patients dugroupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des tauxd’ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48.
Des baisses de DMO ont été observées chez les patients pédiatriques. Chezles patients traités par le ténofovir disoproxil ou par la stavudine ou lazidovudine, le Z-score moyen de DMO était, à l’initiation du traitement,respectivement de –1,034 et –0,498 au niveau du rachis lombaire etde –0,471 et –0,386 pour l’ensemble du corps.
Les variations moyennes du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin de la phaserandomisée) étaient de 0,032 et 0,087 au niveau du rachis lombaire etde –0,184 et –0,027 pour l’ensemble du corps, respectivement pour lesgroupes ténofovir disoproxil et stavudine ou zidovudine. Le taux moyen de gainde DMO au niveau du rachis lombaire à la semaine 48 était similaire entre legroupe de traitement par le ténofovir disoproxil et le groupe de traitement parla stavudine ou la zidovudine. Le gain total pour l’ensemble du corps étaitplus faible dans le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil que dansle groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine. À la semaine 48, unpatient traité par le ténofovir disoproxil et aucun des patients traités parla stavudine ou la zidovudine présentait une perte significative (> 4%) deDMO au niveau du rachis lombaire. Les Z-scores de DMO ont diminuéde –0,012 au niveau du rachis lombaire et de –0,338 pour l’ensemble ducorps chez les 64 patients ayant été traités par le ténofovir disoproxilpendant 96 semaines. Les Z-scores de DMO n’ont pas été ajustés en fonctionde la taille et du poids.
Dans l’étude GS-US-104–0352, 8 sur 89 des patients pédiatriques(9,0 %) exposés au ténofovir disoproxil ont arrêté le médicament del’étude en raison d’événements indésirables rénaux. Cinq patients(5,6 %) ont présenté des analyses biologiques cliniquement évocatricesd’une tubulopathie rénale proximale, 4 d’entre eux ont arrêté letraitement par le ténofovir disoproxil (exposition médiane au ténofovirdisoproxil : 331 semaines).
Hépatite B chronique
Dans l’étude GS-US-174–0115, 106 patients AgHBe négatifs et AgHBepositifs âgés de 12 à < 18 ans présentant une infection chronique parle VHB [ADN du VHB ≥ 105 copies/ml, élévation des taux sériques d’ALAT(≥ 2 x LSN) ou antécédents d’élévation des taux sériques d’ALAT aucours des 24 derniers mois] ont reçu pendant 72 semaines soit du ténofovirdisoproxil 245 mg (n = 52) soit un placebo (n = 54). Les patients devaientêtre naïfs de traitement par le ténofovir disoproxil, mais pouvaient avoirreçu des traitements à base d’interféron (plus de 6 mois avant lasélection dans l'étude) ou tout autretraitementnucléosidique/nucléotidique oral anti-VHB ne contenant pas duténofovir disoproxil (plus de 16 semaines avant la sélection dans l'étude).À la semaine 72, 88 % (46/52) des patients du groupe traité par le ténofovirdisoproxil et 0 % (0/54) des patients du groupe placebo présentaient un tauxd’ADN du VHB < 400 copies/ml. Soixante-quatorze pour cent (26/35) despatients du groupe ténofovir disoproxil présentaient un taux d’ALATnormalisé à la semaine 72, contre 31 % (13/42) des patients du groupeplacebo. La réponse au traitement par le ténofovir disoproxil étaitcomparable chez les patients naïfs de traitement par un nucléos(t)ide (n = 20)et chez les patients prétraités par un nucléos(t)ide (n = 32), y compris lespatients résistants à la lamivudine (n = 6). Quatre-vingt-quinze pour cent despatients naïfs de traitement par un nucléos(t)ide, 84 % des patientsprétraités par un nucléos(t)ide et 83% des patients résistants à lalamivudine ont obtenu un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml à la semaine72. Trente-et-un des 32 patients prétraités par un nucléos(t)ide avaientreçu un traitement antérieur par la lamivudine. À la semaine 72, 96 %(27/28) des patients en phase immunitaire active (ADN du VHB ≥ 105 copies/ml,ALAT sérique > 1,5 x LSN) dans le groupe traité par le ténofovirdisoproxil et 0 % (0/32) des patients du groupe placebo présentaient un tauxd’ADN du VHB < 400 copies/ml. Soixante-quinze pour cent (21/28) despatients en phase immunitaire active dans le groupe ténofovir disoproxilprésentaient un taux d’ALAT normal à la semaine 72, contre 34 % (11/32) despatients du groupe placebo.
Après 72 semaines de traitement randomisé en aveugle, chaque patientpouvait recevoir un traitement par le ténofovir disoproxil en ouvert jusqu’àla semaine 192. Après la semaine 72, la suppression virologique étaitmaintenue chez les patients ayant reçu le ténofovir disoproxil pendant lapériode en double aveugle puis en ouvert (groupe TDF-TDF) : 86,5 % (45/52) despatients du groupe TDF-TDF présentaient un taux d’ADN du VHB <400 copies/ml à la semaine 192. Parmi les patients ayant reçu le placebodurant la période en double aveugle, la proportion de patients présentant untaux d’ADN du VHB < 400 copies/ml a augmenté brusquement après le relaispar le TDF en ouvert (groupe PLB-TDF) : 74,1 % (40/54) des patients du groupePLB-TDF présentaient un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml à la semaine192. La proportion de patients présentant une normalisation du taux d’ALATà la semaine 192 dans le groupe TDF-TDF était de 75,8 % (25/33) parmi ceuxqui étaient AgHBe positifs à l’inclusion et de 100,0 % (2 patients sur 2)parmi ceux qui étaient AgHBe négatifs à l’inclusion. Après 192 semaines,le pourcentage de patients présentant une séroconversion HBe était comparabledans les groupes TDF-TDF et PLB-TDF (37,5 % et 41,7 %, respectivement).
Les données relatives à la densité minérale osseuse (DMO) issues del’étude GS-US-174–0115 sont résumées dans le Tableau 8 :
Tableau 8 : Mesure de la densité minérale osseuse à l’inclusion, à lasemaine 72 et à la semaine 192 Inclusion | Semaine 72 | Semaine 192 | ||||
TDF-TDF | PLB-TDF | TDF-TDF | PLB-TDF | TDF-TDF | PLB-TDF | |
Score Z moyen (écart-type) de DMO au niveau du rachis lombairea | –0,42 (0,762) | –0,26 (0,806) | –0,49 (0,852) | –0,23 (0,893) | –0,37 (0,946) | –0,44 (0,920) |
Variation depuis l’inclusion du score Z moyen (écart-type) de DMO auniveau du rachis lombairea | n/a | n/a | –0,06 (0,320) | 0,10 (0,378) | 0,02 (0,548) | –0,10 (0,543) |
Score Z moyen (écart-type) de DMO pourl’ensemble du corpsa | –0,19 (1,110) | –0,23 (0,859) | –0,36 (1,077) | –0,12 (0,916) | –0,38 (0,934) | –0,42 (0,942) |
Variation depuis l’inclusion du score Z moyen (écart-type) de DMO pourl’ensemble du corpsa | n/a | n/a | –0,16 (0,355) | 0,09 (0,349) | –0,16 (0,521) | –0,19 (0,504) |
Diminution d’au moins 6% de la DMO au niveau rachis lombaireb | n/a | n/a | 1,9% (1 patient) | 0% | 3,8% (2 patients) | 3,7% (2 patients) |
Diminution d’au moins 6% de la DMO pour l’ensemble du corpsb | n/a | n/a | 0% | 0% | 0% | 1,9% (1 patient) |
Augmentation moyenne en % de la DMO au niveau du rachis lombaire | n/a | n/a | 5,14% | 8,08% | 10,05% | 11,21% |
Augmentation moyenne en % de la DMO pour l’ensemble du corps | n/a | n/a | 3,07% | 5,39% | 6,09% | 7,22% |
n/a = non applicable.
a Scores Z de DMO non corrigés en fonction de la taille et du poids.
b Critère principal de jugement de tolérance à 72 semaines.
Dans l’étude GS-US-174–0144, 89 patients AgHBe négatifs et AgHBepositifs âgés de 2 à < 12 ans atteints d’hépatite B chronique ontété traités par ténofovir disoproxil 6,5 mg/kg jusqu’à une dose maximalede 245 mg (n = 60) ou par placebo (n = 29) une fois par jour pendant48 semaines. Les patients devaient être naïfs de traitement par le ténofovirdisoproxil, avec un taux d’ADN du VHB > 105 copies/ml (~ 4,2 log10 UI/ml)et d’ALAT > 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) à lasélection. À la semaine 48, 77 % (46 sur 60) des patients du groupe traitépar le ténofovir disoproxil et 7 % (2 sur 29) des patients du groupe placeboprésentaient un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml (69 UI/ml).Soixante-six pour cent (38 sur 58) des patients du groupe ténofovir disoproxilprésentaient un taux d’ALAT normalisé à la semaine 48, versus 15 % (4 sur27) des patients du groupe placebo. Vingt-cinq pour cent (14 sur 56) despatients du groupe ténofovir disoproxil et 24 % (7 sur 29) des patients dugroupe placebo présentaient une séroconversion AgHBe à la semaine 48. Laréponse au traitement par ténofovir disoproxil a été comparable chez lespatients naïfs de traitement et les patients prétraités, 76 % (38/50) despatients naïfs de traitement et 80 % (8/10) des patients prétraités ayantprésenté un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml (69 UI/ml) à la semaine48. La réponse au traitement par ténofovir disoproxil a été égalementcomparable chez les patients qui étaient AgHBe négatifs et les patients quiétaient AgHBe positifs à l’inclusion, 77 % (43/56) des patients AgHBepositifs et 75,0 % (3/4) des patients AgHBe négatifs ayant présenté un tauxd’ADN du VHB < 400 copies/ml (69 UI/ml) à la semaine 48. Larépartition des génotypes du VHB à l’inclusion était comparable entre lesgroupes ténofovir disoproxil et placebo. La majorité des patients étaient degénotype C (43,8 %) ou D (41,6 %) et de façon moins fréquente et comparablede génotypes A et B (6,7 % pour chacun). Seul 1 patient randomisé dans legroupe ténofovir disoproxil était de génotype E à l’inclusion dansl’étude. En général, les réponses au traitement par ténofovir disoproxilétaient comparables pour les génotypes A, B, C et E [75–100 % des patientsont présenté un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml (69 UI/ml) à lasemaine 48] avec un taux de réponse plus faible chez les patients présentantune infection de génotype D (55 %).
Les données relatives à la densité minérale osseuse (DMO) issues del’étude GS-US-174–0144 sont résumées dans le Tableau 9 :
Tableau 9 : Mesure de la densité minérale osseuse à l’inclusion et àla semaine 48 Inclusion | Semaine 48 | |||
Ténofovir disoproxil | PLB | Ténofovir disoproxil | PLB | |
Score Z moyen (écart-type) de DMO au niveau du rachis lombairea | 0,02 (0,977) | –0,29 (1,229) | –0,11 (0,983) | –0,11 (1,234) |
Variation depuis l’inclusion du score Z moyen (écart-type) de DMO auniveau du rachis lombairea | n/a | n/a | –0,12 (0,411) | –0,14 (0,330) |
Score Z moyen (écart-type) de DMO pour l’ensemble du corpsa | 0,11 (0,743) | –0,05 (1,497) | –0,34 (0,939) | 0,20 (1,299) |
Variation depuis l’inclusion du score Z moyen (écart-type) de DMO pourl’ensemble du corpsa | n/a | n/a | –0,18 (0,334) | 0,22 (0,446) |
Diminution d’au moins 4% de la DMO au niveau rachis lombaireb | n/a | n/a | 18,3 % (11 patients) | 6,9 % (2 patients) |
Diminution d’au moins 4% de la DMO pour l’ensemble du corpsb | n/a | n/a | 6,7 % (4 patients) | 0% |
Augmentation moyenne en % de la DMO au niveau du rachis lombaireb | n/a | n/a | 3,8 % | 7,6 % |
Augmentation moyenne en % de la DMO pour l’ensemble du corps | n/a | n/a | 4,5 % | 8,9 % |
n/a = non applicable.
a Scores Z de DMO uniquement disponibles pour un ensemble limité depatients ayant des données de référence correspondantes
b Critère de jugement secondaire jusqu’à la semaine 48
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation desoumettre les résultats d’études réalisées avec le ténofovir disoproxildans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique en casd’infection par le VIH-1 et d’hépatite B chronique (voir rubrique4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le ténofovir disoproxil est une prodrogue et un ester hydrosolublerapidement transformé, in vivo, en ténofovir et en formaldéhyde.
Le ténofovir subit une transformation intracellulaire en ténofovirmonophosphate et en ténofovir diphosphate, la substance active.
AbsorptionAprès administration orale de ténofovir disoproxil à des patientsinfectés par le VIH, le ténofovir disoproxil est rapidement absorbé ettransformé en ténofovir. Les valeurs moyennes (% CV) de la Cmax, de l’ASC etde la Cmin, du ténofovir, obtenues chez des patients infectés par le VIHaprès administration de doses multiples de ténofovir disoproxil avec de lanourriture, étaient respectivement égales à 326 (36,6 %) ng/ml, 3 324(41,2 %) ng•h/ml et 64,4 (39,4 %) ng/ml. Les concentrations sériquesmaximales de ténofovir sont observées dans l’heure de l’administrationchez les sujets à jeun et dans les deux heures si le médicament est pris avecde la nourriture. La biodisponibilité orale du ténofovir à partir duténofovir disoproxil chez les sujets à jeun est d’environ 25 %.L’administration de ténofovir disoproxil avec un repas riche en graisseaugmente la biodisponibilité orale, avec une augmentation de l’ASC duténofovir d’environ 40 % et de la Cmax d’environ 14 %. Après lapremière prise de ténofovir disoproxil chez un patient avec un repas, la Cmaxsérique médiane est comprise entre 213 et 375 ng/ml. Cependant,l’administration de ténofovir disoproxil avec un repas léger n’a pasd’effet significatif sur la pharmacocinétique du ténofovir.
DistributionAprès administration intraveineuse, le volume de distribution du ténofovirà l’état d’équilibre est estimé à environ 800 ml/kg. Aprèsadministration orale de ténofovir disoproxil, le ténofovir diffuse dans laplupart des tissus, les concentrations les plus élevées étant atteintes dansles reins, le foie et l’intestin (études précliniques). La liaison in vitrodu ténofovir aux protéines plasmatiques ou sériques a été inférieure à0,7 et 7,2 % respectivement, dans l’intervalle de concentrations comprisentre 0,01 et 25 µg/ml.
BiotransformationLes études in vitro ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni leténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450. Par ailleurs, àdes concentrations bien plus élevées (environ 300 fois) que celles observéesin vivo, le ténofovir n’a pas entraîné in vitro d’inhibition dumétabolisme des médicaments métabolisés par chacune des principalesisoformes du CYP450 humain, impliquées dans la biotransformation desmédicaments (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 et CYP1A1/2). A la concentrationde 100 µmol/l, le ténofovir disoproxil n’a eu d’effet sur aucune desisoformes du CYP450, à l’exception de la CYP1A1/2, pour laquelle uneréduction peu importante (6%), mais statistiquement significative, dumétabolisme du substrat de la CYP1A1/2 a été observée. Sur la base de cesdonnées, l’apparition d’interactions médicamenteuses cliniquementsignificatives entre le ténofovir disoproxil et les médicaments métaboliséspar le CYP450, reste peu probable.
ÉliminationLe ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois parfiltration et par un système de transport tubulaire actif, environ 70 à 80%de la dose excrétée se retrouvant sous forme inchangée dans l’urine aprèsadministration intraveineuse. La clairance totale a été estimée à environ230 ml/h/kg (environ 300 ml/min). La clairance rénale a été estimée àenviron 160 ml/h/kg (environ 210 ml/min), ce qui est supérieur au débit dela filtration glomérulaire. Cette mesure montre que la sécrétion tubulaireactive représente une part importante de l’élimination du ténofovir. Aprèsadministration orale, la demi-vie d’élimination du ténofovir est de 12 à18 heures environ.
Les études ont établi que la voie d’élimination par sécrétiontubulaire active du ténofovir correspondait à un influx dans les cellulestubulaires proximales par le biais des transporteurs hOAT (human organic aniontransporters) 1 et 3 et par un efflux dans l’urine par le biais de laprotéine multirésistante aux medicaments MRP 4 (multidrug resistantprotein 4).
Linéarité/non-linéaritéLes valeurs des paramètres pharmacocinétiques du ténofovir étaientindépendantes de la dose de ténofovir disoproxil testée sur l’intervalle dedoses compris entre 75 et 600 mg et n’étaient pas affectées par uneadministration répétée, quelle que soit la dose testée.
Age Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée chez des personnesâgées (plus de 65 ans). SexeLes données limitées sur les paramètres pharmacocinétiques du ténofovirchez la femme n’indiquent aucun effet notoire en relation avec le sexe.
Origine ethniqueLa pharmacocinétique n’a pas été spécifiquement étudiée chez lesdifférents groupes ethniques.
Population pédiatriqueVIH-1
La pharmacocinétique du ténofovir à l’état d’équilibre a étéévaluée chez 8 patients adolescents infectés par le VIH-1 (âgés de 12 à< 18 ans) dont le poids corporel était ≥ 35 kg et chez 23 enfantsinfectés par le VIH-1 âgés de 2 à < 12 ans (voir Tableau10 ci-dessous). L’exposition au ténofovir chez les patients pédiatriquesrecevant une dose de ténofovir disoproxil de 245 mg ou 6,5 mg de ténofovirdisoproxil /kg de poids corporel, jusqu’à une dose maximale de 245 mg, parjour par voie orale était similaire aux expositions atteintes chez les adultesrecevant une dose de ténofovir disoproxil de 245 mg une fois par jour.
Tableau 10 : Paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± ET) du ténofovirpar groupes d’âges chez les patients pédiatriques
Dose et formulation | Comprimés pelliculés, 245 mg 12 à < 18 ans (n = 8) | Granulés, 6,5 mg/kg 2 à < 12 ans (n = 23) |
Cmax (μg/ml) | 0,38 ± 0,13 | 0,24 ± 0,13 |
ASCtau (μg h/ml) | 3,39 ± 1,22 | 2,59 ± 1,06 |
Hépatite B chronique
À l’état d’équilibre, l’exposition au ténofovir chez les patientsadolescents (âgés de 12 à < 18 ans) infectés par le VHB recevant unedose de ténofovir disoproxil de 245 mg par jour par voie orale étaitsimilaire aux expositions atteintes chez les adultes recevant une dose deténofovir disoproxil de 245 mg une fois par jour.
L’exposition au ténofovir chez les patients pédiatriques infectés par leVHB âgés de 2 à < 12 ans recevant une dose quotidienne par voie orale deténofovir disoproxil de 6,5 mg/kg de poids corporel (comprimé ou granulés)jusqu’à une dose maximale de 245 mg, était comparable aux expositionsatteintes chez les patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de2 à < 12 ans recevant une dose quotidienne de ténofovir disoproxil de6,5 mg/kg, jusqu’à une dose maximale de 245 mg.
Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée chez des enfantsâgés de moins de 2 ans.
Insuffisance rénaleLes paramètres pharmacocinétiques du ténofovir ont été déterminésaprès administration d’une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil,à 40 patients adultes non infectés par le VIH, non infectés par le VHB avecdifférents degrés d’insuffisance rénale définis en fonction de laclairance de base de la créatinine (ClCr) (fonction rénale normale quand ClCr> 80 ml/min ; insuffisance rénale légère quand ClCr = 50–79 ml/min ;modérée quand ClCr = 30–49 ml/min et sévère quand ClCr = 10–29 ml/min).Par comparaison à des patients ayant une fonction rénale normale,l’exposition moyenne au ténofovir (% CV) a augmenté de 2 185 (12 %)ng•h/ml chez les patients ayant une ClCr > 80 ml/min à 3 064 (30 %)ng•h/ml, 6 009 (42 %) ng•h/ml et 15 985 (45 %) ng•h/ml chez lespatients présentant respectivement une insuffisance légère, modérée etsévère.
La pharmacocinétique du ténofovir chez les patients non hémodialysés dontla clairance de la créatinine est < 10 ml/min et chez les patients en IRTsous dialyse péritonéale ou autres types de dialyse n’a pas étéétudiée.
La pharmacocinétique du ténofovir chez les patients pédiatriquesprésentant une insuffisance rénale n’a pas été étudiée. Aucune donnéepermettant de faire des recommandations posologiques n’est disponible (voirrubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance hépatiqueUne dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée àdes patients adultes non infectés par le VIH, non infectés par le VHBprésentant différents degrés d’insuffisance hépatique définis selon laclassification de Child-Pugh-Turcotte (CPT). La pharmacocinétique du ténofovirn’a pas été altérée de façon substantielle chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique, suggérant qu’il n’est pas nécessaire d’adapterla posologie chez ces sujets. Les valeurs moyennes (%CV) de la Cmax et del’ASC0-∞ du ténofovir étaient de 223 (34,8%) ng/ml et 2 050 (50,8%)ng•h/ml chez les sujets normaux comparées avec respectivement 289 (46,0%)ng/ml et 2 310 (43,5%) ng•h/ml chez les sujets ayant une insuffisancehépatique modérée et 305 (24,8%) ng/ml et 2 740 (44,0%) ng•h/ml chez lessujets ayant une insuffisance hépatique sévère.
Pharmacocinétique intracellulaireDans les cellules mononucléées humaines du sang périphérique (CMSP) nonprolifératives, la demi- vie du ténofovir diphosphate est d’environ50 heures, alors qu’elle est de 10 heures dans les CMSP stimulées par laphytohémagglutinine.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les études non cliniques de pharmacologie de sécurité n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’homme. Les résultats des études detoxicologie en administration répétée effectuées chez le rat, le chien et lesinge à des expositions supérieures ou égales à celles de l’homme etsusceptibles d’avoir une signification clinique ont montré une toxicitérénale et osseuse et une diminution de la concentration de phosphate sérique.La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une ostéomalacie(singes) et une réduction de la densité minérale osseuse (DMO) (rats etchiens). Chez les jeunes adultes rats et chiens, la toxicité osseuse estapparue à des expositions au moins 5 fois supérieures à l’expositionatteinte chez les patients pédiatriques ou adultes. Chez les jeunes singesinfectés, la toxicité osseuse est apparue à des expositions très élevéesaprès administration de doses en sous-cutanés (au moins 40 fois supérieuresà l’exposition atteinte chez les patients). Les résultats obtenus au coursdes études réalisées chez le rat et le singe indiquent une diminutionproduit- dépendante de l’absorption intestinale de phosphate avec uneréduction secondaire potentielle de la DMO.
Les études de génotoxicité ont révélé des résultats positifs lors dutest de lymphome de souris in vitro, des résultats équivoques avec l’une dessouches utilisées dans le test de Ames, et des résultats faiblement positifslors d’un test de synthèse non programmée de l’ADN sur les hépatocytesprimaires de rat. Cependant, le résultat était négatif dans un test dumicronoyau de moelle osseuse de souris in vivo.
Des études de cancérogénèse par voie orale chez le rat et la souris ontuniquement révélé une faible incidence de tumeurs duodénales à des dosesextrêmement élevées chez la souris. Ces tumeurs ne semblent pas êtrecliniquement pertinentes chez l’homme.
Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin n’ontmontré aucun effet sur les indices d’accouplement ou de fertilité ni sur lesparamètres relatifs à la gestation et au fœtus. Toutefois, le ténofovirdisoproxil a réduit l’indice de viabilité et le poids des animaux à lanaissance dans les études de toxicité péri- et postnatales à des dosestoxiques pour la mère.
Évaluation du risque environnementalLa substance active, le ténofovir disoproxil, et les principaux produits desa transformation sont persistants dans l’environnement.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Noyau
Croscarmellose sodique, lactose monohydraté, cellulose microcristalline,amidon de maïs prégélatinisé, stéarate de magnésium.
Pelliculage
Hypromellose 2910, lactose monohydraté, dioxyde de titane (E171),triacétine, laques aluminiques d’indigotine (E132).
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
30 comprimés pelliculés sous plaquettes(Polyamide/Aluminium/PVC/Aluminium) ou (PVC/PVdC/Aluminium)
30, 90 ou 90 (3×30) comprimés pelliculés en flacon blanc, opaque enpolyéthylène haute densité (PEHD), avec fermeture de sécurité enfantblanche, opaque en polypropylène, et un déshydratant de gel de silice.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ARROW GENERIQUES
26 AVENUE TONY GARNIER
69007 LYON
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 300 962 6 0 : Flacon (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant de30 comprimés.
· 34009 300 962 7 7 : 30 comprimés sous plaquettes(Polyamide/Aluminium/PVC/Aluminium).
· 34009 300 962 8 4 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC/Aluminium).
· 34009 550 339 1 2 : Flacon (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant de90 comprimés.
· 34009 301 182 3 8 : 3 flacons (PEHD) avec fermeture de sécuritéenfant de 30 comprimés.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[À compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[À compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.Renouvellement non restreint.
Retour en haut de la page