TENOFOVIR DISOPROXIL SANDOZ 245 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TENOFOVIR DISOPROXIL SANDOZ 245 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 245 mg de ténofovir disoproxil.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé contient 220 mg de lactose (sous forme monohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc, en forme d’amande (16 mm x 10 mm), biconvexe,portant l’inscription « H » sur une face et « T11 » surl’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Infection par le VIH-1

TENOFOVIR DISOPROXIL SANDOZ 245 mg comprimé pelliculé est indiqué, enassociation avec d’autres médicaments antirétroviraux, pour le traitementdes patients adultes infectés par le VIH-1.

Chez l’adulte, la démonstration du bénéfice apporté par le ténofovirdisoproxil en cas d’infection par le VIH-1 s’appuie sur les résultatsd’une étude réalisée chez des patients naïfs de tout traitementanti­rétroviral, comprenant des patients ayant une charge virale élevée (>100 000 copi­es/ml) et sur des études dans lesquelles le ténofovir disoproxilétait ajouté au traitement stable de base existant (généralement, unetrithérapie) chez des patients prétraités par antirétroviraux et en échecvirologique précoce (< 10 000 copies/ml, la majorité des patients ayantmoins de 5 000 copies/ml).

TENOFOVIR DISOPROXIL SANDOZ 245 mg comprimé pelliculé est égalementindiqué pour le traitement des adolescents infectés par le VIH-1, présentantune résistance aux INTI ou des toxicités empêchant l’utilisation demédicament de première intention et âgés de 12 ans à moins de 18 ans.

Chez les patients infectés par le VIH-1 déjà traités par desantirétroviraux, le choix d’un traitement par TENOFOVIR DISOPROXIL SANDOZdoit être basé sur les résultats des tests individuels de résistance viraleet/ou sur l’historique du traitement des patients.

Infection par le virus de l’hépatite B

TENOFOVIR DISOPROXIL SANDOZ 245 mg comprimé pelliculé est indiqué dans letraitement des patients adultes atteints d’hépatite B chroniqueprésen­tant :

· une maladie hépatique compensée avec mise en évidence d’uneréplication virale active, une élévation persistante des taux sériquesd’alanine aminotransférases (ALAT) et une inflammation hépatique activeet/ou une fibrose histologiquement prouvées (voir rubrique 5.1),

· un virus de l’hépatite B présentant une résistance prouvée à lalamivudine (voir rubriques 4.8 et 5.1),

· une maladie hépatique décompensée (voir rubriques 4.4,4.8 et 5.1).

TENOFOVIR DISOPROXIL SANDOZ 245 mg comprimé pelliculé est indiqué pour letraitement des adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans atteintsd’hépatite B chronique présentant :

· une maladie hépatique compensée avec mise en évidence d’une maladieen phase immunitaire active, c’est-à-dire une réplication virale active etune élévation constante des taux sériques d’ALAT ou une inflammationhé­patique modérée à sévère et/ou une fibrose histologiquement prouvées.Concernant la décision d’instaurer le traitement chez les patientspédia­triques, voir rubriques 4.2, 4.4, 4.8 et 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié par des médecins expérimentés dans laprise en charge de l’infection par le VIH et/ou le traitement de l’hépatiteB chronique.

VIH-1 et hépatite B chronique

Adultes et adolescents âgés de 12 à < 18 ans et pesant ≥35 kg

La dose recommandée de TENOFOVIR DISOPROXIL SANDOZ pour le traitement du VIHou pour le traitement de l’hépatite B chronique est de 245 mg (uncomprimé), à prendre une fois par jour, par voie orale, avec de lanourriture.

La décision de traiter les patients pédiatriques (adolescents) doit êtrebasée sur un examen approfondi des besoins individuels du patient et sur lesrecommandations thérapeutiques pédiatriques actuelles incluant la valeur desdonnées histologiques initiales. Les bénéfices de la suppression virologiqueà long terme avec un traitement continu doivent être évalués au regard durisque d’un traitement prolongé, incluant l’émergence de virus del’hépatite B résistants et les incertitudes concernant l’impact à longterme de la toxicité osseuse et rénale (voir rubrique 4.4).

L'élévation des taux sériques d’ALAT doit être persistante pendant aumoins 6 mois avant de traiter les patients pédiatriques ayant une maladiehépatique compensée due à une hépatite B chronique AgHBe positive, etpendant au moins 12 mois avant de traiter les patients ayant une maladie AgHBenégative.

Durée du traitement chez les patients adultes et adolescents atteintsd’hépatite B chronique :

la durée optimale de traitement n’est pas connue. L’arrêt du traitementpeut être envisagé comme suit :

· chez les patients AgHBe positifs non cirrhotiques, le traitement doitêtre administré pendant au moins 12 mois après confirmation de laséroconversion HBe (négativation AgHBe et indétectabilité de l’ADN du VHBavec détection d’anti-HBe sur deux prélèvements sériques consécutifsespacés d’au moins 3 à 6 mois) ou jusqu’à la séroconversion HBs oujusqu’à la mise en évidence d’une perte d’efficacité (voir rubrique4.4). Les taux sériques d’ALAT et d’ADN du VHB doivent être contrôlésrégu­lièrement après l’arrêt du traitement afin de détecter toute rechutevirologique tardive,

· chez les patients AgHBe négatifs non cirrhotiques, le traitement doitêtre administré au moins jusqu’à la séroconversion HBs ou jusqu’à lamise en évidence d’une perte d’efficacité. Un arrêt du traitement pourraêtre également envisagé après qu’une suppression virologique stable estatteinte (c’est-à-dire pendant au moins 3 ans) à condition que les tauxsériques d’ALAT et d’ADN du VHB soient contrôlés régulièrement aprèsl’arrêt du traitement afin de détecter toute rechute virologique tardive. Encas de traitement prolongé d’une durée supérieure à 2 ans, uneréévaluation régulière est recommandée afin de confirmer que la poursuitedu traitement choisi reste adaptée au patient.

L’arrêt du traitement n’est pas recommandé chez les patients adultesprésentant une insuffisance hépatique décompensée ou une cirrhose.

Population pédiatrique

Le ténofovir disoproxil est également disponible sous d’autres formespour le traitement de l’infection par le VIH-1 ou de l’hépatite Bchronique chez les patients pédiatriques âgés de 2 à < 12 ans et sousforme de comprimés plus faiblement dosés pour le traitement de l’infectionpar le VIH-1 et de l’hépatite B chronique chez les patients pédiatriquesâgés de 6 à < 12 ans (voir rubrique 5.1). Veuillez consulter le résumédes caractéristiques du produit des formes appropriées.

La sécurité et l’efficacité de ténofovir disoproxil chez les enfantsinfectés par le VIH-1 ou les enfants atteints d’hépatite B chronique âgésde moins de 2 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’estdisponible.

Dose oubliée

Si un patient oublie de prendre une dose de TENOFOVIR DISOPROXIL SANDOZ ets’en aperçoit dans les 12 heures suivant l’heure de prise habituelle, ildoit prendre TENOFOVIR DISOPROXIL SANDOZ dès que possible, avec de lanourriture, et poursuivre le traitement normalement. Si un patient oublie deprendre une dose de TENOFOVIR DISOPROXIL SANDOZ et s’en aperçoit plus de

12 heures après, et que l’heure de la dose suivante est proche, lepatient ne doit pas prendre la dose oubliée mais simplement poursuivre letraitement normalement.

Si le patient vomit dans l’heure suivant la prise de TENOFOVIR DISOPROXILSANDOZ, il doit prendre un autre comprimé. Si le patient vomit plus d’uneheure après la prise de TENOFOVIR DISOPROXIL SANDOZ, il est inutile qu’ilprenne une autre dose.

Personnes âgées

Il n’y a pas de données disponibles permettant d’établir unerecommandation posologique pour les patients âgés de plus de 65 ans (voirrubrique 4.4).

Le ténofovir est éliminé par excrétion rénale et l’exposition auténofovir augmente chez les patients insuffisants rénaux.

On dispose de données limitées concernant la tolérance et l’efficacitédu ténofovir disoproxil chez les patients adultes qui présentent uneinsuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min) et les données de tolérance à long terme n’ont pas étéévaluées en cas d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatininede 50 à 80 ml/min). Par conséquent, chez les patients adultes présentantune insuffisance rénale, le ténofovir disoproxil devra être utiliséuniquement s’il est jugé que les bénéfices potentiels du traitementdépassent les risques potentiels. Il est recommandé d’administrer d’autresformes de ténofovir disoproxil afin de réduire la dose quotidienne deténofovir disoproxil chez les patients adultes dont la clairance de lacréatinine est < 50 ml/min, y compris les patients sous hémodialyse.Ve­uillez consulter le résumé des caractéristiques du produit des formesappropriées.

Insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à80 ml/min)

Les données issues des études cliniques étayant l’administration d’unedose quotidienne unique de 245 mg de ténofovir disoproxil chez les patientsprésentant une insuffisance rénale légère sont limitées.

Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à49 ml/min)

Pour les patients dans l’incapacité de prendre une autre forme disponiblecomme la formulation de ténofovir disoproxil sous forme de granulés, il estpossible de prolonger les intervalles de prise des comprimés pelliculés à245 mg. Il est possible d’administrer 245 mg de ténofovir disoproxil toutesles 48 heures selon une modélisation des données pharmacocinétiques obtenuesaprès administration d’une dose unique chez des sujets séronégatifs pour leVIH et non infectés par le VHB présentant différents degrés d’insuffisance­rénale, y compris insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse,mais ceci n’a pas été confirmé par des études cliniques. C’est pourquoila réponse clinique au traitement et la fonction rénale doivent êtreétroitement surveillées chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min)et patients sous hémodialyse

Pour les patients dans l’incapacité de prendre une autre forme disponiblecomme la formulation de ténofovir disoproxil sous forme de granulés et sansaucune alternative de traitement disponible, il est possible de prolonger lesintervalles de prise des comprimés pelliculés à 245 mg comme suit :

Insuffisance rénale sévère : 245 mg de ténofovir disoproxil peuventêtre administrés toutes les 72 à 96 heures (administration deux fois parsemaine).

Patients sous hémodialyse : 245 mg de ténofovir disoproxil peuvent êtreadministrés tous les 7 jours après la fin d’une séanced’hémodi­alyse*.

Ces adaptations de l’intervalle entre les doses n’ont pas étéconfirmées dans le cadre d’études cliniques. Les simulations indiquent quele prolongement de l’intervalle entre les administrations de TENOFOVIRDISOPROXIL SANDOZ 245 mg comprimé pelliculé n’est pas optimal et pourraitaboutir à une toxicité accrue et, éventuellement, à une réponse inadéquateau traitement. C’est pourquoi la réponse clinique au traitement et lafonction rénale doivent être étroitement surveillées (voir rubriques4.4 et 5­.2).

* Généralement, une administration hebdomadaire sur la base de 3 séancesd’hé­modialyse par semaine d’environ 4 heures chacune, ou après 12 heuresd’hé­modialyse cumulées.

Aucune recommandation posologique ne peut être établie pour les patientsnon hémodialysés avec une clairance de la créatinine < 10 ml/min.

L’utilisation de ténofovir disoproxil n’est pas recommandée chez lespatients pédiatriques présentant une insuffisance rénale (voirrubrique 4.4).

Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie pour les patientsprésentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Si TENOFOVIR DISOPROXIL SANDOZ est arrêté chez des patients atteintsd’hépatite B chronique avec ou sans co-infection par le VIH, ces patientsdoivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signed’exacerbation de l’hépatite (voir rubrique 4.4).

Les comprimés de TENOFOVIR DISOPROXIL SANDOZ doivent être pris une fois parjour, par voie orale, avec de la nourriture.

Une formulation de ténofovir disoproxil sous forme de granulés peut êtredisponible pour les patients ayant des difficultés à avaler les compriméspelli­culés. Veuillez consulter le résumé des caractéristiques du produit desformes appropriées.

Cependant, TENOFOVIR DISOPROXIL SANDOZ 245 mg comprimé pelliculé peutexception­nellement être administré après avoir délité le comprimé dans aumoins 100 ml d’eau, de jus d’orange ou de jus de raisin.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Un test de dépistage des anticorps anti-VIH doit être proposé à tous lespatients infectés par le VHB avant de débuter le traitement par ténofovirdisoproxil (voir plus bas : co-infection par le VIH-1 et l’hépatite B).

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’untraitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission duVIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Desprécautions doivent être prises conformément aux recommandations nationalesafin de prévenir toute transmission.

Les patients devront être informés qu’il n’a pas été prouvé que leténofovir disoproxil prévienne le risque de transmission du VHB par contactssexuels ou contamination par le sang. Des précautions adaptées doiventcontinuer à être prises.

· TENOFOVIR DISOPROXIL SANDOZ ne doit pas être co-administré avecd’autres médicaments contenant du ténofovir disoproxil ou du ténofoviralafé­namide,

· TENOFOVIR DISOPROXIL SANDOZ ne doit pas être co-administré avecl’adéfovir dipivoxil

(voir rubrique 4.5).

Des taux élevés d’échec virologique et d’émergence de résistance ontété rapportés à un stade précoce chez les patients infectés par le VIHlorsque le ténofovir disoproxil était associé à la lamivudine et àl’abacavir, ainsi qu’à la lamivudine et à la didanosine selon un schémaposologique en une prise par jour.

Effets rénaux

Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale. Des casd’atteinte rénale, d’insuffisance rénale, d’augmentation du taux decréatinine, d’hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y comprissyndrome de Fanconi) ont été rapportés dans le cadre de l’utilisation duténofovir disoproxil dans la pratique clinique (voir rubrique 4.8).

Surveillance rénale

Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous lespatients avant l’initiation du traitement par le ténofovir disoproxil etégalement de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine etphosphate sérique) après deux à quatre semaines de traitement, après troismois de traitement et tous les trois à six mois par la suite chez les patientsne présentant pas de facteurs de risque rénaux. Chez les patients présentantun risque d’insuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de lafonction rénale est nécessaire.

Prise en charge de la fonction rénale

Si le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou si laclairance de la créatinine est diminuée au-dessous de 50 ml/min chez toutpatient adulte recevant du ténofovir disoproxil, l’évaluation de la fonctionrénale doit être répétée dans la semaine, y compris la glycémie, lakaliémie, la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale).L’in­terruption du traitement par le ténofovir disoproxil doit aussi êtreenvisagée chez les patients adultes présentant une clairance de la créatinineinfé­rieure à 50 ml/min ou un taux de phosphate sérique inférieur à1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L’interruption du traitement par le ténofovirdisoproxil doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de lafonction rénale si aucune autre cause n’a été identifiée.

Co-administration et risque de toxicité rénale

L’utilisation du ténofovir disoproxil doit être évitée en casd’utilisation concomitante ou récente d’un médicament néphrotoxique (telsles aminosides, l’amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, lapentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l’interleukine-2). Sil’administration concomitante du ténofovir disoproxil et de médicamentsnép­hrotoxiques ne peut être évitée, il convient d’effectuer unesurveillance hebdomadaire de la fonction rénale.

Des cas d’insuffisance rénale aiguë, faisant suite à l’instaurationd’un traitement par anti -inflammatoire non stéroïdien (AINS) à forte doseou associant plusieurs AINS, ont été rapportés chez des patients traités parle ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d’insuffisance­rénale. Si le ténofovir disoproxil est administré avec un AINS, il convientd’effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale.

Un risque plus élevé d’insuffisance rénale a été rapporté chez despatients recevant du ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur deprotéase potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat. Une surveillanceétroite de la fonction rénale est nécessaire chez ces patients (voir rubrique4.5). Chez les patients présentant des facteurs de risque rénaux, laco-administration de ténofovir disoproxil avec un inhibiteur de protéasepoten­tialisé doit être soigneusement évaluée.

Le ténofovir disoproxil n’a pas été cliniquement évalué chez despatients recevant des médicaments sécrétés par la même voied’élimination rénale, impliquant les protéines de transport human organicanion transporter (hOAT) 1 et 3 ou la MRP 4 (par exemple le cidofovir,médi­cament connu comme étant néphrotoxique). Ces protéines de transportrénal pourraient être responsables de la sécrétion tubulaire et en partie del’élimination rénale du ténofovir et du cidofovir. Par conséquent, lesparamètres pharmacocinétiques de ces médicaments sécrétés par la mêmevoie d’élimination rénale impliquant les protéines de transport hOAT 1 et3 ou la MRP 4 pourraient être modifiés s’ils sont co- administrés.A moins d’être réellement nécessaire, l’utilisation concomitante de cesmédicaments sécrétés par la même voie d’élimination rénale n’est pasrecommandée. Cependant si cette association ne peut être évitée, unesurveillance hebdomadaire de la fonction rénale doit être effectuée (voirrubrique 4.5).

Insuffisance rénale

La tolérance rénale de ténofovir disoproxil n’a été étudiée que defaçon très limitée chez les patients adultes présentant une insuffisancerénale (clairance de la créatinine < 80 ml/min).

Patients adultes présentant une clairance de la créatinine < 50 ml/min,y compris les patients sous hémodialyse :

On dispose de données limitées concernant la tolérance et l’efficacitédu ténofovir disoproxil chez les patients qui présentent une insuffisancerénale. Par conséquent, le ténofovir disoproxil devra être utiliséuniquement s’il est jugé que les bénéfices potentiels du traitementdépassent les risques potentiels. Chez les patients présentant uneinsuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) etles patients nécessitant une hémodialyse, l’utilisation de ténofovirdisoproxil n’est pas recommandée. Si aucune alternative de traitement n’estdisponible, l’intervalle entre les administrations doit être adapté et lafonction rénale étroitement surveillée (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Effets osseux

Des anomalies osseuses telles que l’ostéomalacie pouvant se manifester pardes douleurs osseuses persistantes ou qui s’aggravent et pouvant dans de rarescas favoriser la survenue de fractures, peuvent être associées à unetubulopathie rénale proximale induite par le ténofovir disoproxil (voirrubrique 4.8).

Le ténofovir disoproxil peut également entraîner une réduction de ladensité minérale osseuse (DMO).

Au cours d’une étude clinique contrôlée de 144 semaines comparant leténofovir disoproxil à la stavudine, en association à la lamivudine et àl’éfavirenz, chez des patients adultes naïfs de traitement antirétrovira­linfectés par le VIH, de légères diminutions de la DMO au niveau de la hancheet du rachis ont été observées dans les deux groupes de traitement. Après144 semaines de traitement, les diminutions de la DMO au niveau du rachis etles modifications des marqueurs osseux par rapport à l’initiation dutraitement étaient significativement plus importantes dans le groupe ténofovirdiso­proxil. Les diminutions de la DMO au niveau de la hanche étaientsignifi­cativement plus importantes dans ce groupe jusqu’à 96 semaines.Ce­pendant le risque de fractures n’a pas été augmenté et il n’a pas étéconstaté d’anomalies osseuses ayant des répercussions cliniques au cours des144 semaines dans cette étude.

Dans d’autres études (prospectives et transversales), les diminutions dela DMO les plus prononcées ont été observées chez les patients traités parle ténofovir disoproxil dans le cadre d’un schéma thérapeutique contenantun inhibiteur de protéase potentialisé. Globalement, compte tenu des anomaliesosseuses associées au ténofovir disoproxil et des limites des données à longterme sur l’impact du ténofovir disoproxil sur l’état osseux et le risquede fractures, il convient d’envisager d’autres schémas thérapeutiques pourles patients atteints d’ostéoporose qui présentent un risque élevé defractures.

La suspicion ou la détection d’anomalies osseuses doit imposer uneconsultation appropriée.

Il existe des incertitudes quant aux effets à long terme de la toxicitérénale et osseuse. De plus, le caractère réversible de la toxicité rénalene peut être totalement établi. Par conséquent, une approchemulti­disciplinaire est recommandée afin d’évaluer de façon adéquate et aucas par cas le rapport bénéfice/risque du traitement, de décider de lasurveillance appropriée pendant le traitement (notamment la décisiond’arrêter le traitement) et de considérer la nécessité d’unesupplémen­tation.

Effets rénaux

Des effets indésirables rénaux en lien avec une tubulopathie rénaleproximale ont été observés chez les patients pédiatriques infectés par leVIH-1, âgés de 2 ans à moins de 12 ans dans l’étude cliniqueGS-US-104–0352 (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Surveillance rénale

La fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) doitêtre évaluée avant l’initiation du traitement et doit être surveillée aucours du traitement comme chez l’adulte (voir plus haut).

Prise en charge de la fonction rénale

Si le taux de phosphate sérique s’avère être < 3,0 mg/dl(0,9­6 mmol/l) chez tout patient pédiatrique recevant du ténofovir disoproxil,l’é­valuation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, ycompris la glycémie, la kaliémie, la glycosurie (voir rubrique 4.8,tubulopathie proximale). La détection ou la suspicion d’anomalies rénalesdoit imposer une consultation avec un néphrologue afin d’envisager uneinterruption du traitement par le ténofovir disoproxil.

L’interruption du traitement par le ténofovir disoproxil doit aussi êtreenvisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucuneautre cause n’a été identifiée.

Les mêmes recommandations que celles chez l’adulte s’appliquent (voirplus haut).

Insuffisance rénale

L’utilisation de ténofovir disoproxil n’est pas recommandée dans lapopulation pédiatrique présentant une insuffisance rénale (voir rubrique4.2). Le traitement par le ténofovir disoproxil ne doit pas être initié chezles patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale et il doit êtrearrêté chez ceux qui développent une insuffisance rénale au cours dutraitement.

Effets osseux

Le ténofovir disoproxil peut entrainer une diminution de la DMO. Les effetsdes variations de DMO associées au ténofovir disoproxil sur l’état osseuxà long terme et le risque futur de fractures sont incertains (voirrubrique 5.1).

La détection ou la suspicion d’anomalies osseuses chez les patientspédia­triques doit imposer une consultation avec un endocrinologue et/ou unnéphrologue.

Les données concernant la tolérance et l’efficacité chez les patientsayant bénéficié d’une transplantation hépatique sont très limitées.

On dispose de données limitées concernant la tolérance et l’efficacitédu ténofovir disoproxil chez les patients infectés par le VHB présentant unemaladie hépatique décompensée et un score de Child-Pugh-Turcotte (CPT) >9. Ces patients sont exposés à un risque plus élevé d’effetsindési­rables rénaux ou hépatiques. Par conséquent, les paramètres rénauxet hépatobiliaires doivent faire l’objet d’une surveillance étroite danscette population de patients.

Exacerbations de la maladie au cours du traitement : les exacerbationsspon­tanées de l’hépatite B chronique sont relativement fréquentes et semanifestent par des élévations transitoires du taux sérique d’ALAT. Unefois le traitement antiviral instauré, le taux sérique d’ALAT peut augmenterchez certains patients (voir rubrique 4.8). Chez les patients atteints d’unemaladie hépatique compensée, ces élévations du taux sérique d’ALAT nes’accompagnent généralement pas d’une augmentation de la concentration­sérique de la bilirubine ou d’une décompensation hépatique. Les patientsatteints de cirrhose peuvent présenter un risque plus important dedécompensation hépatique suite à une exacerbation de l’hépatite et doiventdonc faire l’objet d’une étroite surveillance pendant le traitement.

Exacerbations de la maladie après l’arrêt du traitement : desexacerbations aiguës de l’hépatite ont également été rapportées chez despatients ayant arrêté le traitement contre l’hépatite B. Les exacerbationspost-traitement sont habituellement associées à une élévation d’ADN du VHBet semblent le plus souvent spontanément résolutives. Des casd’exacerbations sévères, parfois fatales, ont cependant été rapportés. Lafonction hépatique doit être surveillée régulièrement tant au plan cliniqueque biologique pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement contrel’hépatite B. Si nécessaire, une reprise du traitement contre l’hépatiteB pourra s’imposer. Chez les patients atteints d’une maladie hépatiqueavancée ou de cirrhose, l’arrêt du traitement n’est pas recommandé carune exacerbation de l’hépatite post-traitement pourrait entraîner unedécompensation hépatique.

Les exacerbations de la maladie hépatique sont particulièrement graves etpeuvent même s’avérer fatales chez les patients atteints d’une maladiehépatique décompensée.

Co-infection par l’hépatite C ou D : aucune donnée n’est disponiblecon­cernant l’efficacité du ténofovir chez les patients co-infectés par levirus de l’hépatite C ou D.

Co-infection par le VIH-1 et l’hépatite B : en raison du risqued’apparition d’une résistance du VIH, le ténofovir disoproxil doit êtreutilisé exclusivement dans le cadre d’un traitement par associationap­propriée d’antirétroviraux chez les patients co-infectés par le VIH/VHB.Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique, ycompris une hépatite chronique active, ont, au cours d’un traitement parassociation d’antirétroviraux, une fréquence plus élevée d’anomalies dela fonction hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillanceap­propriée. Chez ces patients, en cas d’aggravation confirmée del’atteinte hépatique, l’interruption ou l’arrêt du traitement devraêtre envisagé. Cependant, il est à noter que les élévations d’ALATpeuvent faire partie du processus de clairance du VHB lors du traitement parténofovir (voir plus haut : exacerbations de l’hépatite).

Utilisation avec certains agents antiviraux contre le virus del’hépatite C

Il a été montré que la co-administration du ténofovir disoproxil aveclédipasvir/so­fosbuvir, sofosbuvir/vel­patasvir ousofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprévir augmente les concentration­splasmatiques de ténofovir, en particulier en cas d’utilisation concomitanteavec un traitement contre le VIH contenant du ténofovir disoproxil et unpotentialisateur pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat). La sécuritéd’emploi du ténofovir disoproxil dans le cadre d’un traitement parlédipasvir/so­fosbuvir, sofosbuvir/vel­patasvir ousofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprévir en présence d’un potentialisate­urpharmacociné­tique n’a pas été établie. Les risques et les bénéficespotentiels associés à la co-administration de lédipasvir/so­fosbuvir,sofos­buvir/velpatas­vir ou sofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprévir avec leténofovir disoproxil administré en association avec un inhibiteur de protéasedu VIH potentialisé (par exemple : atazanavir ou darunavir) doivent être prisen compte, en particulier chez les patients présentant un risque accru dedysfonctionnement rénal. Les patients recevant de façon concomitantelé­dipasvir/sofos­buvir, sofosbuvir/vel­patasvir ousofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprévir et le ténofovir disoproxil ainsiqu’un inhibiteur de protéase du VIH potentialisé doivent être surveillésafin de détecter les effets indésirables associés au ténofovirdiso­proxil.

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral. Detelles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladieet au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bienétabli dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lienn’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitementanti­rétroviral. Le suivi des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenircompte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.

Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques peuvent avoir un impact plusou moins sévère sur la fonction mitochondriale, l’effet le plus marquéétant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas dedysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons noninfectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à desanalogues nucléosidiques ; il s’agissait majoritairement d’association­scomportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportéssont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troublesmétabo­liques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ontsouvent été transitoires. Des troubles neurologiques d’apparition tardiveont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles ducomportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troublesneuro­logiques n’est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prisesen compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques etnucléotidiques qui présente des manifestations cliniques sévèresd’étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Cesdonnées ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant àl’utilisation d’un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans laprévention de la transmission materno-fœtale du VIH.

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l’instauration du traitement par associationd’an­tirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infectionsoppor­tunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner desmanifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De tellesréactions ont été observées classiquement au cours des premières semainesou mois suivant l’instauration du traitement par associationd’an­tirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites àcytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/oulocalisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptômeinflam­matoire doit être évalué et un traitement doit être instauré sinécessaire.

Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatiteauto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d’une restaurationim­munitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable etces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration dutraitement.

L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluantl’uti­lisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, uneimmunosuppres­sion sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependantdes cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez despatients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant untraitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseilléaux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs etdes arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour semouvoir.

Le ténofovir disoproxil n’a pas été étudié chez les patients âgés deplus de 65 ans. Les patients âgés sont plus susceptibles de présenter unediminution de la fonction rénale. L’administration de ténofovir disoproxilà des patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

Des interactions entre le ténofovir et les médicaments métabolisés par leCYP450 ne sont pas attendues, compte tenu des résultats des études in vitroainsi que des données disponibles concernant le mode d’élimination duténofovir.

TENOFOVIR DISOPROXIL SANDOZ ne doit pas être co-administré avec d’autresmédicaments contenant du ténofovir disoproxil ou du ténofoviralafé­namide.

TENOFOVIR DISOPROXIL SANDOZ ne doit pas être co-administré avecl’adéfovir dipivoxil.

Didanosine

La co-administration de ténofovir disoproxil avec la didanosine n’est pasrecommandée (voir rubrique 4.4 et Tableau 1).

Médicaments éliminés par voie rénale

Le ténofovir étant principalement éliminé par les reins, laco-administration de ténofovir disoproxil avec des médicaments diminuant lafonction rénale ou entrant en compétition pour la sécrétion tubulaire activepar le biais des protéines de transport hOAT 1, hOAT 3 ou MRP 4 (le cidofovir,par exemple) peut accroître la concentration sérique du ténofovir et/ou desmédicaments co- administrés.

L’utilisation du ténofovir disoproxil doit être évitée en casd’utilisation concomitante ou récente d’un médicament néphrotoxique. Ilpeut s’agir par exemple, mais pas exclusivement, d’aminosides,d’am­photéricine B, de foscarnet, de ganciclovir, de pentamidine, devancomycine, de cidofovir ou d’interleukine-2 (voir rubrique 4.4).

Le tacrolimus pouvant affecter la fonction rénale, une surveillance étroiteest recommandée en cas de co-administration avec le ténofovir disoproxil.

Les interactions entre le ténofovir disoproxil et d’autres médicamentssont listées dans le Tableau 1 ci-dessous (« ↑ » représente uneaugmentation, « ↓ » une diminution, « ↔ » l’absence de changement, «b.i.d. » signifie deux fois par jour et « q.d. » une fois par jour).

Tableau 1 : Interactions entre le ténofovir disoproxil et les autresmédicaments

1 Données obtenues après co-administration avec lédipasvir/so­fosbuvir.Une administration espacée (12 heures d’intervalle) a donné des résultatssimi­laires.

2 Principal métabolite circulant du sofosbuvir.

3 Etude menée avec 100 mg de voxilaprévir supplémentaires afind’obtenir des expositions au voxilaprévir attendues chez les patientsinfectés par le VHC.

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a étéobservée lors de la co- administration du ténofovir disoproxil avecemtricitabine, lamivudine, indinavir, éfavirenz, nelfinavir, saquinavir(po­tentialisé par ritonavir), méthadone, ribavirine, rifampicine, tacrolimusou l’association contraceptive hormonale norgestimate/ét­hinylestradiol.

Le ténofovir disoproxil doit être administré avec de la nourriture, pouraugmenter la biodisponibilité du ténofovir (voir rubrique 5.2).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de1 000 grossesses) n’a mis en évidence aucune malformation ni effet toxiquepour le fœtus ou le nouveau-né associé au ténofovir disoproxil. Les étudeseffectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence de toxicité sur lareproduction (voir rubrique 5.3). La prescription de ténofovir disoproxil peutêtre envisagée pendant la grossesse si nécessaire.

Dans la littérature, il a été démontré que l’exposition au ténofovirdisoproxil au cours du troisième trimestre de grossesse réduit le risque detransmission du VHB de la mère à l’enfant, si le ténofovir disoproxil estadministré aux mères, en plus des immunoglobulines anti-hépatite B et duvaccin contre l’hépatite B chez les nourrissons.

Dans trois essais cliniques contrôlés, un total de 327 femmes enceintesatteintes d’une infection chronique par le VHB a reçu du ténofovirdisoproxil (245 mg) une fois par jour de 28 à 32 semaines de gestationjusqu’à 1 à 2 mois après l’accouchement ; les femmes et leursnourrissons ont été suivis jusqu’à 12 mois après l’accouchement. Aucunsignal de sécurité n’a émergé de ces données.

De manière générale, si un nouveau-né est pris en charge de façonadéquate pour la prévention de l’hépatite B à la naissance, une mèreinfectée par l’hépatite B peut allaiter son nourrisson.

Le ténofovir est excrété dans le lait maternel en très faible quantitéet l’exposition des nourrissons via le lait maternel est considérée commenégligeable. Bien que les données à long terme soient limitées, aucun effetindésirable n’a été rapporté chez les nourrissons allaités, et les mèresinfectées par le VHB utilisant le ténofovir disoproxil peuvent allaiter..

En règle générale, il est déconseillé aux mères infectées par le VIHd’allaiter leur enfant de manière à éviter la transmission du VIH aunouveau-né.

On dispose de données cliniques limitées relatives à l’effet duténofovir disoproxil sur la fertilité. Les études effectuées chez l’animaln’ont pas mis en évidence d’effets délétères du ténofovir disoproxilsur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. Cependant, les patients devront êtreinformés que des vertiges ont été observés au cours du traitement par leténofovir disoproxil.

4.8. Effets indésirables

VIH-1 et hépatite B : de rares cas d’effets indésirables de typeatteinte rénale, insuffisance rénale et des événements peu fréquents detubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi), entraînantparfois des anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenuede fractures), ont été rapportés chez des patients recevant du ténofovirdiso­proxil. Il est recommandé de surveiller la fonction rénale chez lespatients recevant du ténofovir (voir rubrique 4.4).

VIH-1 : des effets indésirables associés au traitement par le ténofovirdisoproxil en association avec d’autres antirétroviraux sont attendus chezenviron un tiers des patients traités. Ces effets indésirables sontgénéralement des troubles gastro-intestinaux légers à modérés. Environ1 % des patients adultes traités par le ténofovir disoproxil ont arrêté letraitement en raison d’effets indésirables gastro-intestinaux.

Hépatite B : des effets indésirables, le plus souvent légers, associés autraitement par le ténofovir disoproxil sont attendus chez environ un quart despatients traités. Lors des études cliniques chez les patients infectés par leVHB, l’effet indésirable survenu le plus fréquemment sous ténofovirdisoproxil a été la nausée (5,4 %).

Une exacerbation aiguë de l’hépatite a été rapportée chez des patientssous traitement ainsi que chez des patients ayant arrêté le traitement contrel’hépatite B (voir rubrique 4.4).

L’évaluation des effets indésirables du ténofovir disoproxil est baséesur les données de tolérance issues des études cliniques et del’expérience acquise depuis la commercialisation. Tous les effetsindésirables sont présentés dans le Tableau 2.

Études cliniques sur le VIH-1 : l’évaluation des effets indésirablesissue des données d’études cliniques sur le VIH-1 est basée surl’expérience acquise au cours de deux études, l’une réalisée chez653 patients prétraités, recevant pendant 24 semaines, en association avecd’autres antirétroviraux, un traitement comprenant le ténofovir disoproxil(n = 443) versus placebo (n = 210), et l’autre étude est une étudecomparative contrôlée en double aveugle, réalisée chez 600 patients naïfsrecevant un traitement par le ténofovir disoproxil 245 mg (n = 299) ou lastavudine (n = 301) en association avec la lamivudine et l’éfavirenz pendant144 semaines.

Études cliniques sur l’hépatite B : l’évaluation des effetsindésirables issue des données d’études cliniques sur le VHB estprincipalement basée sur l’expérience acquise au cours de deux étudescomparatives contrôlées en double aveugle réalisées chez 641 patientsadultes atteints d’hépatite B chronique et d’une maladie hépatiquecompensée recevant pendant 48 semaines un traitement par 245 mg de ténofovirdisoproxil par jour (n = 426) ou par adéfovir dipivoxil 10 mg par jour (n =215). Les effets indésirables observés lors de la poursuite du traitementpendant 384 semaines étaient en conformité avec le profil de sécuritéd’emploi du ténofovir disoproxil. Après une baisse initialed’environ –4,9 ml/min (selon l’équation de Cockroft-Gault)ou –3,9 ml/min/1,73 m2 (selon l’équation modification of diet in renaldisease [MDRD]) au bout des 4 premières semaines de traitement, la baisseannuelle de la fonction rénale rapportée chez les patients traités par leténofovir disoproxil après l’initiation du traitement a étéde –1,41 ml/min par an (selon l’équation de Cockroft-Gault) etde –0,74 ml/min/1,73 m2 par an (selon l’équation MDRD).

Patients présentant une maladie hépatique décompensée : le profil desécurité d’emploi du ténofovir disoproxil chez les patients présentant unemaladie hépatique décompensée a été évalué dans le cadre d’une étudeclinique contrôlée en double aveugle (GS-US-174–0108) au cours de laquelleles patients adultes ont reçu un traitement par le ténofovir disoproxil (n =45) ou par l’emtricitabine plus ténofovir disoproxil (n = 45) ou parl’entécavir (n = 22) pendant 48 semaines.

Dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil, 7 % des patients ontarrêté le traitement à cause d’un effet indésirable ; chez 9 % despatients, une augmentation confirmée de la créatinine sérique ≥ 0,5 mg/dlou un taux confirmé de phosphate sérique < 2 mg/dl a été observé aucours des 48 premières semaines de traitement ; il n’y avait pas dedifférence statistiquement significative entre les groupes sous traitementcombiné contenant du ténofovir et le groupe sous entécavir. Après168 semaines, 16 % (7/45) des patients du groupe ténofovir disoproxil, 4 %(2/45) des patients du groupe emtricitabine plus ténofovir disoproxil et 14 %(3/22) des patients du groupe entécavir ont arrêté le traitement en raisond’effets indésirables. Treize pour cent (6/45) des patients du groupeténofovir disoproxil, 13 % (6/45) des patients du groupe emtricitabine plusténofovir disoproxil et 9 % (2/22) des patients du groupe entécavir ontprésenté une augmentation confirmée de la créatinine sérique ≥ 0,5 mg/dlou un taux confirmé de phosphate sérique < 2 mg/dl.

À la semaine 168, dans cette population de patients présentant une maladiehépatique décompensée, le taux de mortalité était de 13 % (6/45) dans legroupe ténofovir disoproxil, 11 % (5/45) dans le groupe emtricitabine plusténofovir disoproxil et 14 % (3/22) dans le groupe entécavir. Le taux decarcinome hépatocellulaire était de 18 % (8/45) dans le groupe ténofovirdiso­proxil, 7 % (3/45) dans le groupe emtricitabine plus ténofovir disoproxilet 9 % (2/22) dans le groupe entécavir.

Les patients présentant un score de Child-Pugh-Turcotte (CPT) élevé àl’initiation du traitement sont exposés à un risque plus élevé dedévelopper des effets indésirables graves (voir rubrique 4.4).

Patients atteints d’une hépatite B chronique résistante à la lamivudine: aucun nouvel effet indésirable lié au ténofovir disoproxil n’a étéidentifié lors d’une étude randomisée en double aveugle (GS-US-174–0121)au cours de laquelle 280 patients résistants à la lamivudine ont reçu untraitement par le ténofovir disoproxil (n = 141) ou par l’associationem­tricitabine/ ténofovir disoproxil (n = 139) pendant 240 semaines.

Les effets indésirables susceptibles d’être liés (au moins possiblement)au traitement sont présentés ci – dessous en fréquence par classe /organe. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité. On distingue les effetsindésirables très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10),peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) ou rares (≥ 1/10 000, <1/1 000).

Tableau 2 : Tableau récapitulatif des effets indésirables associés auténofovir disoproxil sur la base de l’expérience acquise dans les étudescliniques et depuis la commercialisation

1 Cet effet indésirable peut survenir à la suite d’une tubulopathierénale proximale. En dehors de cette situation, il n’est pas considérécomme étant associé de manière causale au ténofovir disoproxil.

2 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de lapharmacovigilance depuis la commercialisation mais n’a pas été observé lorsdes études cliniques randomisées contrôlées ni dans le cadre du programmed’accès étendu au ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence a étéestimée d’après un calcul statistique basé sur le nombre total de patientsexposés au ténofovir disoproxil dans les études cliniques randomiséescon­trôlées et dans le cadre du programme d’accès étendu (n = 7 319).

VIH-1 et hépatite B :

Insuffisance rénale

Le ténofovir pouvant engendrer une atteinte rénale, il est recommandé desurveiller la fonction rénale (voir rubriques 4.4 et 4.8 Résumé du profilde sécurité d’emploi). La tubulopathie rénale proximale s’estgénéralement résolue ou améliorée après l’arrêt du ténofovirdiso­proxil. Cependant, chez certains patients, la diminution de la clairance dela créatinine ne s’est pas totalement résolue malgré l’arrêt duténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d’insuffisance­rénale (comme les patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux,un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ceux recevant un traitementcon­comitant par des médicaments néphrotoxiques), présentent un risque plusélevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l’arrêtdu ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.4).

Acidose lactique

Des cas d’acidose lactique ont été signalés avec le ténofovirdisoproxil seul ou en association avec d’autres antirétroviraux. Les patientsprésentant des facteurs prédisposant tels que les patients atteints d’unemaladie hépatique décompensée ou des patients recevant des médicamentscon­comitants connus pour induire une acidose lactique courent un risque accru deprésenter une acidose lactique sévère pendant le traitement par le ténofovirdiso­proxil, y compris avec issues fatales.

VIH-1 :

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voirrubrique 4.4).

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l’instauration du traitement par une associationd’an­tirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infectionsoppor­tunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladiesauto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ontégalement été rapportées ; cependant, le délai d’apparition décrit estplus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois aprèsl’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez despatients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de lamaladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux aulong cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voirrubrique 4.4).

Hépatite B :

Exacerbations de l’hépatite en cours de traitement

Lors des études chez les patients naïfs de traitement par un nucléoside,des élévations d’ALAT sous traitement > 10 fois la limite supérieure dela normale (LSN) et > 2 fois le niveau initial ont été notées chez 2,6 %des patients traités par le ténofovir disoproxil. Les élévations d’ALATsont apparues avec un délai médian de survenue de 8 semaines, se sontrésolues lors de la poursuite du traitement et, dans la majorité des cas, ontété associées à une réduction ≥ 2 log10 copies/ml de la charge viraleprécédant l’élévation d’ALAT ou coïncidant avec elle. Une surveillanceré­gulière de la fonction hépatique est recommandée pendant le traitement(voir rubrique 4.4).

Exacerbation de l’hépatite après l’arrêt du traitement

Chez les patients infectés par le VHB, des signes cliniques et biologiquesd’e­xacerbations de l’hépatite ont été observés après l’arrêt dutraitement anti-VHB (voir rubrique 4.4).

VIH-1

L’évaluation des effets indésirables est basée sur deux étudesrandomisées (études GS-US-104–0321 et GS-US-104–0352) réalisées chez184 patients pédiatriques (âgés de 2 à < 18 ans) infectés par leVIH-1, ayant reçu pendant 48 semaines, en association avec d’autresantiré­troviraux, un traitement comprenant le ténofovir disoproxil (n = 93) ouun placebo/comparateur actif (n = 91) (voir rubrique 5.1). Les effetsindésirables observés chez les patients pédiatriques ayant reçu letraitement par le ténofovir disoproxil étaient comparables à ceux observéslors des études cliniques avec le ténofovir disoproxil chez l’adulte (voirrubriques 4.8, Tableau récapitulatif des effets indésirables, et 5.1).

Des baisses de densité minérale osseuse (DMO) ont été observées chez lespatients pédiatriques. Chez les adolescents infectés par le VIH-1, lesZ-scores de DMO observés chez les sujets ayant reçu du ténofovir disoproxilétaient plus bas que ceux observés chez les sujets ayant reçu un placebo.Chez les enfants infectés par le VIH-1, les Z-scores de DMO observés chez lessujets dont le traitement a été changé pour le ténofovir disoproxil étaientplus bas que ceux observés chez les patients qui ont poursuivi leur traitementpar stavudine ou zidovudine (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Dans l’étude GS-US-104–0352, 8 sur 89 des patients pédiatriques(9 %) exposés au ténofovir disoproxil (exposition médiane au ténofovirdisoproxil : 331 semaines) ont arrêté le médicament de l’étude en raisond’événements indésirables rénaux. Cinq patients (5,6 %) ont présentédes analyses biologiques cliniquement évocatrices d’une tubulopathie rénaleproximale, 4 d’entre eux ont arrêté le traitement par le ténofovirdiso­proxil. Sept patients ont présenté des valeurs du débit de la filtrationglo­mérulaire (DFG) estimé étaient comprises entre 70 et 90 mL/min/1,7­3 m2.Parmi eux, trois patients ont présenté une diminution cliniquementsig­nificative du DFG estimé qui s’est améliorée après l’arrêt duténofovir disoproxil.

Hépatite B chronique

L’évaluation des effets indésirables est basée sur une étuderandomisée (étude GS-US-174–0115) réalisée chez 106 patients adolescents(âgés de 12 à < 18 ans) atteints d’hépatite B chronique recevant untraitement par ténofovir disoproxil 245 mg (n = 52) ou un placebo (n = 54)pendant 72 semaines et sur une étude randomisée (étude GS-US-174–0144)réalisée chez 89 patients (âgés de 2 à < 12 ans) atteintsd’hépatite B chronique recevant un traitement par ténofovir disoproxil (n =60) ou un placebo (n = 29) pendant 48 semaines.. Les effets indésirablesob­servés chez les patients pédiatriques qui ont reçu le traitement par leténofovir disoproxil étaient comparables à ceux qui ont été observés dansles études cliniques menées sur le ténofovir disoproxil chez l’adulte (voirrubriques 4.8, Tableau récapitulatif des effets indésirables, et 5.1).

Des baisses de DMO ont été observées chez les patients pédiatriquesâgés de 2 à < 18 ans infectés par le VHB. Les Z-scores de DMO observéschez les sujets ayant reçu du ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceuxobservés chez les sujets ayant reçu un placebo (voir rubriques4.4 et 5­.1).

Personnes âgées

Le ténofovir disoproxil n’a pas été étudié chez les patients âgés deplus de 65 ans. Les patients âgés sont plus susceptibles de présenter uneréduction de la fonction rénale. L’administration du ténofovir disoproxilà des patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière (voirrubrique 4.4).

Patients présentant une insuffisance rénale

Le ténofovir disoproxil pouvant provoquer une toxicité rénale, il estrecommandé de surveiller étroitement la fonction rénale chez les patientsadultes présentant une insuffisance rénale et traités par le ténofovirdisoproxil (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2). L’utilisation du ténofovirdisoproxil n’est pas recommandée chez les patients pédiatriques présentantune insuffisance rénale (voir rubriques 4.2 et 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, le patient devra être surveillé afin d’identifierd’é­ventuelles manifestations toxiques (voir rubriques 4.8 et 5.3) et untraitement adapté de soutien standard devra être mis en œuvre.

Le ténofovir peut être éliminé par hémodialyse ; la clairance médianedu ténofovir par hémodialyse est de 134 ml/min. On ignore si le ténofovirpeut être éliminé par dialyse péritonéale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antiviraux à usage systémique ;inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse, CodeATC : J05AF07

La prodrogue ténofovir disoproxil est absorbée et convertie en ténofovir,la substance active, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide). Leténofovir est ensuite transformé en un métabolite actif, le ténofovirdiphos­phate, un strict terminateur de chaîne, par des enzymes cellulairesex­primées de manière constitutive. Le ténofovir diphosphate a une demi-vieintracellulaire de 10 heures dans les cellules mononucléées du sangpériphérique (CMSP) activées et de 50 heures dans les CMSP non activées. Leténofovir diphosphate inhibe la transcriptase inverse du VIH-1 et lapolymérase du VHB par liaison compétitive directe avec le substratdésoxy­ribonucléotidi­que naturel et après incorporation dans l’ADN auniveau de la terminaison de la chaîne d’ADN. Le ténofovir diphosphate est unfaible inhibiteur des polymérases cellulaires α, β et γ. Le ténofovirs’est également avéré sans effet sur la synthèse de l’ADN mitochondrialou sur la production d’acide lactique lors des tests in vitro, pour desconcentrations allant jusqu’à 300 µmol/l.

Données relatives au VIH

Activité antivirale in vitro vis-à-vis du VIH : la concentration deténofovir nécessaire pour produire une inhibition de 50 % (CE50) des souchessauvages de laboratoire du VIH-1IIIB est comprise entre 1 et 6 µmol/l dansles lignées cellulaires lymphoïdes et s’élève à 1,1 µmol/l vis-à-visdes isolats primaires du VIH-1 de sous-type B dans les CMSP. Le ténofovir estégalement actif vis-à-vis des VIH-1 des sous-types A, C, D, E, F, G et O,vis-à-vis du VIHBaL dans les monocytes/macrop­hages primaires. Le ténofovirmontre également une activité in vitro vis-à-vis du VIH-2, avec une CE50 de4,9 µmol/l dans les cellules MT-4.

Résistance : des souches VIH-1 dont la sensibilité au ténofovir étaitréduite et dont la transcriptase inverse présentait la mutation K65R ont étésélectionnées in vitro et chez certains patients (voir : efficacité etsécurité cliniques). Le ténofovir disoproxil doit être évité chez lespatients pré-traités par des antirétroviraux et porteurs de souchesprésentant la mutation K65R (voir rubrique 4.4). Par ailleurs, une substitutionK70E de la transcriptase inverse du VIH–1 a été sélectionnée par leténofovir, celle-ci se traduisant par une diminution de faible niveau de lasensibilité au ténofovir.

Des études cliniques menées chez des patients prétraités ont évaluél’activité anti -VIH du ténofovir disoproxil 245 mg vis-à-vis des souchesde VIH-1 présentant une résistance aux inhibiteurs nucléosidiques. Lesrésultats indiquent que les patients dont le VIH exprimait au moins3 résistances associées aux analogues de la thymidine (TAMs) comprenant lesmutations M41L ou L210W de la transcriptase inverse ont présenté une réponseréduite au traitement par ténofovir disoproxil 245 mg.

Les effets du ténofovir disoproxil chez des patients adultes infectés parle VIH-1 prétraités et naïfs de traitement ont été démontrés au coursd’études cliniques d’une durée respective de 48 et 144 semaines.

Dans l’étude GS-99–907, 550 patients adultes prétraités ont reçusoit un placebo soit le ténofovir disoproxil 245 mg pendant 24 semaines.A l’i­nitiation du traitement, le taux de CD4 moyen était de427 cellules/mm3, la charge virale moyenne de 3,4 log10 copies/ml (78 % despatients avaient une charge virale < 5 000 copies/ml) et la durée moyennedu traitement antirétroviral antérieur de 5,4 ans. L’analyse génotypiqued’i­solats de VIH obtenus à l’initiation du traitement chez 253 patients arévélé que 94 % des patients présentaient des mutations de résistance duVIH-1 aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, 58 %présentaient des mutations de résistance aux inhibiteurs de protéases et48 % des mutations de résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques de latranscriptase inverse.

Après 24 semaines de traitement, la variation moyenne pondérée enfonction du temps de la charge virale par rapport à la charge virale àl’initiation du traitement (DAVG24) était respectivement de –0,03 log10copies/ml et –0,61 log10 copies/ml dans le groupe placebo et dans le groupeténofovir disoproxil 245 mg (p < 0,0001). On a constaté une différencesta­tistiquement significative en faveur du groupe ténofovir disoproxil 245 mgen terme de variation moyenne pondérée en fonction du temps à la semaine 24(DAVG24) par rapport à l’initiation du traitement, du taux de CD4(+13 cellu­les/mm3 dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg contre –11cellules/ mm3 dans le groupe placebo, p = 0,0008). La réponse antivirale auténofovir disoproxil a été durable sur une période de 48 semaines (laDAVG48 a été de –0,57 log10 copies/ml, la proportion de patients avec unARN du VIH-1 inférieur à 400 ou 50 copies/ml était respectivement de 41 %et 18 %). Huit, soit 2 % des patients traités par le ténofovir disoproxil245 mg ont développé la mutation K65R au cours des 48 premièresse­maines.

L’étude GS-99–903, conduite sur 144 semaines, en double aveugle, etcontrôlée, a évalué l’efficacité et la tolérance du ténofovirdisoproxil 245 mg versus la stavudine chacun en association avec la lamivudineet l’éfavirenz chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs detraitement antirétroviral. Le nombre initial moyen de CD4 était de279 cellules/mm3, le taux plasmatique initial moyen d’ARN du VIH-1 était de4,91 log10 copies/ml, 19 % des patients avaient une infection par leVIH-1 symptomatique et 18 % présentaient un SIDA. Les patients ont étéstratifiés en fonction du taux initial d’ARN du VIH-1 et du nombre initialde CD4. Quarante-trois pour cent des patients avaient une charge virale initiale> 100 000 copies/ml et 39 % avaient des nombres de CD4 <200 cellules/ml.

L’analyse en intention de traiter (pour laquelle les données manquantes etchangements de traitement antirétroviral (ART) étaient comptés comme deséchecs) a montré que la proportion de patients avec une charge viraleVIH-1 inférieure à 400 copies/ml et 50 copies/ml à 48 semaines detraitement était respectivement de 80 % et 76 %, dans le bras ténofovirdisoproxil 245 mg comparé à 84 % et 80 % dans le bras stavudine.A 144 se­maines, la proportion de patients avec une charge viraleVIH-1 inférieure à 400 copies/ml et 50 copies/ml était respectivement de71 % et 68 % dans le bras ténofovir disoproxil 245 mg comparé à 64 % et63 % dans le bras stavudine.

La variation moyenne du taux d’ARN du VIH-1 et du nombre de CD4 à48 semaines de traitement par rapport aux valeurs initiales a été comparabledans les deux groupes de traitement (-3,09 et –3,09 log10 copies/ml ;+169 et 167 cellules/mm3 respectivement dans les groupes ténofovir disoproxil245 mg et stavudine). Ces variations moyennes par rapport aux valeurs initialessont restées similaires à 144 semaines dans les 2 groupes de traitement(-3,07 et –3,03 log10 copies/ml ; +263 et +283 cellules/mm3res­pectivement dans les groupes ténofovir disoproxil 245 mg et stavudine). Uneréponse homogène au traitement par le ténofovir disoproxil 245 mg a étéobservée, quels que soient le taux initial d’ARN du VIH-1 et le nombreinitial de CD4.

La mutation K65R est survenue chez un pourcentage légèrement supérieur depatients dans le groupe ténofovir disoproxil par rapport au groupe témoinactif (2,7 % contre 0,7 %). La résistance à l’éfavirenz ou à lalamivudine a dans tous les cas soit précédé le développement de la mutationK65R, soit été concomitante au développement de cette mutation. Huit patientsont présenté la mutation K65R dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg,7 pendant les 48 premières semaines de l’essai et le dernier à la semaine96. Aucune mutation K65R supplémentaire ne s’est développée jusqu’à144 semaines. Une mutation du génome viral K70E a été rapportée chez unpatient inclus dans le bras ténofovir disoproxil. Les analyses aussi biengénotypiques que phénotypiques n’ont mis en évidence aucun autre mode derésistance au ténofovir.

Activité antivirale in vitro vis-à-vis du VHB : l’activité antivirale invitro du ténofovir vis-à-vis du VHB a été évaluée dans la lignéecellulaire HepG2 2.2.15. Les valeurs de la CE50 du ténofovir ont étécomprises entre 0,14 et 1,5 µmol/l, avec des valeurs de la CC50(concentration amenant une cytotoxicité de 50 %) > 100 µmol/l.

Résistance : aucune mutation du VHB associée à une résistance auténofovir disoproxil n’a été identifiée (voir : efficacité et sécuritécliniques). Lors des tests sur cellules, des souches de VHB exprimant lesmutations rtV173L, rtL180M et rtM204I/V associées à une résistance à lalamivudine et la telbivudine ont montré une sensibilité au ténofovir de0,7 à 3,4 fois celle du virus de type sauvage. Des souches de VHB exprimantles mutations rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V et rtM250V associées à unerésistance à l’entécavir ont montré une sensibilité au ténofovir de0,6 à 6,9 fois celle du virus de type sauvage. Des souches de VHB exprimantles mutations rtA181V et rtN236T associées à une résistance à l’adéfoviront montré une sensibilité au ténofovir de 2,9 à 10 fois celle du virus detype sauvage. Les virus porteurs de la mutation rtA181T sont restés sensiblesau ténofovir avec des valeurs de la CE50 correspondant à 1,5 fois celle duvirus de type sauvage.

La démonstration du bénéfice apporté par le ténofovir disoproxil dans lecas de maladies compensée et décompensée se base sur les réponsesvirolo­giques, biochimiques et sérologiques observées chez les adultesprésentant une hépatite B chronique AgHBe positif ou AgHBe négatif. Lespatients traités incluaient des patients naïfs de traitement, des patientsprétraités par la lamivudine, des patients prétraités par l’adéfovirdipivoxil et des patients qui présentaient des mutations associées à unerésistance à l’adéfovir dipivoxil et/ou à la lamivudine à l’initiationde l’étude. Le bénéfice apporté a aussi été démontré sur la base desréponses histologiques chez des patients atteints d’une maladie hépatiquecompensée.

Expérience acquise chez les patients atteints d’une maladie hépatiquecompensée à 48 semaines (études GS-US-174–0102 et GS-US-174–0103)

Les résultats sur 48 semaines de deux études randomisées de phase 3 endouble aveugle comparant le ténofovir disoproxil et l’adéfovir dipivoxilchez des patients adultes atteints d’une maladie hépatique compensée sontprésentés dans le Tableau 3 ci-dessous. L’étude GS-US-174–0103 a étémenée chez 266 patients AgHBe positifs (randomisés et traités). L’étudeGS-US-174–0102 a été menée chez 375 patients AgHBe négatifs et Acanti-HBe positifs (randomisés et traités).

Lors de ces deux études, le ténofovir disoproxil s’est avérésignifica­tivement supérieur à l’adéfovir dipivoxil s’agissant du critèreprincipal d’efficacité, la réponse complète (définie comme un taux d’ADNde VHB < 400 copies/ml et une amélioration du score d’activiténécro-inflammatoire de Knodell d’au moins 2 points sans détérioration duscore de fibrose de Knodell). Le traitement par ténofovir disoproxil 245 mg aégalement été associé à des proportions significativement plus grandes depatients présentant un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml par comparaisonavec le traitement par adéfovir dipivoxil 10 mg. Les deux traitements ontdonné des résultats similaires en termes de réponse histologique (définiecomme une amélioration du score d’activité nécro-inflammatoire de Knodelld’au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell) àla semaine 48 (voir le Tableau 3 ci-dessous).

Lors de l’étude GS-US-174–0103, une proportion significativement plusgrande de patients dans le groupe ténofovir disoproxil, par rapport auxpatients du groupe adéfovir dipivoxil, a présenté un taux d’ALAT normaliséet a obtenu une négativation de l’AgHBs à la semaine 48 (voir le Tableau3 ci-dessous).

Tableau 3 : Paramètres d’efficacité chez les patients AgHBe négatifs etAgHBe positifs avec maladie hépatique compensée à la semaine 48

valeur de p versus adéfovir dipivoxil < 0,05.

a Réponse complète définie comme un taux d’ADN du VHB <400 copies/ml et une amélioration du score d’activité nécro-inflammatoirede Knodell d’au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose deKnodell.

b Amélioration du score d’activité nécro-inflammatoire de Knodell d’aumoins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell.

c La réduction médiane du taux d’ADN du VHB par rapport au taux initialreflète uniquement la différence entre le taux initial d’ADN du VHB et lalimite de détection (LDD) du test.

d La population prise en compte pour l’analyse de la normalisation du tauxd’ALAT comprenait uniquement les patients dont le taux d’ALAT étaitsupérieur à la LSN à l’initiation de l’étude.

n/a= non applicable.

L’administration du ténofovir disoproxil a été associée à desproportions significativement plus grandes de patients présentant un tauxd’ADN du VHB indétectable (< 169 copies/ml [< 29 UI/ml] ; ce quicorrespond à la limite de quantification du test de Roche Cobas Taqman pour leVHB), par comparaison avec l’adéfovir dipivoxil (étude GS-US-174–0102 ;91 %, 56 % et étude GS-US-174–0103 ; 69 %, 9 %, respectivement).

La réponse au traitement par ténofovir disoproxil a été comparable chezles patients prétraités par un nucléoside (n = 51) et les patients naïfs detraitement par un nucléoside (n = 375) ainsi que chez les patients présentantini­tialement un taux d’ALAT normal (n = 21) et anormal (n = 405) lorsque lesétudes GS-US-174–0102 et GS-US-174–0103 ont été combinées. Sur les51 patients prétraités par un nucléoside, 49 avaient reçu précédemmentde la lamivudine. 73 % des patients prétraités par un nucléoside et 69 %des patients naïfs de traitement par un nucléoside ont obtenu une réponsecomplète au traitement ; 90 % des patients prétraités par un nucléoside et88 % des patients naïfs de traitement par un nucléoside ont obtenu uneréduction du taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml. Tous les patients dont letaux d’ALAT était normal initialement et 88 % des patients dont le tauxd’ALAT était initialement anormal ont obtenu une réduction du taux d’ADNdu VHB < 400 copies/ml.

Expérience au-delà de 48 semaines dans le cadre des étudesGS-US-174–0102 et GS-US-174–0103

Dans les études GS-US-174–0102 et GS-US-174–0103, on a proposé auxpatients qui avaient été traités en double aveugle pendant 48 semaines (soitpar ténofovir disoproxil 245 mg, soit par adéfovir dipivoxil 10 mg) depoursuivre l’étude, sans aucune interruption de traitement, en recevant enouvert du ténofovir disoproxil. Dans les études GS-US-174–0102 etGS-US-174–0103, respectivement 77 % et 61 % des patients ont continuél’étude jusqu’à la semaine 384. La suppression virale et les réponsesbiochi­miques et sérologiques ont été maintenues à 96, 144, 192, 240, 288 et384 semaines chez les patients traités par ténofovir disoproxil (voir lestableaux 4 et 5 ci-dessous).

Tableau 4 : Paramètres d’efficacité chez les patients AgHBe négatifsavec maladie hépatique compensée sous traitement en ouvert, aux semaines 96,144, 192, 240, 288 et 384

aCalculé d’après un algorithme d’évaluation à long terme (AnalyseLTE) – Les patients qui ont dû arrêter l’étude avant la 384e semaine enraison d’un critère d’évaluation défini dans le protocole, ainsi que ceuxayant suivi le traitement pendant les 384 semaines, sont inclus dans ledénominateur.

b 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxilsuivies de 48 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.

c 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxilsuivies de 48 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.

d La population prise en compte pour l’analyse de la normalisation du tauxd’ALAT comprenait uniquement les patients dont le taux d’ALAT étaitsupérieur à la LSN à l’initiation de l’étude.

e 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxilsuivies de 96 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.

f 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxilsuivies de 96 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.

g 48 semaines de traitement en double-aveugle par ténofovir disoproxilsuivies de 144 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.

h 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxilsuivies de 144 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.

i 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxilsuivies de 192 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.

j 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxilsuivies de 192 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.

k Un patient de ce groupe a été identifié AgHBs négatif pour lapremière fois à la visite de la semaine 240 et était toujours présent dansl’étude à la fin de la prise en compte des données. La négativation del’AgHBs chez ce sujet a toutefois été confirmée de façon définitive à lavisite suivante.

l 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxilsuivies de 240 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.

m 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxilsuivies de 240 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.

n Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur uneanalyse de Kaplan Meier excluant les données collectées après l’ajout del’emtricitabine au traitement ouvert par ténofovir disoproxil (KM-ténofovirdiso­proxil).

o 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxilsuivies de 336 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.

p 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxilsuivies de 336 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.

n/a : non applicable.

Tableau 5 : Paramètres d’efficacité chez les patients AgHBe positifs avecmaladie hépatique compensée sous traitement en ouvert, aux semaines 96, 144,192, 240, 288 et 384

a Calculé d’après un algorithme d’évaluation à long terme (AnalyseLTE) – Les patients qui ont dû arrêter l’étude avant la 384e semaine enraison d’un critère d’évaluation défini dans le protocole, ainsi que ceuxayant suivi le traitement pendant les 384 semaines, sont inclus dans ledénominateur.

b 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxilsuivies de 48 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.

c 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxilsuivies de 48 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.

d La population prise en compte pour l’analyse de la normalisation du tauxd’ALAT comprenait uniquement les patients dont le taux d’ALAT étaitsupérieur à la LSN à l’initiation de l’étude.

e 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxilsuivies de 96 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.

f 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxilsuivies de 96 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.

g Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur uneanalyse de Kaplan Meier incluant les données collectées après l’ajout del’emtricitabine au traitement en ouvert par ténofovir disoproxil(KM-ITT).

h 48 semaines de traitement en double-aveugle par ténofovir disoproxilsuivies de 144 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.

i 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxilsuivies de 144 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.

j 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxilsuivies de 192 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.

k 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxilsuivies de 192 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.

l Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur uneanalyse de Kaplan Meier excluant les données collectées après l’ajout del’emtricitabine au traitement ouvert par ténofovir disoproxil (KM –ténofovir disoproxil).

m 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxilsuivies de 240 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.

n 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxilsuivies de 240 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.

o 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxilsuivies de 336 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.

p 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxilsuivies de 336 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.

Les données de la biopsie du foie à l’inclusion dans l’étude et à lasemaine 240 étaient disponibles pour 331 des 489 patients qui étaientencore présents dans les études GS-US-174–0102 et GS-US-174–0103 à lasemaine 240 (voir le tableau 6 ci-dessous). Quatre-vingt-quinze pour cent(225/237) des patients initialement sans cirrhose et 99 % (93/94) des patientsiniti­alement avec cirrhose présentaient soit une absence d’évolution soitune amélioration de leur fibrose (score de fibrose d’Ishak). Sur les94 patients initialement avec cirrhose (score de fibrose d’Ishak : entre5 et 6), 26 % (24) n’ont présenté aucun changement du score de fibrosed’Ishak et 72 % (68) ont présenté une régression de la cirrhose à lasemaine 240 avec une réduction d’au moins 2 points du score de fibrosed’Ishak.

Tableau 6 : Réponse histologique (%) chez les patients AgHBe négatifs etAgHBe positifs avec maladie hépatique compensée à la semaine 240 par rapportà l’inclusion dans l’étude

a La population prise en compte pour l’analyse histologique comprenaituni­quement les patients pour lesquels les données de biopsie du foie étaientdisponibles (données manquantes = exclusion) à la semaine 240. Les réponsesaprès ajout d’emtricitabine était exclues (17 sujets au total sur les deuxétudes).

b Amélioration du score d’activité nécro-inflammatoire de Knodell d’aumoins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell.

c 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxilsuivies d’une phase allant jusqu’à 192 semaines de traitement en ouvertpar le même médicament.

d 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxilsuivies d’une phase allant jusqu’à 192 semaines de traitement en ouvertpar ténofovir disoproxil.

Expérience acquise chez les patients avec co-infection par le VIH ayantété traités antérieurement par la lamivudine

Lors d’une étude randomisée contrôlée en double aveugle sur48 semaines du ténofovir disoproxil 245 mg chez des patients adultesco-infectés par le VIH-1 et par l’hépatite B chronique avec traitementantérieur par la lamivudine (étude ACTG 5127), les taux sérique moyensinitiaux d’ADN du VHB chez les patients randomisés dans le groupe ténofoviront été de 9,45 log10 copies/ml (n = 27). Chez les patients pour lesquels desdonnées étaient disponibles à 48 semaines (n = 18), le traitement parténofovir disoproxil 245 mg a été associé à une réduction moyenne du tauxsérique d’ADN du VHB par rapport au taux initial de 5,74 log10 copies/ml. Enoutre, 61 % des patients présentaient un taux d’ALAT normal à lasemaine 48.

Expérience acquise chez les patients montrant une réplication viralepersistante (étude GS-US-174–0106)

L’efficacité et la tolérance du ténofovir disoproxil 245 mg ou duténofovir disoproxil 245 mg associé à 200 mg d’emtricitabine ont étéévaluées dans le cadre d’une étude randomisée en double aveugle (étudeGS-US-174–0106) chez des patients adultes AgHBe positifs et AgHBe négatifsayant connu une virémie persistante (taux d’ADN du VHB ≥ 1 000 copies/ml)sous traitement par adéfovir dipivoxil 10 mg pendant plus de 24 semaines.

A l’initiation de l’étude, 57 % des patients randomisés dans legroupe ténofovir disoproxil, versus 60 % des patients randomisés dans legroupe traité par l’association emtricitabine et ténofovir disoproxil,avaient déjà été traités par la lamivudine. Globalement, à la semaine 24,66 % (35/53) des patients traités par le ténofovir disoproxil présentaientun taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml (< 69 UI/ml), versus 69 %(36/52) des patients traités par l’association emtricitabine et ténofovirdisoproxil (p = 0,672). Par ailleurs, 55 % (29/53) des patients traités par leténofovir disoproxil ont présenté un taux d’ADN du VHB indétectable (<169 copies/ml [< 29 UI/ml] ; ce qui correspond à la limite dequantification du test de Roche Cobas TaqMan pour le VHB), versus 60 % (31/52)des patients traités par l’association emtricitabine et ténofovir disoproxil(p = 0,504). Les comparaisons entre les groupes de traitement au-delà de lasemaine 24 sont difficiles à interpréter car les investigateurs avaient lapossibilité d’intensifier le traitement en passant à un traitement ouvertpar l’association emtricitabine et ténofovir disoproxil. Des études à longterme évaluant le rapport bénéfice/risque de la bithérapie associantl’em­tricitabine et le ténofovir disoproxil chez les patients présentant unemono-infection par le VHB sont en cours.

Expérience acquise chez les patients atteints d’une maladie hépatiquedécom­pensée à 48 semaines (étude GS-US-174–0108)

L’étude GS-US-174–0108 est une étude randomisée et contrôlée endouble aveugle évaluant la tolérance et l’efficacité du ténofovirdisoproxil (n = 45), de l’emtricitabine plus ténofovir disoproxil (n = 45),et de l’entécavir (n = 22), chez des patients atteints d’une maladiehépatique décompensée. Dans le groupe de traitement par le ténofovirdiso­proxil, les patients présentaient un score de Child-Pugh-Turcotte (CPT)moyen de 7,2, un taux moyen d’ADN du VHB de 5,8 log10 copies/ml et un tauxsérique d’ALAT de 61 U/l à l’initiation de l’étude.

Quarante-deux pour cent (19/45) des patients avaient reçu un traitementantérieur par la lamivudine pendant au moins 6 mois, 20 % (9/45) des patientsavaient reçu un traitement antérieur par l’adéfovir dipivoxil et 9 des45 patients (20 %) présentaient des mutations associées à une résistanceà l’adéfovir dipivoxil et/ou à la lamivudine à l’initiation del’étude. Le critère principal de jugement était un critère composite detolérance associant l’arrêt du traitement du fait d’un effet indésirableet l’augmentation confirmée de la créatinine sérique ≥ 0,5 mg/dl ou untaux confirmé de phosphate sérique < 2 mg/dl.

Parmi les patients dont le score CPT était ≤ 9, 74 % (29/39) des patientsdu groupe traité par le ténofovir disoproxil et 94 % (33/35) des patients dugroupe traité par l’emtricitabine plus ténofovir disoproxil ont atteint untaux d’ADN du VHB < 400 copies/ml après 48 semaines de traitement.

Globalement, les données issues de cette étude sont trop limitées pourtirer des conclusions définitives sur la comparaison de l’emtricitabine plusténofovir disoproxil versus ténofovir disoproxil (voir Tableau7 ci-dessous).

Tableau 7 : Paramètres de sécurité d’emploi et d’efficacité chez lespatients décompensés à la semaine 48

a valeur de p comparant les groupes de traitement contenant du ténofovirversus le groupe entécavir = 0,622,

b valeur de p comparant les groupes de traitement contenant du ténofovirversus le groupe entécavir = 1,000.

Expérience au-delà de 48 semaines dans l’étude GS-US-174–0108

Selon une analyse définissant les patients en échec thérapeutique commeles patients n’ayant pas terminé leur traitement ou ayant changé detraitement, 50 % (21/42) des patients recevant le ténofovir disoproxil, 76 %(28/37) des patients recevant l’emtricitabine plus le ténofovir disoproxil et52 % (11/21) des patients recevant l’entécavir ont obtenu un taux d’ADN duVHB < 400 copies/ml à la semaine 168.

Expérience acquise à 240 semaines chez les patients porteurs d’un VHBrésistant à la lamivudine (étude GS-US-174–0121)

L’efficacité et la tolérance de 245 mg de ténofovir disoproxil ontété évaluées dans le cadre d’une étude randomisée en double aveugle(GS-US-174–0121) conduite chez des patients AgHBe positifs et AgHBe négatifs(n = 280) présentant une maladie hépatique compensée, une virémie (tauxd’ADN du VHB ≥ 1 000 UI/ml), et une résistance à la lamivudine mise enévidence par analyse génotypique (rtM204I/V +/- rtL180M). Seuls cinq patientsprésen­taient des mutations associées à une résistance à l’adéfovir àl’initiation de l’étude. Cent quarante-et-un et 139 patients adultes ontété randomisés respectivement dans le groupe traité par le ténofovirdisoproxil et dans le groupe traité par l’emtricitabine plus le ténofovirdiso­proxil. Les caractéristiques démographiques à l’initiation del’étude étaient similaires dans les deux groupes de traitement : àl’initiation de l’étude, 52,5 % des patients étaient AgHBe négatifs,47,5 % étaient AgHBe positifs, le taux moyen d’ADN du VHB était de6,5 log10 copies/ml et le taux d’ALAT moyen était de 79 U/l.

Après 240 semaines de traitement, 117 patients sur 141 (83 %) randomisésdans le groupe traité par le ténofovir disoproxil ont présenté un tauxd’ADN du VHB < 400 copies/ml et 51 patients sur 79 (65 %) ont présentéune normalisation du taux d’ALAT. Après 240 semaines de traitement parl’emtricitabine plus le ténofovir disoproxil, 115 patients sur 139 (83 %)ont présenté un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml et 59 patients sur 83(71 %) ont présenté une normalisation du taux d’ALAT. Parmi les patientsAgHBe positifs randomisés dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil,16 pa­tients sur 65 (25 %) ont présenté une perte de l’AgHBe et 8 patientssur 65 (12 %) ont présenté une séroconversion anti-HBe au cours des240 semaines. Chez les patients AgHBe positifs randomisés dans le groupetraité par l’emtricitabine plus le ténofovir disoproxil, 13 patients sur 68(19 %) ont présenté une perte de l’AgHBe et 7 patients sur 68 (10 %) ontprésenté une séroconversion anti-HBe au cours des 240 semaines. Deuxpatients randomisés dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil ontprésenté une perte de l’AgHBs au cours des 240 semaines, mais pas deséroconversion anti-HBs. Cinq patients randomisés dans le groupe traité parl’emtricitabine plus le ténofovir disoproxil ont présenté une perte del’AgHBs et 2 de ces 5 patients ont présenté une séroconversionanti-HBs.

Résistance clinique

Chez 426 patients AgHBe négatifs (GS-US-174–0102, n = 250) et AgHBepositifs (GS-US-174–0103, n = 176) initialement randomisés pour un traitementen double aveugle par ténofovir disoproxil suivi d’un traitement en ouvertpar ténofovir disoproxil, les altérations génotypiques de la polymérase duVHB ont été évaluées par rapport aux valeurs initiales. Les tests derésistance génotypiques réalisés chez tous les patients présentant un tauxd’ADN du VHB > 400 copies/ml aux semaines 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n= 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) et 384 (n = 2) sous ténofovirdisoproxil en monothérapie ont montré qu’aucune mutation associée à unerésistance au ténofovir disoproxil n’a été identifiée.

Chez 215 patients AgHBe négatifs (GS-US-174–0102, n = 125) et AgHBepositifs (GS-US-174–0103, n = 90) initialement randomisés pour un traitementen double aveugle par adéfovir dipivoxil suivi d’un traitement en ouvert parténofovir disoproxil, les altérations génotypiques de la polymérase du VHBont été évaluées par rapport aux valeurs initiales. Les tests de résistancegéno­typiques réalisés chez tous les patients présentant un taux d’ADN duVHB > 400 copies/ml aux semaines 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192(n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) et 384 (n = 2) sous ténofovir disoproxil enmonothérapie ont montré qu’aucune mutation associée à une résistance auténofovir disoproxil n’a été identifiée.

Dans l’étude GS-US-174–0108, 45 patients (dont 9 patients présentantdes mutations associées à une résistance à l’adéfovir dipivoxil et/ou àla lamivudine à l’initiation de l’étude) ont reçu du ténofovirdisoproxil pendant une période allant jusqu’à 168 semaines. Des donnéesgénotypiques obtenues à partir d’isolats de VHB prélevés à l’initiationde l’étude et pendant le traitement étaient disponibles pour 6/8 patientsprésentant un taux d’ADN du VHB > 400 copies/ml à la semaine 48. Aucunesub­stitution d’acides aminés associée à une résistance au ténofovirdisoproxil n’a été identifiée dans ces isolats. Une analyse génotypique aété réalisée chez 5 patients du groupe ténofovir disoproxil après lasemaine 48. Aucune substitution d’acides aminés associée à une résistanceau ténofovir disoproxil n’a été détectée chez ces patients.

Dans l’étude GS-US-174–0121, 141 patients présentant des mutationsassociées à une résistance à la lamivudine à l’initiation de l’étudeont reçu du ténofovir disoproxil pendant une période allant jusqu’à240 semaines. Au total, 4 patients ont présenté un épisode virémique (tauxd’ADN du VHB > 400 copies/ml) lors de leur dernière évaluation sousténofovir disoproxil. Des données de séquençage obtenues à partird’isolats de VHB prélevés à l’initiation de l’étude et pendant letraitement étaient disponibles pour 2 de ces 4 patients. Aucune substitutiond’a­cides aminés associée à une résistance au ténofovir disoproxil n’aété identifiée dans ces isolats

Dans une étude pédiatrique (GS-US-174–0115), 52 patients (dont6 patients présentant des mutations associées à une résistance à lalamivudine à l’initiation de l’étude) ont dans un premier temps reçu duténofovir disoproxil en aveugle pendant une période allant jusqu’à72 semaines, puis un relais par le ténofovir disoproxil en ouvert a étéeffectué chez 51/52 patients (groupe ténofovir disoproxil – ténofovirdiso­proxil). Des analyses génotypiques de résistance ont été effectuéeschez tous les patients de ce groupe présentant un taux d’ADN du VHB >400 copies/ml à la semaine 48 (n = 6), à la semaine 72 (n = 5), à la semaine96 (n = 4), à la semaine 144 (n = 2) et à la semaine 192 (n = 3).

Cinquante-quatre patients (dont 2 présentant des mutations associées àune résistance à la lamivudine à l’initiation de l’étude) ont dans unpremier temps reçu le placebo en aveugle pendant 72 semaines, puis 52/54patients ont reçu le ténofovir disoproxil (groupe PLB- ténofovir disoproxil).Des analyses génotypiques de résistance ont été effectuées chez tous lespatients de ce groupe présentant un taux d’ADN du VHB > 400 copies/ml àla semaine 96 (n = 17), à la semaine 144 (n = 7) et à la semaine 192 (n = 8).Aucune substitution d’acides aminés associée à une résistance auténofovir disoproxil n’a été identifiée dans ces isolats.

Dans une étude pédiatrique (GS-US-174–0144), des données génotypiquesob­tenues à partir d’isolats de VHB appariés prélevés à l’initiation del’étude et en cours de traitement chez des patients ayant reçu le ténofovirdisoproxil étaient disponibles pour 9 patients sur 10 présentant un tauxplasmatique d’ADN du VHB > 400 copies/ml. Aucune substitution d’acidesaminés associée à une résistance au ténofovir disoproxil n’a étéidentifiée dans ces isolats à la semaine 48.

Population pédiatrique

VIH-1 : Dans l’étude GS-US-104–0321, 87 patients infectés par leVIH-1 prétraités, âgés de 12 à < 18 ans, ont reçu pendant48 semaines soit du ténofovir disoproxil (n = 45) soit un placebo (n = 42), enassociation avec un traitement de base optimisé. En raison des limitations del’étude, le bénéfice du ténofovir disoproxil par rapport au placebo n’apas été démontré sur la base des taux plasmatiques d’ARN du VIH-1 à lasemaine 24. Un bénéfice est toutefois attendu chez les adolescents sur labase de l’extrapolation des données obtenues chez l’adulte et des donnéespharma­cocinétiques comparatives (voir rubrique 5.2).

Chez les patients traités par le ténofovir disoproxil ou le placebo, leZ-score moyen de densité minérale osseuse (DMO) était, à l’initiation dutraitement, respectivement de –1,004 et –0,809 au niveau du rachislombaire et de –0,866 et –0,584 pour l’ensemble du corps. Lesvariations moyennes du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin de la phase endouble-aveugle) étaient de –0,215 et –0,165 au niveau du rachislombaire et de –0,254 et –0,179 pour l’ensemble du corps,respecti­vement pour les groupes ténofovir disoproxil et placebo. Le taux moyende gain de DMO était plus faible dans le groupe ténofovir disoproxil que dansle groupe placebo. A la semaine 48, six adolescents du groupe ténofovirdisoproxil et un adolescent du groupe placebo présentaient une pertesignificative de DMO du rachis lombaire (définie par une perte > 4 %).Parmi les 28 patients recevant un traitement par ténofovir disoproxil pendant96 semaines, les Z-scores de DMO ont diminué de –0,341 au niveau du rachislombaire et de –0,458 pour l’ensemble du corps.

Dans l’étude GS-US-104–0352, 97 patients prétraités âgés de 2 à< 12 ans présentant une suppression virale stable avec des protocoles detraitement contenant de la stavudine ou de la zidovudine ont été randomisésde manière à soit recevoir du ténofovir disoproxil à la place de lastavudine ou de la zidovudine (n = 48), soit poursuivre le protocole detraitement initial (n = 49) pendant 48 semaines. À la semaine 48, 83 % despatients du groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et 92 % despatients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaientdes taux d’ARN du VIH-1 < 400 copies/ml. La différence observée entermes de proportion de patients ayant conservé un ARN du VIH-1 <400 copies/ml à la semaine 48 était principalement influencée par le nombreplus élevé d’arrêts de traitement dans le groupe recevant le ténofovirdiso­proxil. Lorsque les données manquantes étaient exclues, 91 % des patientsdu groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et 94 % des patients dugroupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des tauxd’ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48.

Des baisses de DMO ont été observées chez les patients pédiatriques. Chezles patients traités par le ténofovir disoproxil ou par la stavudine ou lazidovudine, le Z-score moyen de DMO était, à l’initiation du traitement,res­pectivement de –1,034 et –0,498 au niveau du rachis lombaire etde –0,471 et –0,386 pour l’ensemble du corps. Les variations moyennesdu Z-score de DMO à la semaine 48 (fin de la phase randomisée) étaient de0,032 et 0,087 au niveau du rachis lombaire etde –0,184 et –0,027 pour l’ensemble du corps, respectivement pour lesgroupes ténofovir disoproxil et stavudine ou zidovudine. Le taux moyen de gainde DMO au niveau du rachis lombaire à la semaine 48 était similaire entre legroupe de traitement par le ténofovir disoproxil et le groupe de traitement parla stavudine ou la zidovudine. Le gain total pour l’ensemble du corps étaitplus faible dans le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil que dansle groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine. À la semaine 48, unpatient traité par le ténofovir disoproxil et aucun des patients traités parla stavudine ou la zidovudine présentait une perte significative (> 4 %) deDMO au niveau du rachis lombaire. Les Z-scores de DMO ont diminuéde –0,012 au niveau du rachis lombaire et de –0,338 pour l’ensemble ducorps chez les 64 patients ayant été traités par le ténofovir disoproxilpendant 96 semaines. Les Z-scores de DMO n’ont pas été ajustés en fonctionde la taille et du poids.

Dans l’étude GS-US-104–0352, 8 sur 89 des patients pédiatriques(9,0 %) exposés au ténofovir disoproxil ont arrêté le médicament del’étude en raison d'événements indésirables rénaux. Cinq patients(5,6 %) ont présenté des analyses biologiques cliniquement évocatrices d'unetubulopathie rénale proximale, 4 d’entre eux ont arrêté le traitement parle ténofovir disoproxil (exposition médiane au ténofovir disoproxil :331 semaines).

Hépatite B chronique : dans l’étude GS-US-174–0115, 106 patients AgHBenégatifs et AgHBe positifs âgés de 12 à < 18 ans présentant uneinfection chronique par le VHB [ADN du VHB ≥ 105 copies/ml, élévation destaux sériques d’ALAT (≥ 2 x LSN) ou antécédents d’élévation des tauxsériques d’ALAT au cours des 24 derniers mois] ont reçu pendant72 semaines soit du ténofovir disoproxil 245 mg (n = 52) soit un placebo (n =54). Les patients devaient être naïfs de traitement par le ténofovirdiso­proxil, mais pouvaient avoir reçu des traitements à base d’interféron(plus de 6 mois avant la sélection dans l'étude) ou tout autretraitemen­tnucléosidiqu­e/nucléotidique oral anti-VHB ne contenant pas deténofovir disoproxil (plus de 16 semaines avant la sélection dans l'étude).À la semaine 72, 88 % (46/52) des patients du groupe traité par le ténofovirdisoproxil et 0 % (0/54) des patients du groupe placebo présentaient un tauxd’ADN du VHB < 400 copies/ml. Soixante-quatorze pour cent (26/35) despatients du groupe ténofovir disoproxil présentaient un taux d’ALATnormalisé à la semaine 72, contre 31 % (13/42) des patients du groupeplacebo. La réponse au traitement par le ténofovir disoproxil étaitcomparable chez les patients naïfs de traitement par un nucléos(t)ide (n = 20)et chez les patients prétraités par un nucléos(t)ide (n = 32), y compris lespatients résistants à la lamivudine (n = 6). Quatre-vingt-quinze pour cent despatients naïfs de traitement par un nucléos(t)ide, 84 % des patientsprétraités par un nucléos(t)ide et 83 % des patients résistants à lalamivudine ont obtenu un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml à la semaine72. Trente-et-un des 32 patients prétraités par un nucléos(t)ide avaientreçu un traitement antérieur par la lamivudine. À la semaine 72, 96 %(27/28) des patients en phase immunitaire active (ADN du VHB ≥ 105 copies/ml,ALAT sérique > 1,5 x LSN) dans le groupe traité par le ténofovirdisoproxil et 0 % (0/32) des patients du groupe placebo présentaient un tauxd’ADN du VHB < 400 copies/ml. Soixante-quinze pour cent (21/28) despatients en phase immunitaire active dans le groupe ténofovir disoproxilpré­sentaient un taux d’ALAT normal à la semaine 72, contre 34 % (11/32) despatients du groupe placebo.

Après 72 semaines de traitement randomisé en aveugle, chaque patientpouvait recevoir un traitement par le ténofovir disoproxil en ouvert jusqu’àla semaine 192. Après la semaine 72, la suppression virologique étaitmaintenue chez les patients ayant reçu le ténofovir disoproxil pendant lapériode en double aveugle puis en ouvert (groupe ténofovir disoproxil –ténofovir disoproxil) : 86,5 % (45/52) des patients du groupe ténofovirdiso­proxil – ténofovir disoproxil présentaient un taux d’ADN du VHB <400 copies/ml à la semaine 192. Parmi les patients ayant reçu le placebodurant la période en double aveugle, la proportion de patients présentant untaux d’ADN du VHB < 400 copies/ml a augmenté brusquement après le relaispar le ténofovir disoproxil en ouvert (groupe PLB- ténofovir disoproxil) :74,1 % (40/54) des patients du groupe PLB- ténofovir disoproxil présentaientun taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml à la semaine 192. La proportion depatients présentant une normalisation du taux d’ALAT à la semaine 192 dansle groupe ténofovir disoproxil – ténofovir disoproxil était de 75,8 %(25/33) parmi ceux qui étaient AgHBe positifs à l’inclusion et de 100,0 %(2 patients sur 2) parmi ceux qui étaient AgHBe négatifs à l’inclusion.Après 192 semaines, le pourcentage de patients présentant une séroconversionHBe était comparable dans les groupes ténofovir disoproxil – ténofovirdisoproxil et PLB- ténofovir disoproxil (37,5 % et 41,7 %,respec­tivement).

Les données relatives à la densité minérale osseuse (DMO) issues del’étude GS-US-174–0115 sont résumées dans le Tableau 8 :

Tableau 8 : Mesure de la densité minérale osseuse à l’inclusion, à lasemaine 72 et à la semaine 192

n/a = non applicable.

aScores Z de DMO non corrigés en fonction de la taille et du poids.

b Critère principal de jugement de tolérance à 72 semaines.

Dans l’étude GS-US-174–0144, 89 patients AgHBe négatifs et AgHBepositifs âgés de 2 à < 12 ans atteints d’hépatite B chronique ontété traités par ténofovir disoproxil 6,5 mg/kg jusqu’à une dose maximalede 245 mg (n = 60) ou par placebo (n = 29) une fois par jour pendant48 semaines. Les patients devaient être naïfs de traitement par le ténofovirdiso­proxil, avec un taux d’ADN du VHB > 105 copies/ml (~ 4,2 log10 UI/ml)et d’ALAT > 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) à lasélection. À la semaine 48, 77 % (46 sur 60) des patients du groupe traitépar le ténofovir disoproxil et 7 % (2 sur 29) des patients du groupe placeboprésentaient un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml (69 UI/ml).Soixante-six pour cent (38 sur 58) des patients du groupe ténofovir disoproxilpré­sentaient un taux d’ALAT normalisé à la semaine 48, versus 15 % (4 sur27) des patients du groupe placebo. Vingt-cinq pour cent (14 sur 56) despatients du groupe traité par le ténofovir disoproxil et 24 % (7 sur 29) despatients du groupe placebo présentaient une séroconversion AgHBe à lasemaine 48.

La réponse au traitement par ténofovir disoproxil a été comparable chezles patients naïfs de traitement et les patients prétraités, 76 % (38/50)des patients naïfs de traitement et 80 % (8/10) des patients prétraitésayant présenté un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml (69 UI/ml) à lasemaine 48. La réponse au traitement par ténofovir disoproxil a étéégalement comparable chez les patients qui étaient AgHBe négatifs et lespatients qui étaient AgHBe positifs à l’inclusion, 77 % (43/56) despatients AgHBe positifs et 75,0 % (3/4) des patients AgHBe négatifs ayantprésenté un taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml (69 UI/ml) à la semaine48. La répartition des génotypes du VHB à l’inclusion était comparableentre les groupes ténofovir disoproxil et placebo. La majorité des patientsétaient de génotype C (43,8 %) ou D (41,6 %) et de façon moins fréquenteet comparable de génotypes A et B (6,7 % pour chacun). Seul 1 patientrandomisé dans le groupe ténofovir disoproxil était de génotype E àl’inclusion dans l’étude. En général, les réponses au traitement parténofovir disoproxil étaient comparables pour les génotypes A, B, C et E[75 – 100 % des patients ont présenté un taux d’ADN du VHB <400 copies/ml (69 UI/ml) à la semaine 48] avec un taux de réponse plusfaible chez les patients présentant une infection de génotype D (55 %).

Les données relatives à la densité minérale osseuse (DMO) issues del’étude GS-US-174–0144 sont résumées dans le Tableau 9 :

Tableau 9 : Mesure de la densité minérale osseuse à l’inclusion et à lasemaine 48

NA = Non Applicable.

a Scores Z de DMO uniquement disponibles pour un ensemble limité depatients ayant des données de référence correspondantes

b Critère de jugement secondaire jusqu’à la semaine 48.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation desoumettre les résultats d’études réalisées avec le ténofovir disoproxildans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique en casd’infection par le VIH-1 et d’hépatite B chronique (voir rubrique4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le ténofovir disoproxil est une prodrogue et un ester hydrosolublera­pidement transformé, in vivo, en ténofovir et en formaldéhyde.

Le ténofovir subit une transformation intracellulaire en ténofovirmonop­hosphate et en ténofovir diphosphate, la substance active.

Après administration orale de ténofovir disoproxil à des patientsinfectés par le VIH, le ténofovir disoproxil est rapidement absorbé ettransformé en ténofovir. Les valeurs moyennes (% CV) de la Cmax, de l’ASC etde la Cmin, du ténofovir, obtenues chez des patients infectés par le VIHaprès administration au cours des repas de doses multiples de ténofovirdiso­proxil, étaient respectivement égales à 326 ng/ml (36,6 %),3 32­4 ng·h/ml (41,2 %) et 64,4 ng/ml (39,4 %). Les concentration­ssériques maximales de ténofovir sont observées dans l’heure del’administration chez les sujets à jeun et dans les deux heures si lemédicament est pris avec de la nourriture. La biodisponibilité orale duténofovir à partir du ténofovir disoproxil chez les sujets à jeun estd’environ 25 %. L’administration de ténofovir disoproxil avec un repasriche en graisse augmente la biodisponibilité orale, avec une augmentation del’ASC du ténofovir d’environ 40 % et de la Cmax d’environ 14 %. Aprèsla première prise de ténofovir disoproxil chez un patient avec un repas, laCmax sérique médiane est comprise entre 213 et 375 ng/ml. Cependant,l’ad­ministration de ténofovir disoproxil avec un repas léger n’a pasd’effet significatif sur la pharmacocinétique du ténofovir.

Après administration intraveineuse, le volume de distribution du ténofovirà l’état d’équilibre est estimé à environ 800 ml/kg. Aprèsadministration orale de ténofovir disoproxil, le ténofovir diffuse dans laplupart des tissus, les concentrations les plus élevées étant atteintes dansles reins, le foie et l’intestin (études précliniques). La liaison in vitrodu ténofovir aux protéines plasmatiques ou sériques a été inférieure à0,7 et 7,2 % respectivement, dans l’intervalle de concentrations comprisentre 0,01 et 25 µg/ml.

Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni leténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450. Par ailleurs, àdes concentrations bien plus élevées (environ 300 fois) que celles observéesin vivo, le ténofovir n’a pas entraîné in vitro d’inhibition dumétabolisme des médicaments métabolisés par chacune des principalesiso­formes du CYP450 humain, impliquées dans la biotransformation desmédicaments (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 et CYP1A1/2). A la concentrationde 100 µmol/l, le ténofovir disoproxil n’a eu d’effet sur aucune desisoformes du CYP450, à l’exception de la CYP1A1/2, pour laquelle uneréduction peu importante (6 %), mais statistiquement significative, dumétabolisme du substrat de la CYP1A1/2 a été observée. Sur la base de cesdonnées, l’apparition d’interactions médicamenteuses cliniquementsig­nificatives entre le ténofovir disoproxil et les médicaments métaboliséspar le CYP450, reste peu probable.

Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois parfiltration et par un système de transport tubulaire actif, environ 70 à 80 %de la dose excrétée se retrouvant sous forme inchangée dans l’urine aprèsadministration intraveineuse. La clairance totale a été estimée à environ230 ml/h/kg (environ 300 ml/min). La clairance rénale a été estimée àenviron 160 ml/h/kg (environ 210 ml/min), ce qui est supérieur au débit defiltration glomérulaire. Cette mesure montre que la sécrétion tubulaireactive représente une part importante de l’élimination du ténofovir. Aprèsadministration orale, la demi-vie d’élimination du ténofovir est de 12 à18 heures environ.

Les études ont établi que la voie d’élimination par sécrétiontubulaire active du ténofovir correspondait à un influx dans les cellulestubulaires proximales par le biais des transporteurs hOAT (human organic aniontransporters) 1 et 3 et par un efflux dans l’urine par le biais de laprotéine multirésistante aux medicaments MRP 4 (multidrug resistantprote­in 4).

Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques du ténofovir étaientindépen­dantes de la dose de ténofovir disoproxil testée sur l’intervalle dedoses compris entre 75 et 600 mg et n’étaient pas affectées par uneadministration répétée, quelle que soit la dose testée.

Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée chez des personnesâgées (plus de 65 ans).

Les données limitées sur les paramètres pharmacocinétiques du ténofovirchez la femme n’indiquent aucun effet notoire en relation avec le sexe.

La pharmacocinétique n’a pas été spécifiquement étudiée chez lesdifférents groupes ethniques.

VIH-1 : la pharmacocinétique du ténofovir à l’état d’équilibre aété évaluée chez 8 patients adolescents infectés par le VIH-1 (âgés de12 à < 18 ans) dont le poids corporel était ≥ 35 kg. Les Cmax etASCtau moyennes (± ET) étaient respectivement de 0,38 ± 0,13 μg/ml et3,39 ± 1,22 μg·h/ml. L’exposition au ténofovir chez les patientsadolescents recevant une dose de ténofovir disoproxil de 245 mg par jour parvoie orale était similaire aux expositions atteintes chez les adultes recevantune dose de ténofovir disoproxil de 245 mg une fois par jour.

Hépatite B chronique : à l’état d’équilibre, l’exposition auténofovir chez les patients adolescents (âgés de 12 à < 18 ans)infectés par le VHB recevant une dose de ténofovir disoproxil de 245 mg parjour par voie orale était similaire aux expositions atteintes chez les adultesrecevant une dose de ténofovir disoproxil de 245 mg une fois par jour.

L’exposition au ténofovir chez les patients pédiatriques infectés par leVHB âgés de 2 à < 12 ans recevant une dose quotidienne par voie orale deténofovir disoproxil de 6,5 mg/kg de poids corporel (comprimé ou granulés)jusqu’à une dose maximale de 245 mg, était comparable aux expositionsat­teintes chez les patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de2 à < 12 ans recevant une dose quotidienne de ténofovir disoproxil de6,5 mg/kg, jusqu’à une dose maximale de 245 mg.

Aucune étude pharmacocinétique avec les comprimés de 245 mg de ténofovirdisoproxil n’a été réalisée chez des enfants âgés de moins de 12 ans ousouffrant d’insuffisance rénale.

Les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir ont été déterminésaprès administration d’une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil,à 40 patients adultes non infectés par le VIH et par le VHB avec différentsdegrés d’insuffisance rénale définis en fonction de la clairance de base dela créatinine (ClCr) (fonction rénale normale quand ClCr > 80 ml/min ;insuffisance rénale légère quand ClCr = 50–79 ml/min ; modérée quand ClCr= 30–49 ml/min et sévère quand ClCr = 10–29 ml/min). Par comparaison àdes patients ayant une fonction rénale normale, l’exposition moyenne auténofovir (%CV) a augmenté de 2 185 (12 %) ng·h/ml chez les patients ayantune ClCr >80 ml/min à 3 064 (30 %) ng·h/ml, 6 009 (42 %) ng·h/ml et15 985 (45 %) ng·h/ml chez les patients présentant respectivement uneinsuffisance légère, modérée et sévère. Les recommandations posologiquespour les patients insuffisants rénaux, avec l’augmentation de l’intervalled’ad­ministration, peuvent entraîner des pics de concentration plasmatiqueplus élevés et des niveaux de Cmin plus bas que chez les patients présentantune fonction rénale normale. Les implications cliniques ne sont pasconnues.

Chez les patients au stade d’insuffisance rénale terminale (IRT) (ClCr< 10 ml/min) nécessitant une hémodialyse, les concentrations en ténofoviront augmenté de façon substantielle entre les dialyses sur 48 heures,atte­ignant une Cmax moyenne de 1 032 ng/ml et une ASC0–48h moyenne de42 857 ng·h/ml.

Il est recommandé de modifier l’intervalle entre les administrations duténofovir disoproxil 245 mg chez les patients adultes dont la clairance de lacréatinine est < 50 ml/min ou chez les patients qui sont déjà en IRT etnécessitent une dialyse (voir rubrique 4.2).

La pharmacocinétique du ténofovir chez les patients non hémodialysés dontla clairance de la créatinine est < 10 ml/min et chez les patients en IRTsous dialyse péritonéale ou autres types de dialyse n’a pas étéétudiée.

La pharmacocinétique du ténofovir chez les patients pédiatriquespré­sentant une insuffisance rénale n’a pas été étudiée. Aucune donnéepermettant de faire des recommandations posologiques n’est disponible (voirrubriques 4.2 et 4.4).

Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée àdes patients adultes non infectés par le VIH et par le VHB présentantdif­férents degrés d’insuffisance hépatique définis selon la classificationde Child-Pugh-Turcotte (CPT). La pharmacocinétique du ténofovir n’a pasété altérée de façon substantielle chez les patients ayant une insuffisancehé­patique, suggérant qu’il n’est pas nécessaire d’adapter la posologiechez ces sujets. Les valeurs moyennes (%CV) de la Cmax et de l’ASC0-∞ duténofovir étaient de 223 ng/ml (34,8 %) et 2 050 ng·h/ml (50,8 %) chezles sujets normaux comparées avec respectivement 289 ng/ml (46,0 %) et2 310 ng·h/ml (43,5 %) chez les sujets ayant une insuffisance hépatiquemodérée et 305 ng/ml (24,8 %) et 2 740 ng·h/ml (44,0 %) chez les sujetsayant une insuffisance hépatique sévère.

Dans les cellules mononucléées humaines du sang périphérique (CMSP) nonprolifératives, la demi – vie du ténofovir diphosphate est d’environ50 heures, alors qu’elle est de 10 heures dans les CMSP stimulées par laphytohémagglu­tinine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études non cliniques de pharmacologie de sécurité n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’homme. Les résultats des études detoxicologie en administration répétée effectuées chez le rat, le chien et lesinge à des expositions supérieures ou égales à celles de l’homme etsusceptibles d’avoir une signification clinique ont montré une toxicitérénale et osseuse et une diminution de la concentration de phosphate sérique.La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une ostéomalacie(sin­ges) et une réduction de la densité minérale osseuse (DMO) (rats etchiens). Chez les jeunes adultes rats et chiens, la toxicité osseuse estapparue à des expositions au moins 5 fois supérieures à l’expositionat­teinte chez les patients pédiatriques ou adultes. Chez les jeunes singesinfectés, la toxicité osseuse est apparue à des expositions très élevéesaprès administration de doses en sous-cutanés (au moins 40 fois supérieuresà l’exposition atteinte chez les patients). Les résultats obtenus au coursdes études réalisées chez le rat et le singe indiquent une diminutionproduit – dépendante de l’absorption intestinale de phosphate avec uneréduction secondaire potentielle de la DMO.

Les études de génotoxicité ont révélé des résultats positifs lors dutest de lymphome de souris in vitro, des résultats équivoques avec l’une dessouches utilisées dans le test de Ames, et des résultats faiblement positifslors d’un test de synthèse non programmée de l’ADN sur les hépatocytespri­maires de rat. Cependant, le résultat était négatif dans un test dumicronoyau de moelle osseuse de souris in vivo.

Des études de cancérogénèse par voie orale chez le rat et la souris ontuniquement révélé une faible incidence de tumeurs duodénales à des dosesextrêmement élevées chez la souris. Ces tumeurs ne semblent pas êtrecliniquement pertinentes chez l’homme.

Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin n’ontmontré aucun effet sur les indices d’accouplement ou de fertilité ni sur lesparamètres relatifs à la gestation et au fœtus. Toutefois, le ténofovirdisoproxil a réduit l’indice de viabilité et le poids des animaux à lanaissance dans les études de toxicité péri- et postnatales à des dosestoxiques pour la mère.

La substance active, le ténofovir disoproxil, et les principaux produits desa transformation sont persistants dans l’environnement.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Cellulose microcristalline

Lactose monohydraté

Amidon prégélatinisé (maïs)

Crospovidone (type B)

Stéarate de magnésium

Pelliculage

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 400

Polysorbate 80

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après première ouverture du flacon : 30 jours

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 60 et 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

Flacon (PEHD) opaque blanc de 30, 60 et 90 comprimés pelliculés,con­tenant un sachet avec un déshydratant de gel de silice, avec fermeture desécurité enfants en polypropylène blanc opaque.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 850 0 4 : 30 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 850 1 1 : 30 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 550 297 7 9 : 60 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 550 297 8 6 : 90 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 550 297 9 3 : 60 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 550 298 0 9 : 90 comprimés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription initiale hospitalière annuelle.

Retour en haut de la page