Résumé des caractéristiques - TERBINAFINE EVOLUGEN 250 mg, comprimé sécable
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
TERBINAFINE EVOLUGEN 250 mg, comprimé sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Terbinafine..........................................................................................................................250 mg
Sous forme de chlorhydrate de terbinafine
Pour un comprimé sécable.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé sécable.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
· Onychomycoses.
· Dermatophyties cutanées (notamment dermatophytie de la peau glabre,kératodermie palmo-plantaire, intertrigo interdigito-plantaire).
· Candidoses cutanées.
Lorsque ces 2 dernières infections ne peuvent être traitées localement dufait de l'étendue des lésions ou de la résistance aux traitementsantifongiques habituels.
La terbinafine administrée per os est inefficace dans le Pityriasisversicolor (aussi connu comme le Tinea versicolor) et les candidosesvaginales.
4.2. Posologie et mode d'administration
PosologieAdultes
Un comprimé par jour.
Mode d’administrationLes comprimés sécables sont à prendre par voie orale avec de l’eau, depréférence au cours du repas, et à la même heure chaque jour.
Durée du traitementLa durée du traitement dépend de l'indication et de la sévérité del'infection. Les durées de traitement habituelles sont les suivantes :
· Intertrigos des orteils (de type interdigital, plantaire/mocassin) :2 – 6 semaines.
· Dermatophyties de la peau glabre, candidoses cutanées ou intertrigosgénitaux ou cruraux : 2 – 4 semaines.
· Onychomycoses : la durée du traitement est généralement comprise entre6 semaines et 3 mois. Un traitement de 6 semaines pour les onychomycoses desongles des mains est généralement suffisant. En ce qui concerne lesonychomycoses des ongles des pieds, un traitement de 12 semaines estgénéralement suffisant, même si certains patients avec une croissance desongles lente peuvent nécessiter un traitement plus long (6 mois ou plus). Ladisparition complète des signes cliniques peut se produire que plusieurs moisaprès l'arrêt du traitement. Cela correspond au temps nécessaire à lacroissance d'un ongle sain.
Populations spécialesPatients âgés
· Aucun élément ne suggère que les patients âgés aient besoin deposologies différentes de celles requises chez les patients plus jeunes. Lapossibilité d'une altération de la fonction hépatique ou rénale doit êtreenvisagée dans ce groupe d'âge (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
· Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant unemaladie hépatique chronique ou active (voir rubriques 4.3 et 4.4). Chez lespatients présentant une maladie hépatique pré-existante légère ou grave,l'élimination de la terbinafine peut être réduite (voir rubrique 5.2 ; voirégalement rubriques 4.3 et 4.4 concernant les patients insuffisantshépatiques).
Insuffisance rénale
· Chez les patients avec une fonction rénale réduite (clairance de lacréatinine < 50 mL/min ou créatininémie > 300 micromoles/L),l’utilisation de la terbinafine n’est pas recommandée car elle n’a pasété étudiée de manière adéquate (voir rubriques 4.3 et 4.4).
4.3. Contre-indications
Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :
· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1.
· Maladie hépatique chronique ou active (voir rubrique 4.4).
· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine en dessous de30 mL/min).
Ce médicament est déconseillé pendant l’allaitement.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mises en garde spécialesAvant d’initier un traitement par la terbinafine, il convient d’informerle patient de la nécessité d’interrompre immédiatement le traitement et deconsulter le plus rapidement possible un médecin ou un service d'urgences encas de survenue de signes ou de symptômes persistants et sans cause apparentetels que : nausées, diminution de l’appétit, fatigue, vomissements, douleursde l’hypochondre droit, fièvre, angine ou autre infection, atteinte cutanéerapidement extensive, disséminée ou touchant les muqueuses, prurit, asthénieimportante, ictère, urines foncées ou selles décolorées.
Fonction hépatique
La terbinafine est contre-indiquée chez les patients présentant une maladiehépatique chronique ou active.
Avant d'instaurer un traitement par la terbinafine, il convient de réaliserun bilan hépatique puisqu’une atteinte hépatique peut survenir chez despatients avec ou sans maladie hépatique pré-existante. Par conséquent, il estrecommandé d’effectuer régulièrement des bilans hépatiques (après 4 à6 semaines de traitement).
Le traitement par la terbinafine orale doit être arrêté et un contrôle dela fonction hépatique doit être immédiatement réalisé chez les patientsprésentant l’un des symptômes suivants : nausées, diminution del’appétit, fatigue, vomissements, douleurs de l’hypochondre droit, ictère,urines foncées ou selles décolorées.
Le traitement par la terbinafine doit être immédiatement arrêté en casd’augmentation des enzymes hépatiques.
De rares cas d'insuffisances hépatiques graves ont été rapportés chez despatients traités par la terbinafine, certains ayant pu conduire à unetransplantation hépatique ou un décès. Dans la majorité de ces cas, lespatients présentaient des affections sous-jacentes graves (voir rubriques4.3 et 4.8).
Effets dermatologiques
La survenue, en début de traitement, d'un érythème généralisé fébrileassocié à des pustules, doit faire suspecter une pustulose exanthématiquegénéralisée (voir rubrique 4.8) ; elle impose l'arrêt du traitement etcontre-indique toute nouvelle administration.
Des cas de réactions cutanées sévères ont été rapportés chez lespatients traités par la terbinafine telles que :
· Fréquence rare : syndrome de Stevens Johnson, nécrolyse épidermiquetoxique
· Fréquence indéterminée : éruption cutanée d’origine médicamenteuses’accompagnant d’une éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESSsyndrome).
Lupus érythémateux ou psoriasis préexistant
La terbinafine doit être prescrite avec précaution chez les patients ayantun psoriasis ou un lupus érythémateux pré-existant car de très rares cas delupus érythémateux ont été rapportés chez les patients traités par laterbinafine. De plus, des cas d’exacerbation de psoriasis et de lupusérythémateux cutanés et systémiques ont été rapportés depuis lacommercialisation de la terbinafine.
Effets hématologiques
De très rares cas de troubles hématologiques (neutropénie, agranulocytose,thrombopénie, pancytopénie) ont été rapportés chez les patients traitéspar la terbinafine. Le bilan étiologique d’un trouble hématologiquesurvenant chez les patients traités par la terbinafine doit être réalisé etune modification du traitement, y compris un arrêt du traitement, doit êtreenvisagée.
Altération de la fonction rénale
Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale(clairance de la créatinine <50 mL/min ou créatininémie >300micromoles/L), l'utilisation de la terbinafine n'est pas recommandée car ellen’a pas été étudiée de manière adéquate (voir rubriques4.3 et 5.2).
Enfants
En l'absence d'études spécifiques, l'utilisation de la terbinafine par voieorale n'est pas recommandée.
Précautions d'emploiDans de rares cas, ce médicament peut provoquer une altération ou perteréversible du goût ; le traitement par la terbinafine est déconseillé chezles personnes utilisant leurs facultés gustatives à des fins professionnelles(voir rubrique 4.8).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
La clairance de la terbinafine peut être augmentée sous l’action demédicaments qui induisent le métabolisme, et peut-être diminuée sousl’action de molécules qui inhibent le cytochrome P450. Si l’administrationconcomitante de tels médicaments est nécessaire, la posologie de laterbinafine doit être adaptée en conséquence.
D’après les résultats issus d’études réalisées in vitro et chez desvolontaires sains, la terbinafine a un impact négligeable sur la clairance dela plupart des médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450,comme la terfénadine, le tolbutamide, le triazolam ou les contraceptifs oraux,à l’exception de ceux qui sont métabolisés par le CYP2D6 (voirci-dessous).
Associations déconseillées+ Atomoxétine
Risque d’augmentation des effets indésirables de l’atomoxétine, pardiminution importante de son métabolisme hépatique.
Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique etadaptation de la posologie de l’atomoxétine pendant le traitement parl’inhibiteur et après son arrêt.
+ Méquitazine
Risque de majoration des effets indésirables de la méquitazine, parinhibition de son métabolisme par l’inhibiteur enzymatique.
+ Tamoxifène
Risque de baisse de l'efficacité du tamoxifène, par inhibition de laformation de son métabolite actif par la terbinafine.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi+ Ciclosporine
Diminution des concentrations sanguines de ciclosporine. La terbinafineaugmente de 15 % la clairance de la ciclosporine.
Contrôle des concentrations sanguines de ciclosporine et adaptationéventuelle de sa posologie pendant le traitement par terbinafine et aprèsson arrêt.
+ Flécaïnide
Risque d'augmentation des effets indésirables du flécaïnide, pardiminution de son métabolisme hépatique par la terbinafine.
Surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie du flécaïnidependant le traitement par la terbinafine.
+ Métoprolol
Chez l'insuffisant cardiaque, risque d'augmentation des effets indésirablesdu métoprolol, par diminution de son métabolisme hépatique par laterbinafine.
Surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie du métoprololpendant le traitement par la terbinafine.
+ Propafénone
Risque d'augmentation des effets indésirables de la propafénone, pardiminution de son métabolisme hépatique par la terbinafine.
Surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie de lapropafénone pendant le traitement par la terbinafine.
+ Rifampicine
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de laterbinafine, par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.La rifampicine augmente de 100 % la clairance de la terbinafine.
Surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie de laterbinafine pendant le traitement par la rifampicine.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
GrossesseLes études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Enl'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dansl'espèce humaine n'est pas attendu.
En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dansl'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au coursd'études bien conduites sur deux espèces.
En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisammentpertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de laterbinafine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.
En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pasutiliser ce produit pendant la grossesse sauf si l’état clinique de la mèrenécessite un traitement par terbinafine par voie orale et si le bénéficeattendu pour la mère est supérieur au risque encouru par le fœtus.
AllaitementLa terbinafine est excrétée dans le lait maternel et l'utilisation de ceproduit est déconseillée pendant l'allaitement.
FertilitéLes études sur la fertilité chez l’animal suggèrent l’absenced’effet indésirable de la terbinafine orale
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Aucune étude sur les effets du traitement par terbinafine sur la capacitéà conduire et à utiliser des machines n’a été menée.
Les patients qui ressentent des sensations vertigineuses doivent éviter deconduire des véhicules ou utiliser des machines.
4.8. Effets indésirables
10 % des patients ayant participé aux études cliniques ont présenté deseffets indésirables.
Les effets indésirables les plus fréquents sont les troublesgastro-intestinaux (5 %).
Les effets indésirables, rapportés avec la terbinafine, soit au cours desessais cliniques, soit après la commercialisation du médicament (notificationspontanée ou littérature), sont présentés dans le Tableau 1 par SystèmeOrgane Classe et par fréquence en utilisant les catégories suivantes : trèsfréquente (≥ 1/10), fréquente (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquente (≥1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10000, < 1/1000), très rare (< 1/10000),fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles).
Tableau 1. Effets indésirables rapportés au cours des études cliniques ouaprès commercialisation de la terbinafine
| Infections et infestations | |
| Très rare : | éruption pustuleuse |
| Affections hématologiques et du système lymphatique | |
| Peu fréquent : | anémie |
| Très rare : | neutropénie, agranulocytose, thrombopénie, pancytopénie |
| Affections du système immunitaire | |
| Très rare : | réaction anaphylactique, angiœdème, lupus érythémateux cutané etsystémique |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | |
| Très fréquent : | appétit diminué |
| Affections psychiatriques | |
| Fréquent : | dépression |
| Peu fréquent : | anxiété |
| Affections du système nerveux | |
| Très fréquent : | céphalée |
| Fréquent : | dysgueusie*, agueusie*, sensation vertigineuse |
| Peu fréquent : | paresthésie, hypoesthésie |
| Fréquence indéterminée : | anosmie |
| Affections oculaires | |
| Fréquent : Vision trouble, déficience visuelle Diminution de l’acuité visuelle | |
| Affections de l’oreille et du labyrinthe | |
| Peu fréquent : | acouphènes |
| Fréquence indéterminée : | Hypoacousie, altération de l’audition |
| Affections vasculaires | |
| Fréquence indéterminée : | vascularite |
| Affections gastro-intestinales | |
| Très fréquent : | distension abdominale, dyspepsie, nausées, douleurs abdominales,diarrhée |
| Fréquence indéterminée : | pancréatite |
| Affections hépatobiliaires | |
| Rare : | insuffisance hépatique dont certains cas ont exceptionnellement conduit àla transplantation hépatique ou au décès, hépatite, ictère, cholestase,augmentation des taux d’enzymes hépatiques (voir rubrique 4.4) |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | |
| Très fréquent : | rash, urticaire |
| Peu fréquent : | réactions de photosensibilité, photodermatose, réaction allergique dephotosensibilité, lucite polymorphe |
| Très rare : | syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome deLyell), pustulose exanthèmateuse aigue généralisée (PEAG), érythèmepolymorphe, toxidermie, dermatite exfoliatrice ou bulleuse, éruptionvésiculaire, éruption psoriasiforme ou exacerbation de psoriasis,alopécie |
| Fréquence indéterminée : | Syndrome DRESS (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avechyperéosinophilie et symptômes systémiques). |
| Affections musculo-squelettiques et systémiques | |
| Très fréquent : | arthralgie, myalgie |
| Fréquence indéterminée : | Rhabdomyolyse |
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | |
| Fréquent : | fatigue |
| Peu fréquent : | fièvre |
| Fréquence indéterminée : | Syndrome grippal |
| Investigations | |
| Peu fréquent : | perte de poids |
| Fréquence indéterminée : | Créatine phosphokinase augmentée |
| * Hypogueusie, voire agueusie, qui disparaît généralement dans lessemaines qui suivent l’arrêt du traitement. Des cas isolés d’hypogueusieprolongée ont été rapportés. Perte de poids secondaire à une hypogueusie. | |
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
Quelques cas de surdosage (jusqu'à 5 g) ont été rapportés, entraînantdes céphalées, des nausées, des douleurs dans la partie supérieure del'abdomen et des sensations vertigineuses.
Le traitement recommandé du surdosage consiste en une élimination duproduit principalement par une administration éventuelle de charbon actif, etun traitement symptomatique si nécessaire.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antifongique à usage systémique, code ATC: D01BA2.
Mécanisme d’actionLa terbinafine est un antifongique à large spectre, appartenant à la classedes allylamines.
La terbinafine est active sur les dermatophytes (Trichophyton, Microsporum,Epidermophyton), sur les levures (Candida, Malassezia), sur certains champignonsfilamenteux et certains champignons dimorphes. Elle empêche la biosynthèse del'ergostérol, constituant essentiel de la membrane cellulaire du champignon,par inhibition spécifique de la squalène époxydase.
L'accumulation intracellulaire de squalène serait responsable de son actionfongicide.
La terbinafine ne modifie pas le métabolisme des hormones et des autresmédicaments (l'enzyme squalène époxydase n'étant pas lié au systèmecytochrome P450).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La présence de nourriture affecte modérément la biodisponibilité de laterbinafine (ASC augmentée de moins de 20%) ce qui ne nécessite aucuneadaptation de posologie.
AbsorptionLa terbinafine administrée par voie orale est bien absorbée (>70%).
Après administration unique d’un comprimé dosé à 250 mg, le picplasmatique moyen (1,3 microgrammes/mL) est atteint dans les 90 minutessuivant la prise. A l’état d’équilibre (70% de l’état d’équilibreest atteint en 28 jours), ce pic de concentration augmente d’environ 25%, etl’ASC plasmatique progresse d’un facteur 2,3 par comparaison à une doseunique. Dans ces conditions, on peut estimer la demi-vie d’accumulation oudemi-vie effective à environ 30 heures.
DistributionLa terbinafine est fortement liée aux protéines plasmatiques (99%), demanière non saturable. Elle diffuse à travers le derme et s’accumule dans lestratum corneum. Elle pénètre également dans le sébum et atteint desconcentrations élevées dans les follicules pileux, les cheveux. La terbinafineest aussi présente dans l'ongle dès les premières semaines de traitement.
BiotransformationLa terbinafine est métabolisée rapidement et en quantité importante par aumoins 7 isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) dont principalement les CYP2C9,CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 et CYP2C19. Les métabolites formés ne possèdent pasd'activité antifongique. Leur excrétion est principalement urinaire.
BiodisponibilitéLa biodisponibilité absolue de la terbinafine des comprimés de TERBINAFINEEVOLUGEN sous l'effet du premier passage hépatique est d'environ 40%.
EliminationL’excrétion est majoritairement urinaire (70%), obéissant à un processuspluri-exponentiel qui se caractérise par une demi-vie terminaled’élimination plasmatique de l’ordre de 400 heures.
Populations spécialesL’âge ne semble pas modifier de manière importante la pharmacocinétiquede la terbinafine.
Chez le patient insuffisant rénal (clairance de la créatinine <50 mL/min) ou chez le patient présentant une maladie hépatique préexistante,on peut observer une baisse d’environ 50% de la clairance de laterbinafine
5.3. Données de sécurité préclinique
Les études de toxicité à long terme (jusqu’à 1 an) conduites chez lerat et le chien n’ont révélé aucun effet toxique manifeste dans l’une oul’autre espèce jusqu’à des doses orales d’environ 100 mg/kg par jour.A des doses orales fortes, le foie a été identifié comme un organe ciblepossible, ainsi que les reins.
Une étude de carcinogénicité orale conduite pendant deux ans chez lasouris n’a révélé aucune manifestation néoplasique ou autre anomaliesusceptible d’être attribuée au traitement jusqu’à des doses allantjusqu’à 130 (mâles) et 156 (femelles) mg/kg/par jour. Une étude decancérogénicité menée pendant deux ans chez des rats n’a révélé aucuneaugmentation de l’incidence des tumeurs hépatiques à la dose la plus fortede 69 mg/kg/par jour. Les altérations observées peuvent être associées àune prolifération de peroxysomes et semblent spécifiques de l’espèce, carelles n’ont pas été observées dans les études de cancérogénicité chezla souris, le chien ou le singe.
Au cours des études menées chez le singe à forte dose, des troubles de laréfraction de la rétine ont été observés à des doses plus fortes (dosesans effet toxique 50 mg/kg). Ces troubles ont été associés à la présenced’un métabolite de la terbinafine dans le tissu oculaire ; ils ont disparuaprès la fin de l’administration du médicament. Ils n’ont été associésà aucune altération histologique.
Une série standard d’études de génotoxicité in vitro et in vivo n’arévélé aucun signe de potentiel mutagène ou carcinogène.
Aucun effet indésirable sur la fertilité ou d’autres paramètres de lareproduction n’a été observé dans les études conduites chez le rat oule lapin.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Cellulose microcristalline, hypromellose, silice colloïdale anhydre,stéarate de magnésium, croscarmellose sodique.
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
14 ou 28 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/Aluminium).
14 ou 28 comprimés en flacon (HDPE) avec un bouchon (LDPE).
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EVOLUPHARM
RUE IRENE CARON
ZONE INDUSTRIELLE D'AUNEUIL
60390 AUNEUIL
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 380 707 4 3: 14 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/Aluminium).
· 34009 380 708 0 4: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/Aluminium).
· 34009 381 109 3 7: 14 comprimés en flacon (HDPE) avec un bouchon(LDPE).
· 34009 381 110 1 9: 28 comprimés en flacon (HDPE) avec un bouchon(LDPE).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II.
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