TERBINAFINE SANDOZ 250 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TERBINAFINE SANDOZ 250 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Terbinafine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............250,00 mg

Sous forme de chlorhydrate deterbinafine­.............­.............­.............­.............­.............­.......281,25 mg

Pour un comprimé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable avec un trait de cassure sur une face et la mention « T» gravée sur l’autre face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Onychomycoses,

· Dermatophyties cutanées (notamment dermatophytie de la peau glabre,kératodermie palmo-plantaire, intertrigo interdigito-plantaire),

· Candidoses cutanées,

lorsque ces 2 dernières infections ne peuvent être traitées localement dufait de l'étendue des lésions ou de la résistance aux traitementsan­tifongiques habituels.

La terbinafine administrée per os est inefficace dans le Pityriasisver­sicolor (aussi connu comme le Tinea versicolor) et les candidosesvagi­nales.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

Un comprimé par jour.

Les comprimés sécables sont à prendre par voie orale avec de l’eau, depréférence au cours du repas, et à la même heure chaque jour.

La durée du traitement dépend de l'indication et de la sévérité del'infection. Les durées de traitement habituelles sont les suivantes :

· Intertrigos des orteils (de type interdigital, plantaire/mocassin) :2 – 6 semaines.

· Dermatophyties de la peau glabre, candidoses cutanées ou intertrigosgénitaux ou cruraux : 2 – 4 semaines.

· Onychomycoses : la durée du traitement est généralement comprise entre6 semaines et 3 mois. Un traitement de 6 semaines pour les onychomycoses desongles des mains est généralement suffisant. En ce qui concerne lesonychomycoses des ongles des pieds, un traitement de 12 semaines estgénéralement suffisant, même si certains patients avec une croissance desongles lente peuvent nécessiter un traitement plus long (6 mois ou plus). Ladisparition complète des signes cliniques peut se produire que plusieurs moisaprès l'arrêt du traitement. Cela correspond au temps nécessaire à lacroissance d'un ongle sain.

Patients âgés

Aucun élément ne suggère que les patients âgés aient besoin deposologies différentes de celles requises chez les patients plus jeunes. Lapossibilité d'une altération de la fonction hépatique ou rénale doit êtreenvisagée dans ce groupe d'âge (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une maladiehépatique chronique ou active (voir rubriques 4.3 et 4.4). Chez les patientsprésentant une maladie hépatique pré-existante légère ou grave,l'élimination de la terbinafine peut être réduite (voir rubrique 5.2 ; voirégalement rubriques 4.3 et 4.4 concernant les patients insuffisantshé­patiques).

Insuffisance rénale

Chez les patients avec une fonction rénale réduite (clairance de lacréatinine < 50 mL/min ou créatininémie > 300 micromoles/L),l'u­tilisation de la terbinafine n'est pas recommandée car elle n’a pas étéétudiée de manière adéquate (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Maladie hépatique chronique ou active (voir rubrique 4.4).

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine en dessous de30 mL/min).

Ce médicament est déconseillé pendant l'allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Avant d’initier un traitement par la terbinafine, il convient d’informerle patient de la nécessité d’interrompre immédiatement le traitement et deconsulter le plus rapidement possible un médecin ou un service d'urgences encas de survenue de signes ou de symptômes persistants et sans cause apparentetels que : nausées, diminution de l’appétit, fatigue, vomissements, douleursde l’hypochondre droit, fièvre, angine ou autre infection, atteinte cutanéerapidement extensive, disséminée ou touchant les muqueuses, prurit, asthénieimportante, ictère, urines foncées ou selles décolorées.

Fonction hépatique

La terbinafine est contre-indiquée chez les patients présentant une maladiehépatique chronique ou active.

Avant d'instaurer un traitement par la terbinafine, il convient de réaliserun bilan hépatique puisqu’une atteinte hépatique peut survenir chez despatients avec ou sans maladie hépatique pré-existante. Par conséquent, il estrecommandé d’effectuer régulièrement des bilans hépatiques (après 4 à6 semaines de traitement).

Le traitement par la terbinafine orale doit être arrêté et un contrôle dela fonction hépatique doit être immédiatement réalisé chez les patientsprésentant l’un des symptômes suivants : nausées, diminution del’appétit, fatigue, vomissements, douleurs de l’hypochondre droit, ictère,urines foncées ou selles décolorées.

Le traitement par la terbinafine doit être immédiatement arrêté en casd’augmentation des enzymes hépatiques.

De rares cas d'insuffisances hépatiques graves ont été rapportés chez despatients traités par la terbinafine, certains ayant pu conduire à unetransplantation hépatique ou un décès. Dans la majorité de ces cas, lespatients présentaient des affections sous-jacentes graves (voir rubriques4.3 et 4­.8).

Effets dermatologiques

La survenue, en début de traitement, d'un érythème généralisé fébrileassocié à des pustules, doit faire suspecter une pustulose exanthématiqu­egénéralisée (voir rubrique 4.8) ; elle impose l'arrêt du traitement etcontre-indique toute nouvelle administration.

Des cas de réactions cutanées sévères ont été rapportés chez lespatients traités par la terbinafine telles que :

· fréquence rare : syndrome de Stevens Johnson, nécrolyse épidermiqueto­xique ;

· fréquence indéterminée : éruption cutanée d’origine médicamenteuses’ac­compagnant d’une éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESSsyndrome).

Lupus érythémateux ou psoriasis préexistant

La terbinafine doit être prescrite avec précaution chez les patients ayantun psoriasis ou un lupus érythémateux pré-existant car de très rares cas delupus érythémateux ont été rapportés chez les patients traités par laterbinafine. De plus, des cas d’exacerbation de psoriasis et de lupusérythémateux cutanés et systémiques ont été rapportés depuis lacommercialisation de la terbinafine.

Effets hématologiques

De très rares cas de troubles hématologiques (neutropénie, agranulocytose,throm­bopénie, pancytopénie) ont été rapportés chez les patients traitéspar la terbinafine.

Le bilan étiologique d’un trouble hématologique survenant chez lespatients traités par la terbinafine doit être réalisé et une modification dutraitement, y compris un arrêt du traitement, doit être envisagée.

Altération de la fonction rénale

Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale(clairance de la créatinine < 50 mL/min ou créatininémie >300 micromoles/L), l'utilisation de la terbinafine n'est pas recommandée carelle n’a pas été étudiée de manière adéquate (voir rubriques4.3 et 5­.2).

Enfants

En l'absence d'études spécifiques, l'utilisation de la terbinafine par voieorale n'est pas recommandée.

Dans de rares cas, ce médicament peut provoquer une altération ou perteréversible du goût; le traitement par la terbinafine est déconseillé chezles personnes utilisant leurs facultés gustatives à des fins professionnelles(vo­ir rubrique 4.8).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimésécable, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La clairance de la terbinafine peut être augmentée sous l’action demédicaments qui induisent le métabolisme, et peut-être diminuée sousl’action de molécules qui inhibent le cytochrome P450. Si l’administrati­onconcomitante de tels médicaments est nécessaire, la posologie de laterbinafine doit être adaptée en conséquence.

D’après les résultats issus d’études réalisées in vitro et chez desvolontaires sains, la terbinafine a un impact négligeable sur la clairance dela plupart des médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450,comme la terfénadine, le tolbutamide, le triazolam ou les contraceptifs oraux,à l’exception de ceux qui sont métabolisés par le CYP2D6 (voirci-dessous).

Associations contre-indiquées

Tétrabénazine

Augmentation, possiblement très importante, de l’exposition desmétabolites actifs de la tétrabénazine.

Codéine

Risque d’inefficacité de l’opiacé par inhibition de son métabolismepar la terbinafine.

Méquitazine

Risque de majoration des effets indésirables de la méquitazine, parinhibition de son métabolisme par la terbinafine.

Tamoxifène

Risque de baisse de l'efficacité du tamoxifène, par inhibition de laformation de son métabolite actif par la terbinafine.

Tramadol

Risque d’inefficacité de l’opiacé par inhibition de son métabolismepar la terbinafine.

Ciclosporine

Diminution des concentrations sanguines de ciclosporine. La terbinafineaugmente de 15 % la clairance de la ciclosporine.

Contrôle des concentrations sanguines de ciclosporine et adaptationéven­tuelle de sa posologie pendant le traitement par terbinafine et aprèsson arrêt.

Flécaïnide

Risque d'augmentation des effets indésirables du flécaïnide, pardiminution de son métabolisme hépatique par la terbinafine.

Surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie du flécaïnidependant le traitement par la terbinafine.

Métoprolol

Chez l'insuffisant cardiaque, risque d'augmentation des effets indésirablesdu métoprolol, par diminution de son métabolisme hépatique par laterbinafine.

Surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie du métoprololpendant le traitement par la terbinafine.

Propafénone

Risque d'augmentation des effets indésirables de la propafénone, pardiminution de son métabolisme hépatique par la terbinafine.

Surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie de lapropafénone pendant le traitement par la terbinafine.

Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de laterbinafine, par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.La rifampicine augmente de 100 % la clairance de la terbinafine.

Surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie de laterbinafine pendant le traitement par la rifampicine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas d’études cliniques adéquates ou bien contrôléesmenées avec la terbinafine chez la femme enceinte. Les résultats d’uneétude de cohorte observationnelle, basée sur l’utilisation de registres etportant sur 891 grossesses exposées, ne montrent pas d’augmentation durisque de malformations majeures ou d’avortements spontanés chez les femmesexposées à la terbinafine par voie orale pendant la grossesse par rapport auxfemmes non exposées.

Les études chez l’animal n’indiquent pas de toxicité sur lareproduction (voir section 5.3).

L’utilisation de terbinafine peut être envisagée pendant la grossesses’il est considéré qu’une prise en charge médicamenteuse soitnécessaire.

Chez l’Homme, la terbinafine est excrétée dans le lait maternel. Lerapport maximal des concentrations de terbinafine entre le lait et le plasma estde 7:1, et la quantité maximale de terbinafine ingérée par le nourrisson estestimée à 16 % de la dose administrée à la mère allaitante. Laconcentration maximale de terbinafine dans le lait maternel est observée dansles 6 heures suivant l’administration, la concentration de terbinafinediminue ensuite d’environ 70 % dans les 6 à 12 heures aprèsl’adminis­tration. Il n’existe pas de données sur les effets de laterbinafine chez le nourrisson allaité ou sur la production de lait, et unrisque ne peut être exclu.

Une décision doit être prise quant à l'interruption de l'allaitementma­ternel ou de s'abstenir de suivre le traitement par terbinafine en tenantcompte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice dutraitement pour la femme.

Chez l’homme, aucune information pertinente sur la fertilité ou sur lacapacité générale de reproduction n’a été observée. Les études defertilité chez les rats n’ont révélé aucun effet néfaste sur lafertilité ou la performance reproductive (voir section 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur les effets du traitement par terbinafine sur la capacitéà conduire et à utiliser des machines n'a été menée.

Les patients qui ressentent des sensations vertigineuses doivent éviter deconduire des véhicules ou utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

10 % des patients ayant participé aux études cliniques ont présenté deseffets indésirables.

Les effets indésirables les plus fréquents sont les troublesgastro-intestinaux (5 %).

Les effets indésirables, rapportés avec la terbinafine, soit au cours desessais cliniques, soit après la commercialisation du médicament (notification­spontanée ou littérature), sont présentés dans le Tableau 1 par SystèmeOrgane Classe et par fréquence en utilisant les catégories suivantes : trèsfréquente (≥ 1/10), fréquente (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquente (≥1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10000, < 1/1000), très rare (< 1/10000),fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Tableau 1. Effets indésirables rapportés au cours des études cliniques ouaprès commercialisation de la terbinafine

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Quelques cas de surdosage (jusqu'à 5 g) ont été rapportés, entraînantdes céphalées, des nausées, des douleurs dans la partie supérieure del’abdomen et des sensations vertigineuses.

Le traitement recommandé du surdosage consiste en une élimination duproduit principalement par une administration éventuelle de charbon actif, etun traitement symptomatique si nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antifongique à usage systémique, code ATC: D01BA02.

La terbinafine est un antifongique à large spectre, appartenant à la classedes allylamines.

La terbinafine est active sur les dermatophytes (Trichophyton, Microsporum,E­pidermophyton), sur les levures (Candida, Malassezia), sur certains champignonsfi­lamenteux et certains champignons dimorphes. Elle empêche la biosynthèse del'ergostérol, constituant essentiel de la membrane cellulaire du champignon,par inhibition spécifique de la squalène époxydase.

L'accumulation intracellulaire de squalène serait responsable de son actionfongicide.

La terbinafine ne modifie pas le métabolisme des hormones et des autresmédicaments (l'enzyme squalène époxydase n'étant pas lié au systèmecytochro­me P450).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La présence de nourriture affecte modérément la biodisponibilité de laterbinafine (ASC augmentée de moins de 20 %) ce qui ne nécessite aucuneadaptation de posologie.

La terbinafine administrée par voie orale est bien absorbée (>70 %).

Après administration unique d'un comprimé dosé à 250 mg, le picplasmatique moyen (1,3 microgram­mes/mL) est atteint dans les 90 minutessuivant la prise. A l'état d'équilibre (70 % de l’état d’équilibre estatteint en 28 jours), ce pic de concentration augmente d'environ 25 %, etl'ASC plasmatique progresse d'un facteur 2,3 par comparaison à une doseunique. Dans ces conditions, on peut estimer la demi-vie d'accumulation oudemi-vie effective à environ 30 heures.

La terbinafine est fortement liée aux protéines plasmatiques (99 %), demanière non saturable. Elle diffuse à travers le derme et s’accumule dans lestratum corneum. Elle pénètre également dans le sébum et atteint desconcentrations élevées dans les follicules pileux, les cheveux. La terbinafineest aussi présente dans l'ongle, dès les premières semaines detraitement.

La terbinafine est métabolisée rapidement et en quantité importante par aumoins 7 isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) dont principalement les CYP2C9,CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 et CYP2C19. Les métabolites formés ne possèdent pasd'activité antifongique. Leur excrétion est principalement urinaire.

La biodisponibilité absolue de la terbinafine des comprimés de terbinafinesous l'effet du premier passage hépatique est d'environ 40 %.

L'excrétion est majoritairement urinaire (70 %), obéissant à un processuspluri-exponentiel qui se caractérise par une demi-vie terminale d'élimination­plasmatique de l'ordre de 400 heures.

L'âge ne semble pas modifier de manière importante la pharmacocinétique dela terbinafine.

Chez le patient insuffisant rénal (clairance de la créatinine <50 mL/min) ou chez le patient présentant une maladie hépatique préexistante,on peut observer une baisse d'environ 50 % de la clairance de laterbinafine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité à doses répétées

Les études de toxicité à long terme (jusqu’à 1 an) conduites chez lerat et le chien n’ont révélé aucun effet toxique manifeste dans l’une oul’autre espèce jusqu’à des doses orales d’environ 100 mg/kg/jou­r.A des doses orales fortes, le foie a été identifié comme un organe ciblepossible, ainsi que les reins.

Au cours d’une étude à doses répétées de 32 semaines menée chez lesinge à forte dose, des troubles de la réfraction de la rétine ont étéobservés aux doses les plus fortes (dose sans effet toxique 50 mg/kg/jour).Ces troubles ont été associés à la présence d’un métabolite de laterbinafine dans le tissu oculaire ; ils ont disparu après la fin del’administration du médicament. Ils n’ont été associés à aucunealtération histologique. Lors d’études d’une durée de 4 semaines,l’ad­ministration de terbinafine par voie intraveineuse a entraîné destroubles du système nerveux central, notamment hypoactivité, ataxie etconvulsions chez le rat (> 30 mg/kg/jour) et chez le singe(75 mg/kg/­jour).

Mutagénicité et carcinogénicité

Une série standard d’études de génotoxicité in vitro et in vivo n’arévélé aucun signe de potentiel mutagène ou carcinogène.

Une étude de carcinogénicité orale conduite pendant deux ans chez lasouris n’a révélé aucune manifestation néoplasique ou autre anomaliesusceptible d’être attribuée au traitement jusqu’à des doses allantjusqu’à 130 (mâles) et 156 (femelles) mg/kg/jour. Une étude decancérogénicité menée pendant deux ans chez des rats a révélé uneaugmentation de l’incidence des tumeurs hépatiques observées chez les mâlesà la dose la plus élevée de 69 mg/kg/jour. Les altérations observéespeuvent être associées à une prolifération de peroxysomes et semblentspécifiques de l’espèce, car elles n’ont pas été observées dans lesétudes de cancérogénicité chez la souris, le chien ou le singe.

Toxicité sur la reproduction

Aucun effet indésirable sur la fertilité ou d’autres paramètres de lareproduction n’a été observé dans les études conduites chez le rat oule lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre, hypromellose,car­boxyméthylami­don sodique, cellulose microcristalline.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans son emballage d'origine à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 14 ou 28 comprimés sécables sous plaquettes (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 498 906 0 6 : 7 comprimés sécables sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 498 907 7 4 : 14 comprimés sécables sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 498 908 3 5 : 28 comprimés sécables sous plaquettes(PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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